FR2479833A1

FR2479833A1 - Nouveaux derives d'acides omega-amino-carboxyliques et leur utilisation a titre de medicaments

Info

Publication number: FR2479833A1
Application number: FR8010848A
Authority: FR
Inventors: Laszlo Feuer; Arpad Furka; Ferenc Sebestyen; Aniko Horvath; Jolan Hercsel
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1976-05-06
Filing date: 1980-05-14
Publication date: 1981-10-09
Also published as: FR2368471A1; CH638181A5; FI65624B; SE7705143L; SE431087B; CA1089485A; IL51997A0; PL197928A1; HU178199B; GB1574950A; NO145236C; PL121491B1; FR2368471B1; AU2489377A; ATA308377A; DE2719351A1; EG12889A; AR212468A1; NO145236B; RO72420A

Abstract

LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DES COMPOSES DE FORMULE GENERALE I: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: A REPRESENTE UN GROUPE DE FORMULE -OPO (OH), ET N ET N REPRESENTENT 2 OU 3, OU UN GROUPE DE FORMULE OSOOH ET N REPRESENTE 2 OU 3 ET N REPRESENTE 3;R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ACYLE PAR EXEMPLE BENZOYLE, ARYLSULFONYLE, ALCOXYCARBONYLE, CYCLOALCOXYCARBONYLE, ARALCOXYCARBONYLE, UN GROUPE ARALCOXYCARBONYLE SUBSTITUE PAR UN ATOME D'HALOGENE OU PAR UN GROUPE ALCOXY OU NITRO OU PHENYLAZO OU ALCOXYPHENYLAZO OU REPRESENTE UN GROUPE ARYLOXYCARBONYLE SUBSTITUE PAR UN GROUPE ALCOYLE OU REPRESENTE UN GROUPE CARBONYLE; R REPRESENTE UN ATOME D'HYDROGENE OU UN GROUPE CARBONYLE AVEC LA RESTRICTION SELON LAQUELLE DANS LE CAS OU R R GROUPE CARBONYLE, LES DEUX GROUPES CARBONYLE SE TROUVENT ENFERMES EN UN CYCLE PAR UN GROUPE O-PHENYLENE, ALCOYLENE OU VINYLENE; AINSI QUE LES SELS DE CES COMPOSES. CES COMPOSES SONT UTILES COMME MEDICAMENTS.

Description

La présente inivention concerne de nouveaux dérivés d'acides amino-

carboxyliques et leurs sels. La présente invention concerne

en outre un procédé de préparation de ces composés.

Les composés nouveaux correspondent.à la formule générale R1 N- (CH2) nCO-NI- (CH2) n-A () R2" dans laquelle: A représente un groupe de formule S02OO ou =OPO(OH)2, R représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle, par exemple

un groupe bensoy!e, arylsulfonyle, alcoxycarbonyle, cycloalcoxy-

carbonyle, aralcoxycarbonyle, un groupe.aralcoxycarbonyle subs-

titue par un atome d'halogene ou par un groupe alcoxy ou nitro ou phenylazo ou alcoxyphénylazo ou bien représente un group aryloxycarbonyle substitué par un groupe alcoyle ou rpeente un groupe carbonyle, et R2 reepàCsente un atome d'hydrogène ou un groupe cawbony!e aco].u

restriction selon laquelle dans le cao oû A groupe car-

bonyle, les deux groupes carbonyle se trouvent enfermés en un cycle par un groupe o-phénylène, alcoylène ou virylène, et

n est. gal à 2 ou 3.

Les composés selon la présente invention présentent de pré-

cieuses activités pharmacologiques et sont le cas échéant de pré-

cieux intermédiaires qu'il et possible d'utiliser pour la synthês<

de substances biologiquement ou, le cas échéant, pharmacologique-

ment actives.

Parmi les composés selon la présente invention, la gamma-

aminobutyryltaurine et ses sels, ainsi'que le phosphate de gamm.a-

aminobutyryl-ëthanolamine sont d'une importance pharmacologique particulière. Ces composés abaissent le taux de sucre dans le sang chez le rat même pour des doses très faibles, ils augmentent le

taux de vitamine A dans le sérum et renforcent dans les tissus pul.

monaires de l'embryon de poulet la formation de la quantité d'ions

sulfates marqués.

La préparation de ce groupe de nouveaux composés est sensi blement plus simple et n'est constitué-que de quelques étapes de synthèse, que tel est le cas de la préparation des amides d'acides alpha-amino-dicarboxyliques, du fait qu'il n'est pas besoin de

protéger le groupe carboxyle présent en position alpha.

