DE2719351A1 - Neue omega-aminocarbonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue omega-aminocarbonsaeureamide und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2719351A1 DE19772719351 DE2719351A DE2719351A1 DE 2719351 A1 DE2719351 A1 DE 2719351A1 DE 19772719351 DE19772719351 DE 19772719351 DE 2719351 A DE2719351 A DE 2719351A DE 2719351 A1 DE2719351 A1 DE 2719351A1
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Description

PATENTANWALT DR. ING. LOTTERHOS
I / ι yJb
MO« FRANKFURT (MAIN)
LICHTENSTEINSTRASSE 3 FERNSPRECHER: (0611) Sb6061 TELEGRAMME: LOMOSAPATENT LANOESZENTRALBANK 50007149 POSTSCHECK-KONTO FFM 1667-Θ09
Y/K FRANKFURT (MAIN), 29. April 1977
Chinoin Gydgyszer 6s Vegyöszeti Term^kek Gya"ra RT, Budapest IV, Td utca 1-5, Ungarn
NEUE ^-AMINOCARBONSÄUREAMIDE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG
Die Erfindung betrifft neue w-Aminocarbonsäurederivate und deren Salze. Die Erfindung betrifft ferner ein Ver fahren zur Herstellung dieser Verbindungen,
Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel I
R3L
N-( CH2 )n-CO-NH-( CH2)J1-A (I)
worin
A eine Gruppe der Formel -SO2OH oder -OPO(OH)2 bedeutet, R für Wasserstoff, Acyl, zum Beispiel Benzoyl, Arylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Aralkoxy-
709846/0989
carbonyl, durch Halogen oder Alkoxy oder Nitro oder Phenylazo oder Alkoxyphenylazo substituierte Aralkoxycarbonylgruppe oder fUr alkylsubstituierte Aryloxy-
carbonylgruppe oder für Carbonyl steht und ρ
R Wasserstoff oder Carbonyl bedeutet mit der Einschränkung,
daß für den Pall R=R= Carbonyl die beiden Carbonylgruppen über eine o-Phenylen-, Alkylen- oder Vinylengruppe zum Ring geschlossen sind, und η für 2 oder 3 steht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen wertvolle pharmakologieche Wirkungen auf, beziehungsweise sind wertvolle Intermediäre, die für die Synthese von biologisch beziehungsweise Pharmakologiech wirksamen Stoffen verwendet werden können.
Von den erfindungagetnäßen Verbindungen verfugen besondere das ^-AminobutyryItaurin und seine Salze sowie das ^-Aminobutyryläthanolaminphosphat über pharmakonogisohe Bedeutung. Biese Verbindungen senken bei Ratten bereits in sehr geringer Dosis ( /Ug/kg Körpergewicht) den Blutzuckerspiegel, steigern den Vitamin-A-Spiegel im Serum und erhöhen im Lungengewebe von Hühnerembryonen die Menge der eingebauten markierten Sulfationen.
Die Herstellung der neuen Verbindungsgruppe ist wesentlich einfacher und besteht au8 weniger Syntheseschritten, als dies bei der Herstellung von «-Aminodicarbonsäureamiden der Fall ist, da die in ^-Stellung befindliche Carboxylgruppe nicht geschützt zu werden braucht.
Bs ist die gemeinsame strukturelle Eigenschaft der Verbindungen der allgemeinen Formel I, daß eine gegebenenfalls an der Aminogruppe substituierte Q- oder £-Aminocarbonsäure über ihre Carboxylgruppe durch eine Säureamidbindung an ein primäres Alkylamin gebunden ist, dessen Alkylseiten- kette in S- oder. f -Stellung eine Gruppe stark sauren Charakters trägt. 709846/0989
-JT-
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und Ihre Salze
werden erfindungsgemäß hergestellt, Indem man
a) zur Herstellung von eine unsubstltulerte primäre Amino gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I von Verbindungen der Formel II
R4
N-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-A (il)
worin die Bedeutung von A und η die gleiche wie oben ist und R^ für Aralkyl, Formyl, Trifluoracetyl oder p-Toluol· sulfonyl oder für eine Gruppe der allgemeinen Formel
12 12
R-O-CO- steht, in welcher R C, .-Alkyl, Cycloalkyl,
Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl, substituiertes Aryl oder die CO-Gruppe steht und R Wasserstoff oder die CO-Gruppe bedeutet,mit der Einschränkung, daß bei R* = R as CO-Gruppe die beiden CO-Gruppen über eine o-Phenylengruppe zum Ring geschlossen sind, die an der Aminogruppe befindlichen Schutzgruppen R und/oder R durch Acidolyse oder Hydrogenolyse oder mit verdünntem Ammoniak oder mit Natriumamld oder mit Hydrazin abspaltet, oder b) Verbindungen der allgemeinen Formel III
N-(CH2)n-C0-NH-(CH2)Q-B (ill)
R2^
12
worin die Bedeutung von R , R und η die gleiche wie oben 1st und B fur -SH oder -SOOH oder Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -SO2R10 oder -S-S-* steht, worin R C1-4-AIkOXy oder Aralkoxy und R l C1 ,-Alkyl oder Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet oder aber für eine Gruppe der allgemeinen Formel RTl -N-(CH2)n-CO-NH-eteht, oxydiert oder hydrolysiert oder mit einem Alkalihydrogensulfit umsetzt oder mit Phosphorsäure verestert, oder . ' ·
c) zur Herstellung von als Substituenten A eine Sulfonsäure-
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ΛΛ
27193S1
gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel IV
R5
N-(CH2)n-CO-N ^ (IV)
1 2
worin die Bedeutung von R und R und η die gleiche wie oben 1st und R für Wasserstoff oder Methylengruppe, R für Alkallion, Vinyl- oder Methylengruppe steht, mit der Einschränkung, daß für den Fall R-* = R » Methylengruppe diese beiden Methylengruppen zu einem Aziridinring verbunden sind, mit dem Alkalisalz einer Halogenalkylsulfonsäure alkyliert oder mit Natriumhydrogeneulfit oder Natriumsulfit umsetzt, oder
d) zur Herstellung von als Substituenten A eine Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel V
R1 \
R2
N-(CH2)n-CO-NH-
(V)
1 2
worin die Bedeutung von R9R und η die gleiche wie oben ist, oxydiert, oder
·) zur Herstellung von eine unsubstituierte primäre Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel VI
R1^-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-A (Vl)
worin die Bedeutung von A und η die gleiche wie oben 1st und R? fiir NitrOt Hydrazino, Hydroxylamino, p-flJoluolsulfonyloxy, Halogen oder gegebenenfalls substituiertes Arylazo, Monoarylhydrazino oder Diary1-hydrazino steht, reduziert oder mit Ammoniak umsetzt,
Oder 709846/0989
f) zur Herstellung von eine unaubstituierte primäre Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel VII
R8 » CH-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-A (VIl)
worin die Bedeutung von A und η die gleiche wie oben ist und R für Oximino oder Imino oder für Sauerstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel »N-NH-R * steht, worin R * Wasserstoff oder Aryl bedeutet und m für 1 oder 2 steht, reduziert oder mit Kaliumcyanid und Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung hydriert oder mit ee-Methylbenzylamin umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung hydriert, oder
g) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
N -CH=CH-(CH2) -CO-NH-(CH2 )n-A (Viii) R
1 2
worin die Bedeutung von A, R1 R und η die gleiche wie oben ist und ρ für O oder 1 steht, hydriert, oder h) zur Herstellung von ^-Aminobuttersäureamid-Struktureinheiten enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel IZ
CH2 (IX)
Oa C-CH2
worin r9 für Wasserstoff, C^-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl, Acyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R-O-CO- steht.
