JP3880067B2 - 新規化合物並びに抗炎症及び抗血栓活性を有する組成物 - Google Patents
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Description
特に、一般に、アスピリン、つまり、アセチルサリチル酸又はその誘導体の群のシクロオキシゲナーゼ(COX)の阻害剤に関する。
NSAID(非ステロイド抗炎症剤)の抗炎症性及び抗血栓性効力は、FANSとしても知られているが、とりわけそれらの認容性は、炎症部位並びに健康な組織におけるシクロオキシゲナーゼ(COX)のそれらの阻害活性によって著しく影響されるようである。例えば、FASEBジャーナル 1,89,1987;Bioch.Biophys.Acta 1083,1,1991を参照。一般に、COX阻害が強力になると、より有効であると信じられている。
それら製品の欠点は、それらが有毒であることである。
さらに、COX−阻害特性は、例えば酸性官能のような分子自体の物理化学的及び構造的特徴に結びついたいくつかの因子に依存していることも知られている。J.Pharmacol.Exp.Therap.196,226,1976;Arch.Toxicol.60,261,1987を参照。
公知のシクロオキシゲナーゼ阻害剤は、一般に、一般構造を思い出させることができる酸であり、
−例えば、アスピリン及びトリフルサールのようなアセチル化、例えばサリチラート、ジフルニサール、サルサラートのような非アセチル化のカルボン酸、
−例えば、ジクロフェナク、インドメタシン、トルメチン、サリンダック、エトドラック、ケトロラックの酢酸、
−例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ピルプロフェン、チアプロフェン酸、ロキソプロフェン、インドプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、フルビプロフェン、カルプロフェン、スプロフェン等のプロピオン酸を含む。
例えば、上記製品の先行技術を記載している本出願人名の先の特許出願PCT/EP95/01233号を、参考文献としてここに導入する。
上述したように、これら製品の欠点は、それらは非常に有効であるが、毒性が高いことである。
酸性官能の重要性は、COX阻害剤におけるこの官能のマスキングが、そのプロスタノイド(prostanoid)−阻害特性の実質的に完全な損失をもたらすという事実にある。Drugs 35、504、1988を参照。
また、シクロオキシゲナーゼの阻害において非常に有効であり、それらの分子中に酸性官能を含んでいない場合でさえ、低い毒性を有する製品も知られている。
これら製品は、非酸性末端を有する硝酸エステルとして知られている。例えば、周知の市販品ジクロフェナクを含む化合物の特定のグループを記載している特許WO94/04484号、市販品フルルビプロフェン及びインドプロフェンを含む化合物の他の特定のグループを記載しているWO94/12463号、市販品ナプロキセン及びケトロラックを含む化合物の他の特有な基を記載しているPCT/EP94/03182号を参照。
本特許出願人名での先の特許出願PCT/EP95/01233号において、非酸性末端を有する他の硝酸エステルが、以下に明記したように、種々の結合基X1とともに記載されている。
そこで述べられた新しい結合基は、薬理及び製薬の観点からの、特に薬物動態及び薬力学の観点からの利点を示した。上記特許出願において述べた製品は、リポサッカライド(LPS)によって誘発される炎症の阻害効果を発揮することも可能であり、よって、敗血症性ショックに有効である。一般に、抗炎症剤はラットにおいてリポポリサッカライドによって誘発されるニトロシンセターゼの活性を顕著に修飾しないことがよく知られ、よって、それらは敗血症性ショックに有効ではないため、この結果は予測外であった。