C'est la propriété structurelle générale des composés de formule générale I qu'un acide bêta- ou gama-aminocarboxylique, éventuellement substitué sur le groupe amino soit relié par son groupe carboxyle par une liaison amide d'acide à une alcoylamine primaire, dont la chaine latérale alcoyle porte en position bêta

ou gamma un groupe de caractère fortement acide.

On prépare les composés de la formule générale I et leurs sels conformément à la présente invention en ce sens que: a) pour l.a préparation de composés de formule générale I contenant un groupe-amino primaire non substitué dans des composants de formule II R3 N-(CH2n-CO-N(CH2) n-A III) R dans laquelle les significations pour A et n sont les memes que

précédemment, et R3 représente un groupe aralcoyle, formyle, tri-

fluoroacétyle ou p-toluène-sulfonyie ou bien représente un groupe de formule générale R12-0-CO-, dans laquelle R12 représente un

groupe alcoyle en Cl à C4, cycloalcoyle, aralcoyle, aralcoyle subs-

1 4'

titué, aryle, un groupe aryle substitué ou le groupe CO, et R re-

présente un atome d'hydrogène ou le groupe CO, avec la restriction selon laquelle dans le cas o R3 = R4 = groupe CO, les deux groupes CO sont enfermés en un cycle par un groupe o-phénylène, on sépare

3 4

les groupes protecteurs R et/ou R se trouvant sur le groupe ami-

no, par acidolyse ou par hydrogénolyse ou avec de l'ammoniaque di-

lué ou avec de l'amide sodique ou avec l'hydrazine, ou bien

b) on oxyde ou on hydrolyse ou on fait-réagir avcc un sulfite aci-

de alcalin ou bien on estérifie avec l'acide phosphorique des composés de formule générale III R' N-(CH2) -CO-NH-(CH2)n-B (III) R dans laquelle les significations pour R1, R et n sont les mêmes que précédemment et B représente -SH, ou -SOOH ou bien un groupe

hydroxyle ou un groupe de formule -S02R10 ou -S-S-R1, dans les-

10.2 quelles R0 représente un groupe alcoxy en C1 à C4 ou aralcoxy et Ril représente un groupe alcoyle en C1 à C4 ou un groupe aralcoyle ou aryle, mais peut auss représenter un groupe de formule générale RIR2-N-(CH2)nCO-NH-(CH2)n, ou bien 2 n2n c) pour la préparation des composés de formule générale I contenant en tant que substituant A un groupe acide sulfonique, ou alcoyle avec le sel alcalin d'un acide halogénoalcoyl- sulfonique ou on

fait réagir avec du sulfite acide de sodium ou du sulfite de so-

dium des composés de formule générale IV R1

R (R IV)

N-(CH2) -C0-N 6 (IV)

R2X R

R 2

dans laquelle les significations pour R1, R et n sont les mêmes

que précédemment et R représente un atome d'hydrogène ou un grou-

pe méthylène, R6 représente un ion alcalin, un-groupe vinyle ou méthylène avec la restriction selon laquelle dans le cas o R5 =

R6 = groupe méthylène, ces deux groupes méthylène se trouvent re-

liés en un noyau aziridine, ou bien

d) pour la préparation des composés de formule générale I conte-

nant en tant que substituant A un groupe acide sulfonique, on oxyde des composés de formule générale V L:\ N(CH2>n(C O-NH-(cH2>n.. ( S1 (V) R R2 2 dans laquelle les significations pour R1, R et n sont les mêmes que précédemment, ou bien e) pour la préparation de composés de formulé générale I contenant un groupe amino primaire non substitué, on réduit ou bien on

fait réagir avec de l'ammoniaque des composés de formule géné-

rale VI R- (CH2) n-CO-NH- (CH 2)n-A {VI) 2 2n dans laquelle les significations pour A et n sont les mêmes que

précédemment et R7 représente un groupe nitro, hydrazino, hydroxy-

lamino, p-toluène-sulfonyloxy, un atome d'halogène ou un groupe

arylazo éventuellement substitué, mono-arylhydrazino ou diaryla-

zino, ou bien f) pour la préparation de composés de formule générale I contenant un groupe amino primaire non substitué, on réduit ou bien on

fait réagir avec l'ammoniaque et du cyanure de potassium des.