12 in weloher R*^ C1 ,-Alkyl, ferner Cycloalkylt gege benenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
709846/0989
H2N-(CH2)n-A (X)
27193b
worin die Bedeutung von A und η die gleiche wie oben 1st, oder dem Salz einer solchen Verbindung umsetzt, oder
i) zur Herstellung von eine unsubstituierte primäre Amino gruppe und als Substituenten A eine Sulfoneäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XI
N-(CH2 )n-CO-D (XI)
X A
worin die Bedeutung von R , R und η die gleiche wie oben ist und D für Hydroxyl, Azido, Succlnimldoxy, p-Nitrophenoxy oder Pentachlorphenoxy oder für C2*- Alkoxyoarbonyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII
(XII)
worin die Bedeutung von η die gleinhe wie oben ist, umsetzt, das erhaltene Produkt oxydiert, die an der Aminogruppe gebundenen Schutzgruppen auf die bei der Verfahrensvariante a) beschriebene Welse entfernt, oder j) zur Herstellung von eine unsubstituierte Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt und die Sohuts-
^3 gruppen der Aminogruppe auf die in der Verfahrenevariante ° a) beschriebene Weise entfernt, oder
co k) lur Herstellung von an der Aminogruppe Sohutagruppen S enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ο Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
H2N-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-A (XIIl)
aoyliert
und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalle zu ihren Salzen ansetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
-V-
Von don unterschiedlichen Verfahrensvarianten dee erfindungagemäßen Verfahrene eoll zuerst die Verfahrenavariante j) näher erläutert werden, gemäß welcher die Verbindungen der allgemeinen Formel I duroh Auebildung einer Säureauidbindung hergestellt «erden. Zu diesem Zweck werden an der Aminogruppe eine Schutzgruppe tragende Derivate von ß- oder V -Aminocarbonsäuren sum Beispiel mit 2-Aminoäthaneulfonsäure (Taurin), mit 2-Phosphoräthanolamln, alt 3-Aoinopropanaulfonsäure oder 3-Phosphopropanolamin gekoppelt. Zur Auebildung der Säureamidbindung ,(sum Schutz der Aminogruppe können verschiedene Schutzgruppen verwendet «erden) let die geeignetste Methode das "Aktivesterverfahren" (B.Schröder, K.Lübket The Peptides, Vol. 1.t Methode of peptide synthesis, Academik Press, 1965).
Gemäß der VerfahrensVariante i) kann man so vorgehen, daß nan zum Beispiel Cystamin mit einem ß- oder Jf-Aainooarbonsäurederivat acyliert. Auoh bei der Aoylierung des Oystamins besteht die Möglichkeit der Wahl unter verschiedenen Kupplungsmethodenι so ist sum Beispiel die Aktiveetermethode und die Methode des gemisohten Anhydride gleichermaßen geeignet. Die bei der Kupplung gewonnene Verbindung wird gemäß der Verfahrensvariante d) mit Wasserstoff per·» oxyd oder Persäuren umgesetzt, wobei die Disulfidbindung oxydativ gesprengt wird. Nach anschließender Entfernung der Schutzgruppe entsteht die Verbindung der allgemeinen formel I.
-o Gemäß der VerfahrensVariante b) «erden die Verbindungen
«ο der allgemeinen Formel I hergestellt, indem zuerst ein
^ β» oder ^-Aminooarbonsäureamid gewonnen wird, dessen
^ Aminkomponente an Stelle einer stark sauren funktionellen
° Gruppe ein· andere funktioneHe Gruppe enthält. Diese
<© * ■ ■■
<x> Gruppe kannx.aum Beispiel eine Su If hy dryi- oder SulfinsÄure- '
to ·
gruppe sein« In diesem Falle entsteht die gewünschte Verbindung duroh Oxydation. Steht an Stell· der funktioneilen Gruppe ein Halogenatom, so können duroh Substitution mit Alkalisulfiten oder Alkali'hydrogenaulfiten Ver-
-Ji-
bindungen der allgemeinen Formel-1 erhalten werden , die eine Sulfonsäuregruppe enthalten. Aue hydroxylgruppenhaItigen Verbindungen können duroh entapreohende Veresterung Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten Herden, die die Dihydrogenphosphatgruppe enthalten. Wenn bereite tfie Ausgangssubstanz eine Sulfonsäureestergruppe enthält, so kann das Endprodukt der allgemeinen Formel I duroh schonende partielle Hydrolyse erhalten werden.