本発明によって解決すべき技術的な問題は、アラキドン酸及びトロンビンによって誘発される血小板(piastrine)凝集を阻害する点においてより有効であるCOXの阻害剤に関し、後者は、アラキドン酸や他の凝集刺激物質よりも一層優れた周知の初期の病因性役割を有し、上記製品は、処理された動物における胃腸粘膜の接着を誘発することなく、高い胃許容性を同時に有している。
出願人は、予測外及び意外にも、以下に示すように、低毒性と結びついて改善されたCOXの阻害活性を有する抗炎症剤の特定の群を発見した。
本発明の目的は、薬剤、特に、抗炎症及び抗血栓剤としての使用のための、一般式:
A−X1−NO2
の化合物、それらの組成物又はそれらの塩であり、アラキドン酸及び/又はトロンビンによって誘発される血小板凝集の阻害において改善された有効性を有する。
式中、AはR(COX)t、ここでtは0又は1;
XはO、NH、NR1c、ここでR1cは炭素数1〜10、好ましくは炭素数1〜4の線状又は分岐のアルキル又は
(m及びnは1〜6の整数、好ましくはmは1〜3、nは2〜4;R2aはH、CH3);X1との結合は、環のいずれの位置でもよく、好ましくは2位;−OCOR3は−COX0−に対して好ましくはオルト位;
X0はX;
Rは、
[式中、R1はOCOR3基、ここで、R3はメチル、エチル又は線状又は分岐のC3〜C5アルキル、あるいは芳香族又は部分的あるいは全体的に水素化され、O、N及びSから独立に選択された1以上のヘテロ原子を含む、単一の5又は6員環のヘテロ環の残基であり、
R2は水素、水酸基、ハロゲン、炭素数1〜4の線状又は可能なとき分岐のアルキル、炭素数1〜4の線状又は可能なとき分岐のアルコキシ、炭素数1〜4の線状又は可能なとき分岐のパーフルオロアルキル、例えばトリフルオロメチル;ニトロ、アミノ、モノ又はジアルキルアミン(アルキルアミンは炭素数1〜4を有する);
XがNH、Yがエチレン及びR2がHのとき、R1及びR2は一緒になってジオキシメチレン基;R3がメチルのとき、R1は2位においてOCOR3にはなり得ない;nIは0又は1である]から選択され、
式A−X1−NO2におけるX1は、以下から選択される2価の結合橋:
−YO−
ここでYは、
−線状又は可能なとき分岐状のC1〜C20のアルキレン、好ましくは炭素数1〜3;
−任意に置換されていてもよい炭素数5〜7のシクロアルキレン;
(式中、nは1〜6、好ましくは2〜4の整数;R2aは上記と同義;rは0又は1;Yは上記と同義、好ましくはC1〜C10、好ましくはC2〜C6)である。
本発明の好ましい物は、tが0、X0が酸素;NO2を有する基が−COX0に対して2位;nIが0;R3がCH3である。特に、本発明の好ましい物は、以下である。
(式中
は−CH2−ONO2、
−CH2CH2CH2CH2ONO2、
−CH2CH2ONO2、
−CH2CH2OCH2CH2ONO2、
−CH2CH2OCH2ONO2である。)
本発明の化合物を得るための方法は、例えば、メルクインデックス、11版、1989、16頁、n.95又はドイツ特許第236.196号に記載された方法、あるいは種々の位置に基を導入するための化学者によく知られた方法である。一般式の化合物の修飾は特許WO92/01668号に引用された方法を使用することによって得ることができる。
上述された結合基X1を有する一般式A−X1−NO2の本発明の物は、上述した先行技術の方法を用いることにより、又は引用した特許において述べられた結合基に差異がある場合、結合基X1を導入するために公知の方法を変更することによって得ることができる。
同様のことが、−COX0−基の導入のためにも有効である。
一般に、AとX1との間の結合は、一般に見られるように、エステル又はアミド型(Xにおいて示したように、NH又はNR1C)である。これら結合を形成するためのすべてのよく知られた合成経路が、この結合を形成するために使用することができる。
エステルの場合、最も直接的な合成経路は、当該分野で実験的な条件においてよく知られた、アシルクロライドR−CO−Clと、ハロゲンアルコール、例えばHO−Y−Cl、HO−Y−Br、HO−Y−Iとの反応を含む。
反応生成物は、文献で知られたことに従って、アセトニトリル中でAgNO3と反応させることにより最終生成物に変換される。
一般的な経路は、以下のとおりである。
R−CO−Cl+HO−Y−Br→
R−CO−O−Y−Br+AgNO3→
A−X1−NO2
(式中、X1はYO)
アミドの場合、合成経路は、公知の方法に従って、一般式
R−CO−NH−Y−OH及び
R−CO−NH1C−Y−OHのアミンを得るため、上記アシルクロライドRCOClと一般式NH2−Y−OH、NHR1C−Y−OHのアミノアルコールとの反応を含む。
上記アミドと、例えば、PCl5、PBr3、SOCl2等のようなハロゲン化剤との反応は、一般式
R−CO−NH−Y−Br(Cl)及び
R−CO−NR1C−Y−Br(Cl)のハロゲン誘導体を導く。
公知文献の方法に従うアセトニトリル中でのAgNO3との反応による後者の方法は、最終生産物A−X1−NO2を導く。
経路は、以下のように概説することができる。
R−CO−Cl+NHR1C−Y−OH→PBr3
R−CO−NR1C−Y−OH−−−→
R−CO−NR1C−Y−Cl+AgNO3→
R−CO−NR1C−Y−ONO2
(式中、YOはX1)
エステルを形成する別の経路は、酸のナトリウム又はカリウム塩と一般式
NO2−O−Y−Cl(Br、I)
のハロゲンアルコールの硝酸エステルとの反応であり、本発明の物を直接得る。
反応経路は、以下のとおりである。
R−CO−ONa+Br−Y−ONO2→
R−CO−O−Y−ONO2
(式中、YOはX1)
以下の実施例は、実例を説明するためのものとしてのみ与えられるものであり、本発明を限定するものではない。
実施例1:比較−製品の製造
市場で入手可能なアセチルサリチル酸ASA、バイエルのアスピリンを用いた。
実施例2:比較−化合物A−X1−NO(Rはアスピリンの以下の式を有し、X1は−(CH2)4O−である)、ここでANBEと称され、一般式:
2−アセトキシ安息香酸(4−ニトロオキシ)ブチルエステル
を有する。
式:
2−アセトキシ安息香酸(4−ブロミン)ブチルエステル
を有する中間体の製造
窒素流下0℃で保持したアセリルサリチル酸15.0gとジメチルホルムアミド50mlとの溶液に、何回かに分けて、NaI2.6g(流動パラフィン中に80重量%で懸濁)を加える。
混合物を1時間攪拌下で放置し、次いで、2,2’−ジブロモブタン27.0gとジメチルホルムアミド50mlとの攪拌した溶液に、25℃にて5時間で滴下した。
混合物を3時間攪拌下で放置し、減圧下で乾燥した。残渣を水50mlとジクロロメタン50mlとで処理した。
相を分離し、水相をさらにジクロロメタン10mlで抽出した。
プールされた有機相を水(3×25ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、動物性活性炭(1g)で脱色し、真空下で乾燥した。
残渣(26.0g)を次の反応の粗生成物として用いた。
ANBEの製造
室温に保持し、遮光したASA−(CH2)4Br26.0gとアセトニトリル65mlとの溶液に、硝酸銀21.0gを加えた。
2日間攪拌した後、硝酸銀4.3gを加えた。
同じ条件下でさらに2日間後、不溶性塩を濾過し、ろ液から減圧下で溶媒を取り除いた。
18.0gの残渣を得、トルオール/酢酸エチル 95/5v/v混合液で溶出するシリカゲルカラム(500gのシリカ)でクロマトグラフィーに付した。
画分をTLC(薄層クロマトグラフィー)分析のために均一とし、プールし、乾燥し、ANBE15.0gを得た。
1HNMR(CDCl3)(80MHz)分析は、以下のデータを示す。
2.28(3H,s);1.2(4H,m);4.30(2H,t);4.50(2H,t);7.3(3H,m);95(1H,dd)。
IR分析(Nujol)は以下の結果を与える。
υOCO=1780cm-1;υCOO=1725cm-1;υONO2=1641 e 1287cm-1.
質量分析は、297の値の分子量を与えた。
実施例3:−化合物A−X1−NO(Rは以下の式を有し、X1は−(CH2)Oである)、ここでANMPEと称され、
式:
2−アセトキシ安息香酸(3−ニトロキシメチル)フェニルエステル
を有する。
式:
の中間体の製造
1リットルフラスコに、3−OH−ベンジルアルコール28.1g(0.226モル)、メチレンクロライド85ml、HBr(水中に48重量%)140mlを加え、室温下で1時間半攪拌下で保持した。
最後に、相を分離し、水相をさらにメチレンクロライド(約50ml)で抽出した。
プールされた有機相を蒸留水100ml、5%(w/v)のNaHCO3の溶液50mlで2回洗浄した。
次いで、MgSO4で無水化し、乾燥して34.13gの結晶固体に相当する残渣を得た。
生産物を、溶離液としてトルオール/酢酸エチル 7/3v/v混合液を用いて、TCL分析で確認した。
そのように得られた生産物をすぐに以下の反応に用いた。
攪拌機、サーモメータ、滴下システムを具備した1リットルフラスコに、先の反応残渣34g、アセトニトリル100mlを加えた。滴下システムに硝酸銀38.5g、アセトニトリル60mlの溶液を満たし、フラスコを遮光し、水浴上で冷却しながら2時間滴下した。
温度は20〜30℃に保持した。
約15時間反応のために放置した。
次いで、濾過し、ろ液を乾燥し、残渣に酢酸エチル、約500mlを、次いでシリカ(50g)及び石炭(3g)を加えた。
ろ液を再度乾燥し、上述したクロマトグラフィシステムを用いることにより、トルオールを溶離剤として用いてシリカ約300gにおいてクロマトグラフィーに付した。
生産物11.7gを得(黒油)、TCLで特性化した。
ANMPEの製造
攪拌機、サーモメータ、滴下システムを具備した250mlのフラスコに、3−ヒドロキシベンジルニトレート4.95g、炭酸カリウム7.0g、酢酸エチル50mlを導入した。
0℃に冷却し、アセチルサリチロイルクロライド5.01g、酢酸エチル20mlの溶液を15分間窒素流下で滴下した。
滴下の終了時に、20℃で約4時間反応させるために放置した。
反応は、TLC(トルオール 酢酸エチル 9/1v/v)中でおこなった。
終了時に、70mlの蒸留水を加えた。
相を分離し、水相を再度30mlの酢酸エチルで抽出し、プールされた有機相を、水酸化ナトリウム(10g)を含む水(30ml)で洗浄した。
有機相を、次いで、硫酸マグネシウムで無水化し、乾燥し、0℃で冷却して固体化した8.9gの残渣を得た(黄色油)。イソプロピルエーテルからの結晶化により、ANMPE6.5gを純粋な状態で得た。
1HNMR(CDCl3)(80MHz)分析は、以下のデータを与える。
2.34(3H,s);5.45(2H,s);7.05-7.75(7H,m);8.24(1H,dd)。
実施例4:薬理試験
上記で製造した生成物を薬理学的観点によって特性化した。
インビボ試験(例えば毒性)において、上記で得た生成物をカルボキシメチルセルロース1〜2重量%にて懸濁液の状態で投与した。
インビトロ試験(血小板試験)のために、ニトロ誘導体1ミリモルをジメチルスルホキシドに溶解し、次いで、表に示した濃度に希釈した。
アスピリンASA 30ミリモルを1:10の重量割合のエタノール:水の混合液に溶解し、次いで、表に示した濃度に希釈した。
被験物質(ASA、ANBE、ANMPE)を添加しないで得られたサンプルは、いずれの優位な応答も示さなかった。
毒性
急性毒性を、10匹の小ラットの群に生成物を、単回容量1、3、10、30、100、200mg/kgで経口投与して評価した。
致死率及び毒性症状の発現を14日間にわたって注意した。また、200mg/kgの容量の投与後、動物はANMPA、ANBEのいずれでも毒性の発現は示さなかった。
許容性
胃許容性を、ラットにおける経口投与により、ワランス(wallance)ら(Am.J.Physiol.259,G642,1990)によって示された判断基準に従って、誘発される胃疾患の重篤さを測定して評価した。
血小板試験
−抗血小板凝集活性(抗血栓活性)
抗血小板凝集活性を、バーテル(Bertele)ら(Science 220,517,1983)に記載された方法に従って、トロンビン又はアラキドン酸によって刺激されたヒト血小板において、インビトロで評価した。
−COX阻害(抗炎症活性)
シクロオキシゲナーゼの阻害活性を、パトロノ(Patrono)ら(Thrombosisi Res.17,317,1980)に記載された方法に従ってヒト血小板において測定した。酵素的活性をトロンボキサンB2(TxB2)のレベルとして表し、ng/mlで測定した。
−血小板接着
血小板接着の阻害活性を、ベラビート(Bellavit e)ら(Ana Biochem.216,444,1994)に記載された方法に従って評価した。
−細胞内血小板カルシウム
血小板内のカルシウム濃度における本発明の化合物又は比較化合物の効果を、ポロック(Pollock)ら(Biochem.j.235,869,1986)の方法に従って評価した。
結果
表の結果から、ANMPE(本発明の化合物)は、ASA及びANBEに対して、アラキドン酸によって誘発される血小板凝集阻害においてより有効であることが認められる。ANMPEの場合、ANBEより高く、ASAと同等である。
にもかかわらず、アラキドン酸又は他の凝集刺激剤に対してより高い病因性の値が知られているトロンビンによって誘発される血小板凝集においては、ANMPEは、ASA及びANBEのいずれに対してもかなり高い値を与えた。
COX阻害特性について、本発明の生産物ANMPEはASAと同様の活性を示したが、ANBEよりかなり高かった。
これは、非常に意外である。もし、我々が、ANMPE並びにANBE、しかしASAとは異なって、胃粘膜において非常に耐性がある。
−現実に、胃の許容性試験は、50〜100mg/kgの容量でASAは処置動物の胃内粘膜に重篤なダメージを誘発したことをすでに示している。
一方、ANMPE及びANBEは、250〜500mg/kgの容量で投与した場合、関連したダメージを誘発しない。
−他の血小板試験に関して、
血小板接着及び細胞内血小板カルシウムは、ANMPEにおいてのみ優位な阻害に及び病的な経過の双方に容量依存的に(10-5〜10-4M)有効であった。
一方、試験下では他の化合物でいずれの阻害効果も見ることができなかった。
Claims (5)
- 一般式:
[式中、
R1はOCOR3基(ここで、R3は直鎖状もしくは分岐鎖状のC 1〜C5アルキル、あるいは芳香族又は部分的もしくは全体的に水素化され、O、N及びSから独立して選択された1以上のヘテロ原子を含む、単一の5又は6員のヘテロ環の残基である)であり、
R2は水素、水酸基、ハロゲン、炭素数1〜4の直鎖状又は可能なとき分岐鎖状のアルキル、炭素数1〜4の直鎖状又は可能なとき分岐鎖状のアルコキシ、炭素数1〜4の直鎖状又は可能なとき分岐鎖状のパーフルオロアルキル、ニトロ、アミノ、炭素数1〜4のアルキルのモノもしくはジアルキルアミノであるか、又は
R 1 及びR 2 は一緒になってメチレンジオキシ基であり、
R 3 は前記のとおりであり、