composés de formule générale VII R = CH-(CH2) m-CO-NH-(CH2) n-A (VII) dans laquelle les significations pour A et n sont les mêmes que précédemment et R8 représente un groupe oximino ou imino ou bien un atome d'oxygène ou un groupe de formule générale =N-NH-R13, ou R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe aryle et m est égal à 1 ou 2, et qu'on effectue l'hydrogénation du composé obtenu, ou bien on le fait réagir avec il'alpha-méthyl-benzylamine et on effectue l'hydrogénation du composé ainsi obtenu, ou bien g) on effectue l'hydrogénation de composés de formule générale VIII R1 \N -CH=CH-(CH2)p-CO-NH-(CH2)n -A (VIII)

RZ

dans laquelle les significations pour A, R1, R2 et n sont les mê-

mes que précédemment et p est égal à 0 ou 1, ou bien h) pour la préparation des composés de formule générale I contenant des motifs structurels amide d'acide gamma-amino-butyrique, on fait réagir des composés de formule générale IX

R -N-CH

R9- XCH2 (IX)

O= C-CH2

dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoy-

le en C1 à C4, un groupe aryle éventuellement substitué, aralcoyle

acyle, aryl-sulfonyle ou un groupe de formule générale R -0-C0-

R12 1C dans laquelle R12 représente un groupe alcoyle en C1 à C4, ainsi qu'un groupe cycloalcoyle, un groupe aralcoyle éventuellement subs

titué ou aryle éventuellement substitué, avec des composés de for-

mule générale X H2N-(CH2)n-A (X) dans laquelle les significations pour A et n sont les mêmes que précédemment, ou avec le sel d'un de ces composés, ou bien i) pour la préparation de composés.de formule générale I contenant un groupe amino primaire non substitué et un groupe acide sulfo nique en tant que substituant A, on fait réagir des composés de formule générale XI R

N-(CH2) -C0-D (XI)

R4/ dans laquelle les significations pour R3, R4 et n sont les mêmes que précédemment, et D représente un groupe hydroxyle, azido, succinimidoxy, p-nitrophénoxy ou pentachloro-phénoxy ou bien un groupe alcoxy (en C2 à C4)-carbonyle, avec des composés de formule générale XII 32N- (CH2)n-s T(XII)

2

dans laquelle n a la même signification que ci-dessus, on oxyde le produit obtenu,. on élimine les groupes protecteurs fixés sur le groupe amino de la façon décrite selon la variante (a) du procédé, ou G j) pour la préparation de composés de formule générale I contenant un groupe amino non substitué, on fait réagir des composés de formule générale XI avec des composés de formule générale X et on élimine les groupes protecteurs du groupe amino de la façon décrite selon la variante (a) du procédé, ou bien k) pour la préparation de composés de formule générale I contenant des groupes protecteurs du groupe amino, on acyle des composés de formule générale XIII / H2N-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-A (XIII) et, si on le désire, on transforme les composés obtenus en leurs

sels ou bien on les libère de leurs sels.

Parmi les différentes variantes du procédé selon la pré-

sente invention, on expliquera tout d'abord plus simplement la va-

riante (j) du procédé selon laquelle on peut préparer des composés

de formule générale I par la formation d'une liaison amide d'acide.

Dans ce but, on couple sur le groupe amino un dérivé d'acide bêta-

ou gamma-aminocarboxylique portant un groupe protecteur, par exem-

ple avec l'acide 2-amino-éthano-sulfonique (taurine), avec la 2-

phosphoro-dthanolamine, avec l'acide 3-aminopropane-sulfonique ou la 3phospho-propanolamine. Pour la formation de la liaison amide d'acide (on peut utiliser pour protéger le groupe amino différents groupes protecteurs) le procédé dit "par ester activé' est le mieux approprié (voir E. Schrbder, K. LUbke: The Peptides, Volume

I, Methode of peptide synthesis, Academic Press, 1965).