Ist die Ausgangsverbindung ein an der Aminogruppe gesohiitstes ß- oder (Wminocarbonsäureamid, so wird gemäß der Verfahrenevariante o) eines der stark sauren Säureamidwasserstoffatome mit zum Beispiel metallische« Natrium substituiert und die auf diese Weise erhaltene Verbindung duroh Reaktion mit 2-Bromäthansulfonsfiure oder deren Salz zu der Verbindung der allgemeinen Formel I umgesetzt. Im Sinne der gleichen Verfahrensvariante können auch die Vlnylamide von ß- oder 0-Aminocarbonsäuren oder Amide eingesetzt werden, in denen die AmIn-(komponente eine aus drei Gliedern bestehende, ein Stiokstoffatom enthaltende Ringgruppe (Azlridin) ist. Beide Verbindungstypen geben mit Alkalisulfit oder -hydrogeneulfit eine Additionsreaktion, in deren Ergebnis die Verbindung der allgemeinen Formel I entsteht.
Bei den Verfahrensvarianten e) und f) werden Carbonsäureamide, die in ß- oder ^-Stellung durch eine andere Gruppe als Amino substituiert sind, so umgesetzt, daß dabei eine in ß- oder f -Stellung eine ^3 Aminogruppe enthaltende Verbindung entsteht. Für diesen ο Zweck können die Amide von B- oder jp-JJitro-, Arylazo-, öd Hydrazo, Arylhydrazo-, Hydroxylamino-, Oximino- oder S Iminocarbonsäuren oder aber ß- oder fy-Ketocarbonsäure- ^ hydratonen eingesetzt werden. Aus den Verbindungen dieser <° Typen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I <d duroh Reduktion, am sweokmäBigsten duroh katalytisohe Hydrierung, hergestellt werden. Nach dem gleichen Prinzip können als Ausgangsstoffe β- oder J-Halogen- oder ß- oder J-Cp-Toluolsulfonyloxy^carbonsäureamide ein-
jr-
/ft
gesetzt werden, aus welchen durch Substitution mit Ammoniak die ß- oder t-Aminoverbindungen der allgemeinen Formel I entstehen. Die Reaktion der ß- oder (f-Ketocarbonsäureamide zu ß- oder £-Aminocarbonsäureamideη der allgemeinen Formel I ist über verschiedene Umsetzungen möglich. So kann zum Beispiel durch in wäßrigem Ammoniak vorgenommene Umsetzung mit Kaliumcyanid und Hydrieren des Produktes in Gegenwart von Cobaltchlorid die..Ketogruppe~in eine Aminogruppe umgewandelt werden (Bull. Chem. Soc. Japan £6, 763» /19637).
Wird für die Synthese ein Intermediär gewählt, welches im ß- oder f*-Aminocarbonsäureteil eine Doppelbindung enthält, so kann die Verbindung der allgemeinen Formel I durch Hydrieren gemäß Verfahrensvariante g) erhalten werden.
Auch mit Hilfe der Verfahrensvariante h) können.Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden. Wird zum Beispiel Pyrrolidon-(l) mit Taurin, Homotaurin oder einem anderen, eine stark saure funktioneile Gruppe enthaltenden Amin oder'dem mit Alkali oder einem tertiären Amin gebildeten Salz einer solchen Verbindung umgesetzt, so-wird der Lactamring geöffnet und auf diese Weise das gewünschte ß- oder v1 -Amid der allgemeinen Formel I erhalten.
Die in der Aminogruppe substituierten Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erhalten, indem san - ausgehend von eine freie Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I - gemäß der Ver fahrensvariante k) in bekannter, einfacher und gut bewährter Weise die Aoylderivate (zum Beispiel Acetyl-, Benzoyl-, p-ToluoUulfonylderivate) herstellt.
Zu« Nachweis der pharmakologisohen Wirkung de» de» ftUfraelm Kamt ^^fft¥6$tf§1Pf* T,
BAD ORIGINAL
DIo Moolnflunounff dea Blutzuokeraplegel« durch K*-Amlnobutyryl-cholnminphoflphat.
Kontrolle 106 mg%
^ -Aminobutyrylcholamin-
photiphat 95 mg%
h -Aminobutylyltaurin 92 mg%.
Dio Signifikanz lag in beiden Pollen bei P<0,05. Zu
den Experiment wurden pro Gruppe 20 Ratten verwendet, die vor dem Experiment 18 Stunden lang nicht gefüttert wurden. Die Doais betrug 1 ,ug/kg Körpergewicht und surd·
Über 4 Tage in Form einer Lösung peroral verabreicht· Die steigernde Wirkung des P-Amlnobutyryl-oholamln-
phoaphates auf den Vttamln-A-Spiegel Dosis O 5 I 0,3 0,1 0,05 0,01 0,005 (/Ug/kg)
Wirkung+'
Α-Vitamin ~ . .
(/Ug%) 9,0 11·5 12.5 13.5 16,6 15,2 14,8 14,8 + ^Signifikanz: P<0,01 Für das Experiment wurden pro Gruppe 20 männliche Wietarratten des Gewichtes von 200 g verwendet. Die Beobaohtungeeeit betrug 6 Tage.
Die Wirkung des y-Aminobutyryl-oholamlnphoaphatea auf den Silisiumapiegel dea Blutes
Silizium (mg/g Blut) O h 5.Tag 7.Tag 13.Tag 20. Tag 4O.Tag
Kontrolle 0,100 0,098 0,120 0,122 0,130 0,153
+ 0,005 + 0,011 +0,017 +0,016 +0,011 +0,016
Gruppe I 0,090 0,156 0,154 0,184 0,305 0,336
5 /Ug/Tag^ 0fl05 ± ο,ΟΙΟ +0,006 +0,0OS1 +0,01O** + 0,0UJ
Gruppe II
10 /Ug/Tag 0,105 0,174 0,170 0,200 0,368 0,359
+ 0,005 + 0,004 +0,004 +O,OUX +0,115** ♦ 0,013
^Signifikanz P<0,001
Die Ergebnisse sind ab dem 13. Tag mit P<0,01, ab den 20. Tar, mit P<0,001 signifikant. Die Experimente wurden an Kaninohen von 2,5-3 kg Gewicht νorgenommen.Der Wirkstoff wurde.oral in der in der Tabelle angegebenen Menge verabreicht. Das Silicium wurde.nach der Methode von -Gaubatz (Klin. Wochenschrift 14, 1753 /1935/) bestimmt. Dazu wurden Blutproben von 5 ml aus der Ohrvene der Tiere entnommen.
