Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych acylowanej homotau¬ ryny o wzorze ogólnym H2N-(CH2)m-CONH(CH2)n-S02OH, w którym m oznacza liczb} 2albo 3, a n oznacza liczbe 3 i ich soli.Japonska firma Kokai w opisie patentowym nr 7404210 opisala wytwarzanie pochodnych tauryny o podanej budowie strukturalnej przez acylowane aminokwasy, jednakze zwiazki te nie wykazuja zadnej czynnosci farmakologicznej.Francuski opis patentowy nr 2066660 podaje równiez wytwarzanie pochodnych tauryny przez acylowane aminokwasy, ale otrzymane zwiazki stosuje sie wedlug wymienionego opisu patentowego jako emulgatory w produkcji poliuretanowych emulsji.W przeciwienstwie do tego zwiazki wytwarzane sposobem wedlug polskiego opisu patento¬ wego nr 110477 wykazuja czynnosc farmakologiczna, ale posiadaja bardziej skomplikowana budowe chemiczna od zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku, jak np. pochodne glutamylotauryny. Dlatego przy syntezie farmakologicznie czynnych zwiazków usilowano wytwa¬ rzac nowe pochodne o prostej budowie chemicznej i takim samym dzialaniu farmakologicznym, co udalo sie osiagnac w omawianym sposobie wedlug wynalazku. Nie bylo jednak do przewidzenia, ze zwiazki o znacznie prostszej budowie strukturalnej posiadaja tak samo dobre wlasciwosci farma¬ ceutyczne, jak znane bardziej skomplikowane zwiazki. Zaleta zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest ich prosta budowa, prostsze wytwarzanie oraz powstawanie mniejszej ilosci produktów ubocznych, niz ma to miejsce przy wytwarzaniu amidów kwasów o- aminodwukarboksylowych wg opisu patentowego nr 110477, poniewaz grupa karboksylowa w omawianych zwiazkach znajdujaca sie w pozycji — a — nie wymaga zabezpieczenia.Sposobem wedlug wynalazku zwiazki o wzorze ogólnym H2N-(CH2)nrCO-NH(CH2)^SO20H i ich sole wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze ogólnym R1-HN-(CH2)m-COOH albo jego reaktywna pochodna, w którym R1 oznacza grupe aryloalkoksykarbonylowa, zwlaszcza benzylo- ksykarbonylowa, a m ma wyzej podane znaczenie, zwiazkiem o wzorze ogólnym /HiN-CCH^n-SA, w którym n ma wyzej podane znaczenie lub jego chlorowodorkiem i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym /R1-NH-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-S/2, w którym R1, m i n maja wyzej podane znaczenie, nastepnie utlenia sie i z otrzymanej pochodnej homotauryny o ogólnym wzorze2 125 548 R1-NH-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-S02OH, w którym R1, m i n maja wyzej podane znaczenie, odszczepia sie grupy ochronne na drodze hydrolizy kwasowej albo katalitycznej hydrogenolizy i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza sie w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole.Pierwszym etapem sposobu wedlug wynalazku jest reakcja sprzegania, gdzie istnieje duza liczba róznych metod sprzegania. Taknp. metoda aktywnego estru i metoda mieszanych bezwodni¬ ków. Otrzymany zwiazek przez sprzeganie poddaje sie nastepnie reakcji utleniania nadtlenkiem wodoru albo nadkwasami, przy czym wiazanie dwusiarczku ulega utleniajacemu rozerwaniu.Nastepnie usuwa sie grupy zabezpieczajace i tak otrzymuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 1. Reakcji mozna poddawac np. mieszany bezwodinik kwasu N-karbobenzoksy-y-aminomaslowego i chlo- romrówczan izobutylu z homocystamina, jak równiez np. mieszany bezwodnik kwasu N- karbobenzoksy-j3-aminopropionowego i chloromrówczan etylu z homocystamina.Nowe zwiazki wykazuja nastepujace wlasciwosci farmakologiczne: a) Podane szczurom w dawce 250 fig/kg ciezaru ciala srodkowo-domózgowo wykazuja dzia¬ lanie obnizajace temperature oraz zwiekszajace aktywnosc ruchowa. Na tej podstawie zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w celu obnizenia napiecia miesni i koordynacji ruchowej wzglednie hiperkinetycznym, neurologicznym zespole objawowym. Moga prawdopodobnie równiez byc uzyteczne w stanie depresyjnym. b) Przy podaniu dozylnym w dawce 1-10 ng/kg obnizaja w znaczny sposób stezenie reniny plazmy i dlatego moga byc stosowane w schorzeniach sercowo-naczyniowych i nadcisnieniowych.Sposób wedlug wynalazku objasniaja nizej podane przyklady, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. 