ITMI20100929A1 - Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali. - Google Patents

Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali. Download PDF

Info

Publication number
ITMI20100929A1
ITMI20100929A1 IT000929A ITMI20100929A ITMI20100929A1 IT MI20100929 A1 ITMI20100929 A1 IT MI20100929A1 IT 000929 A IT000929 A IT 000929A IT MI20100929 A ITMI20100929 A IT MI20100929A IT MI20100929 A1 ITMI20100929 A1 IT MI20100929A1
Authority
IT
Italy
Prior art keywords
compound
cooh
formula
carried out
process according
Prior art date
Application number
IT000929A
Other languages
English (en)
Inventor
Carla Labruzzo
Original Assignee
Sofar Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sofar Spa filed Critical Sofar Spa
Priority to ITMI2010A000929A priority Critical patent/IT1400119B1/it
Priority to EP11729709.3A priority patent/EP2576495B1/en
Priority to ES11729709.3T priority patent/ES2653337T3/es
Priority to PCT/IB2011/052175 priority patent/WO2011148297A1/en
Priority to CA2799893A priority patent/CA2799893C/en
Priority to LTEP11729709.3T priority patent/LT2576495T/lt
Publication of ITMI20100929A1 publication Critical patent/ITMI20100929A1/it
Priority to US13/683,101 priority patent/US9193673B2/en
Application granted granted Critical
Publication of IT1400119B1 publication Critical patent/IT1400119B1/it

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

"Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali"
******
La presente invenzione ha per oggetto i composti corrispondenti alla seguente formula generale (I):
COOH
OR
X
in cui: (I)
R = C4-C8alcanoile; e
X = NO2oppure NH-R1
dove R1= H, oppure un gruppo protettore delle ammine;
e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Composti preferiti secondo la presente invenzione sono rappresentati dalla seguente formula (Ia):
COOH
OR
H2N
in cui: (Ia)
R = C4-C8alcanoile;
e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
In una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione ha per oggetto l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente il sale cloridrato.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ rappresentato dall’uso dei composti di formula (Ia), in particolare dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o dei suoi sali farmaceuticamente accettabili, come medicamento e dal loro uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.
La presente invenzione riguarda anche i processi di sintesi per ottenere tali composti ed alcuni composti intermedi di detti processi di sintesi.
Stato dell’arte
L’acido 5-amminosalicilico (da qui in avanti citato anche come 5-ASA o mesalazina) rappresenta uno dei farmaci fondamentali e storicamente utilizzati nella terapia delle malattie infiammatorie intestinali sia acute che croniche. Infatti, esso à ̈ impiegato preferenzialmente nel trattamento di IBD, coliti ulcerose, morbo di Crohn ed IBS. (Regueiro et al. Clinical Guidelines for the Medical Management of left-side ulcerative colitis and ulcerative proctitis: summary statement; Kormbluth A et al. Ulcerative colitis practice guidelines in adults: american college of gastroenterology, practice parameters committee). Tale principio attivo svolge un’azione antinfiammatoria topica a livello del lume intestinale, con conseguente inibizione della biosintesi dei mediatori chimici del processo infiammatorio derivati dell'acido arachidonico quali la prostaglandina E2, il trombossano B2 ed i leucotrieni.
La mesalazina non agisce per via sistemica ma solo per via topica a contatto con la mucosa del basso intestino, ileo distale e colon, sedi elettive delle flogosi idiopatiche acute e croniche. Somministrata per via orale, la mesalazina deve quindi raggiungere le sedi della malattia mediante compresse o granulati a rilascio modificato, una formulazione che attraversa indenne lo stomaco e il tenue, rilasciando il principio attivo solo nell’ileo distale e, soprattutto, nel colon. Per via rettale la mesalazina viene somministrata preferibilmente in sospensione acquosa sotto forma di clisteri di ritenzione, oppure in supposte, schiuma rettale e gel anorettale. Nel trattamento delle patologie infiammatorie intestinali sono impiegati anche acidi grassi a catena corta o Short Chain Fatty Acids (SCFA). Essi sono utilizzati in formulazioni topiche, soprattutto in pazienti con colite ulcerosa rettale, ed in formulazioni orali, in associazione alla terapia tradizionale. Questa famiglia di acidi grassi, che comprende acido acetico, acido propionico, acido isobutirrico, acido butirrico, acido isovalerico, acido valerico, acido caproico, acido lattico ed acido succinico à ̈ considerata la principale fonte di energia per le cellule della mucosa del colon e fattore fondamentale di controllo della crescita della mucosa stessa. Le fonti alimentari di acidi grassi a catena corta sono piuttosto limitate; essi sono prodotti soprattutto durante la fermentazione delle fibre operata dai batteri che albergano del colon. In particolare, tra questi acidi grassi a catena corta, l’acido butirrico rappresenta la maggiore fonte energetica per i colonociti tanto che la sua carenza determina atrofia della mucosa. Lo stesso, inoltre, sembra avere effetti positivi nella prevenzione del cancro al colon dal momento che in vitro, ha dimostrato la capacità non solo di inibire la proliferazione di cellule cancerogene ma anche di stimolarne la differenziazione.
Gli acidi grassi a corta catena esercitano inoltre un ruolo anti-infiammatorio sulla mucosa del colon.
Anche per l’acido butirrico e derivati, che svolgono localmente la loro attività terapeutica nelle malattie infiammatorie acute e croniche intestinali, vale l’esigenza della somministrazione per via orale in compresse a rilascio modificato o sotto forma di clisteri, come specificato qui sopra per la mesalazina.