Die gemeinsame Wirkung von y-Aminobutyrylcholaminphosphat und Vitamin A auf die Granulom auslösende Wirkung implantierter Watte
Dosis Gewicht dee trocke-
Vitamin A Wirkstoff nen Granuloms, ng (lokal) (lokal) (oral) mg /Ug /Ug/Tag
I. Kontrolle - - - 50 ± 1,3
II. Kontrolle + Lösungsm.
III. behandelt 2
IV. behandelt 2 0,1 V.-behandelt
VI. behandelt 2
Das verwendete Vitamin A stammte von Hoffmann la Roche. Die Unterschiede sind in folgender Weise signifikant: Zwischen der II. und III. Gruppe P<0,05> zwischen der II. und V. Gruppe P<0,001, zwischen der V. und VI. Gruppe P<0,01.
Die Ausbildung des Granuloms wurde an männlichen Sprague-Dawley- Ratten des Gewichtes 110-120 g nach der Method· von Lee u.a. (Pharm. Sei. 62, 895/L973/) untersucht. Die doraolateralis subcutan implantierten Tampons wurden naoh 10 Tagen entfernt und bei 65 0C bis zur Gewichtekonstanz
getrocknet.
709846/0989
- 1 51 ± 3, 0
- 1 62 + 22 ,1
- 63 ±2, 2
ο, 75 ±2, 4
ο, 92 t 4, 0
Mit ^-AminobutyryItaurin wurden ähnliche Versuche durchgeführt. Die Ergebnisse entsprachen den beschriebenen.
Das Verfahren wird im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert, ohne indessen auf diese Beispiele beschränkt zu bleiben.
Beispiel 1
3 »94 g (li mMol) N-Carbobenzoxy~V* -aminobuttersäure-pnitrophenylester (j.Org.Chem. 2£, 684 /Ϊ96ξ7) werden in 75 ml absolutem Pyridin gelost. Die Lösung wird auf O 0C gekühlt. Ohne weitere Kühlung werden in die Lösung 1,25 g (IO mMol) Taurin in 10 ml Wasser eingetropft und dann 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamin zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen und anschließend im Vakuum bei 35 0C eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst, die Lösung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann zwecks Entfernung des p-Nitrophenols in einem kontinuierlich arbeitenden Extraktor 8 Stunden lang mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zwecks Entfernung des Triäthylamina in IO ml Wasser gelöst und die Lösung auf eine mit Dowex 50x2 (H+-Zykius) gefüllte chromatogr,aphische Säule der Maße 20x2,2 cm aufgebracht. Eluiert wird mit Wasser. Die ersten 150 nil Eluat werden bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. 3.23 g (94 %) N-Carbobenzoxy-f-aminobutyryItaurin werden erhalten.
Beispiel 2
l#30 g-(5t5-mMol) N-Carbobenzoxy-)f -aminobuttersäure (J.Org.Chem. 2£, 863 /19537) werden in 20 ml absolutem Acetonitril gelöst. Die Lösung wird unter Ausschluß der Luftfeuchtigkeit auf -15 0C gekühlt. Dann werden unter Rühren 0,77 ml (5*5 mMol) absolutes Triäthylamin und danach 0,77 ml (5,5 mMol) Chlorameisensäureisobutylester sog·tropft. Das Gemisch wird bei -15 0C 40 Minuten lang
709846/0989
gerührt und dann mit 1,4 ml (10 mMol) Triäthylamln, anschließend mit 1,125 g (5 mMol) Cystamin-dihydrochlorid und ochließlich mit 10 ml kaltem, absolutem Acetonitril vorsetzt. Daa Gemisch wird bei -15 0C 2 Stunden lang, dann boi Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Nach Ablauf der Reaktionszeit wird daa Gemisch bei 30 0C In Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird unter Kühlen und Rühren mit 10 ml eiskaltem Wasser vermischt. Das Gemisch wird bei 35 0C erneut im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
It
wird zusammen mit 10 ml Wasser und 20 ml Athylacetat in einen Sch'-idetrichter eingebracht. Die organische Phase wird zuerst mit 15 ml Wasser, dann mit 2x15 ml 5 #-iger Natriumcarbonatlösung, anschließend erneut mit 2x15 ml Wasser, dann mit 2x15 ml η Salzsäure und schließlich mit 2x15 ml Wasser extrahiert. Dann wird die organische Phase über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei 30 0C zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml Eisessig gelöst. Zu der Lösung wird unter Eiskühlung das frisch bereitete Gemisch von 5 ml 30 %-igem Wasserstoffperoxyd und 15 ml Eisessig getropft. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung abgenommen, das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt und dann bei 30 0C im Vakuum eingedampft. Das ölige Produkt wird im Exsiccator zuerst über Phosphorpentoxyd, dann über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. 1,41 g (82 %)_N-Carbobenzoxy-|p aminobutyryItaurin werden erhalten.
