CN103772083B

CN103772083B - 一种羧酸酯的制备方法

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Publication number: CN103772083B
Application number: CN201310541820.7A
Authority: CN
Inventors: 罗美明; 陈思; 贾磊; 李笑男
Original assignee: Sichuan University
Current assignee: Sichuan University
Priority date: 2013-11-06
Filing date: 2013-11-06
Publication date: 2015-05-06
Anticipated expiration: 2033-11-06
Also published as: CN103772083A

Abstract

本发明利用水杨酸酯分子内氢键的活化作用，以水杨酸酯为烷基化试剂与羧酸负离子发生亲核取代反应制备羧酸酯。该方法具有试剂廉价易得，水杨酸可以回收利用，对含有羟基或氨基的羧酸选择性的生成羧酸酯，所用试剂毒性小、对环境污染小等特点。

Description

一种羧酸酯的制备方法

技术领域

本发明是关于制备羧酸酯的新方法，该方法以水杨酸酯作为烷基化试剂与羧酸负离子发生亲核取代反应制备羧酸酯。

背景技术

羧酸酯的制备是有机合成中一类非常重要的反应，广泛应用于合成药物、食品防腐剂、香料等方面。传统制备羧酸酯的路线一般有两条：一是在酸催化下羧酸与醇反应生成酯(CN101024613A、CN102482192A、J. Org. Chem. 57(1992)6998-6999)，这种方法不利于生成对酸敏感和位阻大的羧酸酯，虽然位阻大的羧酸酯可用羧酸衍生物（如酸酐、酰氯）与醇反应生成酯，但是酸酐、酰氯等需要额外制备（式a）；另一条是用卤代烃、重氮烷、硫酸二甲酯等做作为烷基化试剂（式b）(Org.Lett.1(1999)447-479、EP0757028A1、J. Org. Chem. 64(1999)8014-8017)，它们存在着毒性大、环境污染大、对设备损害严重、选择性差或不易获得等缺陷。

水杨酸酯是一类重要的酯类化合物。水杨酸甲酯又称冬青油，天然存在于冬青叶中。水杨酸甲酯广泛应用在生活和生产中：在医学领域它有消炎镇痛作用，用于关节或肌肉疼痛，可作为搽剂治疗风湿痛(J.Emerg.Med.32(2007)63-69)；可作为化妆品、牙膏、食品等的香料；还用作溶剂和中间体制造涂料、油墨、杀虫剂、杀菌剂、上光剂及纤维助染剂等(Food.Chem.Toxicol.45(2007)S428-S452)。有实验数据表明水杨酸甲酯存在两种分子内氢键：一种是酚羟基上的氢与羧酸酯中的羰基形成的氢键（MS1）；另一种是酚羟基上的氢与羧酸酯中甲氧基的氧形成的氢键（MS2）(J.Phys.Chem.87(1983)280-289、Eur.J. Chem.1(2010)162-167)。

本发明利用水杨酸酯分子内氢键的活化作用，以水杨酸酯为烷基化试剂与羧酸负离子发生亲核取代反应生成羧酸酯。此反应的另一产物水杨酸可方便地回收再利用。

发明内容

如前所述，虽然制备羧酸酯的方法很多，但是它们都有一定的局限性。本发明主要利用水杨酸酯分子内氢键的活化作用，以水杨酸酯为烷基化试剂与羧酸负离子发生亲核取代反应生成羧酸酯。该方法具有试剂廉价易得，水杨酸可以回收利用，对含有羟基或氨基的羧酸选择性的生成羧酸酯，所用试剂毒性小、对环境污染小等特点。

本发明的方法具有如下的反应通式：

其中M代表氢或金属离子，R¹代表C₁ ~C₂₀烷基，R²代表C₆ ~C₂₀芳基，C₁~C₂₀烷基。

基于本发明所需的底物为羧酸负离子，反应过程中需先加入碱使羧酸生成羧酸负离子，加入的碱可以为有机碱或无机碱，优选为碳酸钾。

基于本发明所需的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜，优选N,N-二甲基乙酰胺。

基于本发明所需的温度在80~200^oC之间，优选110~130^oC之间。

基于本发明物料配比的变化，它们之间的摩尔比羧酸：碳酸钾：水杨酸酯=1:0.3:1~1:2:3,优选1:0.6:1.5。

具体实施方式：

将羧酸、0.3~2倍摩尔当量的碳酸钾优选0.6倍摩尔当量、溶剂优选N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中反应0.5h , 生成羧酸钾盐。再加入1~3倍摩尔当量的水杨酸酯优选1.5倍摩尔当量，在80~200^oC优选110~130^oC反应10~36h。待反应结束后，减压蒸去溶剂，在剩余物中加入适量的水，再加入0.5~1摩尔当量的碳酸钾以选择性的水解剩余的水杨酸酯，薄层色谱检测。待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，减压蒸去得到产物羧酸酯；水相加入稀盐酸调节pH至2，有固体析出，抽滤，收集滤饼固体；滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂得到固体，将两者的固体合并，真空干燥，得水杨酸。