Sono stati ora trovati dei nuovi derivati della mesalazina che risultano particolarmente vantaggiosi nella cura delle malattie infiammatorie intestinali sia acute che croniche; in particolare, si à ̈ sorprendentemente trovato un nuovo composto in grado di combinare gli effetti terapeutici di mesalazina ed acido butirrico, ovvero l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, quali il cloridrato.
Descrizione dettagliata dell’invenzione
Un oggetto della presente invenzione à ̈ costituito dai composti corrispondenti alla seguente formula generale (I):
COOH
OR
X
(I)
in cui:
R = C4-C8alcanoile; e
X = NO2oppure NH-R1
dove R1= H, oppure un gruppo protettore delle ammine, preferibilmente il gruppo ter-butilossicarbonile (Boc);
e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
Per “gruppo protettore delle ammine†si faccia riferimento al testo “Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, pagg.
503-648†, qui incorporato per riferimento.
Composti preferiti secondo la presente invenzione sono rappresentati dalla seguente formula (Ia):
COOH
OR
in cui:
H
R = C le;2N
4-C8alcanoi (Ia)
e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili.
In una forma di realizzazione preferita, la presente invenzione ha per oggetto l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente il sale cloridrato (composto (IV)). COOH
O
O
HCl H2N
(IV)
Costituiscono ulteriore oggetto della presente invenzione i composti di formula (Ia), in particolare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente il sale cloridrato, come medicamento.
In particolare, detto acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili agiscono come pro-farmaci in grado di rilasciare i due principi attivi, mesalazina ed acido butirrico, nelle sedi elettive delle flogosi idiopatiche intestinali, ileo distale e colon.
Rappresentano un ulteriore oggetto della presente invenzione i composti di formula (Ia), in particolare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i loro sali farmacologicamente utilizzabili, per l’uso nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali acute e croniche, tra cui IBD (Inflammatory Bowel Disease), coliti ulcerose, morbo di Crohn, malattia diverticolare, IBS (Irritable Bowel Syndrome). Preferibilmente, i composti di cui alla formula (Ia) trovano specifica applicazione nel trattamento delle IBD.
Secondo la presente invenzione i suddetti composti, di formula (Ia) e, in particolare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i loro sali farmaceuticamente utilizzabili, possono essere somministrati all’uomo, inteso sia come soggetto adulto che come “popolazione pediatrica†, dove il termine “popolazione pediatrica†si identifica con la parte di popolazione dalla nascita ai diciotto anni.
Costituisce un ulteriore oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica contenente i composti di formula (Ia), in particolare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o i loro sali farmaceuticamente accettabili, ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
I composti secondo la presente invenzione, infatti, possono essere somministrati ai pazienti portatori di malattie infiammatorie intestinali acute e croniche, sotto forma di preparazioni farmaceutiche che tengano conto della attività locale e non sistemica di questi principi attivi. Per “attività locale†si intende che il principio attivo debba venire a contatto con la mucosa del colon.
Detta composizione farmaceutica può contenere i suddetti composti in forma solida, preferibilmente selezionata tra compressa, capsula, granulo, microgranulo o in forma liquida, preferibilmente selezionata tra sospensione o soluzione acquosa per somministrazione orale o per somministrazione rettale preferibilmente tramite clistere, supposta, gel o schiuma rettale.
La somministrazione per via orale può far ricorso a preparazioni a rilascio modificato che attraversano indenni lo stomaco e il tenue e rilasciano poi nel colon il principio attivo.
La somministrazione della composizione farmaceutica secondo la presente invenzione risulta particolarmente vantaggiosa in quanto permette la somministrazione dell’antinfiammatorio 5-ASA e del fattore trofico intestinale, l’acido butirrico, in un’unica somministrazione, migliorando così la compliance del paziente rispetto ad una somministrazione combinata dei due principi attivi separati.
Dai test in vitro ed in vivo, riportati di seguito nella parte sperimentale, si evincono alcune caratteristiche significative dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico in forma di sale cloridrato, il composto (IV).
Esso à ̈ stabile nelle condizioni di stoccaggio sia in condizioni normali (25°C, U.R. 60%) che accelerate (40°C, U.R. 75%) oltre che nei fluidi gastrici ed intestinali simulati; presenta un’elevata percentuale di idrolisi nel plasma sia umano che murino; presenta una scarsa permeabilità attraverso la membrana baso-laterale della linea cellulare Caco2, il che garantisce il mantenimento dell’azione topica del 5-ASA che verrà liberato; à ̈ inoltre metabolizzato molto velocemente nell’intestino di ratto.
Gli studi di farmacocinetica in vivo in ratti in cui il composto (IV) Ã ̈ somministrato p.os e i.v. ne hanno evidenziato i buoni parametri farmacocinetici.
Gli stessi studi in vitro ed in vivo effettuati su un altro derivato coniugato della mesalazina con l’acido butirrico, in particolare il derivato di formula (IIIb): COOH
OH
O
N
H
(IIIb)
non hanno al contrario avuto risultati positivi.
Questo dimostra che non tutti i coniugati della mesalazina con l’acido butirrico sono buoni candidati al trattamento delle patologie intestinali. Un ulteriore oggetto della presente invenzione à ̈ costituito dal processo di sintesi dei composti di formula (Ia) caratterizzato dai seguenti passaggi: a’) protezione di 5-ASA con un gruppo protettore delle ammine a dare i composti di formula (II’);
COOH
OH
R1-HN
(II')
b’) acilazione del gruppo idrossilico dei composti di formula (II’) a dare i composti di formula (III’);
COOH
OR
R1-HN
(III')
c’) deprotezione del gruppo amminico.
in cui:
R = C4-C8alcanoile;
e R1Ã ̈ un gruppo protettore delle ammine, preferibilmente il gruppo ter butilossicarbonile (Boc).
In particolare, nello Schema A sotto riportato, à ̈ rappresentata la sintesi preferita per l’ottenimento dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico, in forma di cloridrato (composto IV), a partire da 5-ASA:
Schema A
Tale processo à ̈ caratterizzato dai seguenti passaggi:
a) protezione di 5-ASA come Boc-derivato a dare il composto (II);
COOH
OH
BocHN
(II)
b) butirrilazione del gruppo idrossilico del composto (II) a dare il composto (III); COOH
O
O
BocHN
(III)
c) deprotezione del gruppo amminico del composto (III) a dare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico come cloridrato, composto (IV).
COOH
O
O
HCl H2N
(IV)
Il passaggio a) à ̈ effettuato in un solvente polare aprotico e/o in una miscela di detto solvente con H2O, preferibilmente in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, più preferibilmente di 2:1. Detta miscela à ̈ preferibilmente costituita da diossano ed acqua, preferibilmente in un rapporto molare di 2:1. Tale passaggio à ̈ effettuato in presenza di una base, preferibilmente organica, più preferibilmente trietilammina in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, preferibilmente di 1.5:1 rispetto al 5-ASA. Il di-ter-butil dicarbonato (Boc2O) à ̈ utilizzato in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 2:1, preferibilmente di 1.5:1 rispetto al 5-ASA.
Il passaggio b) à ̈ effettuato in presenza di un butirril alogenuro, preferibilmente butirril cloruro e/o anidride butirrica in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, preferibilmente di 2:1 rispetto al composto (II). Il passaggio b) à ̈ effettuato in un solvente apolare aprotico, preferibilmente selezionato da un idrocarburo alifatico o aromatico, un idrocarburo alifatico alogenato, più preferibilmente diclorometano, in presenza di una base, preferibilmente organica, più preferibilmente diisopropiletilammina, preferibilmente in un rapporto molare di 3:1 rispetto al composto (II).
Il passaggio di deprotezione c) à ̈ effettuato in ambiente acido preferibilmente generato da HCl in un solvente aprotico, più preferibilmente da HCl in diossano oppure HCl in etere etilico.
In alternativa, i composti di formula (Ia) possono essere sintetizzati secondo i seguenti passaggi:
d’) acilazione del gruppo idrossilico del nitro derivato (V’) commercialmente disponibile
a dare i composti di formula (VI’);
COOH
OR
O2N
(VI')
e’) idrogenazione del gruppo nitro dei composti di formula (VI’) in cui:
R = C4-C8alcanoile.
In particolare, nello Schema B sotto riportato, à ̈ rappresentata la sintesi per l’ottenimento dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico a partire da (V’):
COOH COOH COOH OH d) O e) O
O O
O2N O2N H2N
(V') (VI)
Schema B
Tale processo à ̈ caratterizzato dai seguenti passaggi:
d) butirrilazione del nitro derivato (V’)
a dare il composto (VI);
COOH
O
O
O2N
(VI)
e) idrogenazione del composto (VI) a dare l’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico.
COOH O
O
H2N
Il passaggio d) à ̈ effettuato in presenza di anidride butirrica e/o di un butirril alogenuro, preferibilmente anidride butirrica, preferibilmente in presenza di una catalisi acida, preferibilmente di acido solforico. Detta anidride butirrica à ̈ utilizzata in un rapporto molare rispetto al composto (V’) compreso tra 1:1 e 5:1, preferibilmente di 3:1. Detto passaggio d) à ̈ effettuato ad una temperatura compresa tra 40°C e 70°C, preferibilmente di circa 55°C.
Il passaggio d) Ã ̈ effettuato in un solvente polare, preferibilmente in un alcol C1-C4, diossano, tetraidrofurano e/o loro miscele. Detto alcol C1-C4Ã ̈ preferibilmente etanolo.
Oggetto della presente invenzione sono anche i composti corrispondenti alle formule (Ib) e (IIb) sotto riportate:
COOH COOH
O O
O O
BocHN O2N
(Ib) (IIb) ed il loro uso come intermedi nei processi di sintesi sopra riportati.
Gli esempi che seguono hanno funzione illustrativa e non limitativa della presente invenzione.
Esempio 1: Sintesi dell’acido 5-(ter-butossicarbonilammino)-2 idrossibenzoico (II)
COOH COOH
OH OH
H2N BocHN
(II)
Ad una sospensione circa 0.27 M di 5-ASA in una miscela diossano/acqua 2:1, raffreddata a 0°C, si aggiunge trietilammina (1.5 eq) (completa dissoluzione) seguita da di-ter-butil dicarbonato (1.5 eq). Si agita 30 min a 0°C ed a temperatura ambiente per 16 ore. Si evapora il diossano, la soluzione acquosa risultante à ̈ raffreddata in bagno di ghiaccio ed acidificata con HCl 3N. Il prodotto (II) precipita come solido bianco. Si filtra, si lava con acqua, si secca sotto vuoto a 50°C. Resa quantitativa. Esempio 2: Sintesi dell’acido 5-(ter-butossicarbonilammino)-2-(butirrilossi)benzoico (III)
COOH COOH OH O
O
BocHN BocHN
(II)(III)
Ad una sospensione circa 0.4 M del composto (II) in diclorometano, raffreddata a 0°C ed in atmosfera inerte, si aggiunge di-isopropiletilammina (3 eq) (completa dissoluzione) seguita da butirril cloruro (2 eq). Si agita a temperatura ambiente per 16 ore. Si aggiunge HCl 1N (raffreddando in bagno di ghiaccio) fino a pH acido. La fase organica à ̈ lavata con acqua, anidrificata ed evaporata. A questo stadio si ottiene come solido biancastro una miscela di prodotto desiderato (III) e prodotto diacilato (probabilmente la corrispondente anidride). Si scioglie la miscela in etere etilico (concentrazione circa 0.1 M), si aggiunge una soluzione 2N di HCl in etere etilico (0.2 eq) e si agita a temperatura ambiente per 25 giorni, durante i quali viene aggiunto etere cloridrico 2N altre 2 volte (0.4 eq HCl in totale) fino ad avere completa conversione nel prodotto (III). Si evapora il solvente, si tritura il solido risultante con esano (2 volte), si filtra e si secca, ottenendo il prodotto (III) come solido bianco. Resa 88%, purezza LC-MS 99%.
Esempio 3: Sintesi del cloridrato dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico (IV)
COOH COOH O O
O O
BocHN ClH H2N
(III)<(IV)>
Ad una soluzione circa 0.07 M del composto (III) in etere etilico, Ã ̈ aggiunta una soluzione 4N di HCl in diossano (5 eq HCl); si agita a temperatura ambiente per 20 giorni, durante i quali si aggiunge periodicamente diossano cloridrico e quindi 2N HCl in etere etilico (10 eq HCl in totale) e si ha graduale precipitazione del prodotto. Si filtra lavando abbondantemente con etere etilico, si secca a temperatura ambiente, ottenendo (IV) come solido beige chiaro. Resa 65%, purezza LC-MS 98%.
Se necessario, il prodotto può essere triturato in una miscela etere etilico/diossano (3:1 rispettivamente) per aumentarne il titolo.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) Î ́ ppm 7.64 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.14 (d, 1H), 2.52-2.55 (m, 2H), 1.65 (sxt, 2H), 0.97 (t, 3H).
Esempio 4: Valutazione della stabilità del composto (IV) a 25°C ed a 40°C
Scopo di tale studio à ̈ la valutazione della stabilità del composto (IV) conservato ad una temperatura pari a 25°C (U.R. 60%) ed a 40°C (U.R.
75%).
In particolare, tale studio si prefigge di valutare il titolo del composto (IV) nel test di stabilità a 25°C (U.R.60%) a 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 mesi e nel test di stabilità accelerata a 40°C (U.R.75%) a 3, 6, 9, 12 mesi.
Il composto (IV) Ã ̈ suddiviso in 10 Eppendorf numerate da 1 a 10, contenenti circa 50 mg di prodotto ed immagazzinato in cella a 25°C U.R.
60%.
Altre 4 Eppendorf numerate da 11 a 14, contenenti circa 50 mg di prodotto vengono messe in stufa ad una temperatura pari a 40°C U.R.75%.
Il titolo al tempo t=0 risulta pari a 99,3%.
Al momento sono disponibili i dati ai 3 mesi, riportati nelle Tabelle 1 e 2.
Tabella 1. Composto (IV) a 25°C U.R.60% P camp Area 1 Area 2 Area Titolo % (mg) media Campione 1 10,2 79,42 79,45 79,43 98,2 Campione 2 10,3 79,88 80,42 80,15 98,1 Media 98,1 Tabella 2. Composto (IV) a 40°C U.R.75% P camp Area 1 Area 2 Area Titolo % (mg) media Campione 1 10,5 83,22 83,06 83,14 99,8 Campione 2 10,5 85,52 85,40 85,46 102,6 Media 101,2 Dai risultati sperimentali ottenuti fino ad ora, il composto (IV) non sembra subire modificazioni rilevanti nelle due condizioni di stoccaggio.
Esempio 5: Valutazione della stabilità del composto (IV) in fluidi gastrici ed intestinali simulati
Tale studio viene effettuato allo scopo di valutare la stabilità del composto (IV) ai pH 1,1 (SIF) e 7,4 (SGF) in assenza di enzimi della flora batterica intestinale.
La stabilità del composto (IV) à ̈ paragonata a quello di noti standard di riferimento.
In Tabella 3 sono riportati i risultati sperimentali che mostrano che la molecola à ̈ stabile in entrambi i media (SIF e SGF) sia dopo 30 che 90 minuti dall’incubazione.
Tabella 3. Percentuale residua del composto (IV) dopo 30 e 60 minuti di incubazione in SIF e SGF
Composti SGF SIF
% Residua % Residua
30 min 60 min 30 min 60 min Composto (IV) 97,3 ± 1,1 99,9 ± 0,9 97,4 ± 4,1 103,2 ± 3,5 Rifampicina 84,9 ± 1,5 65,8 ± 1,5 98,9 ± 1,1 94,2 ± 1,1 Eritromicina 0,2 ± 0,1 0,1 ± 0,1 98,1 ± 1,4 100,9 ± 0,4 Clorambucile 92,8 ± 2,1 89,8 ± 1,5 42,1 ± 0,5 13,9 ± 0,3 SGF= Fluido Gastrico Simulato
SIF= Fluido Intestinale Simulato
I valori sono espressi come media ± D.S. (n=2)
Esempio 6: Valutazione della stabilità del composto (IV) in plasma umano e di ratto
Tale studio viene effettuato allo scopo di valutare l’eventuale idrolisi del composto (IV) ad opera delle esterasi plasmatiche.
