ITMI952263A1 - Compositi ad attivita' anti-infiammatoria - Google Patents

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ITMI952263A1
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Abstract

Composti, e loro composizioni, di formula generale: A -X1 -HO2 e loro sali, per uso come medicamenti, in cui (FORMULA) (FORMULA I) in cui: R1, R21, R3 sono alchili; X1 è una fonte di collegamento bivalente scelto fra:Y0 in cui Y è scelto fra un alchilene C1 - C20 lineare o ramificato quando possibile, un ciclo-alchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito;(FORMULA II) in cui n è un intero da 1 a 6; R2 come sopra definito; r = 0 o 1.

Description

Descrizione dell'invenzione industriale a nome:
La presente invenzione riguarda nuovi prodotti aventi migliorata attività anti-infiammatoria, analgesica e antitrombotica .
In particolare si riferisce a prodotti inibitori della ciclo-ossigenasi (COX) della classe dell'aspirina, cioè dell' acido acetilsalicilico o suoi derivati in generale.
E' noto che l'efficacia anti-infiammatoria ed anti-trombotica degli NSAIDs (Non steroid antiinflammatory drugs), noti anche come FANS (farmaci anti-infiammatori non steroidei), ma soprattutto la loro tollerabilità sembrano influenzate marcatamente dalla loro attività inibitoria della ciclo-ossigenasi (COX) sia nel sito infiammatorio che nel tessuto sano. Si veda ad esempio FASEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. E' generalmente ritenuto che quanto più un prodotto risulta un potente inibitore della COX, tanto più è efficace.
Lo svantaggio di questi prodotti è che risultano tossici. Inoltre è anche noto che le proprietà inibitorie della COX sembrano dipendere da alcuni fattori legati alle caratteristiche chimico-fisiche e strutturali delle molecole stesse, quali ad esempio la funzione acidica. Si veda ad esempio J.
Pharmacol . Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.
Gli inibitori noti delle ciclo-ossigenasi sono in generale acidi riconducibili a strutture generali, quali:
acidi carbossilici sia acetilati, quali ad esempio aspirina e triflusal, sia non acetilati quali ad esempio salicilati, diflunisal, salsalato;
acidi acetici, ad esempio diclofenac, indometacina, tolmetina, sulindac, etodolac, ketorolac;
acidi propionici quali ad esempio ibuprofen, naproxen, pirprofen, tiaprofenic acid, loxoprofen, indoprofen, oxaprozin, ketoprofen, fenoprofen, fenbufen, flurbiprofen, carprofen, suprofen .
Si veda ad esempio una precedente domanda a nome della Richiedente PCT/EP95/01233, qui incorporata integralmente per riferimento, che descrive l'arte nota su questi prodotti.
Come già detto, lo svantaggio di questi prodotti è che sono molto efficaci ma dotati di elevata tossicità.
L'importanza della funzione acidica risiede nel fatto che il mascheramento di questa funzione negli inibitori della COX provoca la perdita pressocchè totale delle sue proprietà di inibire la formazione dei prostanoidi. Si veda Drugs 35, 504, 1988.
Sono anche noti prodotti che hanno un'elevata efficacia nella inibizione della ciclo-ossigenasi e dotati di bassa tossicità pur non contenendo nella loro molecola la funzione ad -dica.
Questi prodotti sono noti come esteri nitrici a terminazione non acidica. Si vedano ad esempio i brevetti PCT WO 94/04484, che descrive un particolare gruppo di composti fra cui il ben noto prodotto commerciale diclofenac, PCT WO 94/12463, che descrive un altro specifico gruppo di composti fra cui i prodotti commerciali flurbiprofen e indoprofen, PCT/EP 94/03182, che descrive un altro specifico gruppo di composti fra cui i prodotti commerciali naproxen e ketorolac.