与已有的合成方法相比，本发明具有如下的优点：

1. 本发明所用的酯化试剂水杨酸酯低毒、环境污染小、廉价易得；

2. 底物适用范围广，对于脂肪羧酸、芳香酸、杂环酸均适用；

3. 具有选择性，底物中含有羟基、氨基基团的羧酸可选择性的生成酯；

4. 生成的另一产物水杨酸可回收利用，具有经济性；

5. 本发明反应条件简单，不需要气体保护。

实施例1：对硝基苯甲酸甲酯的制备

将25 mmol的对硝基苯甲酸、15 mmol的碳酸钾和50 ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h。再加入37.5 mmol的水杨酸甲酯继续反应20h。待反应结束后，减压蒸去溶剂，在剩余物中加入适量的水，再加入12.5 mmol的碳酸钾水解剩余的水杨酸甲酯，薄层色谱检测。待反应完全后，用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，减压蒸去溶剂得到产物羧酸酯；水相加入稀盐酸调节pH至2，有固体析出，抽滤，收集滤饼固体；滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用水、饱和食盐水洗涤，减压蒸去溶剂得到固体。将两者的固体合并，真空干燥，得水杨酸。对硝基苯甲酸甲酯产率92 %，¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H)。

实施例2：邻甲氧基苯甲酸甲酯的制备

将25 mmol的邻甲氧基苯甲酸、15 mmol的碳酸钾和50 ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h。再加入37.5 mmol的水杨酸甲酯继续反应24h。反应完成后按实施例1处理。对硝基苯甲酸甲酯产率92%，¹H NMR (600 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (dd, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.49 (m, 1H), 6.98-7.00 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H)。

实施例3：间乙酰氨基苯甲酸甲酯的制备

将25 mmol的间乙酰氨基苯甲酸、15 mmol的碳酸钾和50ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h。再加入37.5 mmol的水杨酸甲酯继续反应20h。反应完成后按实施例1处理。间乙酰氨基苯甲酸甲酯产率86%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (br, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。

实施例4：间甲基苯甲酸甲酯的制备

实验操作与实施例2相似，得间甲基苯甲酸甲酯产率94%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.83 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。

实施例5：对氨基苯甲酸甲酯的制备

实验操作与实施例1相似，由于有少量的N-甲基氨基苯甲酸甲酯生成，经硅胶柱层析得到纯的对氨基苯甲酸甲酯产率79%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.04 (br, 2H), 3.10 (s, 3H)。

实施例6：对羟基苯甲酸甲酯的制备

实验操作与实施例1相似，由于有少量的对甲氧基苯甲酸甲酯生成，经硅胶柱层析得到纯的对羟基苯甲酸甲酯产率75%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.96 (br, 1H), 3.90 (s, 3H)。

实施例7：ａ-萘乙酸甲酯的制备

实验操作与实施例2相似，得到ａ-萘乙酸甲酯产率95%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40-7.56 (m, 4H), 4.08 (s, 2H), 3.67 (s, 3H)。

实施例8：十四酸甲酯的制备

实验操作与实施例1相似，得到十四酸甲酯产率95%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 3.67 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25-1.28 (m, 22H), 0.90 (t, J= 6.0 Hz, 3H)

实施例9：吲哚乙酸甲酯的制备

实验操作与实施例2相似，得到吲哚乙酸甲酯的产率79%。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ8.08 (br, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.22 (m, 3H), 3.79 (s, 2H), 3.70 (s, 3H)。

实施例10：噻酚-2-甲酸甲酯的制备

将25 mmol的噻酚-2-甲酸、15 mmol的碳酸钾和50 ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h。再加入37.5 mmol的水杨酸甲酯继续反应。反应完成后按实施例1处理反应。噻酚-2-甲酸甲酯产率83%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H)。

实施例11：邻甲氧基苯甲酸乙酯的制备

将25 mmol的邻甲氧基苯甲酸、15 mmol的碳酸钾和50 ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h。升温至130^oC再加入37.5 mmol的水杨酸乙酯继续反应。反应完成后按实施例1处理。邻甲氧基苯甲酸乙酯产率70%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

实施例12：邻甲氧基苯甲酸烯丙酯的制备

将25 mmol的邻甲氧基苯甲酸、15 mmol的碳酸钾和50 ml的N,N-二甲基乙酰胺加入到反应瓶中，在110^oC下反应0.5h,再加入37.5 mmol的水杨酸乙酯继续反应。反应完成后按实施例1处理。邻甲氧基苯甲酸烯丙酯产率92%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 2H), 5.99-6.08 (m, 1H), 5.45 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)。

实施例13：邻甲氧基苯甲酸炔丙酯的制备

实验操作与实施例12相似，邻甲氧基苯甲酸炔丙酯产率80%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-6.99 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.50 (s, 1H)。

实施例14：邻甲氧基苯甲酸苄酯的制备

实验操作与实施例12相似，邻甲氧基苯甲酸苄酯产率87%。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.49 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 3.91 (s, 3H)。

Claims

1.一种合成羧酸酯的方法，其特征是以水杨酸酯为烷基化试剂在碱存在下，加热条件下与羧酸反应，该方法的反应式如下：

其中R²COOM中的M代表氢，中的M代表氢或金属离子，R¹代表C₁ ~C₂₀烷基，R²代表C₆ ~C₂₀芳基，C₁~C₂₀烷基。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R¹为甲基，乙基。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，或吡啶、DBU、二异丙基乙基胺。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲亚砜。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为80-200℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于经酸化、过滤，回收水杨酸。