Conformément à la variante (i) du procédé, on peut procé-

der de sorte que l'on acyle par exemple la cystamine avec un déri-

vé d'acide bêta- ou gamma-aminocarboxylique. De même lors de l'acy-

lation de la cystamine, on dispose de la possibilité du choix entre divers procédés de couplage; ainsi par exemple les procédés par l'ester active et le procédé de l'anhydride mixte sont également bien appropriés. Le composé obtenu par couplage réagit ensuite avec du peroxyde d'hydrogène ou des paracides, conformément à la variante (d) du procédé, de sorte que l'on a rupture de la liaison

disulfure par oxydation. Apres avoir éliminé ensuite le groupe pro-

tecteur, il en résulte le composé de formule générale I. Selon la variante (b) du procédé, on prépare les composés de formule générale I tout d'abord en obtenant un amide d'acide bêta- ou gamma-amino- carboxylique, dont le composant amine contient

à la place d'un groupe fonctionnel fortement acide, un autre grou-

pe fonctionnel. Ce groupe peut être par exemple un groupe sulfhydry le ou acide sulfinique. Dans ce cas, le composé désiré se forme par oxydation. Si, à la place du groupe fonctionnel, se trouve un atomE d'halogène, on peut obtenir des composés de formule générale I par

substitution avec des sulfites alcalins ou des sulfites acides al-

calins, ces composés contenant un groupe acide sulfonique. A parti3

de composés contenant des groupes hydroxyle on peut, par estérifi-

cation correspondante obtenir les composés de formule générale I

qui contiennent le groupe phosphate monobasique. Lorsque la subs-

tance de départ contient déjà un groupe ester d'acide sulfonique,

on peut obtenir le produit final de formule générale I par hydro-

lyse partielle ménagée.

Lorsque le composé de départ est un amide d'acide bêta- ou gammaaminocarboxylique protégé sur le groupe amino, on substitue

conformément à la variante (c) du procédé l'un des atomes d'hydro-

gène fortement acide de l'amide d'acide, par exemple avec du so-

dium métallique, et l'on transforme le composé obtenu de cette fa-

çon par réaction avec de l'acide 2-bromo-éthane sulfonique ou l'un de ses sels en composé de formule générale I. Dans l'esprit de la même variante du procédé, on peut aussi utiliser l'amide vinylique d'acides bêta- ou gamma-amino-carboxylique. ou les amides, dans lesquels le composant amine est un groupe cyclique contenant un atome d'azote, constitué par trois chaînons (aziridine). Les deux types de composés fournissent avec un sulfite alcalin ou un sulfit

acide alcalin une réaction d'addition dont le résultat est la for-

mation de composé de formule générale I. Avec les variantes (e) et (f) du procédé, on transforme des amides d'acides carboxyliques qui sont substitués en position bêta ou gamma par un groupe autre que le groupe amino, de telle sorte que se forme un composé qui contient un groupe amino en posi tion bêta ou gamma. Dans ce but, on peut utiliser les amides d'aci

des bêta- ou gamma-nitro, arylazo-, hydrazo-, arylhydrazo-, hydro-

xylamino-, oximino- ou imino-carboxyliques, mais aussi les hydra-

zones d'acides bêta- ou gamma-céto-carboxyliques. A partir de com-

posés de ce type, on peut préparer les composés de formule géné-

rale I par réduction, de fa.cin tout à fait appropriée par hydro-

génation catalytique. Selon le même principe, on peut utiliser en

tant que matières de départ des amides d'acides bêta- ou gamma-

halogéno- ou bêta- ou gamma-(p-toluène-sulfonyloxy)-carboxyliques, à partir desquels par substitution'avec de l'ammoniaque se forment

des composés bêta- ou gamma-aminés de formule générale I. La réac-

tion d'amides d'acide bêta- ou gamma-céto-carboxylique en amides d'acide bêta- ou gamma-amino-carboxylique de formule générale I est possible à l'aide de diverses réactions. Par exemple, on peut effectuer la réaction avec du cyanure de potassium en solution

aqueuse d'ammoniaque et hydrogéner le produit en présence de chlo-

rure de cobalt pour transformer le groupe céto en un groupe amino

(Bull. Chem. Soc. Japan, 36, 763 (1963).

Si l'on choisit pour la synthèse un intermédiaire qui con-

tient une double liaison dans la portion d'acide bêta- ou gamma-

aminocarboxylique, on peut obtenir le composé de formule générale

I par hydrogénation conformément à la variante (g) du procédé.

De même à l'aide de la variante (h) du procédé, on peut obtenir des composés de formule générale I. Si par exemple on fait réagir la pyrrolidone (1) avec la taurine, l'homotaurine ou une - autre amine contenant un groupe fonctionnel fortement acide, ou avec un sel d'un semblable composé formé avec un alcali ou une amine tertiaire, le cycle lactame s'ouvre et l'on obtient de cette façon le bêta- ou gamma-amide désiré de formule générale I. On obtient des dérivés substitués dans le groupe amino

des composés de formule générale I (en partant de composés conte-

nant un groupe amino libre de formule générale I), par préparation du dérivé acyle, conformément à la variante (k) du procédé, de

façon simple, bien connue et bien confirmée (par exemple les déri-

vés acétyle, benzoyle, p-toluêne-sulfonyle).

