KR19990067247A

KR19990067247A - 항염증 및 항혈전성 활성을 지닌 새로운 화합물 및 그 조성물

Info

Publication number: KR19990067247A
Application number: KR1019980703206A
Authority: KR
Inventors: 피에로 델 솔다토; 프란체스코 사니콜로
Original assignee: 니콕스 에스. 에이.
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-10-29
Publication date: 1999-08-16
Also published as: WO1997016405A1; IT1276071B1; BR9611175A; ITMI952263A1; DE69608916D1; ATE193883T1; JP3880067B2; DE69608916T2; KR100546038B1; AU7495096A; GR3033827T3; ES2148808T3; US6040341A; DK0871606T3; AU709338B2; JPH11514636A; EP0871606A1; PT871606E; RU2165921C2; SI0871606T1

Abstract

개시된 내용은, 약제로서 사용되는, 일반식:

A-X₁-NO₂

를 가지는 화합물, 그 조성물 또는 그 염에 관한 것으로, 여기에서: A=R(COX)_t; t= 0 또는 1이며; X=O이며; X₀=X이며; R은 (a):

이며, (a)에서 R_1,R_2,및 R₃은 알킬이며; X₁은 -YO 중에서 선택되는 2가 연결기이며, 여기에서 Y는 선형 또는 가지형이어도 무방한 C₁-C₂₀알킬렌, 선택적으로 치환되는 5∼7개의 탄소원자를 가지는 사이크로알킬렌, (b):

에서 선택되며, (b)에서, n은 1∼6사이의 정수이며, R_2a는 H, CH₃이며; r=0 또는 1이다.

Description

항염증 및 항혈전성 활성을 지닌 새로운 화합물 및 그 조성물

***

본 발명은 항염증, 마취 및 항혈전성 활성을 지닌 새로운 물질에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 아스피린계, 즉 아세틸살리시딕산 또는 이것의 통상의 유도체의 사이크로-옥시게나제(cyclo-oxygenase: COX)의 저해제에 관한 것이다.

FANs로서도 알려져 있는, NSAIDs(비스테로이드성 항염증제)의 항염증 및 항혈전성 효과는, 이것들의 내성에도 불구하고, 건강한 조직에서뿐만 아니라 염증 부위에서도 사이크로-옥시게나제(COX)의 저해 활성에 의해 뚜렷하게 영향을 받는 것 같다. 이의 예로서는 FASEB 저널 1, 89, 1987; Bioch, Biophys, Acta 1083, 1, 1991을 참조한다. 일반적으로 COX 저해제가 강하면 강할수록, 그 효과도 강한 것으로 여겨진다.

이러한 물질들의 단점은 이것들이 독성을 지닌다는 것이다.

더욱이, COX-저해 특성은, 예를 들어 산성 관능기와 같은 그들 자신들의 분자들의 물리적-화학적 및 구조적 특성들과 관련된 어떤 요소들에 의존하는 것 같다. 이는 예를 들어 J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987을 참조한다.

알려진 사이크로-옥시게나제 저해제들은 통상의 구조로 돌아갈 수 있는 다음과 같은 일반적인 산들이다.

상기의 산들은, 다음:

예를 들어 아스피린 및 트리플루살(triflusal)과 같은 아세틸화 카르복실산, 또는 살리실레이트, 디플루니살(diflunisal), 살사레이트(salsalate)와 같은 비아세틸화 카르복실산과;

예를 들어 다이클로페낙(diclofenac), 인도메타신(indomethacin), 톨메틴( tolmetin), 설린닥(sulindac), 에토도락(etodolac), 케토로락(ketorolac)과 같은 에탄산과;

예를 들어 이부프로펜(ibuprofen), 나프로센(naproxen), 파이르프로펜(pirprofen), 티아프로펜산(tiaprofenic acid), 록소프로펜(loxoprofen), 인도프로펜(indoprofen), 옥살프로진(oxaprozin), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 펜부펜(fenbufen), 플루비프로펜(flurbiprofen), 카프로펜(carprofen), 설프로펜(suprofen)과 같은 프로피온산들이다.

상기의 물질들이 기재되어 있는 것으로서, 이하에서 언급되는 이전 특허 출원 PCT/EP 95/01233을 참조할 수 있다.

상술한 바와 같이, 이러한 물질들의 단점은 효과는 매우 높으나, 독성이 강하다는 것이다.

COX 저해제에서 산성 관능기의 마스킹이 프로스테로이드-저해 특성을 사실상 완전히 상실시킨다는 것에 산성 관능기의 중요성이 있다. 이에 대해서는 Drugs 35, 504, 1988을 참조한다.

그리고, 사이크로옥시게나제를 저해하는데 매우 효과적이며, 분자 내에 산성 관능기를 포함하지 않는 경우에도 낮은 독성을 가지는 물질들이 알려져 있다.

이러한 물질들은 비산(nonacidis) 말단을 가지는 질산 에스테르(nitric ester)로 알려져 있다. 이 예로서는, 유명한 판매 물질인 다이클로페낙을 포함하는 화합물의 특정기를 기재하고 있는 특허 WO 94/04484; 판매 물질인 플루비프로펜, 인도프로펜을 포함하는 화합물의 또 다른 특정기를 기재하고 있는 특허 WO 94/12463; 판매 물질인 나프로센 및 케토로락을 포함하는 화합물의 또 다른 특정기를 기재하고 있는 PCT/EP 94/03182를 참조한다.

이전 특허 출원인 PCT/EP 95/01233에는, 이하에서 설명되는 것과 같이, 다양한 링킹 그룹(linking group) X₁과 함께 비산 말단을 가지는 다른 질산 에스테르가 기재되어 있다.

이하에서는, 약학 및 조제학적인 관점, 특히, 낮은 반응의 변이성을 나타낸다는 점 때문에, 약물-치료 및 약물-역학의 측면에서 이점을 나타내는 새로운 링킹 그룹에 대해서 상술하기로 한다. 또한, 상기 특허 출원에 기재되어 있는 물질들은 리포사카라이드(lyposaccaride: LPS)에 의해 생산되는 염증의 저해 효과를 발휘할 수 있으며, 그래서 패혈증 쇼크(septic shock)에 유용하다. 이 결과는, 일반적으로 항염증 물질이, 쥐에서 리포폴리사카라이드로 유도된 니트로 합성제(nitrosynthetase)의 활성을 크게 변형하지 않으며 그래서 이것들이 패혈증 쇼크에 유용하지 않다고 알려져 있기 때문에, 기대하지 않은 결과이다.

본 발명에 의해 해결된 기술적 문제는, 아라키돈산(arachidonic acid)과 트롬빈에 의해 유도된 혈소판 응집을 저해하는데 있어서 훨씬 더 효과적인 COX의 저해물질과 관련된 것이며, 상기 트롬빈은 아라키돈산 및 다른 응집 자극제보다 더 우수한 1차 병원성 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있으며, 상기 물질들은 처치된 동물의 위장의 무코스(mucose)의 점착을 자극하지 않으면서도 동시에 높은 위 내성을 가진다.

본 출원은, 이하에서 상술되듯이, 낮은 독성을 가진 향상된 COX의 저해 활성을 지닌 특정 분류의 항염증제를 놀랍게도 발견하였다.

본 발명의 목적은, 약제, 특히 항염증 및 항혈전제로서 사용할 수 있는, 아라키돈산 및/또는 트롬빈으로 유도된 혈소판 응집을 저해하는데 있어서 향상된 효율을 지닌, 다음의 일반식:

A-X₁-NO₂

으로 구성된 화합물, 그 조성물, 또는 그 염들을 제공하는데 있는 것으로, 상기 일반식에서:

A=R(COX)_t이며, t는 0 또는 1이며;

X=O, NH, NR_1c이며, R_1c는 1∼10개, 바람직하게는 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형 알킬 또는

이며, 상기에서 m 및 n은 1∼6 사이의 정수이며, 바람직하게 m은 1∼3이며, n은 2∼4인 정수이며; R_2a는 H, CH₃이며; X₁과의 연결은 링의 어떠한 위치에서도 가능하며, 바람직하게는 2 위치에 있으며; -OCOR₃는 바람직하게 -COX₀-에 대해 올소 위치에 있으며; X₀= X이며;

R은 다음:

으로부터 선택되며, 상기에서 R₁은 OCOR₃기이며, 여기에서 R₃은 메틸, 에틸, 또는 선형 또는 가지형의 C₃-C₅알킬이며, 또는 방향족일 수 있는, 부분 또는 전체적으로 수소화된, O, N, 및 S에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6개의 원자를 가지는 하나의 링을 지닌 헤테로사이클의 잔기이며;

R₂는 수소, 수산, 할로겐, 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 알킬, 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 알콕실, 예를 들어 트리플루오로메틸; 알킬아민이 1∼4개의 탄소원자를 가지는 니트로, 아미노, 모노 또는 디-알킬아민인 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 퍼플루오로알킬이며;

R₁및 R₂는, X=NH이며, X₁가 에틸렌이고 R₂=H인 조건일 때, 함께 디옥시메틸렌기를 형성하며; R₃이 메틸일 때, R₁은 2위치에서 OCOR₃일 수 없으며; nI는 0 또는 1이며;

상기 화학식 A-X₁-NO₂에서의 X₁은 다음:

-YO-

에서 선택되는 2가 연결 브릿지(connecting bridge)이며, 상기에서

Y는 다음:

- C₁-C₂₀알킬렌, 바람직하게는 1∼3개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 알킬렌;

- 선택적으로 치환된 5∼7개의 탄소원자를 가지는 사이크로알킬렌;

-

으로부터 선택되며, 상기에서 n은 1∼6, 바람직하게는 2∼4 사이의 정수이며; R_2a는 상술한 의미이며; r=0 또는 1이며; Y는 상술한 의미이며, 바람직하게는 C₁-C₁₀이며, 바람직하게는 C₂-C₆이다.

본 발명에 따른 바람직한 물질은, t=0이며, X₀이 산소이며; NO₂를 가지는 기가 -COX₀에 대해서 위치 2에 있으며; nI=0이며; R₃=CH₃인 물질이다. 특히, 본 발명에 따른 바람직한 물질은 다음:

이며,상기에서, 는 -CH₂-ONO₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂OCH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂OCH₂ONO₂이다.

본 발명의 화합물을 획득하기 위한 방법이, 예를 들어 The Merck Index, XI ed., 1989, page 16, n. 95 또는 독일특허 236.196에 기재되어 있으며, 또는 화학자들에게 잘 알려진 기를 다양한 위치에 도입하는 방법에 의해 알 수 있다. 통상의 화학식을 가진 화합물의 변형은 특허 WO 92/01668에 언급된 방법을 이용하여 획득할 수 있다.

상술한 링킹 그룹 X₁을 가진 일반식 A-X₁-NO₂의 본 발명의 물질은, 링킹 그룹들이 상기 언급한 특허에 기재된 링킹 그룹과 다를 때에는, 상술한 종래 기술에 의한 방법을 이용하거나, 또는 링킹 그룹 X₁을 도입하는데 있어서 잘 알려진 방법을 변형하는 것에 의해 획득할 수 있다. 또한 -COX_O-기의 도입의 경우에도 동일하다.

일반적으로, A와 X₁사이의 연결은, 일반적으로 나타나듯이, 에스테르 또는 아미드형(X에서 정의된 것과 같은 NH 또는 NR_1c)의 연결이다. 이러한 결합을 형성하는 모든 알려진 합성 경로는 이 연결을 형성하기 위해 사용할 수 있다.

에스테르의 경우에 있어서, 가장 직접적인 합성과정은, 종래에 알려진 실험조건으로, 예를 들어 HO-Y-Cl, HO-Y-Br, HO-Y-I와 같은 할로겐 알코올과 아실 염화물인 R-CO-Cl를 반응시키는 반응을 포함한다.

이 반응물질은, 상기 참증에 따라서, 아세토니트릴에서 AgNO₃와 반응시켜서 최종물질로 바꾼다.

일반적인 과정은, 다음:

R-CO-Cl + HO-Y-Br → R-CO-O-Y-Br + AgNO₃→ A-X₁-NO₂과 같으며, 여기에서 X₁=YO이다.

아미드의 경우에는, 합성과정이, 종래의 방법에 따라, 일반식 NH₂-Y-OH, NHR_1C-Y-OH의 아미노 알코올과 상기 아실 염화물 RCOCl을 반응하여서 다음의 일반식:

R-CO-NH-Y-OH와 R-CO-NR_1C-Y-OH의 아미드를 생성하는 과정을 포함한다.

예를 들어, PCl₅, PBr₃, SOCl₂등과 같은 할로겐화제로 상기 아미드를 반응시키면, 다음의 일반식:

R-CO-NH-Y-Br(Cl)과 R-CO-NR_1C-Y-Br(Cl)의 할로겐 유도체를 생성한다.

상기 후자의 일반식을 가지는 물질을, 잘 알려진 방법에 따라, AgNO₃와 반응시키면, 최종물질 A-X₁-NO₂를 생성한다.

그 과정은 다음:

과 같으며, 여기에서 YO는 X₁이다.

에스테르를 형성하는 또 다른 방법은, 다음의 일반식:

NO₂-O-Y-Cl(Br, I)

의 할로겐 알코올의 질산 에스테르로 상기 산들의 나트륨 또는 칼륨염을 반응시켜서, 직접적으로 본 발명의 물질을 생성하는 것이다.

그 반응은 다음:

R-CO-ONa + Br-Y-ONO₂→ R-CO-O-Y-ONO₂와 같으며,

상기에서 YO는 X₁이다.

다음의 실시예들은 본 발명을 제한하는 것이 아니라 단지 설명하기 위한 것이다.

실시예 1: 비교- 물질의 제조

시판되는 바이엘의 아스피린인 아세틸살리시릭산(ASA)을 사용하였다.

실시예 2: 비교- 화합물 A-X₁-NO₂,인 ANBE의 제조

ANBE는 (4-니트록실)부틸의 2-아세톡실-벤조에이트[2-acetoxy-benzoate of (4-nitroxy)butyl)이며, 여기에서 R은 아스피린의 아래의 구조를 가지며, X₁은 -(CH₂)₄O-이며, 다음의 일반식:

을 갖는다.

중간체의 제조: (4-브롬)부틸의 2-아세톡실-벤조에이트의 제조

상기 물질은 다음의 화학식:

을 갖는다.

우선, 질소 스트림 하에서 0℃로 유지된, 아세틸살리시릭산 15.0g과 디메틸포름아미드 50㎖의 용액에, 부분적으로 NaI 2.6g(바세린 오일의 80중량% 서스펜션)를 첨가한다.

상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키며, 그리고 나서 25℃, 5시간에서, 교반된 용액:

2,2'-디브로모-부탄 27.0g 및

디메틸프롬아미드 50㎖에 적하시킨다.

상기 혼합물을 3일 동안 교반시키며, 그리고 나서 감압 하에 건조하였다. 그 잔여물을 다음:

물 50㎖

디클로로메탄 50㎖로 처리하였다.

상이 분리되었으며, 수용성 상에서 디클로로메탄 10㎖가 더 추출되었다.

웅덩이가 형성된 유기 상을 물로 세척하였으며(3×25㎖), 건조시키고(MgSO₄)동물 숯(charcoal)(1g)으로 탈색하여서, 진공으로 건조하였다.

그 잔여물(26.0g)은 다음의 반응에서 원료로 사용하였다.

ANBE의 제조

빛을 차단한 상태에서 실온으로 유지된, 다음:

ASA-(CH₂)₄Br 26.0g

아세토니트릴 65㎖

용액에, 질산은 21.0g을 첨가한다. 2일 동안 교반 하에 둔 후, 질산은 4.3g을 첨가하였다. 동일한 조건하에서, 또 다시 2일이 지난 후에 불용성염을 여과하고, 감압 하에서 그 여과액에 용매를 첨가하였다.

18.0g의 잔여물을 획득하였으며, 용리로 톨루올/에틸 아세테이트 95/5 v/v 혼합물을 사용하여서, 실리카 겔 크롬 상에서 크로마토그래피를 수행하였다.

상기 분획은 틴 레이어 크로마토그래피(Thin Layer chromatography: TLC) 분석에서 균일한 결과를 나타내었으며, 웅덩이가 생겼으며, 건조되어서, ANBE 15.0g이 생성되었다.

¹H NMR(CDCl₃)(80 MHz)분석으로 다음의 결과:

2.28(3H, s); 1.2(4H, m); 4.30(2H, t);

4.50(2H, t); 7.3(3H, m); 7.95(1H, dd)를 나타내었다.

IR분석(Nujol)은 다음의 결과:

ν_OCO=1780㎝^-1; ν_COO=1725㎝^-1; ν_ONO2=1642 e 1287㎝^-1를 나타내었다.

질량 분석계로 297의 분자량 값을 측정하였다.

실시예 3- 화합물 A-X₁-NO₂인 ANMPE의 제조

ANMPE는 (3-니트록실메틸)페닐의 2-아세톡실-벤조에이트이며, 여기에서 R은 아래의 화학식을 가지며, X₁은 -(CH₂)0이며, 다음의 화학식:

을 가진다.

중간물질의 제조

다음의 화학식:

을 가지는 중간물질을 제조한다.

1ℓ플라스크에, 다음:

3-OH-벤질 알코올 28.1g(0.226 밀리몰)

메틸렌 염화물 85㎖

HBr(물에서 48중량%) 140㎖

를 첨가하며, 1시간 반 동안 실온에서 교반하였다.

실험의 끝에서, 상이 분리되었으며, 메틸렌 염화물(약 50㎖)을 가진 수용성 상이 더 추출되었다. 웅덩이가 형성된 유기 상을 다음:

증류수 100㎖,

5%(w/v)의 NaHCO₃용액 50㎖

으로 2번 세척하였다. 그리고 나서, 이것을 MgSO₄상에서 무수화 하였으며, 건조하여서 결정성 고체 34.13g에 해당하는 잔여물을 획득하였다. 이 물질을, 용리로서 7/3(v/v)의 톨루올/에틸아세테이트 혼합물을 사용하여서, TLC분석을 하였다. 그렇게 해서 획득된 물질로 즉각적으로 다음의 반응을 시행하였다.

교반기, 온도계, 적하장치(dropping system)가 장착된 1ℓ 플라스크에 다음:

이전 반응의 잔여물 34g

아세토니트릴 100㎖를 첨가하였다.

적하장치에, 다음의 용액:

질산은 38.5g

아세토니트릴 60㎖를 채우며, 플라스크를 빛으로부터 차단하고 워터 배스 상에서 냉각하면서, 이것을 약 2시간 적하하였다.

온도는 20℃와 30℃사이에서 유지하였다.

약 15시간 동안 반응시켰다. 그리고 나서, 이것을 여과시키고, 여과액을 건조하였으며; 잔여물에 에틸아세테이트 약 500㎖를 첨가하였으며, 그리고 나서, 실리카(50g) 및 석탄(3g)을 첨가하였다.

여과액을 다시 건조시키고, 용리로서 톨루올을 사용하여 약 300g의 실리카 상에서 상기의 크로마토그래피 장치를 사용하여 크로마토그래피를 시행하였다. 11.7g의 물질이 획득되었으며(다크 오일), TLC로 특성을 분석하였다.

ANMPE의 제조

ANMPE는 다음의 화학식:

을 가진다.

교반기, 온도계, 적하장치가 장착된 250㎖ 플라스크에 다음:

3-하이드록시벤질니트레이트 4.95g

탄산칼륨 7.0g

에틸아세테이트 50㎖를 주입하였다.

이것을 0℃로 냉각하고, 질소 스트림 하에서 다음의 용액:

아세틸살리실로일 염화물(acetylsaliciloil chloride) 5.01g

에틸아세테이트 20㎖를 15분내에 적하하였다.

적하가 끝난 후, 20℃에서 약 4시간동안 반응시켰다.

이 반응물을 TLC(톨루올 에틸아세테이트 9/1 v/v)분석하였다. 마지막으로 증류수 70㎖를 첨가하였다.

상이 분리되었으며, 30㎖의 에틸아세테이트를 가진 수용성 상태가 더 추출되었으며, 웅덩이가 형성된 유기 상을 염화나트륨(10g)을 포함하는 물(30㎖)로 세척하였다.

그리고 나서, 유기 상을 MgSO₄상에서 무수화 하고 건조하였으며; 0℃에서 냉각하여서 고체화된 8.9g의 잔여물(옐로우 오일)을 획득하였다. 이소프로필릭 에테르로부터 결정화하는 것에 의해, 순수한 6.5g의 ANMPE를 획득하였다.¹H NMR(CDCl₃)(80 MHz)분석에 의해 다음의 결과:

2.34(3H, s); 5.45(2H, s); 7.05-7.75(7H, m);

8.24(1H, DD)를 얻었다.

실시예 4: 약학적 실시예

상기에서 제조된 물질을 약학적 관점에서 특성을 분석하였다.

생체 연구(예를 들어 독성 실험)시에, 상기에서 획득한 물질을 카르복실메틸셀루로스 1-2중량%의 서스펜션의 형태로 투여하였다.

시험관 테스트(혈소판 테스트)의 경우에는, 니트로유도체 1 밀리몰을 디메틸설폭시드에 용해시키고, 그리고 나서, 표에 나타낸 농도에 따라서 희석시켰다. 아스피린 ASA 30 밀리몰을 에탄올과 물의 부피비가 1:10인 혼합물에 용해시키며, 그리고 나서 표에 나타낸 농도에 따라서 희석시켰다.

실험 시에 기질(ASA, ANBE, ANMPE)을 첨가하지 않은 샘플은 어떠한 의미 있는 결과도 나타내지 않았다.

독성

상기 물질의 1, 3, 10, 30, 100, 200㎎/㎏ 1도즈를 10마리의 작은 쥐에 경구 투여하여서, 급격한 독성에 관해 측정하였다.

독성 징후의 발현 및 치명적인 발생을 14일간 조사하였다. 200㎎/㎏의 도즈의 투여 후에는, 이 쥐들은 ANMPA 및 ANBE 모두에서 뚜렷한 독성을 나타내지 않았다.

내성

위내성을, 경구 투여를 통해, Wallace 등(Am, J. Physiol. 259, G642, 1990)에 의해 나타난 기준에 따라 유도된 위질환의 심각성을 측정하여서 측정하였다.

혈소판 테스트

-항-응집 혈소판 활성(항-트롬빈 활성)

항-응집 혈소판 활성을, 생체 내에서, Bertele등에 의해 기술된 방법(Science 220, 517, 1983)에 따라서, 트롬빈 또는 아라키돈산에 의해 자극된 인체의 혈소판 상에서 측정하였다.

-COX 저해(항-염증 활성)

사이크로옥시게나제의 저해 활성을, Patrono등에 의해 기술된 방법(Thrombosis Res. 17, 317, 1980)에 따라서, 인체 혈소판에서 결정하였다. 효소 활성은 토롬보산(Tromboxan) B2(T_XB2)의 레벨로 표현하였으며, ng/㎖로 측정하였다.

-혈소판 점착

혈소판 점착의 저해 활성을, Bellavite등에 의해 기술된 방법(Anal. Biochem. 216, 444, 1994)에 따라서, 측정하였다.

-세포 내 혈소판 칼슘

혈소판 내의 칼슘 농도 상에서의 본 발명의 화합물 또는 비교예의 화합물의 효과를 Pollock 등에 의한 방법(Biochem. J. 235, 869, 1986)에 따라서 측정하였다.

표 1

화합물	농도(M)	혈소판 응집(%)⁽¹⁾	COX 저해(%)⁽¹⁾
화합물	농도(M)	아라키돈산에 의한 유도	COX 저해(%)⁽¹⁾	트롬빈에 의한 유도
ASA(실시예 1)	10^-5	40	100	-
ASA(실시예 1)	5.10^-5	-	-	3
ASA(실시예 1)	10^-4	0	100	1
ASA(실시예 1)	10^-3	-	80	-
ANBE(실시예 2)	10^-5	100	-	80
ANBE(실시예 2)	5.10^-5	-	-	70
ANBE(실시예 2)	10^-4	50	60	30
ANBE(실시예 2)	10^-3	20	50	-
ANMPE(실시예 3)	10^-5	60	70	5
ANMPE(실시예 3)	5.10^-5	10	40	2
ANMPE(실시예 3)	10^-4	0	0	-
(1) %는 대조를 나타냄(단지 응집 기질을 첨가하기 위한 것)

결과

상기 표에 나타난 결과로부터, ANMPE(본 발명의 화합물)가 아라키돈산에 의해 유도된 혈소판 응집의 저해 시에 ASA 및 ANBE에 비해서 훨씬 더 효과적인 것을 알 수 있다. ANMPE의 경우에는 ANBE보다 더 높으며, ASA와는 비슷하다.