XはO、NH、NR 1c (ここで、R 1c は炭素数1〜10の直鎖状又は可能なとき分岐鎖状のアルキルである)、又は
(ここで、R 2a はH又はCH 3 であり、m及びnは1〜6の整数である)であり、
X 1 は、式:
−YO−
(ここで、Yは直鎖状又は可能なとき分岐鎖状のC 1 〜C 20 のアルキレン及び任意に置換されていてもよい炭素数5〜7のシクロアルキレンから選択される)、及び式:
(ここで、R 2a 、Yおよびnは前記のとおりであり、rは0又は1である)
から選択される2価の結合橋であり、
nIは0又は1である、
但し、XがNHのとき、Yはエチレンであり、R 2 はHである;R3がメチルのとき、
R1は2位においてOCOR3とはなり得ない]
である化合物又はその塩。 - -OCOR 3 が-COX-に対してオルト位にある、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜3のいずれか一つに記載の化合物及び医薬的に許容な賦形剤を含有する医薬組成物。
- 抗炎症剤又は抗血栓剤として用いられる請求項4に記載の医薬組成物。
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US5703073A (en) | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
US6043232A (en) * | 1997-07-23 | 2000-03-28 | Nitromed, Inc. | Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs |
IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
US7115661B1 (en) | 1999-12-29 | 2006-10-03 | Queen's University At Kingston | Methods and compositions for mitigating pain |
US20050137191A1 (en) * | 1996-06-04 | 2005-06-23 | Thatcher Gregory R. | Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage |
US20040082652A1 (en) * | 1996-09-04 | 2004-04-29 | Nicox S.A. | Nitric ester derivatives and their use in treating gastrointestinal tumors |
IT1288123B1 (it) * | 1996-09-04 | 1998-09-10 | Nicox Sa | Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria |
GB9801398D0 (en) | 1998-01-22 | 1998-03-18 | Anggard Erik E | Chemical compounds |
CA2322824A1 (en) * | 1998-03-13 | 1999-09-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
US6136804A (en) | 1998-03-13 | 2000-10-24 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions |
ES2136581B1 (es) * | 1998-05-27 | 2000-09-16 | Uriach & Cia Sa J | Uso de derivados del acido-2-hidroxi-4-trifluorometilbenzoico para la preparacion de medicamentos utiles para inhibir el factor de transcripcion nuclear nf-kb. |
EP1085845A2 (en) * | 1998-06-08 | 2001-03-28 | Advanced Medicine, Inc. | Multibinding inhibitors of cyclooxygenase-2 |
AU760735B2 (en) * | 1998-09-28 | 2003-05-22 | Merck & Co., Inc. | A method for treating inflammatory diseases by administering a thrombin inhibitor |
WO2000025776A1 (en) | 1998-10-30 | 2000-05-11 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
IT1307928B1 (it) * | 1999-01-26 | 2001-11-29 | Nicox Sa | Metodo di sintesi di nitrossimetilfenil esteri di derivatidell'aspirina. |
IT1308633B1 (it) * | 1999-03-02 | 2002-01-09 | Nicox Sa | Nitrossiderivati. |
IT1311924B1 (it) * | 1999-04-13 | 2002-03-20 | Nicox Sa | Composti farmaceutici. |
US6509377B1 (en) * | 1999-05-26 | 2003-01-21 | J. Uriach & Cia, S.A. | Use of a 2-hydroxy-4-trifluoromethylbenzoic acid derivatives as inhibitors of the activation of the nuclear transcription factor NF-κB |
IT1312115B1 (it) * | 1999-06-24 | 2002-04-04 | Nicox Sa | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
ITMI991517A1 (it) | 1999-07-09 | 2001-01-09 | Nicox Sa | Procedimento per ottenere nitrossimetil fenil esterni di derivati dell'acido salicilico |
IT1313596B1 (it) | 1999-08-04 | 2002-09-09 | Nicox Sa | Processo per la preparazione di nitrossialchil esteri del naproxene |