Beispiel 3
Das gemäß Beispiel 2 erhaltene N-Carbobenzoxy- jp-aminobutyryltaurin wird in 10 ml Wasser gelost und in Gegen- · wart von 100 mg 10 %-iger Palladiumaktivkohle 2 Stunden lang hydriert. Die Lösung wird filtriert und dann bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird aus einem im Volumenverhältnis 1:10 bereiteten Gemisch
709Q4C/0989
▼on Wasser und Aceton umkrietallieiert. 0,798 g (76 %) t -Aminobutyryltaurin norden erhalten. Die Substanz schmilzt bei 247 0C
Dae in EBr aufgenommene IR-Spektrum zeigt folgende charakteristische Banden χ *NH (Amid) 3325, -NHt 3200-2500, «CO (Amid) 1647, =NH 1550, -SO^ 1175, 1041, SO^ 550 cm"1,
Analyse für CgH14N2O4S (M = 210,26) Berechnet 1 C 34,27 % H 6,71 % N 13,32 % S 15,25 % gefundent C 34,30 % H 7,10 % N 12,83 % S 14,90 %.
Beispiel 4
Zu 3,23 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten N-Carbobensoxy-C -aminobutyryItaurins werden 10 ml Eisessig und 15 ml einer eisessigsauren Bromwasserstofflösung gegeben, welohe 3,3 Mol/Liter Bromwasserstoff enthält. Das Gemisoh wird bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang stehen gelassen und dann bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Der
If
ölige Rückstand wird mehrmals mit Äther verrieben, die ätherische Lösung wird abdekantiert. Das Produkt wird in Exsiccator Über festem Kaliumhydroxyd getrocknet. Das ölige Produkt wird in 2 ml Wasser gelöst und mit 20 ml Aceton ausgefällt. Das Rohprodukt wird aus einem in VolUmenverhältnis It10 bereiteten Gemisch von Wasser und Aoston umkristallisiert. 1,89 g f-Aminobutyryl- taurin werden erhalten. Auf den Ausgangsstoff Taurin (·. Beispiel l) bezogen entspricht dies einer Ausbeute ▼on 90 %.
Beispiel 5
l#9 β (5,5 mifol) N-Carbobenzoxy-ß-alanin-p-nitrophenyl- ester (Biochemistry £, 1884 /19657) werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit 0,63 g (5 mMol) Tturin UKgesetit. 1,35-g (82 %) N-Carbobenzoxy-ß-alanyl- taurin werden erhalten.
709846/0989
Boiapiel 6
Von 1,35 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten N-Oarbobonzoxy-ß-alanyltaurin wird die Schutzgruppe auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise entfernt. Das Rohprodukt wird aus einem im Volumenverhältnis Is9 bereiteten Gemisch von Wasser und Aceton umkristallisiert. 0,745 β ß-AlanyItaurin werden erhalten. Auf den Ausgangsstoff Taurin (a. Beispiel 5) bezogen entspricht dies einer Ausbeute von 76 %. Schmelzpunkt! 207-209 0C.
Das in EBr aufgenommene IR-Spektrum zeigt folgende charakteristische Absorptionsbandenr
sNH (Amid) 3315, 3300, -NH^ 3200-2600, aCO (Amid) 1683, 1648, -ΝΗί 1648, =NH (Amid) 1563, 1540, -SO» 1185, 1034, -SO3 540, 535 cm"1.
Beispiel 7
Von 1,35 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten N-Carbobenzoxy-ß-alanyltaurina wird die Schutzgruppe auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise entfernt. Das Rohprodukt wird aus einem im Volumenverhältnis 1»9 bereiteten Gemisch von Wasser und Aoeton umkriatallisiert.
tt
Es kann auch aus 80 %-igem Äthanol umkristallisiert ..
werden. 0,785 g (80 %) ß-AlanyItaurin werden erhalten.
Beispiel 8
1»9 g (5,5 mllol) N-Carbobenzoxy-ß-alanin-p-nitrophenylester werden auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise Bit 696 mg (5 tnMol) Homotaurin umgesetzt. 1,38 g (80 Jf) N-Carbobenzoxy-ß-alanyl-homotaurin werden erhalten.
Beispiel 9
1»38 g N-Carbobenzoxy-ß-alanyl-homotaurin werden auf dl· in Beispiel 4 beschriebene Wels·, mittels elsessigsaurem Bromwasserstoff, von der Schutzgruppe befreit. Das Rohprodukt wird aus einem im Volumenverhältnls Ii9 bereiteten Gemisch von Wasser und Aceton oder aber au·
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OO ;.'-.iK"tn Äthanol umkriotalliaiert. 0,75 g (71 %) ß-AJ'iiiyl-homotaurin worden erhalten. Das Produkt schmilzt bei ,>.O'j-<iO7 0C.
Dan In KBr aufgenommene IR-Spektrum zeigt folgende oharnktorintioche Aboorptionsbanden:
aNH (AmJd) 3338, 3305, -NH* 3200-2600, =C0 (Amid) 1681, 1669, -I *
), -NH+ 1638 , =NH (Amid) 1538, 1545, -SO^ 1190, i, -SOv 530 cm?1
Beispiel 10
Von 1,38 g N-Carbobenzoxy-ß-alanyl-homotaurin wird die Schutzgruppe auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise durch katalytische Hydrierung entfernt. 0,808 g (77 %) ß-Alanyl-hotnotaurin werden erhalten.
Beispiel 11
3i94 g (11 mMol) N-Carbobenzoxy-V*-arainobuttersäurep-nitrophenylester werden in 60 ml absolutem Pyridin gelöst. Die Lösung wird auf 0 0C gekühlt. Ohne weitere Kühlung werden unter Rühren 1,41 g (10 mMol) Athanolamin-phosphat, gelöst in ZO ml Wasser, zugetropft. Schließlich werden zu der Lösung 2,8 ml (20 mMol) Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 72 Stunden lang stehen gelassen und dann bei 35 0C im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende ölige Produkt wird mit 10 ml Warser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das Gemisch
ti
wird kontinuierlich 8 Stunden lang mit Äther.extrahiert. Die wäßrige Phase wird im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende ölige Produkt wird in 20 ml destilliertem Wasser gelöst und die Lösung auf eine mit Dowex 50x2 (H+-Zykius) gefüllte chromatographische Säule der Maße 36x2,2 cm) aufgebracht. Eluiert wird mit destilliertem Wasser. 250 ml Eluat werden aufgefangen und im Vakuum bei 35 0C eingedampft. Der Ruckstand_wird im Exsiccator über Phosphorpentoxyd getrocknet. Die
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fonto, woiße, hygrookopische Substanz wird aus einem in Voluraonvorhciltnifl 1:9 bereiteten Gemisch von Wasser und Aceton umkrietailieiert. 3 t13 g (87 ^) N-Carboben«oxy- -r -aminobutyryl-äthanolaminphosphat werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei I69-I7I 0C.
Das in KBr aufgenommene IR-Spektrum «eist folgende charakteristische Absorptionsbanden auf: «NH (Amid) 3323, iP-OH 3500-2000, -(MJO-NH- (Carbobenzoxy) 1684, =C0 (Amid) 1642, =NH (Amid) 1548, SP=O (H-Bindung) 1080, -C-O-PsO (Phosphorsäureester) 1283, ΪΡ-0-Alkyl 1050, 950 cm l.
Beispiel 12
Von 3 »13 G N-Carbobenzoxy-tf -aminobutyryl-äthanolaminphosphat wird auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise die Schutzgruppe entfernt. Das Rohprodukt wird aus einen im Volumenverhältnis 1:9 bereiteten Gemisch von Wasser und Methanol umkristallisiert. 1,83 g (81 %) f-Amino butyryl-äthanolaminphosphat werden erhalten. Das Produkt schmilzt bei 207 0C.
Das in EBr aufgenommene IR-Spektrum zeigt folgende charakteristische Absorptionsbanden: 8NH (Amid) 3295, -NE! OH" 3200-2000, =C0 (Amid) 1642, «NH (Amid) 1558, =V=0 (in H-Bindung) 1145, tP-O-(J-(asymmetrisch) 1045 (breit), Ip-O-C1- (symmetrisch) 957 ob"1.
Analyse für C6H15N2O5P (M * 226,182) Bereohnett C 31,86 H 6,68 % N 12,39 % P 13,70 %-
gefunden: C 31,50 % H 6,97 % K 12,04 % P 13,40 %.
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Claims (3)

  1. worin
    A eine Gruppe der Formel -SO2OH oder -OPO(OH)2 bedeutet, R für Wasserstoff, Acyl, zum Beispiel Benzoyl, Arylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Cycloalkoxycarbonyl, Aralkoxycarbonyl, durch Halogen oder Alkoxy oder Nitro oder Phenylazo oder Alkoxyphenylazo substituierte Aralkoxycarbonylgruppe oder für alkylsubstituierte Aryloxycarbonylgruppe oder für Carbonyl steht und
    R Wasserstoff oder Carbonyl bedeutet mit der Einschränkung,
    1 ρ
    daß für den Fall R=R = Carbonyl die beiden Carbonyl gruppen Über eine o-Phenylen-, Alkylen- oder Vinylen-
    gruppe zum Ring geschlossen sind, und η für 2 oder 3 steht
    β σ« Ie der Salze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von eine unsubstituierte primäre Amino gruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ▼on Verbindungen der allgemeinen Formel II
    N-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-A (il)
    «j worin die Bedeutung von A und η die gleiche wie oben
    S iet und R^ für Aralkyl, Formyl, Trifluoracetyl oder
    ^ p^Doluolsulfonyl steht oder eine Gruppe der allgemei-
    o> nen Formel R1^-O-CO- bedeutet, in welcher R12 C, ,-Alkyl,
    ο Cycloalkyl, Aralkyl, substituiertes Aralkyl, Aryl,
    β» substituiertes Aryl oder die CO-Gruppe bedeutet, und
    *° R* Wasserstoff oder die CO-Gruppe bedeutet mit der
    ■Ζ Α
    Einschränkung, daß bei R^ = R^ = CO-Gruppe die beiden
    ORIGINAL INSPECTED
    CO-Gruppen über eine o-Phenylengruppe zum Ring geschlossen sind, die an der Aminogruppe befindlichen Schutzgruppen R* und/oder R durch AcidοIyse oder Hydrogenolyse oder nit verdünntem Ammoniak oder mit Natriumamid oder ■lt Hydrazin abspaltet, oder b) ^erbindungen der allgemeinen Formel III
    N-(CH2 ^-CO-NH-(CH2 )n-B (ill) R2 ^
    1 2
    worin die Bedeutung von R , R und η die gleiche «le oben ist und B für -SH oder -SOOH oder Hydroxyl oder eine Gruppe der Formel -SO2R oder -S-S-R steht, worin R C1 ^-Alkoxy oder Aralkoxy und R l C^^ oder Aralkyl oder Arylgruppe bedeutet oder aber für eine Gruppe der allgemeinen Formel R1R -N-(CH2)n-CO-NH-(CI^)1 steht, oxydiert oder hydrolysiert oder mit einem Alkalihydrogensulfit umsetzt oder mit Phosphorsäure verstert, oder
    o) zur Herstellung von als Substituenten A eine Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ▼erbindungen der allgemeinen Formel IV
    r H-(Cn,) -CO-N'' (IV)
    R1
    R2' R
    1 2
    worin die Bedeutung von R , R und η die gleiche wie oben ist und R^ für Wasserstoff oder Methylengruppe, R für Alkallion, Vinyl- oder Methylerigrup e steht mit der Einschränkung, daß für d.en Fall R^ = R = Methylengruppe diese beiden Methylengruppen zu einem Aziridinring verbunden sind, mit dem AlkalisaIz einer Halogenalkylsulfonsäure alkyliert oder mit Natriumhydrogensulfit oder
    Natriumsulfit umsetzt, oder
    d) zur Herstellung von als Substituenten A eine Sulfonsäuregruppe enthaltenden Verbindungen dar allgemeinen Formel I
    7098/.C/0989
    Vrirliln<lutic;< >ri <l««r /ι] lriomein'm Formel V
  2. 2. η J ei n
    12 "~
    worin die Bodoutunfl von R1R und η die gleiche wie
    (Ϊ)
    oben Int, oxydiert, odor
    β) tür Hörnte llung von eine unoubetituierte primäre Aminogruppe enth'i] tendon Verbindungen der allß^raoinen Formel I Vorbinduntfon dor allgemeinen Pormol VI
    -NH-(CH2 )n-A (VI)
    worin die iWidoutung von A und η die gleiche wie oben
    lot und R' für Nitro, Hydrazino, Hydroxylnmino, p-ZPolUolnulfonyloxy, llnlor.on odor ße^obenmiiViUe nubstituiertoa hrylnzo, Monorirylhidruzlno odor Dlarylhydrazlno nteht, r*;duziort odor mit Ammoniak umsetzt, oder
    f) zur Horotellun/; von eine unnubotituierto primäre Afflinogruppo enthaltenden Vorbindun/jon dor allgemeinen Formel I Verbindanßoη der all^omeinon Formel VII
    R8=CH-(CH2 )m-C0-NH-(CH2 >n-A (VII)
    worin die Bodoutunr; von A und η die gleiche wie oben let und R für Oximlno oder Imino oder für Gauerstoff oder eine Gruppe der allgemeinen Formel =N-1IH-R * steht, worin R * Wa3serctofC odor Aryl bedeutet und ■ für 1 oder 2 steht, reduziert οΛητ mit Kaliuraxyuild und Ammoniak umsetzt und die erhaltene Verbindung hydriert oder mit «c-Methylbenzylamln umsetzt und die dabei erhaltene Verbindung hydriert, oder g) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
    R1
    N-CH=CH-(CH2 ) -CO-NH-(CH2 >n~A (VIII )
    1 2 worin die Bedeutung von A, R , R und η die gleiohe «ie oben ist und ρ für O oder 1 steht, hydriert, oder h) zur Herstellung von f-Amlnobuttersäureamid-Struictureinheiten enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel IX
    CH2 (H)
    worin R7 für Wasserstoff, C1^-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl, Aralkyl, Acyl, Arylsulfonyl oder eine Gruppe der allgemeinen Formel R-O-CO- steht.
    12
    in w β loher R"" C^ »-Alkyl, ferner Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel X
    H2N-(CH2 )n-A (I)
    worin die Bedeutung von A und η die gleiohe wie oben 1st, oder dem Salz einer solchen Verbindung umsetzt, oder
    i) zur Herstellung von eine unsubstituierte primäre Aminogruppe und als Substituenten A eine Sulfoneäuregruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XI
    N-(CH2)J1-CO-D (XI)
    worin die Bedeutung von Br9.R4 und.η die gleiohe wie oben 1st und D für Hydroxyl, Azido, Succinlmidoxy, p-Nitrophenoxy oder Pentachlorphenol oder für C2-^- Alkoxyoarbonyl steht, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XII
    iHpN—vCH^/——S*^— \XIIy
    Ι9846/098Γ1
    worin die Bedeutung τοη η die gleiche nie oben ist, umsetzt, dae erhaltene Produkt oxydiert, die an der Aminogruppe gebundenen Schutzgruppen auf die bei der Verfahrenavariante a) beschriebene Weise entfernt, oder zur Herstellung von eine unsubstituierte Aminogruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Terblndungen der allgemeinen Formel XI mit Verbindungen der allgemeinen Formel X umsetzt und die Schutzgruppen der Aminogruppe auf die in der Verfahrensvariante a) beschriebene Weise entfernt, oder
    k) but Herstellung von an der Aminogruppe Schutzgruppen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I Verbindungen der allgemeinen Formel XIH
    H2H-(CH2 ^-CO-HH-(CH2 )n-A (XIII)
    aoyliert,
    und die erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls zu ihren Salzen umsetzt oder aus ihren Salzen freisetzt.
    2. Verfahren nach Anspruch I9 Verfahrensvariante a), zur Herstellung von fc-AminobutyryItaurin, dadurch gekennzeichnet, daß man H-Carbobenzyloxy-r» -aminobutyryItaurin katalytisch hydriert, vorzugsweise in Gegenwart von Palladiumaktivkohle.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die Bedeutung von A, H , R und η die gleiche wie in Anspruch 1 ist, dadaroh gekennzeichnet, daß man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit Alkali- oder Erdalkalihydroxydem oder -carbonaten oder mit organischen Basen umsetzt·
    709fUD/0989
    / 4.JVerbindungen der allgemeinen Formel I
    H-(CH2 ^-CO-HH-(CH2 )n«-A (l)
    A eine Gruppe der For··1 -SO2OH oder -OPO(OH)2 bedeutet,
    R1 für Wasserstoff, Acyl, sun Beispiel Bensoyl, Ary!sulfonyl, Alkoxyoarbonyl, Cyoloalkoxyoarbonyl, Araikoxyoaibonyl, durch Halogen oder Allcoiy oder Vitro oder Phenylaso oder Alkoxyphenylaso substituiert· Araikoxyoarbonjlgruppe oder für alkyleubstituierte Aryloocyoarbony!gruppe oder für Carbonyl steht und
    R2 Wasserstoff oder Carbonyl bedeutet Hit der Einschränkung, daß für den Fall R1 = R2 a Carbonyl die beiden Carbonylgruppen über eine o-Phenylen-, Alkylen- oder Yinylengruppe sub Ring geschlossen sind, und
    η für 2 oder 3 steht,
    sowie die Salse dieser ^erbindungen.
    -AminobutyryItaurin und seine 8alse. 6* N-Aoetyl-^-aminobutyryItaurin und sein« 8alse. 7« H-Bentoyl-f -aminobutyryltaurin und seine Sals·. 8«. N-Carbobensoxy-If-aminobutyryItaurin und stint Salse. 9« f-Aainobutyryl-honotaurin und seine Salst. -
    10« N-Carbobensoxy-f-aminobutyry 1-hoeotaurin und seine Bai«·· IU f-Aainobutyryl-äthanolaainphoaphat und stint Salst. 12«. N-Aoetyl-^-aminobutyryl-ätbAnolaminphosphat und stint Salse. ■ 13« I-Bensoyl-f -aainobutyryl-Äthanolaeinphosphat und seine talse. 14· I-Carbobensoxy-f -uiinobutyryl-äthanolaminphosphat und
    - seine Salse. _
    15« JJ -Aainobutyryl-propanolaminphoephat und stint Salse. 16. H-Carbobenioxy--f-aainobutyryl-propanolaein-phosphat und seine SaUe. 709840/0989
    17« ß-AlanyItaurin und sein· Salze. 16« N-Carbotaansoxy-ß-alanyItaurin und seine Salsa. 19« ß-Alanyl-äthanolaminphoaphat und aeine Salsa. 20. N-Caxbobensoxy-ß-alanyl-äthanolaoinphoflphat und w seine Salsa.
    2Lr ß-Alanyl-propanoiaainphosphat und seine Salsa. 22« H-^arbobensoxy-ß-alanyl-propanolaminphoaphat und seine Salsa.
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SU (1) SU795456A3 (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232227A1 (de) * 1986-01-13 1987-08-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Phosphorylalkanolamid-Derivate von L-Carnitin und sie enthaltende Arzneimittel
EP1018877A1 (de) * 1995-10-17 2000-07-19 Dovetail Technologies, Inc. Zell-, knochenmark- und immunistimulanzen mit niedrigerm molekulargewicht

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4218404A (en) * 1976-05-06 1980-08-19 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. ω-Aminocarboxylic acid amides
HU180443B (en) * 1979-04-02 1983-03-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for preparing a pharmaceutical preparation with synergetic action against radiation
JPS62199502A (ja) * 1986-02-28 1987-09-03 Suzuki Motor Co Ltd ナツクルア−ム
JPS6397455A (ja) * 1986-10-13 1988-04-28 Honda Motor Co Ltd 車両のブレ−キ装置
JPS6398804U (de) * 1986-12-19 1988-06-27
US5370868A (en) * 1990-07-06 1994-12-06 University Of New Mexico Therapeutic use of vitaletheine modulators in neoplasia
US6096536A (en) * 1990-07-06 2000-08-01 University Of New Mexico In vitro cell culture in media containing beta-alanyl-taurine or carbobenzoxy beta-alanyl-taurine
JPH0459508U (de) * 1990-09-29 1992-05-21
WO1999042097A1 (en) 1998-02-24 1999-08-26 Dovetail Technologies Inc. Small molecules that elicit a polarized th1 response and for modulation of cellular immunity
US6762174B1 (en) 1998-02-24 2004-07-13 Dovetail Technologies, Inc. Low molecular weight compounds administered together with anti-cancer agents to prevent or treat cancer and pharmaceutical compositions thereof
US20040019107A1 (en) 2002-07-29 2004-01-29 Floyd Taub Homeopathic drug composition and methods of use thereof
EP1477493A1 (de) * 2003-05-15 2004-11-17 Bayer HealthCare AG Isotopenkodierte Affinitätsmarker
NZ576285A (en) 2006-10-12 2012-02-24 Bellus Health International Ltd Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid
DE102009002239A1 (de) * 2009-04-07 2010-10-14 Evonik Röhm Gmbh Verfahren zur kontinuierlichen Herstellung von Alkylamino(meth)acrylamiden

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1954090A1 (de) * 1969-10-28 1971-05-06 Bayer Ag 2-(beta-Amino-propionamido)-alkan-sulfonsaeuresalze und ihre Verwendung als anionische Aufbaukomponente bei der Herstellung von emulgatorfreien Polyurethandispersionen
DE2518160A1 (de) * 1974-04-29 1975-11-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2229744A (en) * 1941-01-28 Hnxchj-conh

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1954090A1 (de) * 1969-10-28 1971-05-06 Bayer Ag 2-(beta-Amino-propionamido)-alkan-sulfonsaeuresalze und ihre Verwendung als anionische Aufbaukomponente bei der Herstellung von emulgatorfreien Polyurethandispersionen
DE2518160A1 (de) * 1974-04-29 1975-11-20 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Neue aminosaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0232227A1 (de) * 1986-01-13 1987-08-12 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. Phosphorylalkanolamid-Derivate von L-Carnitin und sie enthaltende Arzneimittel
EP1018877A1 (de) * 1995-10-17 2000-07-19 Dovetail Technologies, Inc. Zell-, knochenmark- und immunistimulanzen mit niedrigerm molekulargewicht
EP1018877A4 (de) * 1995-10-17 2000-08-09 Dovetail Technologies Inc Zell-, knochenmark- und immunistimulanzen mit niedrigerm molekulargewicht

Also Published As

Publication number Publication date
HU178199B (en) 1982-03-28
ES469265A1 (es) 1979-01-01
JPS601126A (ja) 1985-01-07
US4102948A (en) 1978-07-25
FR2368471B1 (de) 1984-09-07
GB1574950A (en) 1980-09-10
FR2368471A1 (fr) 1978-05-19
SE7705143L (sv) 1977-11-07
SU795456A3 (ru) 1981-01-07
JPS6055506B2 (ja) 1985-12-05
NO145236B (no) 1981-11-02
NL7704993A (nl) 1977-11-08
AU508792B2 (en) 1980-04-03
GR63186B (en) 1979-10-03
AR213748A1 (es) 1979-03-15
PL197928A1 (pl) 1979-01-29
NO145236C (no) 1982-02-10
JPS5312812A (en) 1978-02-04
FR2479833A1 (fr) 1981-10-09
FI65624C (fi) 1984-06-11
PL121491B1 (en) 1982-05-31
CA1089485A (en) 1980-11-11
BE854347A (fr) 1977-09-01
RO72420A (ro) 1981-08-17
PL125548B1 (en) 1983-05-31
EG12889A (en) 1980-07-31
FI771425A (de) 1977-11-07
AU2489377A (en) 1978-11-09
NO771584L (no) 1977-11-08
AT353762B (de) 1979-12-10
CS200513B2 (en) 1980-09-15
BG27739A3 (en) 1979-12-12
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ATA308377A (de) 1979-05-15
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DD130932A5 (de) 1978-05-17
IN145672B (de) 1978-11-25
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