La percentuale di idrolisi del composto (IV) Ã ̈ paragonata a quello di noti standard di riferimento.
I risultati sperimentali ottenuti, riportati in Tabella 4, mostrano che nel plasma umano il composto (IV) viene idrolizzato per il 67,3% mentre nel plasma murino per il 91,5%, dopo 1 ora di incubazione.
Tabella 4. Risultati della stabilità in plasma umano e murino del composto (IV)
Composti Plasma di ratto Plasma umano % Residua a 60 min Composto (IV) 8,5 ± 2,0 32,7 ± 2,6 M7319 0,20 ± 0,03 10,8 ± 0,1 Lidocaina 93,4 ± 4,9 105,0 ± 12,1 I risultati sono espressi come media ± D.S. (n=2)
Valori al di sopra del 100% sono possibilmente dovuti all’effetto matrice Esempio 7: Valutazione della permeabilità del composto (IV) sulla linea cellulare Caco2
Tale studio viene effettuato allo scopo di valutare la capacità della molecola di permeare l’epitelio intestinale ed esserne assorbita valutando il Papp (coefficiente di permeabilità apparente).
Il Papp del composto (IV) Ã ̈ paragonato a quello di noti standard di riferimento.
Nella Tabella 5 si riportano i risultati sperimentali ottenuti. Essi dimostrano che la molecola presenta una scarsa permeabilità e che non si verificano fenomeni di reflusso apparente (rapporto BA/AB<1). Pertanto, il prodotto non sembra essere un substrato delle P-gp (glicoproteine P), il che garantisce il mantenimento dell’azione topica del principio attivo, il 5-ASA, che verrà liberato.
Tabella 5. Dati di permeabilità
Composti Papp A→B A→B Papp B→A rapport (nm/sec) Bilancio B→A Bilancio BA/ Media ± di massa (nm/sec) di massa AB D.S. Media Media ± Media
% D.S. %
Composto (IV) 5,9±1,2 69 2,4± 0,3 99 0,41 Cimetidina 5,8±0,4 63 24,5±3,4 111 4,2 Vinblastina 4,1±2,1 89 - - -Caffeina 341,4±14,8 83 - - -I risultati sono espressi come media ± D.S. (n=2)
Apicale (pH 6.5) → Basolaterale (pH 7.4)
Classificazione dell’assorbimento: Papp>50: Alto; Papp 10-50: Medio; Papp<10: Basso Esempio 8: Valutazione della stabilità del composto (IV) in omogenato intestinale murino
Tale studio viene effettuato allo scopo di valutare la stabilità del composto (IV) in omogenato di intestino.
La stabilità del composto (IV) à ̈ paragonata a quella di noti standard di riferimento.
I risultati sperimentali ottenuti, riportati nella Tabella 6 sottostante, dimostrano che il composto (IV) à ̈ molto instabile nell’intestino di ratto, cioà ̈ che à ̈ metabolizzato molto velocemente. In particolare, il composto (IV) testato a due concentrazioni (25 e 50 µM) mostra una percentuale di idrolisi superiore al 90-95%.
Tabella 6. Percentuale residua del composto (IV) in omogenato intestinale di ratto dopo 30 min, 1, 2 e 4 ore di incubazione.
Composti Intestino di ratto
30 min 1 ora 2 ore 4 ore Composto (IV) 9,8 ± 1,1 12,2 ± 1,6 10,1 ± 4,4 24,5 ± 1,3(*)
25µM
Composto (IV) 5,6 ± 0,6 4,4 ± 1,1 7,3 ± 1,0 5,5 ± 1,1 50µM
Clorambucile 49,5 ± 7,8 16,9 ± 2,2 1,5 ± 0,1 0,20 ± 0,08 Eritromicina 83,5 ± 3,6 84,7 ± 3,6 95,0 ± 11,0 97,5 ± 2,8 I risultati sono espressi come media ± D.S. (n=2)
(*) L’aumento rilevato in questo ultimo punto potrebbe essere dovuto a problemi di iniezione.
Esempio 9: Valutazione dell’idrolisi del composto (IV) in intestino di ratto conservato in diverse condizioni
Tale studio viene effettuato allo scopo di indagare la stabilità del composto (IV) in omogenato di intestino di ratto conservato in diverse condizioni: congelato a 4°C ed a -80°C.
La stabilità del composto (IV) à ̈ paragonata a quella di noti standard di riferimento.
I risultati sperimentali ottenuti, riportati nella Tabella 7 sottostante, dimostrano che il composto (IV) nell’omogenato di intestino di ratto fresco à ̈ metabolizzato velocemente. La medesima attività enzimatica à ̈ riscontrata nell’omogenato conservato a 4°C e a -80°C dopo tre settimane.