Pour démontrer l'action pharmacologique des composés de formule I, on effectue les recherches suivantes: Influence du phosphate de gamma-aminobutyryl-cholamine sur le taux de sucre dans le sang Témoin 106 mg % Phosphate de gamma-amino- 95 mg % butyrylcholamine

Gamma-amino-butyryltaurine 92 mg %.

La signification réside dans les deux cas en P < 0,05. On

utilise pour les expériences 20 rats par groupe, que l'on n'ali-

mente pas pendant les 18 heures précédant l'expérience. La dose est de 1 vg/kg de poids.corporel et on l'administre pendant 4 jours sous forme d'une solution perorale. Effet sur l'augmentation du taux de la vitamine A du phosphate de gamma-aminobutyryl-cholamine Dose Dosgekg> O 5 1 0,3 0, 1 0,05 0,01 0,005 Vitamine A 9,0 11,5 12,5 13,5 16,6 15,2 14,8 14,8 (Vg %) + Effet (+) signification: P < 0,01 Pour l'expérience on utilise par groupe 20 rats males

Wistar pesant 200 g. La durée d'observation est de 6 jours.

Effet du phosphate de gamma-aminobutyryl-cholamine sur le taux de silicium dans le sang Silicium (mg/g de sang) 0 heure 50 jour 7 jour 13 jour 20 jour 40 jour Tension 0,100 0,098 0,120 0,122 0,130 0,153

0,005 0,011 0,017 0,016 0,011 0,016

Groupe I 0,090 0,156 0,154 0,184 0,305 0,336 pg/jour 0,105 0,010 0, 006 0,005% O,010À 0,0101::= Groupe II 0,105 0,174 0,170 0,200 0,368 0,359 pg/jour 0,005 0,004 0,004 0,011:: 0,115: 3::,l (::) Sighification: P< 0,01

(:::) Signification: P< 0,001.

Les résultats sont significatifs jusqu'au 13C jour avec

P < 0,01 jusqu'au 200 jour avec P < 0,001. On entreprend les exp&-

riences sur des lapins pesant de 2,5 à 3 kg. On administre la subs

tance active par voie orale selon les quantités indisuées au ta-

bleau. On détermine le silicium selon le procédé de Gaubatz (Klin.

Wochenschrift, 14, 1753 (1935). Pour ce faire on prélève des échan-

tillons de sang de 5 ml à partir de la veine auriculaire des animaux. Effet global de phosphate de gamma-aminobutyryl-cholamine et de la vitamine A sur l'élimination de l'effet du granulome d'ouate implantée La vitamine A utilisée provient de Hoffmann La Roche. Les différences sont significatives de la façon suivante: entre les groupes II et III P < 0,05, entre les groupes II et V, P < 0,001,

entre les groupes V et VI, P < 0,01.

On étudie la formation du granulome chez des rats males Sprague-Dawley pesant de 110 à 120 g conformément au procédé de Lee et ses collaborateurs (Pharm. Sci. 62, 895 (1973). Le tampon implanté dorso- Iatéral sous-cutané est retiré après 10 jours et

séché à 65 C jusqu'à l'obtention d'un poids constant.

On effectue des recherches analogues avec la gamma-amino-

butyryltaurine. Les résultats correspondent à ce qui est décrit.

Le procédé sera plus amplement expliqué à l'aide des exem-

ples sans pour autant qu'elle soit limitée à ces exemples.

EXEMPLE 1

On dissout 3,94 g (11 mmoles) d'ester p-nitrophénylique d'acide Ncarbobenzoxy-gamma-aminobutyrique (J. Org. Chem. 27,

684, (1962) dans 75 ml de pyridine absolue. On refroidit la solu-

tion à 0 C. Sans autre refroidissement, on ajoute goutte à goutte dans la solution 1,25 g (10 mmoles) de taurine dans 10 ml d'eau, Do s e D o se Poids du Vitamine A Substanceactive granulome (local) (local) (oral) séché mg pg pg/jour (mg) I. Témoin - I - 50 1,3 II. Témoin + - - 51 3, 0 solution III. Traité 2 - 62 22,1 IV. Traité 2 0,1 63 2,2 V. Traité - 0,1 75 2,4 VI. Traité 2 -0,1 92 4,0

et on ajoute ensuite au mélange 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylami-

ne. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 72 heures à

la température ambiante et ensuite on évapore sous vide à 35 C.