In una precedente domanda di brevetto a nome della Richiedente PCT/EP 95/01233 sono stati descritti altri esteri nitrici a terminazione non acidica e con vari ponti di collegamento Xx come sotto specificato. I nuovi ponti di collegamento ivi descritti presentavano vantaggi dal punto di vista farmacologico e farmaceutico, in particolare farmaco-cinetico e farmaco-dinamico, in quanto mostravano una minore variabilità di risposta. I prodotti descritti in questa domanda di brevetto erano capaci anche di esercitare un effetto di inibizione dell'infiammazione indotta da liposaccaride (LPS) e quindi utilizzabili nello shock settico. Questo risultato era sorprendente poiché è ben noto che gli anti-infiammatori in generale non modificano significativamente l'attività della nitrosintetasi indotta da lipopolisaccaridi nel ratto e pertanto non sono utilizzabili nello shock settico.
Il problema tecnico che si propone di risolvere la presente invenzione riguarda prodotti inibitori della cicloossigenasi molto più efficaci nell'inibire l'aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico e da trombina, di cui è ben noto il ruolo patogenetico primario anche superiore rispetto all'acido arachidonico o ad altri stimoli aggreganti; detti prodotti aventi contemporaneamente inoltre una elevata tollerabilità gastrica, senza provocare lesioni della mucosa gastrica intestinale sugli animali trattati.
La Richiedente ha ora inaspettatamente e sorprendentemente trovato una particolare classe di prodotti antiinfiammatori, come descritto qui di seguito, dotati di migliorata attività inibitoria della cicloossigenasi combinata con bassa tossicità .
Oggetto della presente invenzione sono composti, o loro composizioni, di formula generale:
o loro sali, per uso come medicamenti, in particolare come anti-infiammatori e antitrombotici aventi migliorata efficacia nell'inibire l'aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico e/o da trombina, in cui:
^ | £
in cui:
Ri è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C3 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra O, N e S;
R2 è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, alcossile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, ad esempio trifluorometile, nitro, ammino, mono- o dialchilamina con alchile da 1 a 4 atomi di carbonio;
Ri ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora X3 è etilene e R2 = H; R3 non può essere OCOR3 nella posizione 2 quando R3 è metile; ni essendo un intero 0 o 1;
X1 della formula A-X1-N02, è un ponte di collegamento bivalente scelto fra:
- YO
in cui Y è scelto fra:
un alchilene C1-C20,lineare o ramificato quando possibile, preferibilmente da 1 a 3 atomi di carbonio, un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito;
I prodotti preferiti secondo la presente invenzione sono
quelli in cui t = 0; XQ è ossigeno; il gruppo che porta -N02 è in posizione 2 rispetto al -C0Xo; nI = 0; R3 = CH3.
In particolare i prodotti preferiti secondo la presente invenzione sono i seguenti
I processi per l'ottenimento dei composti dell'invenzione sono ad esempio quelli indicati in The Merck Index, XI ed., 1989, pag. 16, n. 95 o nel brevetto tedesco 236.196 o con metodi ben noti al chimico per l'introduzione dei gruppi nelle varie posizioni. Le modifiche dei composti della formula generale possono essere ottenute applicando i processi indicati nel brevetto WO 92/01668.
I prodotti della presente invenzione di formula generale
con i ponti di collegamento Xx come sopra definiti, sono otte nibili utilizzando i metodi dell'arte nota sopra riportati o modificando i metodi noti per l'introduzione dei ponti quando questi sono diversi dai ponti di collegamento indicati nei brevetti citati.
Analogamente viene fatto per l'introduzione del gruppo -C0Xo-.
In generale la connessione tra A e XL è, come visto, in generale, di tipo estereo o ammidico (NH o NR1C, come definito in X). Per la formazione di tale connessione sono impiegabili tutte le vie di sintesi ben note per la formazione di tali legami .
Nel caso degli esteri la via di sintesi più diretta prevede :
la reazione dei cloruri acilici R-CO-Cl con alogeno alcoli del tipo HO-Y-C1, HO-Y-Br, HO-Y-I, in condizioni sperimentali che fanno parte dell'arte nota.
I prodotti di reazione sono trasformati nei prodotti finali per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo quanto noto in letteratura.
Lo schema generale è il seguente:
Nel caso delle ammidi la sequenza sintetica prevede la reazione degli stessi cloruri acilici RC0C1 con amminoalcoli di formula generale NH2-Y-OH, NHR1C-Y-0H a dare le ammidi di formula generale:
secondo metodi noti.
La reazione di dette ammidi con agenti alogenanti come ad esempio PC15, PBr3, S0C12 ecc. porta agli alogenoderivati di formula generale:
Questi ultimi per reazione con AgN03 in acetonitrile, secondo metodi noti in letteratura, conducono ai prodortti fi.-nali A-X1-N02.
La sequenza è così schematizzabile:
Una via alternativa alla formazione degli esteri è la reazione dei sali sodici o potassici degli acidi con gli esteri nitrici di alogeno alcoli di formula generale:
a dare direttamente i prodotti dell'invenzione.
Lo schema di reazione è il seguente:
I seguenti esempi sono dati a titolo illustrativo ma non limitativo della presente invenzione.
ESEMPI ESEMPIO 1 Confronto - Preparazione dei prodotti
E' stato utilizzato acido acetilsalicilico ASA disponibile nel commercio, Aspirina della Bayer.
ESEMPIO 2 Confronto - Preparazione del composto A - Xx - N02 in cui R appartiene alla classe I, Xx è -(CH2)4 qui denominato ANBE, ed avente formula generale:
2-Acetossi-benzoato di (4-nitrossi) butile
Ad una soluzione di :
acido acetilsalicilico 15,0 g e
dimetilformammide 50 mi
mantenuta a 0°C e sotto flusso di azoto, viene aggiunto a porzioni:
sodio ioduro (sospensione all'00% in olio di vaselina) 2,6 g. La miscela viene lasciata sotto agitazione per un'ora quindi viene gocciolata in 5 ore, in una soluzione agitata, a 25°C di 2,2'-dibromo-butano 27,0 g e
dimetilformammide 50 mi.
La miscela viene lasciata sotto agitazione per 3 giorni, quindi viene portata a secchezza a pressione ridotta. Il residuo viene ripreso con:
acqua 50 mi e
diclorometano 50 mi.
Si separano le fasi e quella acquosa viene estratta ulteriormente in diclorometano 10 mi.
Le fasi organiche riunite vengono lavate con acqua (3 x 25 mi), essiccate (MgSO„), decolorate con carbone animale (1 g), e portate a secchezza sotto vuoto.
Il residuo (26,0 g) viene utilizzato grezzo per la reazione successiva .
Preparazione di ANBE:
Ad una soluzione di
ASA- (CH2)4 Br 26,0 g
acetonitrile 65 mi
mantenuta a temperatura ambiente e al riparo dalla luce, viene aggiunto:
argento nitrato 21.0 g
Dopo due giorni sotto agitazione viene aggiunto argento nitrato 4,3 g.
Dopo altri due giorni nelle stesse condizioni vengono filtrati i sali insolubili e il filtrato viene privato del solvente a pressione ridotta.
Si ottiene un residuo di 18,0 g, che viene cromatografato su una colonna di gel di silice (500 g di silice) eluendo con una miscela toluolo/etile acetato 95/5 v/v.
Le frazioni che risultano unitarie per analisi TLC (Thin Layer Chromatography) vengono riunite e, portate a secchezza, forniscono
ANBE 15,0 g
L'analisi 1H NMR (CDC13) (80MHz) ha fornito i seguenti dati:
La spettrometria di massa ha dato il valore di 297 come peso molecolare.
ESEMPIO 3 - Preparazione del composto A - XT - NOz in cui R appartiene alla classe I, Xx è -(CH2) , qui denominato ANMPE ed avente formula:
In una pallone da 11 vengono aggiunti:
3-OH-benzil alcool 28 , 1 g (0 , 226 moli ) Metilene cloruro 85 mi
Acido bromidrico 48% in peso in acqua 140 mi
e si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 h e 30'.
Al termine si separano le fasi e si riestrae la fase acquosa con metilene cloruro (circa 50 mi).
Le fasi organiche riunite vengono lavate due volte con:
Acqua distillata 100 mi
Soluzione NaHC03 al 5% (p/v) 50 mi
Acqua distillata 50 mi
Poi si anidrifica su MgS04 e si porta a secco ottenendo un residuo pari a 34,13 g di solido cristallino.
Il prodotto viene caratterizzato mediante analisi TLC, utilizzando una miscela toluolo/etilacetato 7/3 v/v come eluente. Il prodotto così ottenuto viene utilizzato immediatamente per la reazione seguente.
