KR0146352B1 - 모르니플루메이트 및 동족 화합물의 제조방법 - Google Patents

모르니플루메이트 및 동족 화합물의 제조방법

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Abstract

내용 없음.

Description

모르니플루메이트 및 동족 화합물의 제조 방법
모르니플루메이트(morniflumate)는 니플룸산(niflumic acid) β-모르니폴리노에틸 에스테르이고, 씨. 호프만(C. Hoffmann)에 의해 1968년 10월 3일자에 출원되 프랑스 공화국 특허 제7963M호에 최초로 기재되었다. 니플룸산은 그의 진통, 소염 및 해열 작용으로 인해 알려진 페나메이트계(phenamates)의 화합물이다. 니플룸산의 β-모르폴린에탄올 또는 기타 히드록시알킬아미노시(예, 프랑스 공화국 특허 제7963M호에 개시된 기 및 프랑스 공화국 특허 제2 187 317호와 함께 공고된 추가 증명서에 개시된 기)와의 에스테르화는 저자에 따르면 다음 목적을 갖는다.
- 약제 허용성을 증가시키고, 모든 소염 비스테로이드성 약제(AINS)에 있어서 공통적인 위점막에 대한 손상 효과를 감소시킴.
- 주로 직장 내 제형 제조의 관점에서 화합물의 지장 용해도 및 그에 따른 화합물의 점막 흡수를 증사시킴.
그러나, 상기 두 번째의 목적은 달성되지 않았는데, 그 이유는 사람에 있어서 직장 투여 제형 중의 모르니플루메이트가 경구 투여 제형에 의해 도달되는 양보다 현저히 적은 양으로 흡수되기 때문이다.[바커 피.(Backer P.) 등, Acta Ther. 제9(4)호, 제333-343페이지, 1983년 참조].
본 출원인은 이 분자에 관한 광범위한 독창적 연구의 결과로서 경구 경로로 투여할 경우 모르니플루메이트가 위장 점막에 손상을 일으키지 않을 뿐만 아니라 무수 에탄올 및 기타 약제에 의한 위장 괴사 장애 유발에 투여량에 비례하여 위보호 작용을 미치고, 또한 아세틸살리실산, 인도메타신, 디클로페낙, 케토프로펜, 나프록센, 페닐부타존과 같이 치료상 폭넓게 사용되는 AINS 및 니플룸산 자체에 의해 유발되는 출혈성 위장 장애를 억제한다는 사실을 알게 되었다(쉬안타렐리피.(Schiantarelli P.) 등: Agents Actions 제14(2)호, 제247-255 페이지, 1984년 및 Arzneim. Forsch. 제34(Ⅱ)8호, 제885-890 페이지, 1984년).
상기 연구로부터의 결과는 동족 특허, 즉 이탈리아 공화국 특허 제 1 150 194호, 영국 특허 제2 17 238호, 벨기에 왕국 특허 제895 976호, 프랑스 공화국 특허 제8 302 786호 및 독일 연방 공화국 특허 제P 3 306 299.4호에 기재되어 있다.
또한 상기 분자에 관한 연구 결과 본 출원인은 모르니플루메이트의 신규 제조방법을 제안할 수 있었는데, 이 제조 방법은 특히 공업적인 규모에 잇점이 있다.
프랑스 공화국 특허 제7663M호에는 니플룸산과 N-(β-클로로에틸)모르폴린으로부터 출발하여 염산염 형태의 모르니플루메이트를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
Figure kpo00001
동일한 특허 및 그에 뒤따르는 프랑스 공화국 특허 제2 187 317호로 공고된 추가 증명서에는 니플룸산 에스테르 및 그의 동족체의 또 다른 제조 방법이 기재되어 있는데, 제조 방법은 다음의 조작 단계로 구성된다.
a) 염화니플룸산(또는 동족체)을 소정의 알카놀아민과 반응시키고, 최종 생성물을 염산염 형태로 회수하는 단계
Figure kpo00002
b) 니플룸산나트륨염 (또는 동족 화합물)을 제조하고, 소정의 할로알칼아민과 축합시킨 후, 생성물을 유리 염기 형태로 회수하는 단계
Figure kpo00003
상기 각 식에 있어서, A는 저급 알킬렌기이고, R1및 R2는 개별적으로 저급 알킬일 수 있거나, 질소 원자와 함께 0 또는 N과 같은 또 다른 헤테로 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로 고리일 수 있으며, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로서, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬이고, M은 알킬리 금속이다.
상기 반응 조건에서, 첫번째 반응의 경우에는 니플룸산의 클로로알킬아민과의 에스테르화 반응으로부터, 두번째 반응의 경우에는 염화니플룸산과 소정의 히드록시알킬아민과의 반응으로부터 염산이 생성되므로, 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ의 제조공정으로부터의 최종 결과로서 염산염이 얻어지는 것이다.
그러므로, 약제에서 사용하기 위한 유리 염기인 모르니플루메이트(또는 동족 에스테르)를 단리하기 위해서는 최종 생성물의 수율 감소를 수반하는 추가 단계를 필요로 한다. 더욱이, 반응식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ에 의한 모르니플루메이트 제조 방법은 출발 물질로서 니플룸산의 사용을 상정하고 있다.
호프만 씨.(Hoffmann C.) 및 포레 에이.(Faure A.)의 문헌(Bull. Soc. Chim France 제7호, 제2316-2319 페이지, 1966년)에 의하면 니플룸산은 3-트리플루오로 메틸아닐린과 2-클로로니코틴산의 반응을 통해 87 몰%의 일정한 수율로 얻어진다.
프랑스 공화국 특허 제7963M호에는, 니플룸산 0.124몰을 다소 과량(0.15몰)의 N-(β-클로로에틸)모르폴린과 함께 이소프로판을 중에서 8시간 동안 환류하여 에스테르화시킴으로써 37 몰%의 수율로 모르니플루메이트 염산염 0.046몰을 얻게 된다는 것이 기재되어 있다. 그러므로, 2-클로로니코닌산에서 출발한 모르니플루메이트 염산염의 총수율은 약 32 몰%로 평가할 수 있다. 유리 염기를 분리 시키기 위한 화합물의 후속되는 중화 반응 단계는 공정의 최종 수율을 더 가소시킨다.
모르니플루메이트 동족체가 적용되는 상기 반응식 Ⅲ에 예시된(추가 증명서 프랑스 공화국 특허 제2 187 317호에 기재된)별도의 제조 경로는, 최종 생성물을 유리 염기로서 회수할 수 있을지라도, 그 출발 산의 알칼리염을 사용하므로, 염의 제조 및 회수를 위한 추가 단계를 수반한다.
본 발명은 단순화된 공정으로 선행 기술의 공정보다 현저히 높은 수율로 유리 염기 형태의 모르니프루메이트 또는 그의 동족체를 얻을 수 있는 공업적으로 이용 가능한 신규의 제조 방법을 제공한다.
첫 번째 방법은, 하기 반응식 Ⅵ에 기재된 바와 같이, 2-클로로니코틴산 아미노알킬 에스테르(3)을 제조하고, 이어서 상기 에스테르를 아닐린 유도체(4)로 축합시켜서 단 2 단계만으로 유리 염기 형태의 목적 생성물(5)를 얻는 것이다.
Figure kpo00004
상기 식에서, A, R1, R2, R3및 R4는 반응식 Ⅱ 및 Ⅲ에서 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
상기 첫 번째 방법에 의하면, 생성된 염산을 중화시키기에 충분한 양의 유기염기, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 삼급 아민의 존재 하에서, 산 염화물 형태의 2-클로로니코틴산(1)을 최소한 등량(몰)의 알카놀아민(2)와 반응시킨다. 이 반응은 불활성 용매 중에서, 20 내지 80℃의 온도에서 행한다.
생성된 2-클로로니코틴산 아미노알킬 에스테르(3)을 100내지 150℃의 온도에서 금속 산화물로 이루어진 무기 염기 존재하에 아닐린 유도체(4)와 반응시킨다.
반응이 종료하면 혼합물을 방치하여 냉각시키고, 이어서 최종 생성물을 회수하고 여과하여 컬럼 크로마토그래피한 다음, 재결정하여 정제한다.
두 번째 방법에 의하면, 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(6)을 제조하고, 이어서 아닐린 유도체(4)와 축합시켜서 나플륨산 메틸 에스테르 또는 그의 동족체(7)을 얻고, 이를 최종적으로 적당한 알카놀아민(2)로 에스테르화 교환 반응시켜 유기 염기 형태의 목적 생성물(5)를 얻는다. 이 방법은 최종 수율이 50 몰% 이상으로 높기 때문에 특히 유리하다. 이 방법을 하기 반응식 V에 예시한다.
Figure kpo00005
산 염화물 형태의 2-클로로니코틴산을 유기 불활성 용매 중에서 반응 중에 생성된 염산을 중화시키기에 충분한 양의 적합한 염기, 바람직하게는 트리에틸아민 존재하에 최소한 등량(물)의 메탄올로 처리한다. 이어서, 이와 같이 하여 얻은 2-클로로니코틴산 메틸(5)을 상기 2-클로로니코틴산 아미노알킬 에스테르(3)과 대응하는 아닐린 유도체(4)의 반응과 유사한 조건하에서 아닐린 유도체(4)로 축합 시킨다.
니플룸산 메틸 에스테르 또는 그의 유도체(7)과 최소한 등량(몰)의 적절한 알카놀아민(2)와의 최종 에스테르 교환 반응은, 반응 중 생성되는 메탄올을 서서히 증류하면서 불활성 용매 및 촉매 존재하에, 100내지 150℃ 온도에서 1~3시간 동안 행한다.
반응이 종료되면 혼합물을 방치하여 냉각하고, 여과에 의해 최종 생성물을 회수한 후, 이어서 재결정한다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하고 있는 아래의 실시예들에 있어서, 사용된 화합물은 일반식 (2), (3), (4), (5) 및 (7)의 화합물에 상당하는데, 영기에는 A는 -(CH2)2-이고, R1, 및 R2는 질소 원자와 함께 모르폴리노 고리를 형성하며, R3는 3-CF3이고, R4는 H이다.
[실시예 1]
2-클로로니코틴산-1-(2-모르폴리노에틸) 에스테르(3)의 제조 염화티오닐 409.5g을 교반하에 2-클로로니코틴산(1) 100g에 서서히 첨가하고, 생성되는 현탁액을 약 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 가열하여 60분 동안 비등시킨 후 투명한 용액을 얻고, 이를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔 700ml 중에 용해시키고, 다시 진공 중에서 증발시켜서 최종 용적이 250ml로 되도록 하였다. 얻은 용액은 온도을 항상 약 20℃로 유지하면서 무수 톨루엔 500ml 중에 용해시킨 2-모르폴리노에탄울(2) 91.5g 및 트리에틸아민 73g의 용액에 30분 동안 적가시켰다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 이어서 +5℃로 냉각한 후, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과하고 톨루엔 50ml로 세척하였다. 유기 용액을 5% p/v 탄산나트륨 수용액 250ml, 이어서 물 200ml씩으로 2회 세척하였다. 유기 용액을 5% p/v 탄산나트륨 수용액 250ml, 이어서 물 200ml씩으로 2회 세척하였다. 황산나트륨을 사용하여 용액을 건조시키고 여과한 후, 진공 중에서 증발시켜서 용매를 완전히 제거하였다. 2-클로로니코틴산 (2-모르폴리노에틸) 에스테르로 구성되고 비점이 250℃인담황색 오일 154g을 얻고, 그 구조를 IR 및 NMR 스펙트럼으로 확인하였다. 수율 약 90 몰%.
[실시예 2]
모르니플루메이트 염기(5)의 제조
실시예 1에 기재한 방법으로 얻은 2-클로니코틴산 (2-모르폴리노에틸)에스테르 50g을 크실렌 300ml중에서 3-트리플루오로메틸아닐린(4) 33g, 산화 아연 15g 및 요오드 0.25g과 함께 혼합하였다. 혼합물을 110℃로 50시간 동안 가열하고, 30시간 후에는 6g 이상의 3-트리플루오로메틸아닐린을 첨가하였다. 혼합물을 냉각하고 염화메틸렌 300ml를 첨가한 후 10분 동안 교반하였다. 무기층을 여과하고, 염화메틸렌 50ml로 세척하였다. 용액을 진공 중에서 농축시켜 점성 오일을 얻고, 이를 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용출액을 진공 중에서 증발 건고(乾固)하고, 잔류물을 이소프포판올 380ml로부터 결정화시켰다. 생성된 결정성 생성물을 여과하고 40℃에서 진공 건조하였다.
융점이 74°~78℃인 모르니플루메이트 염기 25.6g을 얻고, 그 구조를 IR 및 NMR 스펙트럼으로 확인하였다. 수율 약 35몰%.
[실시예 3]
2-클로로니코틴산 메틸(6)의 제조
염화티오닐 81.9g을 교반 하에 2-클로로니코틴산(1) 20g에 서서히 첨가하고, 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 투명 용액을 얻을 때까지 60분 동안 가열 환류시키고, 이를 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 무수 톨루엔 200ml 중에 용해시키고, 진공 중에서 100ml로 농축하였다. 얻은 용액은 온도를 약 20℃로 유지하면서 무수 톨루엔 100ml 용해시킨 메탄올 9g 및 트리에틸아민 14.6g의 용액에 교반하에 서서히 적가시켰다. 혼합물을 5시간 동안 방치하고, 이어서 +5℃로 냉각하고, 침전된 트리에틸아민 염산염을 여과한 후, 롤루엔 20ml로 세척하였다. 유기층을 5% p/v 탄산수나트륨 수용액 50ml, 이어서 물 200ml씩으로 2회 세척하고, 황산나트륨을 사용하여 건조하고 여과한 후, 진공 중에서 농축하여 용매를 제거하였다.
엷은 황색 오일 형상으로서, 비점이 225~230℃인 2-클로로니코틴산 메틸 21.35g을 얻고, 그 구조를 IR 및 NMR 스펙트럼으로 확인하였다. 수율 약 98몰%.
[실시예 4]
모르니플룸산 메틸(7)의 제조
실시예 3에 기재한 방법으로 얻은 2-클로로니코틴산 메틸(6) 20g을 크실렌 70ml 중에서 m-트리플루오로메탈아닐린(4) 20.7g, 아연 9.5g 및 요오드 115mg과 함께 혼합하였다. 혼합물을 25시간 동안 110℃로 가열하고, 이어서 냉각하고 에틸 아세테이트 200ml를 첨가하여 5분 동안 교반한 후 여과하였다. 무기층을 에틸 아세테이트 70ml로 세척하였다. 혼합물을 진공 중에서 약 70ml로 농축하고 여과한 후, 에틸 아세테이트 20ml로 세척하고 이어서 감압 하에서 증발 건고하였다. 생성 잔류물을 실리카켈 컬럼상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 용출액을 진공 중에서 증발 건고시킨 후, 잔류물을 끓는 메탄올 30ml 중에 용해 시켰다. 용액을 냉각, 여과하고 진공 중의 오븐에서 40℃에서 건조시켜서 융점이 71.5℃~72.1℃이 모르니플룸산 메틸 22.3g을 얻고, 그 구조를 IR 및 NMR 스페트럼으로 확인하였다. 수율 약 65몰%
[실시예 5]
실시예 4에 기재한 방법으로 제조한 모르니플룸산 메틸(7) 15g을 무수 톨루엔 200ml 중에 용해된 2-모르폴리노에탄올(2) 10g과 함께 혼합하였다. 금속나트륨 0.04g을 첨가하고, 혼합물을 가열하여 약 3시간 동안 서서히 증류시키고, 이어서 진공 중에서 증발, 냉각하고 염화메틸렌 200ml 중에 용해시킨 후, 물 80ml씩으로 3회 세척하였다. 황산나트륨을 사용하여 유기층을 건조시키고 여과한 후 진공 중에서 증발 건고시켰다. 잔류물을 끓는 이소프로판을 35ml 중에 용해시키고, 4℃로 냉각하고 여과한 후, 40℃에서 진공 건조하였다. 융점이 74°~78℃인 모르니플루메이트 염기 16g을 얻고, 그 구조를 IR 및 NMR 스펙트럼으로 확인하였다. 수율 약 80몰%.

Claims (9)

  1. a) 다음 구조식(1)의 2-클로로니코틴산을 하기 일반식(2)의 알카놀아민으로 에스테르화시켜 하기 일반식(3)의 에스테르를 제조하는 공정, 및 b) 공정 a)에서 얻은 에스테르(3)을 하기 일반식(4)의 아닐린 유도체로 축합시키는 공정으로 구성되는 하기 일반식(5)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00006
    A는 저급 알킬렌기이고, R1및 R2는 각각 저급 알킬이거나 또는 질소 원자와 함께 또 다른 헤테로 원자 0 또는 N을 함유할 수 있는 5원 또는 6월 헤테로 고리를 형성하며, R3및 R4는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로, 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 저급 할로알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서, a)의 공정은 산 염화물 형태의 2-클로로니코틴산(1)의 불활성 용매 및 삼급아민의 존재하에 20°내지 80℃의 온도에서 최소한 등량(몰)의 소정 알카놀아민(2)와 반응시키는 것이고, b)의 공정은 2-클로로니코틴산 아미노알킬 에스테르(3) 및 아닐린 유도체(4)를 불활성 용매 및 화학양론적 양의 중금속 산화물 및 촉매량의 요오드 존재하에, 100°내지 150℃의 온도에서 1:2몰비르 30~50시간 동안 반응시키는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 삼급 아민은 트리에틸아민인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 중금속 산화물은 산화아연인 것인 방법
  5. a) 하기 구조식(6)의 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르를 제조하는 공정, b) 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(6)을 하기 일반식(4)의 아닐린 유도체로 축합시켜 하기 일반식(7)의 화합물을 제조하는 공정, 및 c) 메틸 에스테르(7)을 하기 일반식(2)의 알카놀아민으로 에스테르화 교환 반응시키는 공정으로 구성되는 하기 일반식(5)의 화합물의 제조 방법.
    Figure kpo00007
    상기 식에서, A, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서, a)의 공정은 산 염화물 형태의 2-클로로니코틴산(1)을 불활성 용매 및 삼급아민의 존재 하에 약 20℃의 온도에서 무수 매질 중의 과량의 메탄올과 4~6시간 동안 반응시켜서 2-클로로니코틴산 메틸 에스테르(6)을 제조하는 것이고, b)의 공정은 a) 공정에서 얻은 에스테르(6)을 제2하의 b) 공정에 기재한 것과 동일한 공정으로 소정의 아닐린 유도체(4)로 축합시켜서 니플룸산 또는 그의 동족체의 메틸 에스테르(7)을 제조하는 것이며, c)의 공정은 계속해서 불활성 무수 용매 및 촉매량의 알칼리 금속 존재 하에 100°~150℃의 온도에서 반응 매질 중에 생성되는 메탄올을 연속적으로 증류시키면서 상기 메틸 에스테르(7)을 최소한 등량(몰)의 소정 알카놀아민(2)로 2~4시간 동안 에스테르 교환 반응시키는 것인 방법.
  7. 제1,2 및 4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 일반식 (5)의 화합물은 A가 -(CH2)2-기이고, R1및 R2는 질소 원자와 함께 모르폴리노 고리를 형성하며, R3은 3-트리플루오로메틸이며, R4는 수소인 것인 방법.
  8. 하기 일반식의 2-클로로니코틴산 1-(2-모르풀리노에틸) 에스테르.
    Figure kpo00008
  9. 제5항에 있어서, 일반식 (5)의 화합물은 A가 -(CH2)2-기이고, R1및 R2는 질소 원자와 함께 모르폴리노 고리를 형성하며, R₃은 3-트리플루오로메틸이며, R₄는 수소인 것인 방법.
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