On dissout le résidu dans 10 ml d'eau, on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique concentré et dans le but d'éliminer

le p-nitrophénol on extrait à l'éther dans un extracteur fonction-

nant en continu pendant 8 heures. On évapore sous vide la phase aqueuse, on dissout le résidu dans 1O ml d'eau pour éliminer la

triéthylamine et on porte la solution sur une colonne chromatogra-

phique mesurant 20 x 2,2 cm remplie de Dowex 50 x 2 (H+). On élue avec de l'eau. Le premier éluat de 150 mi est évaporé sous vide à C. On sèche le résidu en exciccateur sur pentoxyde de phosphore

On obtient 3,23 g (94 %) de N-carbobenzoxy-gamma-aminobutyryl-tau-

rine.

EXEMPLE 2

On dissout 1,30 g (5,5 mmoles) d'acide N-carbobenzoxy-

gamma-aminobutyrique (J. Org. Chem. 24, 863 (1959) dans 20 Xl

d'acétonitrile absolu. On refroidit la solution à -15 C en l'ab-

sence d'humidité. Ensuite en agitant, on ajoute goutte à goutte 0,77 ml (5,5mmoles) de triéthylamine absolue et ensuite 0,77 ml (5,5 mmole) d'ester isobutylique d'acide chloroformique. On agite le mélange à -15 C pendant 40 minutes et on mélange ensuite avec

1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine, ensuite avec 1,125 g (5 mmo-

les) de dichlorhydrate de cystamine et enfin avec 10 ml d'acétoni-

trile froid absolu. On agite le mélange à -15 C pendant 2 heures, puis pendant 4 heures à la température ambiante. Apres écoulement du délai réactionnel, on évapore le mélange sous vide à 30 C. On mélange le résidu en refroidissant et en agitant, avec 10 ml d'eai refroidie à la glace. On évapore à nouveau le mélange sous vide à 35 C. On porte le résidu avec 10 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éti le sur un entonnoir à séparation. On extrait la phase organique d'abord avec 15 ml d'eau, puis avec 2 x 15 ml d'une solution à % de carbonate de sodium, ensuite à nouveau avec 2 x 15 ml d'eai puis avec 2 x 15 ml d'acide chlorhydrique et finalement avec 2 x

15 ml d'eau. Puis on sèche la phase organique sur sulfate de so-

dium anhydre et on évapore à siccité sous vide à 30C. On dissout le résidu dans 5 ml d'acide acétique cristallisable. On ajoute

goutte à goutte à la solution, en refroidissant à la glace, un mé-

lange récemment préparé de 5 ml de peroxyde d'hydrogène à 30 % et

ml d'acide acétique cristallisable. Après l'achèvement de l'ad-

dition on interrompt le refroidissement, on agite le mélange réac-

tionnel pendant deux heures supplémentaires à la température am-

biante et ensuite on évapore sous vide à 30 C. On sèche d'abord le produit huileux en exccateur sur pentoxyde de phosphore, puis sur de l'hydroxyde de potassium solide. On obtient 1,41 g (82 %)

de N-carbobenzoxy-gamma-aminobutyryl-taurine.

EXEMPLE 3

On dissout dans 10 ml d'eau la N-carbobenzoxy-gamma-amino-

butyryl-taurine obtenue conformément à l'exemple 2 et on effectue

l'hydrogénation pendant 2 heures en présence de 100 mg de palla-

dium à 10 % sur charbon activé. On filtre la solution et on l'éva-

pore ensuite sous vide à 35 C. On recristallise le produit brut dans un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la proportion en

volume de 1:10. On obtient 0,798 g (76 %) de gamma-aminobutyryl-

taurine. La substance fond à 247 C.

Le spectre IR pris dans eBr présente les raies caractéris-

tiques.sifivantes: =NH (amide) 3325, -NH3 3200-2500, =CO (amide)

1647, =NH 1550, -S03 1175, 1041, S03 550 cm.

Analyse pour C6H14N204S (M = 210,26) Calculé: C 34,27 %; H 6,71 %; N 13, 32 %; S 15,25 %

Trouvé: C 34,30 %; H 7,10 %; N 12,83 %; S 14,90.