In un pallone da 11 con agitatore, termometro, gocciolatore a ricadere vengono aggiunti:
Residuo reazione precedente 34 g
Acetonitrile 100 mi
Nel gocciolatore si carica una soluzione di:
Argento nitrato 38,5 g Acetonitrile 60 mi
e la si gocciola in circa 2 ore, mantenendo il pallone al riparo della luce e raffreddandolo su bagno ad acqua.
La temperatura viene mantenuta fra 20 e 30°C.
Si lascia reagire per circa 15 ore.
Quindi si filtra e si porta a secco il filtrato; il residuo viene ripreso con etilacetato, circa 500 mi, poi si aggiunge silice (50 g) e carbone (3 g).
Il filtrato viene nuovamente portato a secco e cromatografato su circa 300 g di silice utilizzando toluolo come eluente e il sistema cromatografico indicato sopra.
Vengono ottenuti 11,7 g di prodotto (olio scuro) e caratterizzato mediante TLC.
In un pallone da 250 mi con agitatore, termometro, gocciolatore a ricadere vengono introdotti:
3-idrossibenzilnitrato 4,95 g
potassio carbonato 7,0 g
etilacetato 50 mi
Si raffredda a 0°C e sotto azoto sotto agitazione si gocciola in 15 minuti una soluzione di:
acetilsaiiciloilcloruro 5,01 g
etilacetato 20 ml
Al termine del gocciolamento si lascia reagire per circa 4 ore a 20°C.
La reazione viene seguita in TLC (toluolo etilacetato 9/1 v/v).
Al termine si aggiunge
acqua distillata 70 ml
Si separano le fasi, si riestrae quella acquosa con etilacetato 30 ml
e si lavano le fasi organiche riunite con acqua (30 ml) contenente cloruro di sodio (g 10).
Le fasi organiche vengono quindi anidrificate su magnesio solfato e portate a secco; si ottiene un residuo (olio giallino) di 8,9 g che solidifica per raffreddamento a 0°C. Per cristallizzazione da etere isopropilico si ottengono 6,5 g di ANMPE allo stato puro. L'analisi <1>H NMR (CDC1)3 (80MHz) ha fornito i seguenti dati:
2,34 (3H, s); 5,45(2H, s); 7,05-7,75(7H, m); 8,24(1H, dd).
ESEMPIO 4: esempi farmacologici
I prodotti impiegati sopra sono stati caratterizzati dal punto di vista farmacologico.
Negli studi in vivo (es. tossicità) i prodotti sopra ottenuti sono stati somministrati come sospensione in carbossimetilcellulosa 1-2%.
Per i tests in vitro (tests piastrinici) i nitroderivati, 1 mmole, sono stati sciolti in dimetilsolfossido e poi diluiti secondo le concentrazioni indicate in Tabella.
L'Aspirina (ASA) 30 mmoli è stata disciolta in una miscela di etanolo :H2O in rapporto 1:10 in volume e poi diluita secondo le concentrazioni indicate in Tabella.
I bianchi, ottenuti senza aggiungere la sostanza in esame (ASA, ANBE, ANMPE) non hanno mostrato nessuna risposta significativa.
Tossicità
La tossicità acuta è stata valutata per somministrazione orale di una dose singola di 1, 3, 10, 30, 100, 200 mg/kg di prodotto a gruppi di 10 topini.
L'incidenza di letalità e la comparsa di sintomatologia tossica sono state riportate entro un periodo di osservazione di 14 giorni. Anche dopo somministrazione di una dose di 200 mg/kg gli animali non hanno manifestato alcun segno di tossicità apparente sia con ANMPE che con ANBE.
Tollerabilità
La tollerabilità gastrica è stata valutata per somministrazione orale nel ratto misurando la severità della gastropatia indotta secondo il criterio indicato da Wallace et al. (Am. J. Physiol. 259, G642, 1990).