Tabella 7. Percentuale residua del composto (IV) in intestino di ratto dopo 15, 30 e 60 min di incubazione
Composto/condizioni Stabilità in
intestino di
ratto
(% residua)
15 min 30 min 60 min Composto (IV) 0.030 ± 0.015 0.031 ± 0.004 0.047 ± 0.021 omogenato fresco
Composto (IV) 0.046 ± 0.004 0.046 ± 0.022 0.064 ± 0.008 omogenato 4°C
Composto (IV) 0.024 ± 0.007 0.034 ± 0.001 0.470 ± 0.012 omogenato -80°C
Composto (IV) 0.145 ± 0.029 0.091± 0.038 0.098 ± 0.002 intestino-80°C
Clorambucile 75.2 ± 3.8 58.7 ± 2.3 28.0 ± 1.5 omogenato fresco
Clorambucile 76.5 ± 5.0 53.0 ± 13.9 25.9 ± 5.3 omogenato 4°C
Clorambucile 73.0 ± 1.2 25.0 ± 6.1 6.9 ± 1.4 intestino -80°C
I risultati sono espressi come media ± D.S. (n=2)
Esempio 10: Valutazione della farmacocinetica in vivo del composto (IV)
Gli obiettivi di tale studio sono la valutazione dei parametri farmacocinetici più rilevanti (Cmax, Tmax, AUC, clearance, emivita e biodisponibilità dopo somministrazione i.v. e p.os) del composto (IV) nel ratto e la quantificazione del prodotto 5-ASA (metabolita del composto (IV)) dopo somministrazione del composto (IV).
Nelle Tabelle 8 e 9 sono riportati i dati sperimentali ottenuti.
Essi dimostrano che il composto (IV) à ̈ metabolizzato rapidamente dopo trattamento i.v. e p.os. Un’abbondante quantità del suo metabolita, 5-ASA, viene ritrovata nel plasma. Dopo somministrazione i.v. la quantità di 5-ASA nel plasma à ̈ dieci volte maggiore di quella del composto (IV) con un range di concentrazione nel plasma compreso tra 659 e 2,1 ng/ml.
Dopo somministrazione p.os, il composto (IV) mostra una Cmax tra 5 e 30 min. pari a 95 ng/ml e diminuisce fino a 1 ng/ml dopo 4 ore. I livelli del metabolita 5-ASA sono 50 volte superiori a quelli del composto (IV).
Tabella 8. Parametri farmacocinetici del composto (IV) dopo
somministrazione i.v. (5 mg/kg) e gavage orale (50 mg/kg) nel ratto
IV Ratto 1 Ratto 2 Ratto 3 Media SD CV% AUCinf 20455 18700 22424 20526 1863.1 9.1 (min*ng/ml)
AUClast 17757 17271 21300 18776 2199.4 11.7 (min*ng/ml)
Tmax (min) 2 2 2 2 - -Tlast (min) 1440 1440 1440 1440 - -Cmax 598 529 851.2 659 169.7 25.7 (ng/ml)
Clast 2.9 1.8 1.7 2.1 0.7 31.2 (ng/ml)
T1/2 (min) 638.5 547.1 451.8 545.8 93.3 17.1 MRT (min) 273 209 175 219 50 23 Cl 210.2 229.9 191.8 210.6 19.1 9.1 (ml/min/kg)
Vdss (L/kg) 115.3 83.5 51.9 83.5 31.6 37.8
XOS Ratto 4 Ratto 5 Ratto 6 Media SD CV% AUCinf 4593 3985 5954 4844 1008 24.1 (min*ng/ml)
AUClast 4042 3943 5925 4637 1117 24.1 (min*ng/ml)
Cmax 89 104 174 122 45.4 37.1 Tmax (min) 30 15 5 16.7 12.6 75.5 Clast 2.9 0.8 1.3 2.8 1 37.1 (ng/ml)
Tlast (min) 240 240 120 200 69 34 MRTlast 48 32 23 35 11.6 33.3 (min)
Mean Fpo 2.4
0_inf (%)
AUCinf= area sotto la curva inferiore; AUClast= area sotto la curva finale; Cmax= concentrazione massima; Tmax= tempo corrispondente alla Cmax; Clast= concentrazione finale; Tlast= tempo corrispondente alla Clast; T1/2=tempo di emivita; MRT= tempo medio di permanenza; Cl= Clearance; Vdss= volume di distribuzione allo stato stazionario; Mean Fpo=biodisponibilità media p.os.
Tabella 9. Parametri farmacocinetici di 5-ASA dopo somministrazione i.v. e gavage orale del composto (IV) rispettivamente a 5 e 50 mg/Kg.
IV Media AUCinf (min*ng/ml) 84541
AUClast (min*ng/ml) 82431
Tmax (min) 2
Tlast (min) 30
Cmax (ng/ml) 7878
Clast (ng/ml) 252
X OS AUCinf (min*ng/ml) 532323 AUClast (min*ng/ml) 524216
Cmax (ng/ml) 6962
Tmax (min) 15
Tlast (min) 240
Parametri calcolati sulle concentrazioni medie di 5-ASA
Nelle Figure dalla 1 alla 7 sono riportati rispettivamente:
Figura 1. Profilo cinetico del composto (IV) dopo somministrazione i.v., 5 mg/kg.
Figura 2. Profilo cinetico del metabolita 5-ASA dopo somministrazione p.os. del composto (IV), 50 mg/kg.
Figura 3. Confronto dei profili cinetici del composto (IV) e del suo metabolita 5-ASA dopo somministrazione i.v. del composto (IV).
Figura 4. Profili cinetici del composto (IV) dopo somministrazione orale, 50 mg/kg.
Figura 5. Profili cinetici del metabolita 5-ASA dopo somministrazione orale del composto (IV), 50 mg/kg.
Figura 6. Confronto dei profili cinetici del composto (IV) e del suo metabolita 5-ASA dopo somministrazione orale del composto (IV).
Figura 7. Confronto dei profili cinetici del composto (IV) e del suo metabolita 5-ASA dopo A) somministrazione i.v. 5 mg/Kg e B) somministrazione orale 50 mg/Kg del composto (IV).

