KR920000909B1 - 새로운 살레실레이트 및 그들의 염과 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들의 제법 - Google Patents

새로운 살레실레이트 및 그들의 염과 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들의 제법 Download PDF

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리히데 게데온 베게스제티 기아르 알티
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Abstract

내용 없음.

Description

새로운 살레실레이트 및 그들의 염과 그들을 포함하는 약제학적 조성물 및 그들의 제법
본 발명은 세포를 보호하고, 항염중 작용을 갖는 E 및 Z형의 입체구조의 새로운 4-옥소-4(치환페닐)부테노일-살리실레이트(substituted phenyl)butenlyl- salicylates)에 관한 것이다.
그 작용과 화학구조면에서 유사한 화합물들에 관해서는 영국특허 명세서 제2,096,999호에 나타나 있다. 상기 인용된 특허중 가장 효과가 있는 화합물로는 글리옥실산과 함께 아세토페논을 탈수시킴으로 얻을 수 있는 4-옥소-4-(3,4,5-트리메톡시페닐)부테노산을 들 수 있다. 이 경우 알돌 반응에 의한 수득율을 29%, 탈수의 수득율은 71%이므로, 총수득률은 20%에 불과하다.
본 발명의 목적은 쉽게 구할 수 있는 간단한 개시물을 사용하여 수득률이 증가되고 치료면에서도 유용한 새로운 화합물을 제공하는데 있다. 본 발명은 일반구조식(Ⅰ)의 새로운 화합물, 그들의 염 및 이러한 화합물들을 포함하고 있는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서 R은 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4아실아미노기이고, R1은 수소 또는 E 및 Z형 입체구조의 카르복실보호기이다. 일반구조식(Ⅰ)의 화합물은 이중결합을 가지고 있으므로, E 또는 Z형 기하학적 이성체로 존재한다.
본 발명은 또한 일반구조식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이때, 상기식에서 R은 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4아실아미노기를 뜻하고, R1은 수소, 또는 E 및 Z형 입체구조의 카르복실 보호기를 뜻한다.
본 발명에 의한 일반구조식(Ⅰ)의 화합물과 그의 염의 제조방법은,
a) 일반구조식(Ⅱ)의 화합물을
Figure kpo00002
(단, 상기식에서 R2는 카르복실 보호기이다.)
일반구조식(Ⅲ)의 치환된 부테노산과 반응시키거나, 그의 카르복실기가 활성인 유도체와 반응시키며,
Figure kpo00003
(단, 상기식에서 R은 상기에서 정의된 바와 같다.)
만약 필요하다면, 통상의 방법으로 카르복실 보호기를 제거시키거나, 또는:
b) 살리실산을 일반 구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키며,
Figure kpo00004
(단, 상기식에서 R은 상기에서 정의된 바와 같다.)
만약 필요한 경우, 상기 a) 또는 b)의 방법에 의해 제조된 일반구조식(Ⅰ)의 화합물로부터, 임의로 존재하는 카르복실 보호기를 통상의 방법으로 제거하며, 만약 필요한 경우, 통상의 방법으로 이중결합에 의해 결정되는 일반구조식(Ⅰ)의 입체구조를 전환시키는 것으로 구성되어 있다.
만약 필요하다면, 자유 카르복실기를 가지고 있는 일반구조식(Ⅰ)의 화합물을 무기염기 또는 유기염기로 처리하여 약제학적으로 허용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
개시물은 상업적으로 구매가 가능하거나, 문헌에 기록된 방법으로 얻을 수 있다. 예컨데, 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노산의 제법은 Org.Synth.Coll.3권, 109페이지(1955년)에 기록되어 있으며; 4-(4-메틸페닐)-4-옥소-2(E)-부테노산은 페치만(pechman)[Berichte 15권, 888페이지(1982년)]에 따라 제조되고; 한편 4(4-메톡시페닐)-4-옥소-2(E)-부테노산은 파파 등[papa et al. J.Am.Chem.Soc.70건, 3356페이지(1948년)]에 의한 방법으로 합성되었다. 본 발명자들은 개시물이 통상의 조건하에서 45-75%의 수득률로 얻어진다는 것을 본 발명의 연구중 알게되었다.