EXEMPLE 4

On ajoute à 3,23 g de N-carbobenzoxy-gamma-aminobutyryl-

taurine obtenue conformément à l'exemple 1, 10 ml d'acide acétique

cristallisable et 15 ml d'une solution acétique d'acide bromhydri-

que qui contient 3,3 moles/litre d'acide bromhydrique. On laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on l'évapore ensuite sous vide à 35 C. On triture plusieurs fois le résidu huileux avec de l'éther et on sépare la solution éthérée

par décantation. On sèche le produit en exciccateur sur de l'hydro-

xyde de potassium solide. On dissout le produit huileux dans 2 ml d'eau et on le précipite avec 20 ml d'acétone. On recristallise le produit brut dans un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la

proportion en volume de 1:10. On obtient 1,89 g de gamma-amino-bu-

tyryl-taurine. Ceci correspond à un rendement de 90 % par rapport

à la matière première de taurine (voir exemple 1).

EXEMPLE 5

On fait réagir 1,9 g (5,5 mmoles) d'ester p-nitrophényli-

que de N-carbonenzoxy-bêta-alanine (Biochemistry, 4, 1884 (1965)

de la façon décrite à 1'exemple 1, avec 0,63 g (5 mmoles) de tau-

rine. On obtient 1,35 g (82 %) de N-carbobenzoxy-bêta-alanyltau- rine.

EXEMPLE 6

On élimine legroupe protecteur de la façon décrite à

l'exemple 4 sur 1,35 g de N-carbobenzoxy-bêta-alanyltaurine prépa-

rée conformément à l'exemple 5. On recristallise le produit brut avec un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la proportion en

volume de 1:9. On obtient 0,745 g de btta-alanyltaurine. Ceci cor-

respond à un rendement de 76 % par rapport à la matière première

de taurine (voir exemple 5). Point de fusion: 207 à 209 C.

Le spectre IR pris dans KBr présente les raies d'absorp-

tion caractéristiques suivantes: =NH (amide) 3315, 3300, -NH+ 3200-2600, =00 (amide) 1683, 1648; -NH3 1648; =NH (amide) 15S63, 1540, -S0o 1185, 1034, -So3 540,

535 cm-1.

EXEMPLE 7

On élimine le groupe protecteur de la façon décrite à

l'exemple 3 sur 1,35 g de N-carbobenzoxy-bêta-alanyltaurine obte-

nue conformément à l'exemple 5. On recristallise le produit brut dans un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la proportion en volume de 1:9. On peut aussi le recristalliser dans de l'éthanol

à 80 %. On obtient 0,785 g (80 %) de bêta-alanyltaurine.

EXEMPLE 8

On fait réagir de la façon décrite à l'exemple 1, 1,9 g

(5,5 mmoles) d'ester p-nitrophénylique de N-carbobenzoxy-bêta-ala-

nine avec 696 mg (5 mmoles) d'homotaurine. On obtient 1,38 g

(80 %) de N-carbobenzoxy-bêta-alanylhomo-taurine.

EXEMPLE 9

Conformément à la façon décrite à l'exemple 4, on libère

du groupe' protecteur 1,38 g de N-carbobenzoxy-bêta-alanyl-homotau-

rine à l'aide d'une solution acétique d'acide bromhydrique. On re-

cristallise le produit brut dans un mélange d'eau et d'acétone

préparé selon la proportion en volume de 1:9, mais aussi recris-

tallisé dans de l'éthanol à 80 %. On obtient 0,75 g (71 %) de bête

alanyl-homotaurine. Le produit fond de 205 à 207 C.

Le spectre IR pris dans KBr présente les raies d'absorp-

tion caractéristiques suivantes: =NH (amide) 3338, 3305; -NH+ 3200-2600, =00 (amide) 1681, 1669, -NH3 1638, =NH (amide) 1538, 1545, -SO3 1190, 1043, -S03 530 cm1.

EXEMPLE 10

* On élimine le groupe protecteur par hydrogénation cataly-

tique de la façon décrite à l'exemple 3 de 1,38 g de N-carbobenzo-

xy-bêta-alanyl-homotaurine. On obtient 0,808 g (77 % de bêta-alanyl-

homo-taurine.