Claims (22)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Composto di formula (I): COOH OR X (I) in cui: R = C4-C8alcanoile; e X = NO2oppure NH-R1 dove R1= H, oppure un gruppo protettore delle ammine, preferibilmente il gruppo ter-butilossicarbonile (Boc); e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
  2. 2) Composto secondo la rivendicazione 1, avente formula (Ia): COOH OR H2N (Ia) in cui: R = C4-C8alcanoile; e/o i suoi sali farmaceuticamente accettabili.
  3. 3) Acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico e/o suoi sali farmaceuticamente accettabili, preferibilmente il sale cloridrato.
  4. 4) Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 o 3, per uso come medicamento.
  5. 5) Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 o 3, per uso nel trattamento delle malattie infiammatorie intestinali acute o croniche preferibilmente selezionate tra IBD, IBS, colite ulcerosa, morbo di Crohn, malattia diverticolare, più preferibilmente IBD.
  6. 6) Un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 o 3, caratterizzato dall’essere somministrato per via enterale, preferibilmente per via orale e/o rettale.
  7. 7) Composizione farmaceutica contenente un composto secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 2 o 3, ed almeno un eccipiente fisiologicamente accettabile.
  8. 8) Composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 7 selezionata tra compressa, capsula, granulo, microgranulo, sospensione o soluzione acquosa, clistere, supposta, gel e schiuma rettale.
  9. 9) Processo per la preparazione del composto di formula (Ia) comprendente i seguenti passaggi: a’) protezione di 5-ASA con un gruppo protettore delle ammine a dare il composto di formula (II’); COOH OH R1-HN (II') b’) acilazione del gruppo idrossilico del composto di formula (II’) a dare il composto di formula (III’); COOH OR R1-HN (III') c’) deprotezione del gruppo amminico del composto di formula (III’); in cui: R = C4-C8alcanoile; e R1à ̈ un gruppo protettore delle ammine, preferibilmente il gruppo terbutilossicarbonile (Boc).
  10. 10) Processo per la preparazione dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico cloridrato comprendente i seguenti passaggi: a) protezione di 5-ASA come Boc-derivato a dare il composto (II); COOH OH BocHN (II) b) butirrilazione del gruppo idrossilico del composto (II) a dare il composto (III); COOH O O BocHN (III) c) deprotezione del gruppo amminico del composto (III).
  11. 11) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che il passaggio a) à ̈ effettuato in un solvente polare aprotico e/o in una miscela di detto solvente con H2O preferibilmente in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, più preferibilmente di 2:1.
  12. 12) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che detta miscela à ̈ costituita da diossano ed acqua, preferibilmente in un rapporto molare di 2:1.
  13. 13) Processo secondo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che il passaggio a) à ̈ effettuato in presenza di una base, preferibilmente organica, più preferibilmente trietilammina, in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, preferibilmente di 1.5:1 rispetto al 5-ASA e/o in presenza di di-ter-butil dicarbonato in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 2:1, preferibilmente di 1.5:1 rispetto al 5-ASA.
  14. 14) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che il passaggio b) Ã ̈ effettuato in presenza di un butirril alogenuro, preferibilmente butirril cloruro e/o anidride butirrica in un rapporto molare compreso tra 1:1 e 3:1, preferibilmente di 2:1 rispetto al composto (II).
  15. 15) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che il passaggio b) à ̈ effettuato in un solvente apolare aprotico, preferibilmente selezionato da un idrocarburo alifatico o aromatico, un idrocarburo alifatico alogenato, più preferibilmente diclorometano, in presenza di una base, preferibilmente organica, più preferibilmente diisopropiletilammina, preferibilmente in un rapporto molare di 3:1 rispetto al composto (II).
  16. 16) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 9 o 10, caratterizzato dal fatto che il passaggio c) à ̈ effettuato in ambiente acido preferibilmente generato da HCl in un solvente aprotico, più preferibilmente da HCl in diossano oppure HCl in etere etilico.
  17. 17) Processo per la preparazione del composto di formula (Ia) comprendente i seguenti passaggi: d’) acilazione del gruppo idrossilico del composto di formula (V’) COOH OH O2N (V') a dare il composto di formula (VI’); COOH OR O2N (VI') e’) idrogenazione del gruppo nitro del composto di formula (VI’); in cui: R = C4-C8alcanoile.
  18. 18) Processo per la sintesi dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico comprendente i seguenti passaggi: d) butirrilazione del composto di formula (V’) COOH OH O2N (V') a dare il composto (VI); COOH O O O2N (VI) e) idrogenazione del composto (VI).
  19. 19) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 17 o 18, caratterizzato dal fatto che il passaggio d) à ̈ effettuato in presenza di anidride butirrica e/o di un butirril alogenuro, preferibilmente anidride butirrica in un rapporto molare rispetto al composto (V’) compreso tra 1:1 e 5:1, preferibilmente di 3:1.
  20. 20) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 17 o 18, caratterizzato dal fatto che il passaggio d) Ã ̈ effettuato in presenza di una catalisi acida, preferibilmente di acido solforico e/o ad una temperatura compresa tra 40°C e 70°C, preferibilmente di circa 55°C.
  21. 21) Processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 17 o 18, caratterizzato dal fatto che il passaggio d) à ̈ effettuato in un solvente polare, preferibilmente in un alcol C1-C4, diossano, tetraidrofurano e/o loro miscele, più preferibilmente etanolo.
  22. 22) Composti di formula (Ib) oppure (IIb): COOH COOH O O O O BocHN O2N (Ib) (IIb) 23) Uso di uno o entrambi i composti secondo la rivendicazione 22 come intermedi nella preparazione dell’acido 5-ammino-2-(butirrilossi)benzoico.