본 발명에 의한 화합물은 두가지 방법으로 얻을 수 있다. 본 발명에 의한 제조방법의 구체예에 의하면, 일반구조식(Ⅲ)의 부테노산을 카르복실보호기를 갖는 일반구조식(Ⅱ)의 살리실산과 적당히 반응시킨다. 유용한 카르복실보호기는 3급 부틸기, 디페닐메틸기, 트리메틸 벤질기와 프탈이미도메틸기가 있다[뢰스케(R.W.Roeske)]; “펩타이드” 3권, 101페이지(1981년), 또는 그린(T.W.Green): “유기합성의 보호기”죤 윌리사, 뉴욕, 키체스터, 브리스반, 토론토, 싱가포르(1981년)]. 이러한 여러 가지 제조과정에서는, 펩타이드 화학에서 흔히 쓰이는 여러 가지 커플링 시약이 사용되는데, 바람직하게는 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드(n,N-dicyclohexylcarbodiimide)가 이용된다. 다른 커플링(활성화) 시약은 보단스키의 전공논문에 기록되어 있다.[M.Bodanszky; “펩타이드 합성의 원리”, 스프린거 베르래그, 베를린, 하이델베르그, 뉴욕, 도꾜(1984년)]. 이 반응은 불활성 용매에서 진행되어야 하며, 바람직하게는 0-20℃에서 무수 디클로로메탄이 좋다.
본 발명에 의한 제조방법의 또다른 구체예에 의하면, 본 발명에 의한 화합물은 일반구조식(Ⅳ)의 무수 부테노산을 살리실산과 반응시켜 제조된다. 이 반응은 불활성 유기용매에서 실시되어야 하며, 바람직하게는 20-80℃에서 무수디클로로메탄 또는 클로로포름이 좋다. 이 반응은 목적물이 부산물로 생성되는 부테노산 성분으로부터 쉽게 분리될 경우에만 쓰이는 것이 좋다.
필요한 경우에는, 일반구조식(Ⅰ)의 화합물의 E 및 Z형 이성체를 상호전환시킬 수 있다. 예를들면, E형 입체구조의 화합물은 불활성 유기용매하에서 자외선을 쪼일 경우, Z형 입체구조의 생성물로 전환될 수 있다. R1이 ,수소인 일반구조식(Ⅰ)의 화합물은 예를들어, 상기의 카르복실기에, 트리플루오르 아세트산을 이용하는 방법에 의해, 결합되어 있는 3급 부틸기같은 기를 제거함으로써 얻을 수 있다.
약물학적 고찰에 있어서, 일반구조식(Ⅰ)의 화합물은 낮은 투여량으로도 세포 보호작용을 나타내었고, 또한 항염증 효과도 보였다(경구투여시 ED50; 2-6㎎/㎏). 세포보호효과는 로버트의 방법[위장병학. 77권, 761페이지(1979년)]에 의해 다음과 같이 조사되었다.
굶긴 쥐에게 진한 염산을 포함하고 있는 알코올 무수물을 주어, 단시간내 위의 선(腺)부분에 종적 출현을 야기시킨다. 이 손상은 세포보호제로 예방된다.
본 발명에 의한 화합물의 항염중 작용은 카라게닌에 의한 쥐의 발부종과 보조제 다발관절염 시험으로 조사되었다. 본 화합물의 항염중 효과는 아스피린과 비슷한 정도로 나타났다. 본 발명에 의한 화합물의 경구 투여시 ED50는 2-6㎎/㎏이었다. 또한, 1000㎎/㎏을 한번에 경구투여 했을때에도 독성증상을 나타내지 않는 좋은 결과를 보였다.
이하, 본 발명을 하기의 비제한적 실시예에 의거, 상세히 설명한다.
[실시예 1]
[2-카르복시페닐 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노에이트의 제조]
6.6g(0.47mol)의 살리실산과 19.2g(0.0057mol)의 무수 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노산을 180㎖의 클로로포름에 넣고 14시간 동안 60℃에서, 아르곤이 있는 상태에서 교반한다. 반응을 끝낸 후, 10℃로 식히고, 이 온도에서 2시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하고 클로로폴므으로 세척하여 상기의 표제화합물을 10g 얻는다(수득률 : 71%). 융점 : 154-156℃.
개시물인 무수 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노산의 제조:
30g의 4-옥소-4-페닐-2-(E)-부테노산을 150㎖의 무수디클로로메탄에 용해시킨 용액을 0℃로 냉각하고, 17.5g(0.85mol)의 N,N-디사이클로헥실 카르보디이미드를 50㎖의 디클로로메탄에 넣어 얻은 용액에 같은 온도에서 가해준다. 0℃에서 3시간동안 저어준 후, 침전된 디사이클로헥실유리아를 여과하고, 진공상태에서 용매를 증발시켜서, 오일상의 잔유물을 메탄올로 결정화시켜 19.4g(70%)의 무수 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노산을 얻는다. 융점 : 114-116℃
[실시예 2]
[2-카르복시페닐-4-(4-클로로페닐)-4-옥소-2(E)-부테노에이트의 제조]
6.32g(0.03mol)의 4-(4-클로로페닐)-4-옥소-2(E)-부테노산과 5.82g(0.03mol)의 3급 부틸살리실레이트를 100㎖의 무수 디클로로메탄에 넣어 0℃로 냉각시킨 후, 20㎖의 무수 디클로로메탄에 용해되어 있는 6.19g(0.03mol)의 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드를 넣는다.