아라키돈산 또는 다른 응집 자극제에 비해 더 높은 발병율을 가진 것으로 알려진, 트롬빈에 의해 혈소판의 응집이 유도된다고 하더라도, ANMPE가 ANBE 및 ASA의 모두에 비해서 훨씬 더 높은 값을 나타내었다.

COX 저해 특성의 경우에는, 본 발명의 물질인 ANMPE는 ASA와 비슷한 활성을 나타내었으나. ANBE보다는 훨씬 더 높은 활성을 나타낸다.

ASA의 경우와는 다르지만, 만일 ANBE 뿐만 아니라 ANMPE도 고려한다면, 이것이 위의 무코스에서 매우 잘 견딘다는 것은 무척 놀라운 것이다.

- 즉, 위내성 테스트가, 50-100㎎/㎏ ASA의 도즈 시에 처치된 동물의 장의 위 무코스에서 심각한 손상이 이미 유도되었다는 것을 보여준다. ANMPE 및 ANBE와는 반대로, 250-500㎎/㎏의 도즈를 투여하면, 관련된 손상이 생성되지 않았다.

- 다른 혈소판 테스트:

혈소판 점착 및 세포 내 혈소판 칼슘에 의한 실험에서, 단지 ANMPE만이 우수한 저해효과를 나타내었으며, 양 병리학적 과정에서 도즈-경사 방법(dose-dependent way)(10^-5∼10^-4M)에서 효과를 나타내었다.

이와 반대로, 실험시 다른 화합물로는 어떠한 저해 효과도 나타낼 수 없었다.

Claims

일반식: A-X₁-NO₂

을 가지며, 상기에서:

A=R(COX)_t, t= 0 또는 1이며;

X=O, NH, NR_1c이며, 상기에서 R_1c는 1∼10개의 탄소원자, 바람직하게는 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 알킬, 또는

이며, 상기에서 m 및 n은 1∼6사이의 정수이며; R_2a는 H, CH₃이며; X₁과의 연결은 링의 어떠한 위치에서도 가능하며; -OCOR₃는 바람직하게 -COX₀-에 대해 올소 위치에 있으며; X₀= X이며;

R은 다음:

중에서 선택되며, 상기에서:

R₁은 OCOR₃기이며; 여기에서 R₃은 메틸, 에틸, 또는 선형 또는 가지형 알킬 C₃-C₅, 또는 방향족일 수 있으며, 부분적 또는 전체적으로 수소화되며, O, N, 및 S중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 또는 6개의 원자를 가지는 단 하나의 링을 가진 헤테로사이클의 잔기이며;

R₂는 수소, 수산, 할로겐, 선형 또는 가지형이어도 무방한 C₁-C₄알킬, 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 알콕실; C₁-C₄알킬을 가진 니트로, 아미노, 모노 또는 디-알킬아민인 1∼4개의 탄소원자를 가지는 선형 또는 가지형이어도 무방한 퍼플루오로알킬이며;

R₁및 R₂는, X=NH이며, X₁이 에틸렌이고 R₂=H인 조건일 때, 함께 디옥시메틸렌기를 형성하며; R₃이 메틸일 때, R₁은 2위치에서 OCOR₃일 수 없으며; nI는 0 또는 1의 정수이며;

화학식 A-X₁-NO₂에서의 X₁은 다음:

-YO-

에서 선택되는 2가 연결 브릿지로서, 상기에서 Y는 다음:

선형 또는 가지형이어도 무방한 C₁-C₂₀알킬렌,

선택적으로 치환되는 5∼7개의 탄소원자를 가지는 사이크로알킬렌,

에서 선택되며, 상기에서 n은 1∼6사이의 정수이며, R_2a는 상술한 대로의 의미이며; r=0 또는 1인 것을 특징으로 하는 약제로서 사용되는 화합물, 그 조성물 또는 그 염들.
제 1항에 있어서, 상기 화합물, 또는 그 조성물들이 다음의 일반식:

을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물 또는 그 조성물이 다음:

이며, 상기에서는 -CH₂-ONO₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂OCH₂CH₂ONO₂, -CH₂CH₂OCH₂ONO₂인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 조성물.
패혈증 쇼크용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 조성물의 용도.
항염증 및 항혈전용 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 조성물의 용도.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 조성물.