Test piastrinici
- Attività antiaqgreqante piastrinica (attività antitrombotica)
L'attività anti-aggregante piaatrinica è stata valutata in vitro su piastrine umane stimolate da trombina o da acido arachidonico secondo il metodo descritto da Bertele et al. (Science 220, 517, 1983),
- Inibizione COX (attività antiinfiammatoria)
L'attività di inibizione delle ciclo-ossigenasi è stata determinata in piastrine umane secondo il metodo descritto da Patrono et al (Thrombosis Res. 17, 317, 1980). L'attività enzimatica è espressa come livello di Tromboxano B2 (TXB2) e misurata in ng/ml.
- Adesione piastrinica
L'attività di inibizione dell'adesione piastrinica fu valutata secondo il metodo descritto da Beliavite et al (Anal. Biochem. 216, 444, 1994).
- Calcio piastrinico intracellulare
L'effetto dei composti dell'invenzione o di confronto sulla concentrazione del calcio all'interno della piastrina è stato misurato secondo il metodo di Pollock et al. (Biochem. J. 235, 869, 1986).
RISULTATI
Dall'esame dei risultati riportati in Tabella, si può osservare che ANMPE (dell'invenzione) risulta molto più efficace rispetto all'ASA e ANBE nell'inibire l'aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico. Nel caso del'ANMPE è superiore a quella dell'ANBE e simile all'ASA.
Tuttavia nell'aggregazione piastrinica indotta da trombina, di cui è riconosciuto il valore patogenetico superiore all'acido arachidonico o ad altri stimoli aggreganti, 1'ANMPE dà valori inaspettatamente superiori sia all'ANBE che all'ASA.
Per le proprietà di inibizione della COX, il prodotto dell’invenzione ANMPE ha attività simili all'ASA, ma nettamente superiori rispetto a ANBE.
Ciò è tanto più sorprendente se si considera che ANMPE parimenti ad ANBE, ma a differenza di ASA, è ottimamente tollerata nella mucosa gastrica.
Infatti gli studi di tollerabilità gastrica hanno indicato che già a dosi di 50-100 mg/Kg ASA induceva severe lesioni nella mucosa gastrica intestinale degli animali trattati.
Invece ANMPE e ANBE, anche quando somministrati a dosaggi di 250-500 mg/Kg non hanno prodotto lesioni di rilievo.
Riguardo agli altri tests piastrinici:
adesione piastrinica e calcio piastrinico intracellulare, solo ANMPE è risultato efficace nell'inibire significativamente ed in modo dose-dipendente (da 10<-5 >a 10<-4 >M) entrambi i processi patologici.
Non è stato possibile invece rilevare alcun effetto inibitorio con gli altri composti in esame.

Claims (1)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composti, ο loro composizioni, di formula generale: con m ed n interi da 1 a 6, R essendo H, CH3; il collegamento con X3 può essere in qualsiasi posizione dell'anello, -0C0R3, preferibilmente è in posizione orto rispetto a -COX0-; in cui: Rx è il gruppo OCOR3; dove R3 è metile, etile o alchile C3-C5 lineare o ramificato, o il residuo di un eterociclo ad un solo anello avente 5 o 6 atomi che può essere aromatico, parzialmente o totalmente idrogenato, contenente uno o più etero-atomi scelti indipendentemente fra 0, N e S; Rz è idrogeno, idrossi, alogeno, alchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, alcossile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile; un perfluoroalchile da 1 a 4 atomi di C, lineare o ramificato quando possibile, nitro, ammino, mono- o di-alchilamina con alchile da 1 a 4 atomi di carbonio; RL ed R2 presi assieme sono il gruppo diossimetilene, con la condizione che quando X = NH, allora X3 è etilene e R2 = H; R3 non può essere OCOR3 nella posizione 2 quando R3 è metile; ni essendo un intero 0 o 1; Xx, della formula A-X1-NOa, è un ponte di collegamento bivalente scelto fra: - YO in cui Y è scelto fra: un alchilene Ci~C201ineare o ramificato quando possibile, un cicloalchilene da 5 a 7 atomi di carbonio eventualmente sostituito; Uso di composti, o loro composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 per la preparazione di medicamenti per lo shock settico. Uso di composti, o loro composizioni secondo le rivendicazioni 1 e 2 per la preparazione di medicamenti per anti-infiammatori e anti-trombotici. 5. Composti, o loro composizioni, secondo la rivendicazione 1. 6. Composti, o loro composizioni, secondo la rivendicazione 2.
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