MXPA02006312A (es) * | 1999-12-23 | 2004-06-21 | Nitromed Inc | Inhibidores de ciclooxigenasa-2 nitrosilatados y nitrosados, composiciones y metodos para utilizarse. |
US6538033B2 (en) * | 2000-08-29 | 2003-03-25 | Huntington Medical Research Institutes | Nitric oxide donor compounds |
IT1319202B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per le malattie a base infiammatoria. |
IT1319201B1 (it) * | 2000-10-12 | 2003-09-26 | Nicox Sa | Farmaci per il diabete. |
DE60122939T2 (de) | 2000-12-21 | 2007-01-11 | Nitromed, Inc., Bedford | Substituierte arylverbindungen als neue, cyclooxygenase-2-selektive inhibitoren, zusammensetzungen und verwendungsverfahren |
GB0111872D0 (en) * | 2001-05-15 | 2001-07-04 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic agents and methods |
US6696592B2 (en) | 2001-05-22 | 2004-02-24 | Nicox-S.A. | Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof |
ITMI20011240A1 (it) * | 2001-06-13 | 2002-12-13 | Nicox Sa | Farmaci per le vasculopatie |
ITMI20011308A1 (it) | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico |
ITMI20011307A1 (it) * | 2001-06-21 | 2002-12-21 | Nicox Sa | Farmaci per l'epilessia |
US7968605B2 (en) * | 2002-02-04 | 2011-06-28 | ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
US20080026984A1 (en) * | 2002-02-04 | 2008-01-31 | Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda | Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof |
EP2319518A1 (en) | 2002-02-04 | 2011-05-11 | ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. | Use of CO-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases |
EP1505985A1 (en) * | 2002-05-10 | 2005-02-16 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
US20050215611A1 (en) * | 2002-05-10 | 2005-09-29 | Hunt Richard H | Combination therapy for treating cyclooxygenase-2 mediated diseases in patients at risk of thrombotic cardiovascular events |
US7220749B2 (en) | 2002-06-11 | 2007-05-22 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
US7087630B2 (en) * | 2002-06-27 | 2006-08-08 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase 2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
EP1539679A4 (en) * | 2002-06-28 | 2007-07-04 | Nitromed Inc | OXIM- AND / OR HYDRAZO-CONTAINING, NITROSED AND / OR NITROSYLATED CYCLOOXIGENASE-2 SELECTIVE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND USE METHODS |
US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
AU2003252515A1 (en) | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Merck Frosst Canada And Co. | Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors |
CA2493156A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
ITMI20021861A1 (it) * | 2002-08-29 | 2004-02-29 | Nicox Sa | Procedimento di sintesi di nitrossialchilesteri di acidi carbossilici, intermedi impiegabili in detto procedimento e loro preparazione. |
EP1562975A2 (en) * | 2002-10-25 | 2005-08-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments |
GB2395432B (en) * | 2002-11-20 | 2005-09-14 | Northwick Park Inst For Medica | Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs |
ITMI20022658A1 (it) * | 2002-12-17 | 2004-06-18 | Nicox Sa | Farmaci per il dolore cronico. |