ITMI2010A000929A 2010-05-24 2010-05-24 Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali. IT1400119B1 (it)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000929A IT1400119B1 (it) 2010-05-24 2010-05-24 Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.
EP11729709.3A EP2576495B1 (en) 2010-05-24 2011-05-18 Novel derivatives of mesalazine, process for their preparation and their use in the treatment of intestinal inflammatory diseases
ES11729709.3T ES2653337T3 (es) 2010-05-24 2011-05-18 Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales
PCT/IB2011/052175 WO2011148297A1 (en) 2010-05-24 2011-05-18 Novel derivatives of mesalazine, process of their preparation and their use in the treatment of intestinal inflammatory diseases
CA2799893A CA2799893C (en) 2010-05-24 2011-05-18 Novel derivatives of mesalazine, process for their preparation and their use in the treatment of intestinal inflammatory diseases
LTEP11729709.3T LT2576495T (lt) 2010-05-24 2011-05-18 Nauji mesalazino dariniai, jų gavimo būdas ir naudojimas uždegiminių žarnyno ligų gydymui
US13/683,101 US9193673B2 (en) 2010-05-24 2012-11-21 Derivatives of mesalazine, process of their preparation and their use in the treatment of intestinal inflammatory diseases

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A000929A IT1400119B1 (it) 2010-05-24 2010-05-24 Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ITMI20100929A1 true ITMI20100929A1 (it) 2011-11-25
IT1400119B1 IT1400119B1 (it) 2013-05-17

Family

ID=43332532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ITMI2010A000929A IT1400119B1 (it) 2010-05-24 2010-05-24 Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9193673B2 (it)
EP (1) EP2576495B1 (it)
CA (1) CA2799893C (it)
ES (1) ES2653337T3 (it)
IT (1) IT1400119B1 (it)
LT (1) LT2576495T (it)
WO (1) WO2011148297A1 (it)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20111288A1 (it) * 2011-07-11 2013-01-12 Chemi Spa Precursore farmaceutico di un principio attivo antiinfiammatorio
CN103351307A (zh) * 2013-06-09 2013-10-16 西安交通大学 2-(丁酰氧基)-5-氨基苯甲酸及其制备方法和应用
WO2018029545A1 (en) * 2016-08-11 2018-02-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of irritable bowel syndrome

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KURONO Y. ET AL.: "Esterase-like activity of human serum albumin. IV. Reactions with substituted aspirins and 5-nitrosalicyl esters", CHEMICAL AND PHARMACEUTICAL BULLETIN, vol. 32, 1984, pages 3715 - 3719, XP002616147 *
ROEDIGER W. ET AL.: "Effect of 5-aminosalicylic acid (5-ASA) and other salicylates on short-chain fat metabolism in the colonic mucosa", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 35, 1986, pages 221 - 225, XP002616148 *
TEE O.S. ET AL.: "Multiple behaviors in the cleavage of aryl alkanoates by alfa- and beta-cyclodextrins. Process involving two molecules of cyclodextrins", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 114, 1992, pages 620 - 627, XP002616146 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2576495B1 (en) 2017-10-25
CA2799893C (en) 2018-08-21
ES2653337T3 (es) 2018-02-06
EP2576495A1 (en) 2013-04-10
LT2576495T (lt) 2018-02-12
US20130079399A1 (en) 2013-03-28
IT1400119B1 (it) 2013-05-17
WO2011148297A1 (en) 2011-12-01
CA2799893A1 (en) 2011-12-01
US9193673B2 (en) 2015-11-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ITMI20011308A1 (it) Farmaci per il dolore cronico
US11547681B2 (en) N-acylethanolamide derivatives and uses thereof
CA2948605C (en) Carotenoid derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutically acceptable ester or amide thereof
AU2011255281A1 (en) Selective HDAC inhibitors
Khan et al. Synthesis, pharmacological activity and hydrolytic behavior of glyceride prodrugs of ibuprofen
JPH0326183B2 (it)
WO2020107500A1 (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
ITMI20010985A1 (it) Farmaci per il morbo di alzheimer
CN112739346A (zh) 大麻素及其用途
ITMI982064A1 (it) Derivati a struttura n-acil vanillinamidica in grado di attivare i recettori periferici dei cannabinoidi
ITMI20100929A1 (it) Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.
Dhaneshwar et al. Colon-specific mutual amide prodrugs of 4-aminosalicylic acid for their mitigating effect on experimental colitis in rats
PT95990B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados do tiofeno
KR100431789B1 (ko) 신규한벤조티아졸유도체
CA2802037A1 (en) Metronidazole esters for treating rosacea
JP6275517B2 (ja) Ｉｌ−２産生抑制
BRPI0708098B1 (pt) Derivados de 4-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolina, composição farmacêutica e agente antiprurítico
JPH03258749A (ja) ベンゾフェノン誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含有する薬剤
JP2013513642A (ja) 新規フェニルヒドラゾン誘導体および医薬としてのその使用
Xin et al. Identification of a new azoreductase driven prodrug from bardoxolone methyl and 5-aminosalicylate for the treatment of colitis in mice
CN114181193A (zh) 一种阿魏酸衍生物及其制备方法和应用
TW388760B (en) Cyclohexane derivatives
KR20130088135A (ko) 주사 치료용 메트로니다졸 에스테르
KR20000053379A (ko) 신규의 치환 알킬테트라아민 유도체
ITMI941731A1 (it) Nitro-inibitori aventi attivita&#39; anti-infiammatoria