Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasów co-aminokarboksylo- wych o wzorze ogólnym H2N—(CH2)m CO—NH— —(CH2)n_A, w którym m i n niezaleznie oznaczaja liczbe 2 albo 3 i A oznacza grupe —S02OH, albo —O—PO(OH)2 pod warunkiem, ze jezeli A oznacza grupe —S02OH n nie moze oznaczac liczby 2 i ich soli.Sposobem wedlug wynalazku wytwarzane zwiaz¬ ki o wzorze ogólnym, podanym powyzej w których m ma wyzej wymienione znaczenie, n oznacza licz¬ be 3 i A oznacza grupe —S02OH sa równiez jak zwiazki o wzorze ogólnym podanym wyzej, w któ¬ rych m ma wyzej wymienione znaczenie, n ozna¬ cza liczbe 3 i A oznacza grupe —S02OH sa równiez jak zwiazki, w których m i n maja wyzej wymie¬ nione znaczenie, a A oznacza —0—PO/OH/2, nowe.Znane z brytyjskiego opisu patentowego numer 1329 565 kwasy alkanosulfonowe o wzorze ogól¬ nym RRLN—CH2—CHR2—CO—NH—CR3R4—CHR*— —S03—Q sa stosowane do wytwarzania zawiesin poliuretanowych wolnych od emulgatorów.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku wykazuja cenne wlasciwosci farmakologiczne, wzglednie sa cennymi pólproduktami i moga byc stosowane do syntezy biologicznie wzglednie far¬ makologicznie czynnych substancji.Ze zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku farmakologiczne znaczenie posiada zwlaszcza y-aminobutyryloetanoloaminofosforan. 10 15 20 25 Zwiazki te pbnizaja u szczurów, juz w bardzo ma¬ lych dawkach poziom cukru we krwi, podwyzszaja poziom witaminy A w surowicy i podwyzszaja w tkance plucnej zarodków kurzych ilosc wbudowa¬ nych znaczonych jonów siarczanowych.Wytwarzanie nowej grupy zwiazków jest w za¬ sadzie prostsze i wymaga mniejszej ilosci etapów syntezy niz wytwarzanie amidów kwasów a-amino- dwukarboksylowych, poniewaz grupa karboksylo¬ wa znajdujaca sie w pozycji -a- nie wymaga za¬ bezpieczenia.Wspólna wlasciwoscia budowy zwiazków o wzo¬ rze ogólnym H2N—(CH2)m—CO—NH—(CH2)n—A jest to, ze poprzez grupe karboksylowa |3- albo y- -aminokwas polaczony jest wiazaniem amidu kwa¬ sowego z pierwszorzedowa alkiloamina, której boczny lancuch alkilowy posiada w pozycji (3 albo y grupe o silnie kwasowym charakterze.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze reaktywna pochodna estru, zwlaszcza ewentualnie podstawionego w pierscieniu fenylowym estru fe- nylowego estru fenylowego zwiazku o wzorze ogól¬ nym R1—NR—(CH2)m—COOH, w którym, m ma wyzej podane znaczeniee, R1. oznacza grupe arylo- alkoksykarbonylowa, zwlaszcza grupe C6H5—CH2— —O—CO poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzo¬ rze ogólnym H2N—(CH2)n—A, w którym m i A maja wyzej podane znaczenie i z tak otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym R*—NH—(CH2)m—jCO— —NH—(CH2)n—A, w którym R1, n, m i A maja 121 4913 121 491 4 wyzej podane znaczenie, odszczepia sie grupe ochronna R1 na drodze hydrolizy albo katalitycznej hyclrogenolizy i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym 1 ewentualnie przeprowadza farmakolo¬ gicznie dopuszczalna sól np. w reakcji z wodoro¬ tlenkami albo weglanami metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych albo z organicznymi za¬ sadami.Do wytworzenia wiazania amidowego pochodne (3- albo y-aminokwasów z grupa ochronna przy grupie aminowej poddaje sie reakcji np. z 2-fosfo- etanoloamina, z kwasem 3-aminopropanosulfono- wym albo 3-fosfopropanoloamina. Do ochrony gru¬ py aminowej mozna stosowac rózne grupy zabez¬ pieczajace. Do wytworzenia wiazania amidowego najlepsza jest metoda tzw. aktywnego estru, TE. Schróder, K. Li^bke: The Peptides, vol. 1: Me- thddes of peptide synthesis, Academic Press, 1965.W celu udowodnienia farmakologicznego dzia¬ lania zwiazków o wzorze ogólnym 1, wykonano na¬ stepujace doswiadczenia.Wplyw y-aminobutyrylocholaminafosforanu na poziom cukru we krwi próba kontrolna 106 mg °/o y-aminobutyrylocholamino- fosforan 95 mg °/o y-aminobutyrylotauryna 92 mg °/o Znamiennosc w obu przypadkach wynosi P < < 0,05. Do próby uzywano po 20 szczurów w gru¬ pie, którym nie podawano pokarmu przez 18 go¬ dzin przed doswiadczeniem.Dawka wynosila 1 |ig/kg wagi ciala i aplikowano ja przez 4 dni doustnie w postaci roztworu.Podwyzszajace dzialanie y-aminobutyrylo- cholaminofosforanu na poziom witaminy A Dawka (Hg/kg) dzialanie* Witami¬ na—A |(|Ag °/0) 0 9,0 5 11,5 1 12,5 0,3 13,5 0,1 16,1 0,05 15,2 0,01 14,8 0,005 14,8 *) znamiennosc P < 0,01 Do doswiadczenia uzywano grupy po 20 szczurów plci meskiej rodzaju fWistar o masie 200 g. Czas obserwacji wynosil 6 dni.Dzialanie y-aminobutyrylocholaminofosforanu poziom krzemu we krwi 10 15 25 30 40 45 50 Wyniki oznaczano od 13 dni z P < 0,01 a od 20 dni z P < 0,001. Próby prowadzono na królikach o masie 2,5—3 kg. Substancje czynna podawano doustnie w ilosciach przedstawionych w tablicy.Krzem oznaczono metoda Gaubatz'a (Klin. Wo- chenschrift 14, 1753 (1935). Do tego pobierano 5 mi- lilitrowe próby krwi z zyly usznej zwierzat.Wspólne dzialanie y-aminobutyrylocholamino- fosforanu i witaminy A na ziarniak wywolany dzialaniem wszczepianej waty Tabela 2 Dawki I. Próba kon¬ trolna II. Próba kontro! na+ +roz¬ pusz¬ czalnik III. Trakto wanie IV. Trakto wanie V. Trakto wanie VI. Trakto | wanie Witami¬ na A (miejsco¬ wo) mg ^ 2 2 2 | Substancja czynna miejsco¬ wo 1 ILig 0,1 | — doustnie fig/dzien 0,1 0,1 1 Piezar 1 wvvsu- fezonego fciarnia- r ka' 1 nig 50±1,3 | 51±3,0 1 G2±22,l | 63±2,2 75±2,4 | 92±4,0 1 Stosowana witamina A pochodzila z firmy Hoff¬ mann la Roche.Róznice oznaczano w nastepujacy sposób: Mie¬ dzy II i III grupa P < 0,05, miedzy II i V grupa P < 0,001, miedzy V i VI grupa P < 0,01.Wytwarzanie ziarniaka badano na szczurach Sprague-Dawley plci meskiej i masie 110—120 g wedlug metody Lee i inni (Pharm. Sci. 62, 895 (1973). Boczno-grzbietowy wszczepiony podskórnie tampon usuwa sie po 10 dniach i suszy w tempe¬ raturze 65°C do stalej masy.Wynalazek objasniaja blizej ponizsze przyklady, nie ograniczajac jego zakresu.Tabela 1 krzem (mg/g krwi Próba kontrolna Grupa I 5 ^g/dzien Grupa II 10 [ig/dzien 0 h 0,100 ±0,005 0,090 ±0,105 0,105 ±0,005 5 dzien 0,098 ±0,011 0,156 ±0,010 0,174 ±0,004 7 dzien 0,120 ±0,017 0,154 ±0,006 0,170 ±0,004 13 dzien 0,122 ±0,016 0,184 ±0,005** 0,200 ±0,011* 20 dzien 0,130 ±0,011 0,305 ±0,010** 0,368 ±0,115** 40 dzien 1 0,153 ±0,016 0,336 ±0,011** 1 0,359 ±0,013** | znamiennosc P < 0,01 ** znamiennosc P < 0,0015 121 491 6 Przyklad I.Etap 1. 1,9 g (5,5 mola) estru p-nitrofenylowego N-karbobenzoksy-fJ-alaniny w 38 ml absolutnej pi¬ rydyny oziebia sie do temperatury 0°C i bez dal¬ szego chlodzenia wkrapla go do roztworu 696 mg (5 mmoli) homotauryny w 10 ml wody. Do tak otrzymanej mieszaniny dodaje sie nastepnie 0,7 ml (5 mmoli) trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna po¬ zostawia sie w temperaturze pokojowej przez 72 godz., a potem zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem w temperaturze 35°C. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w 5 ml wody, roztwór zakwasza stezonym kwasem solnym,- a nastepnie w celu usuniecia p- -nitrofenolu ekstrahuje eterem w ekstraktorze w sposób ciagly przez 8 godz. Faze wodna zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem.W celu usuniecia trójetyloaminy, pozostalosc roz¬ puszcza sie w 5 ml wódy i roztwór podaje sie na kolumne chromatograficzna o wymiarach 20X2,2 cm z wypelnieniem Dowex 50X2 (H+ — cykl). sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostalosc Suszy sie o eksykatorze nad pie¬ ciotlenkiem fosforu. Tak otrzymuje sie 1,38 g co stanowi 80% N-karbobenzoksy-P-alanylohomotau- ryny.Etap 2a. Do 1,38 g N-karbobenzoksy-0-alanylo- homotauryny dodaje sie 5 ml lodowatego kwasu octowego i 7,5 ml roztworu bromowodoru w lodo¬ watym kwasie octowym, który zawiera 3,3 mole bromowodoru/litr. Mieszanine pozostawia sie przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, a nastepnie zateza pod zmniejszonym cisnieniem w tempera¬ turze 35°C. Oleista pozostalosc rozciera sie kilka¬ krotnie z eterem, roztwór eterowy zdekantowuje sie. Produkt suszy w eksykatorze nad stalym wo¬ dorotlenkiem potasowym. Oleisty produkt rozpusz¬ cza sie w 2 ml wody i wytraca 20 ml acetonu.Surowy produkt przekrystalizowuje sie z przy¬ gotowanej mieszaniny wody i acetonu w stosunku objetosciowym 1 :9, albo z 80% etanolu, otrzymuje sie 0,75 g co stanowi 71% P-alanylohomotauryny o temperaturze topnienia 205—207°C .Wykonane w KBr widmo w podczerwieni wy¬ kazuje nastepujace charakterystyczne pasma ab¬ sorpcji. =NH (amid) 3338, 3305, —NH+3 3200—2600, =CO (amid) 1681, 1669, -NH+3 1638, =NH (amid) 1538, 1545, —SO-3 1190, 1043, —SOs 530 cm-1.Etap 2b. Otrzymana wedlug etapu 1 N-karbo- benzoksy-P-alanylohomotauryne rozpuszcza sie w 10 ml wody i uwodornia w obecnosci 50 mg 10%- -wego Palladu na weglu aktywowanym w czasie 2 godzin. Roztwór saczy sie i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny woda- -aceton w stosunku objetosciowym 1 :10. Otrzy¬ muje sie 0,808 g co stanowi 77% p-alanylohomo- tauryny.Przyklad II.Etap 1. 3,94 g (11 mmoli) estru p-nitrofenylowego kwasu N-karbobenzoksy-y-aminomaslowego roz¬ puszcza sie w 60 ml absolutnej pirydyny. Roztwór chlodzi sie do temperatury 0°C i nastepnie wkra¬ pla przy mieszaniu juz bez dalszego chlodzenia do 1,41 g (10 mmoli) etanoloaminofosforanu rozpusz¬ czonego w 20 ml wody. Potem dodaje sie do roz¬ tworu 2,8 ml (20 mmoli trójetyloaminy. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze po- 5 kojowej przez 72 godziny i nastepnie oddestylo- wuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 35°C. Pozostaly oleisty produkt rozciencza sie 10 ml wody i zakwasza stezonym kwasem solnym. Mie¬ szanine ekstrahuje sie eterem w sposób ciagly w io czasie 8 godzin. Faze wodna zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly oleisty produkt rozpuszcza sie w 20 ml destylowanej wody i roztwór podaje na kolumne chromatograficzna o wymiarach 36X2,2 cm wy- 15 pelniona Dowex 50X2 (H+ — cykl). Eluuje sie woda destylowana. Zebrane 250 ml eluatu zagesz¬ cza sie pod zmniejszonym cisnieniem, w tempera¬ turze 35°C. Pozostalosc suszy w eksykatorze nad pieciotlenkiem fosforu. Stala, biala hygroskopijna 20 substancje przekrystalizowuje sie z przygotowanej mieszaniny wody i acetonu w stosunku objetoscio¬ wym 1:9. Otrzymuje sie 3,13 g co stanowi 87% N-karbobenzoksy-Y-aminonobutyrylo-etanoloamino- fosforanu o temperaturze topnienia: 169—171°C. 25 Wykonane w KBr widmo w podczerwieni wyka¬ zuje nastepujace charakterystyczne pasma absorp¬ cji: =NH (amid) 3323, ^;P—OH 3500—2000, —O— —CO—NH— (karbobenzoksy) 1684, =CO (amid) 1642, =NH (amid) 1548, =P=0 wiazanie—H) 1080, 30 I I —C—O—P=0 (ester kwasu fosforowego) 1283, II ^|P—O—alkil 1050, 950 cm-*.Etap 2. Z 3,13 g N-karbobenzoksy-Y-aminobuty- 35 rylo-etanóloaminofosforanu odszczepia sie grupe ochronna w sposób opisany w przykladzie I. Suro¬ wy produkt przekrystalizowuje sie z przygotowa¬ nej mieszaniny wody i metanolu w stosunku obje¬ tosciowym 1 :9. Otrzymuje sie 1,83 g co stanowi 40 81% Y-aminobutyrylo-etanoloaminofosforanu o temperaturze topnienia: 270°C.Wykonane w KBr widmo w podczerwieni wyka¬ zuje nastepujace charakterystyczne pasma absorp¬ cji: =NH (amid) 3295, -NH+3 CH~ 320—2000, 45 =CO (amid) 1642, =NH (amid) 1558, =P=0 (w I wiazaniu—H), 1145, =*P—O—C— (asymetryczne) ^ 1045 (szerokie), ={?—O—C— (symetryczne) 957 cm-1.Analiza 06H5N205P H = 226,182 wyliczono: C 31,86% H«*68% H 12,39% P 13,70% 55 znaleziono: C 31,50% H6,97% H 12,04% P 13,40% Przyklad V. Wytwarzanie Y_aminobutyrylo- -homotauryny przez sprzeganie z homocystamina 1,30 g (5,5 mmola) kwasu N-karbobenzoksy-Y- 50 -aminomaslowego [J. Org. Chem. ZH, 863 (1959)] rozpuszcza sie w 20 ml absolutnego acetonitrylu.Roztwór chlodzi sie bez dostepu wilgotnosci z po¬ wietrza, do temperatury —15°C, a potem wkrapla, przy mieszaniu 0,77 ml (5,5 mmola) absolutnej trój- E5 etyloaminy i 0,77 ml (5,5 mmola) chloromrówcza-7 121 491 8 nu izobutylu. Mieszanine miesza sie jeszcze 40 mi¬ nut w temperaturze — 15°C, potem dodaje 1,4 ml (10 mmoli) trójetyloaminy i nastepnie 1,265 g (5 mmoli) dwuchlorowpdorku homocystaminy (Buli.Soc. Chim. Belg. 55, 52 (1946), dalej 10 ml schlo¬ dzonego acetonitrylu. Calosc miesza sie dalej w czasie 2 godzin w temperaturze —15°C, potem w temperaturze pokojowej w czasie 4 godzin i zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wytrza¬ sa sie przy chlodzeniu z 10 ml wedy z lodem i za¬ teza znów pod zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 35°C. Pozostalosc przemywa sie w roz¬ dzielaczu 20 ml wody i 50 ml octanu etylu.Faze organiczna ekstrahuje sie 20 ml wody, po¬ tem 2X15 ml 5-procentowym weglanem sodu, po¬ tem 2X15 ml stezonym roztworem soli kuchennej i nastepnie 3X15 ml ln-kwaseem solnym i ponow¬ nie 3X15 ml stezonym roztworem soli kuchennej.Faze octanu etylu suszy sie siarczanem sodowym i pddestylowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 30°C. Pozostalo^ prze¬ nosi sie do 5 ml kwasu octowego i przy chlodze¬ niu z zewnatrz, wkrapla swiezo przygotowana mie¬ szanine 5 ml 30-procentowego nadtlenku wodoru i 15 ml lodowatego kwasu octowego, przerywa chlodzenie i calpsc miesza w temperaturze pokojo¬ wej w czasie 4 godzin i zate£a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 3D°C.Oleista pozostalosc suszy sie poczatkowo nad pie¬ ciotlenkiem fosforu, a pptem nap! stalym wodoro¬ tlenkiem potasu do stalej wagi. Otrzymuje s,ie 1,50 g N-karbobenzoksy-Y-aminobutyrylohomotau- ryny. Surowy produkt poddaje sie dalszej obróbce.Wytworzona N-karbobenzoksy-y-aminobutyrylo- homotauryne rozpuszcza sie w 20 ml 50-procen- towego wodnego roztworu etanolu i wodoruje w obecnosci 0,3 g 10-procentowego palladu na we¬ glu aktywowanym, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym, w temperaturze pokojowej w czasie 16 go¬ dzin. W tym czasie uklad przeplukuje sie kilka¬ krotnie czystym wodorem. Potem odsacza sie ka¬ talizator, przesacz zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem, w temperaturze 30°C. Pozostalosc krystali¬ zuje z mieszaniny wody i acetonu w stosunku 1 : 10. Otrzymuje sie 0,80 g, co stanowi 71,4% wy¬ dajnosci Y-aminobutyrylohomotauryny, o tempera¬ turze topnienia 238—240°C.Analiza dla C7H16N204S CH = 224,26 Wyliczpnp: C 37,50%; H 7,14%; N 12,50%; 3 14,28% Znaleziono: C 37,52%; H7,25%; N 2,42%; S 14,11%.Mozna równiez postepowac nastepujaco: Do su¬ rowej N-karbQ|Denzpksy-Y-aminobutyrylohomotau- ryny dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml kwasu pctowego zawierajacego 3,3 mol/l bromowodoru. Mieszanine pozostawia sie w tempe¬ raturze pokojowej w czasie 2 godzin, potrzasajac od czasu do czasu i zateza pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze, 35°C. Oleista pozostalosc rozciera kilkakrotnie z eterem, dekantuje kazdo¬ razowo roztwór eterowy.Substancje suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potasowym w eksykatprze prózniowym. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml wody i wytraca 10 ml acetonu. Surowy produkt przekrystalizowuje sie z mieszaniny woda—aceton w stosunku objeto¬ sciowym 1 : 10. Otrzymuje sie 0,82 g, co stanowi 73,1% wydajnosci y-aminobutyrylohomotauryny, której jakosc jest zgodna z juz otrzymanym pro¬ duktem. 5 Przyklad VI. Wytwarzanie |3-alanylohomo- tauryny przez sprzeganie z homocystamina. 1,22 g (5,5 mmola) N-karbobenzoksy-|3-alaniny, p temperaturze topnienia 97—98°C, wytworzonej w reakcji Schotten-Bauimanna z p-alaniny i chlorku 10 karbobenzoksy, rozpuszcza sie 20 ml absolutnego acetonitrylu. Roztwór schldza sie z zabezpiecze¬ niem przed wilgocia z powietrza, do temperatury — 15°G, a potem przy stalym mieszaniu wkrapla 0,77 ml (5,5 mmola) absolutnej trójetyloaminy 15 i 0,77 ml (5,5 mmola) chloromrówczanu butylu i ca¬ losc miesza w czasie 40 minut w temperaturze — 15°C. Potem dodaje sie 1,4 ml (10 mmoli) trój¬ etyloaminy, po czym 1,265 g (5 mmoli) dwuchloro- wodorku homocystaminy (Buli. Soc. Chim. Belg. 20 5)5, 52 (1946) i wreszcie 10 ml schlodzonego abso¬ lutnego acetonitrylu.Mieszanine reakcyjna miesza sie w czasie 2 go¬ dzin w temperaturze 15°C i nastepnie w czasie 4 godzin, w temperaturze pokojowej, po czym za- 25 teza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc wy¬ trzasa sie przy chlodzeniu z 10 ml wody z lodu i znów zateza pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 35°C. Pozostalosc przemywa sie w roz¬ dzielaczu 20 ml wody i 50 ml octanu etylu. 30 Faze organiczna ekstrahuje sie 20 ml wody, po¬ tem 2X15 ml 5-procentowym roztworem wegalnu sodu, potem 2X15 ml nasyconym roztworem soli kucheennej, nastepnie 3X15 ml ln-kwasem solnym i wreszcie 3X15 ml nasyconym roztworem soli ku- 35 chennej.Faze octanu etylu suszy sie nad siarczanem so¬ du i zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w tem¬ peraturze 30°C. Pozostalosc przenosi sie do 5 ml lodowatego kwasu octowego i wkrapla przy chlo- 40 dzeniu z zewnatrz lodem swiezo przygotowana mieszanine 5 ml 30-procentowego nadtlenku wo¬ doru i 15 ml lodowatego kwasu octowego, potem przerywa chlodzenie i calosc miesza w czasie 4.go¬ dzin w temperaturze pokojowej, potem zateza pod 45 zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 30QC.Oleista pozostalosc suszy sie nad pieciotlenkiem fosforu, potem nad stalym wodorotlenkiem potasu, do stalego ciezaru. Otrzymuje sie 1,45 g N-karbo- benzoksy-0-alanyiohomotauryny. Produkt ten w 50 stanie surowym moze byc dalej przerabiany.Otrzymana N-karbobenzoksy-p-alanylohomotau- ryne rozpuszcza sie w 20 ml 50% objetosciowo wodnym etanolu i wodoruje w obecnosci 0,3 g 10% palladu na weglu aktywowanym, pod cisnieniem 55 atmosferycznym w temperaturze pokojowej w cza¬ sie 16 godzin. Uklad przeplukuje sie przy tym kil¬ kakrotnie czystym wodorem. Potem odsacza sie ka- katalizator, a roztwór zateza pod zmniejszonym cisnieniem, w temperaturze 30°C. Pozostalosc roz- 60 puszcza sie w 1 ml wody i wytraca 9 ml acetonu.Surowy produkt krystalizuje sie z 8Q-proqentowego objetosciowo wodnego etanolu albo mieszaniny acetonu i wody w stosunku 9:1. Otrzymuje sie 0,78 g, co stanowi 70,9% wydajnosci 0-alanyloho- 65 motauryny, o temperaturze topnienia 205—207°C.9 121 491 10 Widmo w podczerwieni wykazuje nastepujace charakterystyczne pasma absorpcji. VNH (amid) 3338, 3305 VNH3+ 3200—2600; VCO (amid) 1681, 1669; oNH3+ 1638; oNH (amid) 1538, ~1545, ~1565; VS03- 1190, 1043; 0SÓ3- 530 cm-1.Mozna równiez postepowac nastepujaco. Do su¬ rowej karbobenzoksy-p-alanylohomotauryny doda¬ je sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i 15 ml lodowatego kwasu octowego zawierajacego 3,3 mola/l bromowodoru. Mieszanine pozostawia sie w temperaturze pokojowej, w czasie 2 godzin, po¬ tem zateza sie zmniejszonym cisnieniem w tempe¬ raturze 35°C.Oleista pozostalosc rozciera sie kilkakrotnie z eterem, dekantujac roztwór eterowy, a substancje suszy sie nad stalym wodorotlenkiem potasu, pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymana pozostalosc rozpuszcza sie w 1 ml wody i wytraca 10 ml ace¬ tonu. Surowy produkt krystalizuje sie z miesza¬ niny woda—aceton w stosunku 1:9 albo z 80-pro- centowego, objetosciowo, wodnego roztworu eta¬ nolu. Otrzymuje sie 0,81 g, co stanowi 73,6% wy¬ dajnosci (3-alanylohomotauryny, której dane fizy¬ kochemiczne sa zgodne z poprzednio wymieniony¬ mi.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ sów ca-aminokarboksylowych o wzorze ogólnym H2N—(CH2)m-CO—NH—(CH2)n-A, w którym m i n niezaleznie oznaczaja liczby 2 albo 3 i A oznacza grupe —S02—OH albo —O—PO(OH)2 pod warun¬ kiem, ze jezeli A oznacza grupe —SOz—OH n nie moze oznaczac liczby 2 i ich soli, znamienny tym, ze reaktywna pochodna estru zwlaszcza ewentual¬ nie podstawionego w pierscieniu fenylowym estru fenylowego zwiazku o wzorze ogólnym R1—NH— —(CH^m-COOH—, w którym m ma wyzej podane znaczenie, R1 oznacza grupe aryloalkoksykarbony- 5 Iowa, zwlaszcza grupe C6H5—CH2—O—CO poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym H2N— —(CH2)n_A, w którym n i A maja wyzej podane znaczenie i z tak otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym R* NH—(CH2)m- CO—NH(CH2)n-A, w któ¬ rym R1, n, m i A maja wyzej podane znaczenie odszczepia sie grupe ochronna R1 na drodze hy¬ drolizy albo katalitycznej hydrogenolizy i tak otrzymany zwiazek o wzorze ogólnym H2N— —(CH2)m-CO—NH—(CH2)nA ewentualnie przepro¬ wadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze sole zwiazków o wzorze H2N—(CH2)m_CO—NH— —(CH2)n~A, w którym m, n i A maja wyzej po¬ dane znaczenie wytwarza sie w reakcji ich z wo¬ dorotlenkami albo weglanami metali alkalicznych albo metali ziem alkalicznych albo z organicznymi zasadami. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze Y-aminobutyrylo-etanoloaminofosforan i jego sole wytwarza sie w reakcji reaktywnej pochodnej estru kwasu y-aminomaslowego o wzorze ogólnym Ri —NH—(CH2)m—COOH, ,w którym R* Oznacza grupe aryloalkoksykarbonyIowa zwlaszcza grupe C6H^—CH2—OCO, m oznacza liczbe 3, z etanolo- aminofosforanem, jako zwiazkiem o wzorze ogól¬ nym H2N—(CH2)n~A gdzie n oznacza 2, A oznacza grupe —OPO(OH)2 i z tak otrzymanego zwiazku o wzorze ogólnym R* —NH—(CH2)m—CO—NH— —(CH2)n—A, w którym R1, n, m i A maja wyzej podane znaczenia odszczepia sie grupe ochronna R1 r\a drodze hydrolizy alko katalitycznej hydro¬ genolizy. 15 20 25 30 PL