US7166638B2 (en) | 2003-05-27 | 2007-01-23 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
US7169805B2 (en) | 2003-05-28 | 2007-01-30 | Nicox S.A. | Captopril derivatives |
CN1809345A (zh) | 2003-06-19 | 2006-07-26 | 尼科克斯公司 | 依那普利-硝基衍生物和相关化合物作为ace抑制剂用于治疗心血管疾病 |
EP1709155B1 (en) * | 2003-12-31 | 2013-10-02 | Chesterford Enterprises Limited | Compounds and compositions for treating dysproliferative diseases, and methods of use thereof |
TW200616604A (en) | 2004-08-26 | 2006-06-01 | Nicholas Piramal India Ltd | Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker |
AU2005281359A1 (en) | 2004-08-26 | 2006-03-16 | Apparao Satyam | Prodrugs and codrugs containing novel bio-cleavable disulfide linkers |
US7521435B2 (en) * | 2005-02-18 | 2009-04-21 | Pharma Diagnostics, N.V. | Silicon containing compounds having selective COX-2 inhibitory activity and methods of making and using the same |
WO2007060112A1 (en) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Nicox S.A. | Salicylic acid derivatives |
WO2007073226A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-28 | Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda | Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co |
GB0601394D0 (en) | 2006-01-24 | 2006-03-01 | Hemocorm Ltd | Therapeutic delivery of carbon monoxide |
JP2007275193A (ja) * | 2006-04-04 | 2007-10-25 | Fujifilm Corp | 光プローブおよび光断層画像化装置 |
WO2009023631A1 (en) * | 2007-08-10 | 2009-02-19 | Basil Rigas | Anti-inflammatory compounds and uses thereof |
WO2010118968A1 (en) | 2009-04-16 | 2010-10-21 | Nicox S.A. | No-donor aspirin derivatives |
WO2011160974A2 (en) | 2010-06-21 | 2011-12-29 | Nicox S.A. | Statin derivatives |
ES2656237T3 (es) | 2011-04-19 | 2018-02-26 | Alfama, Inc. | Moléculas liberadoras de monóxido de carbono y usos de las mismas |
JP6134710B2 (ja) | 2011-07-21 | 2017-05-24 | アルファーマ インコーポレイテッドAlfama,Inc. | 一酸化ルテニウム放出分子およびその使用 |
CA2897571C (en) | 2013-01-21 | 2018-12-18 | Apparao Satyam | Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents containing at least one carboxylic acid group |
US20140271923A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Christopher Brian Reid | Compositions & formulations for preventing and treating chronic diseases that cluster in patients such as cardiovascular disease, diabetes, obesity, polycystic ovary syndrome, hyperlipidemia and hypertension, as well as for preventing and treating other diseases and conditions |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1243367B (it) * | 1990-07-26 | 1994-06-10 | Italfarmaco Spa | Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare |
IT1256450B (it) * | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
WO1995009831A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-13 | Nicox S.A. | Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation |
RU2145595C1 (ru) * | 1994-05-10 | 2000-02-20 | Никокс С.А. | Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности |
IT1276071B1 (it) * | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Nicox Ltd | Compositi ad attivita' anti-infiammatoria |
-
1995
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