1,30g (5,5 mmola) kwasu N-karbobenzoksy-y-aminomaslowego (J. Org.Chem. 24, 863, 1959) rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego acetonitrylu. Roztwór oziebia sie do temperatury -15°C przy zabezpieczeniu przed wilgocia. Potem wkrapla sie podczas mieszania 0,77 ml (5,5 mmoli) absolutnej trójetyloaminy, a nastepnie 0,77 ml (5,5 mmoli)estru izobutylowego kwasu chloromrówkowego. Calosc miesza sie w temperaturze -15°C w ciagu 40 minut,a potem dodaje sie l,4ml (10 mmoli) trójetyloaminy, nastepnie 1,125g (5 mmoli) dwuchlorowodorku homocystaminy i wreszcie 10 ml zimnego absolutnego acetonitrylu. Mieszanine reakcyjna miesza sie przez 2 godziny w temperaturze -15°C, a nastepnie przez 4 godz. w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu reakcji mieszanine zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.Pozostalosc miesza sie podczas chlodzenia z 10 ml wody z lodem.Mieszanine ponownie zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozosta¬ losc przenosi sie razem z 20ml wody i 50ml octanu etylu do rozdzielacza. Organiczna faze ekstrahuje sie najpierw 20 ml wody, potem 2X ml 5% roztworu weglanu sodowego, potem 2X 15ml stezonym roztworem soli kuchennej, potem 3X 15 ml In kwasu solnego i nastepnie znów stezonym roztworem soli kuchennej 3X15 ml. Potem faze octanu etylu suszy sie bezwodnym siarczanem sodowym i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.Pozostalosc rozpuszcza sie w 5 ml lodowatego kwasu octowego. Do roztworu przy chlodzeniu lodem wkrapla sie swiezo przygotowana mieszanine z 5 ml 30% nadtlenku wodoru i 15 ml lodowa¬ tego kwasu octowego.Po skonczeniu wkraplania przerywa sie chlodzenie, mieszanine reakcyjna jeszcze miesza sie przez 4 godziny w temperaturze pokojowej i nastepnie oddestylowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 30°C. Olejowy produkt suszy sie w eksykatorze najpierw pod pieciotlenkiem fosforu, potem nad stalym wodorotlenkiem potasowym. Otrzymuje sie 1,50 g N-karbobenzoksy-y- aminobutyrylohomotauryny, która przerabia sie dalej w stanie surowym.Otrzymana N-karbobenzoksy-y-aminobutyrylohomotauryne rozpuszcza sie w 20 ml 50% objetosciowo etanolu i potem uwodornia w obecnosci 0,3 g 10% palladu na weglu aktywowanym pod cisnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej, w czasie 16 godzin. W tym czasie uklad przeplukuje sie kilkakrotnie czystym wodorem. Potem odsacza sie katalizator, a przesacz zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 30°C. Pozostalosc krystalizuje sie z miesza¬ niny 1:10 wody i acetonu. Otrzymuje sie 0,80 g, co stanowi 71,4% wydajnosci teoretycznej y-aminobutyrylohomotauryny, o temperaturze topnienia 238-240°C.125548 3 Analiza dla C7Hi6N204S c. cz. = 224,26 wyliczono: C 37,50% H 7,14% N 12,50% S 14,28% znaleziono: C 37,52% H 7,25% N 12,42% S 14,11% Mozna równiez postepowac nastepujaco: Do surowej N-karbobenzoksy-^aminobutyrylo- homotauryny dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml roztworu bromowodoru w lodowatym kwasie octowym, który zawiera 3,3 mola bromowodoru/litr. Mieszanine pozostawia sie przez dwie godziny w temperaturze pokojowej od czasu do czasu tylko wstrzasajac, a nastepnie zageszcza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Oleista pozostalosc rozciera sie kilkakrotnie z eterem, roztwór eterowy zdekantowuje sie. Produkt suszy sie w eksykatorze próznio¬ wym nad stalym wodorotlenkiem potasowym. Otrzymany produkt rozpuszcza sie w 1 ml wody i wytraca 10 ml acetonu. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z przygotowanej mieszaniny wody i acetonu w stosunku objetosciowym 1:10. Otrzymuje sie 0,82g y-aminobutyrylohomotauryny,co stanowi 73,1% wydajnosci teoretycznej. Jej jakosc jest calkowicie zgodna z produktem wyzej opisanym.Przyklad II. 1,22 g (5,5 mmola) N-karbobenzoksy-/?-alaniny, o temperaturze topnienia 97-98°C, wytworzonej z /J-alaniny i chlorku benzoilu w reakcji Schotten-Baumanna, rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego acetonitrylu. Roztwór chlodzi sie, z wykluczeniem dostepu wilgoci z powietrza, do temperatury -15°C i potem przy stalym mieszaniu wkrapla 0,77 ml (5,5 mmola) absolutnej trójetyloaminy i 0,77 ml (5,5 mmola) chloromrówczanu izobutylu. Mieszanine miesza sie przez 40 minut w temperaturze -15°C. Potem dodaje sie l,4ml (10mmoli) trójetyloaminy,dalej 1,265 g (5 mmoli) dwuchlorowodorku homocystaminy [Buli. Soc. Chim. Belg. 55, 52 (1946)] i wreszcie 10 ml zimnego absolutnego acetonitrylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie 2 godzin w temperaturze 15°C, potem w czasie 4 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przy