반응혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후, 침전된 디사이클로헥실유리아를 여과하고, 그 여과액을 1N의 염산, 물, 포화탄산나트륨 수용액으로 계속하여 세척하고, 마지막으로 포화염화나트륨 용액으로 세척한다.
무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 기름상의 잔유물을 10㎖의 디클로로메탄에 용해시켜 0℃로 냉각하고, 20㎖의 트리플루오르 아세트산과 20㎖의 무수 디클로로메탄으로 이루어진 용액을 가한다. 15분간 0℃에 상기 용액을 방치시킨 후 상온에서 되게한다. 1시간 방치후, 혼합물을 증발시키고 기름상의 잔유물을 에틸 아세테이트로 결정화하여 4.76g의 상기 표제 화합물을 얻는다. 융점 : 164-166℃
[실시예 3]
[2-카르복시페닐 4-(4-메틸페닐)-4-옥소-2(E)-부테노에이트의 제조]
3.80g(0.02mol)의 4-(4-메틸페닐)-4-옥소-2(E)-부테노산과 3.88g(0.02mol)의 3급 부틸살리실레이트를 80㎖의 무수 디클로로메탄에 넣어 얻은 용액을 0℃로 냉각하고, 20㎖의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 4.12g(0.02mol)의 N,N-디사이클로헥실카르보디이미드를 같은 온도에서 가한다. 반응혼합물은 0℃에서 2시간 저은 후, 침전된 디사이클로 헥실유리아를 여과하고, 그 여과액을 1N염산, 물, 포화탄산나트륨 수용액으로 계속적으로 세척하고, 마지막으로 포화염나트륨 수용액으로 세척한다.
무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 기름상의 잔유물을 20㎖의 무수디클로로메탄에 용해시켜 0℃로 냉각시키고, 트리플루오르 아세트산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물 40㎖를 가한다. 0℃에서 15분간 방치시킨 후, 온도를 상온으로 하여 1시간 더 방치하고, 진공에서 용매를 증발시켜서 상기의 표제화합물 2.8g을 수득률 45%로 얻는다. 융점 : 114-116℃.
[실시예 4]
[2-카르복시페닐 4-(메톡시페닐)-4-옥소-2(E)-부테노에이트의 제조]
8.3g(0.04mol)의 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-2(E)-부테노산과 7.85g(0.04mol )의 3급 부틸살리실레이트를 120㎖의 무수 디클로로메탄에 넣어 0℃로 냉각시키고, 무수 디클로로메탄 25㎖에 용해된 8.3g(0.04mol)의 N,N-디사이클로 헥실카르보디이미드를 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 저어준 후, 침전된 디사이크로헥실 유리아를 여과하여 여과액 1N 염산, 물, 포화탄산나트륨 수용액으로 계속하여 세척하고, 마지막으로 포화염화나트륨으로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 기름상의 잔유물을 0℃에서 25㎖의 트리플루오르 아세트산과 25㎖의 무수 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다. 그 용액을 천천히 상온으로 가열하여 진공하게 용매를 증발시킨 후, 그 잔유물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜, 6.7g의 상기 표제 화합물을 얻는다(수득률 : 52%, 융점 : 150-152℃).
[실시예 5]
[2-카르복시페닐 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노에이트의 제조]
8.1g(0.046mol)의 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노산과 9.0g(0.046mol)의 3급 부틸 살리실레이트를 60㎖의 무수 디클로로메탄에 넣어 0℃로 냉각시킨 후, 20㎖의 무수 디클로로메탄에 용해된 9.5g(0.046mol)의 N,N-디사이클로헥실-카르보디이미드를 같은 온도에서 가한다. 반응혼합물을 0℃에서 20시간 교반한 후, 침전된 디사이클로헥실유리아를 여과하고, 그 여과액을 1N 염산, 물, 5% 탄산나트륨 수용액으로 계속하여 세척하고 마지막으로 포화 염화나트륨으로 세척한다. 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후, 기름상의 잔유물을 무수 디클로로 메탄과 트리플루오르 아세트산의 1:1혼합물 120㎖에 물로 식혀가며 용해시키고, 1시간동안 상온에서 방치시킨다. 용매를 증발시킨 후, 잔유물을 에틸 아세테이트로 결정화시켜 상기 표제 화합물 7.5g을 얻는다(수득률 : 55%). 융점 :154-156℃.

Claims (6)

  1. 다음과 같은 일반구조식(Ⅰ)의 4-옥소-4-(치환페닐)부테노일-살리실레이트와 그의 염.
    Figure kpo00005
    (단, 상기식에서 R은 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기 또는 C1-4아실아미노기이고, R1은 수소 또는 E 및 Z형의 입체구조를 갖는 카르복실 보호기이다.)
  2. 2-카르복시페닐 4-옥소-4-페닐-2(E)-부테노에이트.
  3. 2-카르복시페닐 4-(4-메톡시페닐)-4-옥소-2(E)-부테노에이트.
  4. 일반구조식(Ⅰ)의 4-옥소-4-(치환된 페닐)부테노일-살리실레이트와 그의 염의 제조방법으로서,
    Figure kpo00006
    (단, 상기식에서, R은 수소, 할로겐, C1-4알킬기, C1-4알콕시기, 또는 C1-4아실아미노기이고, R1은 수소 또는 E형 Z형 입체구조의 카르복실 보호기이다.) 상기의 제조방법은 a) 일반구조식(Ⅱ)의 화합물을
    Figure kpo00007
    (단, 상기식에서 R2는 카르복실보호기이다.) 일반구조식(Ⅲ)의 치환된 부테노산과 반응시키거나, 그의 카르복실기가 활성인 유도체와 반응시키고,
    Figure kpo00008
    (단, 상기식에서 R은 상기에서 정의된 바와같다.) 통상의 방법으로 카르복실보호기를 제거시키거나, 또는; b) 살리실산을 일반구조식(Ⅳ)의 화합물과 반응시키고,
    Figure kpo00009
    (단, 상기식에서 R은 상기에서 정의된 바와같다.) 상기 a) 또는 b)의 방법에 의해 제조된 일반구조식(Ⅰ)의 화합물로부터 카르복실보호기를 통상의 방법으로 제거하며, 통상의 방법으로 이중결합에 의해 결정되는 일반구조식(Ⅰ)의 입체구조를 전환시키는 것 중에서 선택되어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 일반구조식(Ⅲ)의 치환된 부테노산(단, 이 식에서 R은 상기 제4항에서 정의된 것과 동일하다)을 디사이클로 헥실카르보디이미드로 활성화된 형으로 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 일반구조식(Ⅰ)의 화합물(단, 이식에서 R, R1은 제4항에서 정의된 것과 동일하다)에서 이중결합으로 결정되어지는 입체구조를 자외선에 의해 변화시키는 것을 특징으로 하는 방법.
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