EXEMPLE 11

On dissout 3,94 g (11 mmoles) d'ester p-nitrophénylique d'acide Ncarbobenzoxy-gamma-aminobutyrique dans 60 ml de pyridine

absolue. On refroidit la solution à 0 C. Sans autre refroidisse-

ment, on ajoute goutte à goutte en agitant 1,41 g (10 mmoles) de

phosphate d'éthanolamine dissous dans 20 ml d'eau. Ensuite on ajou-

te à la solution 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine. On laisse reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant

72 heures et on évapore ensuite sous vide à 35 C. On dilue le pro-

duit huileux subsistant avec 10 ml d'eau et on acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le mélange en continu à l'éther pendant 8 heures. On évapore sous vide la phase aqueuse, on dissout le produit huileux subsistant dans 20 ml d'eau distillée et on porte la solution sur une colonne chromatographique mesurant 36 x 2,2 cm remplie de Dowex 50 x 2 (H +). On élue avec de l'eau distillée. On recueille 250 ml d'éluat et on l'évapore sous vide à 35 C. On sèche le résidu en exciccateur sur pentoxyde de phospho-

re. On recristallise la substance solide, blanche, hygroscopique dans un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la proportion en

volume de 1:9. On obtient 3,13 g (87 %) de phosphate de N-carbo-

benzoxy-gamma-aminobutyryl-éthanol-amine. Le produit fond de 169

à 171OC.

Le spectre IR pris dans KBr présente les raies d'aborp-

tion caractéristiques suivantes: =NH (amide-) 3323, P-OH 3500-

- 2000, -O-CO-NH- (carbobenzoxy) 1684, =CO (amide) 1642, =NH (amide) 1548, = P=O (liaison H) 1080, -C-O-P=O (ester phosphorique) 1283,

P-O-alcoyle 1050, 950 cm '.

EXEMPLE 12

On élimine de la façon décrite à l'exemple 4 le groupe pro-

tecteur de 3,13 g de phosphate de N-carbobenzoxy-gamma-aminobuty-

ryl-éthanolamine. On recristallise le produit brut dans un mélange d'eau et d'acétone préparé selon la proportion en volume de 1:9.

On obtient 1,83 g (81 %) de phosphate de gamma-amino-butyryl-étha-

nolamine. Le produit brut fond à 207 C.

Le spectre IR pris dans KBr présente les raies d'absorp-

tion caractéristiques suivantes: =NH (amide) 3295, -NH3 OH 3200-

2000, =CO (amide) 1642, =NH (amide) 1558, =-P--O (en liaison H) 1145, P-OC- (asymétrique) 1045 (large) - P-O-C- (symétrique)

957 cm-.

Analyse pour C6H15N205P (M = 226,182) Calculé: C 31,86; H 6,68 %; N 12,39 %; P 13,70 %

Trouvé: C 31,50 %; H 6,97 %; N 12,04 %; P 13,40 %.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formule générale I: R1 N-(CH2) n -CO-NH-(CH2) n-A (I) R2 dans laquelle: A représente un groupe de formule -OPO(OH)2, et n' et n" représentent 2 ou 3, ou un groupe de formule -OS02-OH et-n' représente 2 ou 3 et n" représente 3; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe acyle par exemple benzoyle, arylsulfonyle, alcoxycarbonyle, cycloalcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, un groupe aralcoxycarbonyle substitué par

un atome d'halogène ou par un groupe alcoxy ou nitro ou phényl-

azo ou alcoxyphénylazo ou représente un groupe aryloxycarbonyle substitué par un groupe alcoyle ou représente un groupe carbonyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe carbonyle avec

1 2

la restriction selon laquelle dans le cas o R = R = groupe carbonyle, les deux groupes carbonyle se trouvent enfermés en un cycle par un groupe o-phénylène, alcoylène ou vinylène;

ainsi que les sels de ces composés.

2. Le phosphate de gamma-amino-butyryl-éthanolamine et

ses sels.

3. Le phosphate de N-acétyl-gamma-amino-butyryl-éthanol-

amine et ses sels.

4. Le phosphate de N-benzoyl-gamma-amino-butyryl-

éthanolamine et ses sels.

5. Le phosphate de N-carbobenzoxy-gamma-amino-butyryl-

éthanolamine et ses sels.

6. Le phosphate de gamma-amino-butyryl-propanolamine et

ses sels.

7. Le phosphate de N-carbobenzoxy-ganmma-amino-butyryl-

propanolamine et ses sels.

8. Le phosphate de beta-alanyl-éthanolamine et ses sels.

9. Le phosphate de N-carbobenzoxy-beta-alanyl-éthanol-

amine et ses sels.

10. Le phosphate de beta-alanyl-propanolamine et ses sels.

11. Le phosphate de N-carbobenzoxy-beta-alanyl-propanol-

amine et ses sels.

12. A titre de médicament, un composé selon l'une des

revendications 1 à 11.