chlodzeniu i wstrzasaniu miesza sie z 10 ml wody i lodu i potem znów zateza pod zmniejszo¬ nym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostalosc przemywa sie w rozdzielaczu 20 ml wody i 50 ml octanu etylu. Faze organiczna ekstrahuje sie 20 ml wody, potem 2X 15 ml 5% roztworem weglanu sodu, potem 2X 15 ml nasyconym roztworem soli kuchennej, dalej 3 X 15 ml In kwasem solnym i wreszczie 3 X 15 ml nasyconym roztworem soli kuchennej. Faze octanu etylu suszy sie nad siarcza¬ nem sodowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.Pozostalosc przenosi sie do 5 ml lodowatego kwasu octowego i do tego wkrapla przy chlodze¬ niu lodem, swiezo przygotowana mieszanine z 5 ml 30% nadtlenku wodoru i 15 ml lodowatego kwasu octowego. Potem odstawia sie chlodzenie i dalej miesza calosc w temperaturze pokojowej, w czasie 4 godzin, nastepnie zateza mieszanine pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C.Oleista pozostalosc suszy sie nad P2O5, potem nad stalym KOH do uzyskania stalego ciezaru.Otrzymuje sie 1,45 g N-karbobenzoksy-/3-alanylohomotauryny, która przerabia sie dalej w stanie surowym. Otrzymana N-karbobenzoksy-/3-alanylohomotauryne rozpuszcza sie w 20 ml 50% obje¬ tosciowo etanolu i potem wodoruje w obecnosci 0,3 g 10% palladu na weglu aktywowanym, pod cisnieniem atmosferycznym, w temperaturze pokojowej, przeplukujac uklad kilkakrotnie czystym wodorem. Potem odsacza sie katalizator, a roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30°C. Pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml wody i wytraca 9 ml acetonu.Surowy produkt krystalizuje sie z 80% objetosciowo, wodnego etanolu, albo z mieszaniny aceton-woda w stosunku 9:2. Otrzymuje sie 0,78 g, co stanowi 70,9% wydajnosci teoretycznej, /3-alanylohomotauryny, o temperaturze topnienia 205-207°C.Widmo IR wykazuje nastepujace charakterystyczne pasma absorpcji v NH(amid) 3338, 3305, v NH3+ 3200-2600; v CO(amid) 1681, 1669, 6NH3+ 1638, SNH (amid) 1538, -1545, -1565; *S03" 1190, 1043; fiSOs^SOcm"1.Mozna równiez postepowac nastepujaco: Do surowej N-karbobenzoksy-0-alanylohomotau- ryny dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml lodowatego kwasu octowego zawieraja¬ cego 3,3 mola bromowodoru na litr. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej wczasie 2 godzin i zateza nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Oleista pozostalosc rozciera sie kilkakrotnie z eterem. Roztwór eterowy dekantuje sie, a substancje suszy, pod\ i \ 4 125548 j zmniejszonym cisnieniem nad stalym KOH. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 1 mtwody i wytraca 10ml acetonu. Surowy produkt krystalizuje sie z mieszaniny woda-aceton w stosuijfcu 1:9 albo z 80% objetosciowo wodnego etanolu. Otrzymuje sie 0,81 g, co stanowi 73,6% wydajnosci teoretycznej, /J-alanylohomotauryny, której stale fizykochemiczne sa zgodne z, wyzej wymienionymi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych acylowanej homotauryny o wzorze ogólnym H2N-(CH2)m-CO-NH(CH2)n-S020H, w którym m oznacza liczbe 2 albo 3, a n oznacza liczbe 3 i ich soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym R1-HN-(CH2)m-COOH albo jego reaktywna pochodna, w którym R1 oznacza grupe aryloalkoksykarbonylowa, zwlaszcza benzyloksykarbony- lowa, a m ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym /H2N-(CH)n-S/2, w którym n ma wyzej podane znaczenie lub jego chlorowodorkiem i otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym /R1-NH-(CH2)n-CO-NH-(CH2)n-S/2, w którym R1, m i n maja wyzej podane znaczenie, nastepnie utlenia sie i z otrzymanej pochodnej homotauryny o wzorze ogólnym R1-NH-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n-SOrOH, w którym R1, m i n maja wyzej podane znaczenie odszczepia sie grupy ochronne na drodze hydrolizy kwasowej albo katalitycznej hydrogenolizy i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza w farmakologicznie dopu¬ szczalne sole. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji mieszany bezwodnik kwasu N-karbobenzoksy-7-aminomaslowego i chloromrówczan izobutylu z homocystamina. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji mieszany bezwodnik kwasu N-karbobenzoksy-/3-aminopropionowego i chloromrówczanu etylu z homocystamina. 4. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze utlenianie prowadzi sie nadtlenkiem wodoru.Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL