ES2653337T3 - Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales - Google Patents

Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales Download PDF

Info

Publication number
ES2653337T3
ES2653337T3 ES11729709.3T ES11729709T ES2653337T3 ES 2653337 T3 ES2653337 T3 ES 2653337T3 ES 11729709 T ES11729709 T ES 11729709T ES 2653337 T3 ES2653337 T3 ES 2653337T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
compound
mesalazine
derivatives
procedure
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11729709.3T
Other languages
English (en)
Inventor
Carla Labruzzo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sofar SpA
Original Assignee
Sofar SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sofar SpA filed Critical Sofar SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2653337T3 publication Critical patent/ES2653337T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/59—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C205/60—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms in ortho-position to the carboxyl group, e.g. nitro-salicylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en el que: R >= alcanoílo de C4-C8; y X>=NH-R1 donde R1 >= H o el grupo terc-butiloxicarbonilo (Boc); y/o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
El compuesto que corresponde a la fórmula (Ib) indicada a continuación
imagen7
5 y su utilización como intermedio en los procedimientos de síntesis indicados anteriormente también son un objeto de la presente invención. Los ejemplos a continuación son proporcionados a título ilustrativo y no limitativo de la presente invención. 10 Ejemplo 1: Síntesis del ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2 hidroxibenzoico (II)
imagen8
Se añade trietilamina (1,5 eq.) (disolución completa) seguido de dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 eq.) a una
15 suspensión de alrededor de 0,27 M de 5-ASA en una mezcla 2:1 de dioxano/agua, enfriada hasta 0ºC. Se agita durante 30 min. a 0ºC y a temperatura ambiente durante 16 horas. Se evapora el dioxano, la disolución resultante acuosa se enfría en un baño de hielo y se acidifica con HCl 3N. El producto (II) precipita como sólido blanco. Se filtra, se lava con agua, se seca a vacío a 50ºC. Rendimiento cuantitativo.
20 Ejemplo 2: Síntesis de ácido 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(butiriloxi)benzoico (III)
imagen9
Se añade diisopropiletilamina (3 eq.) (disolución completa) seguido de cloruro de butirilo (2 eq.) a una suspensión
25 de aproximadamente 0,4 M del compuesto (II) en diclorometano, enfriada hasta 0ºC y en atmósfera inerte. Se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añade HCl 1N (enfriado en un baño de hielo) hasta pH ácido. La fase orgánica se lava con agua, se seca y se evapora. En esta etapa, se obtiene una mezcla del producto deseado (III) y producto desacetilado (probablemente el anhídrido correspondiente) como un sólido blanquecino. La mezcla se disuelve en éter etílico (concentración de aproximadamente 0,1 M), se añade una disolución 2N de
30 HCl en éter etílico (0,2 eq.), y se agita a temperatura ambiente durante 25 días, tiempo durante el cual se añade ácido clorhídrico 2N-éter otras 2 veces (0,4 eq. de HCl en total) hasta obtener la conversión completa en el producto (III). El disolvente se evapora, el sólido resultante se tritura con hexano (2 veces), se filtra, y se seca, obteniendo el producto (III) como sólido blanco. Rendimiento 88%, pureza 99% mediante LC-MS.
35 Ejemplo 3: Síntesis del clorhidrato del ácido 5-amino-2-(butiriloxi)benzoico (IV)
imagen10
Se añade una disolución 4N de HCl en dioxano (5 eq. de HCl) a una disolución de alrededor de 0,07 M del
40 compuesto (III) en éter etílico; se agita a temperatura ambiente durante 20 días, tiempo durante el cual se añade periódicamente ácido clorhídrico-dioxano y por tanto HCl 2N en éter etílico (10 eq. de HCl en total), y existe una precipitación gradual del producto. Se filtra lavándolo abundantemente con éter etílico, se seca a temperatura ambiente, obteniendo (IV) como un sólido beige claro. Rendimiento 65%, pureza de 98% según LC-MS.
45 Si es necesario, el producto se puede triturar en una mezcla de éter etílico/dioxano (3:1 respectivamente) para
8
incrementar su título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,64 (d, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 2,52-2,55 (m, 2H), 1,65 (sxt, 2H), 0,97 (t, 3H). 5
Ejemplo 4: Evaluación de la estabilidad del compuesto (IV) a 25ºC y a 40ºC
El objeto de tal estudio es la evaluación de la estabilidad del compuesto (IV) mantenido a una temperatura equivalente a 25ºC (60% RH) y a 40ºC (75% RH).
10 En particular, tal estudio busca evaluar el título del compuesto (IV) en el ensayo de estabilidad a 25ºC (60% RH) a los 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48, 60 meses y en el ensayo de estabilidad acelerado a 40ºC (75% RH) a los 3, 6, 9, 12 meses.
15 El compuesto (IV) se divide en 10 tubos Eppendorf, numerados de 1 a 10, que contienen aproximadamente 50 mg de producto, y se almacena en una bodega a 25ºC 60% RH.
Otros 4 tubos Eppendorf, numerados de 11 a 14, que contienen aproximadamente 50 mg de producto, se introducen en un horno a una temperatura equivalente a 40ºC 75% RH. 20 El título a tiempo t = 0 es equivalente a 99,3%.
Actualmente estos datos están disponibles a los 3 meses, indicados en las tablas 1 y 2.
25 Tabla 1. Compuesto (IV) a 25ºC 60RH
Muestra P (mg)
Área 1 Área 2 Área media Título %
Muestra 1
10,2 79,42 79,45 79,43 98,2
Muestra 2
10,3 79,88 80,42 80,15 98,1
Media
98,1
Tabla 2. Compuesto (IV) a 40ºC 75% RH
Muestra P (mg)
Área 1 Área 2 Área media Título %
Muestra 1
10,5 83,22 83,06 83,14 99,8
Muestra 2
10,5 85,52 85,40 85,46 102,6
Media
101,2
30 A partir de los resultados experimentales obtenidos hasta la fecha, el compuesto (IV) no parece estar sometido a modificaciones considerables en las dos condiciones de almacenamiento.
Ejemplo 5: Evaluación de la estabilidad del compuesto (IV) en fluidos gástrico simulado e intestinal 35 simulado
Tal estudio se realiza con el objeto de evaluar la estabilidad del compuesto (IV) a pH 1,1 (SIF) y pH 7,4 (SGF) en ausencia de enzimas de la flora bacteriana intestinal. La estabilidad del compuesto (IV) se compara con la de los patrones de referencia conocidos. La tabla 3 muestra los resultados experimentales que indican que la molécula
40 es estable en ambos medios (SIF y SGF) tanto después de 30 como de 90 minutos de incubación.
Tabla 3. Porcentaje residual del compuesto (IV) después de 30 y 60 minutos de incubación en SIF y SGF
Compuestos
SGF SIF
% Residuo
% Residuo
30 min
60 min 30 min 60 min
Compuesto (IV)
97,3 ± 1,1 99,9 ± 0,9 97,4 ± 4,1 103,2 ± 3,5
Rifampicina
84,9 ± 1,5 65,8 ± 1,5 98,9 ± 1,1 94,2 ± 1,1
Eritromicina
0,2 ± 0,1 0,1 ± 0,1 98,1 ± 1,4 100,9 ± 0,4
Clorambucilo
92,8 ± 2,1 89,8 ± 1,5 42,1 ± 0,5 13,9 ± 0,3
SGF = Fluido gástrico simulado SIF = Fluido intestinal simulado Los valores se expresan como media ± SD (n = 2)
45 Ejemplo 6: Evaluación de la estabilidad del compuesto (IV) en plasma humano y de rata Tal estudio se realiza con el objeto de evaluar la posible hidrólisis del compuesto (IV) por las esterasas 9
imagen11
Compuestos
Intestino de rata
(*) El incremento detectado en este último punto podría ser debido a problemas de inyección.
Ejemplo 9: Evaluación de la hidrólisis del compuesto (IV) en intestino de rata conservado en diferentes condiciones
5 Tal estudio se realiza con el objeto de evaluar la estabilidad del compuesto (IV) en homogeneizado de intestino de rata conservado en diferentes condiciones: congelado a 4ºC y a -80ºC. La estabilidad del compuesto (IV) se compara con la de patrones de referencia conocidos. Los resultados experimentales obtenidos, indicados en la Tabla 7 a continuación, indicaron que el compuesto (IV) en el homogeneizado de intestino de rata reciente se metaboliza rápidamente. Se observa la misma actividad enzimática en el homogeneizado conservado a 4ºC y a
10 80ºC después de tres semanas.
Tabla 7. Porcentaje residual del compuesto (IV) en intestino de rata después de 15, 30 y 60 min. de incubación
Compuesto/condiciones
Estabilidad en intestino de rata (% de residuo)
15 min.
30 min. 60 min
Compuesto (IV) homogeneizado reciente
0,030 ± 0,015 0,031 ± 0,004 0,047 ± 0,021
Compuesto (IV) homogeneizado 4ºC
0,046 ± 0,004 0,046 ± 0,022 0,064 ± 0,008
Compuesto (IV) homogeneizado 80ºC
0,024 ± 0,007 0,034 ± 0,001 0,470 ± 0,012
Compuesto (IV) intestino -80ºC
0,145 ± 0,029 0,091 ± 0,038 0,098 ± 0,002
Clorambucilo homogeneizado reciente
75,2 ± 3,8 58,7 ± 2,3 28,0 ± 1,5
Clorambucilo homogeneizado 4ºC
76,5 ± 5,0 53,0 ± 13,9 25,9 ± 5,3
Clorambucilo intestino -80ºC
73,0 ± 1,2 25,0 ± 6,1 6,9 ± 1,4
Los resultados se expresan como media ± SD (n = 2)
15 Ejemplo 10: Evaluación de la farmacocinética in vivo del compuesto (IV)
Los objetivos de tal estudio son la evaluación de los parámetros farmacocinéticos más relevantes (Cmax, Tmax, AUC, aclaramiento, semivida y biodisponibilidad después de la administración i.v. y p.o.) del compuesto (IV) en la rata y la cuantificación del producto 5-ASA (metabolito del compuesto (IV)) tras la administración del compuesto
20 (IV).
Las tablas 8 y 9 indican los datos experimentales obtenidos.
Indican que el compuesto (IV) se metaboliza rápidamente después del tratamiento i.v. y p.o. Se observa en el
25 plasma una cantidad abundante del metabolito del mismo, 5-ASA. Tras la administración i.v., la cantidad de 5-ASA en el plasma es diez veces mayor que la del compuesto (IV), con un intervalo de concentración en el plasma comprendido entre 659 y 2,1 ng/ml.
Tras la administración p.o., el compuesto (IV) revela una Cmax entre 5 y 30 min., equivalente a 95 ng/ml, y se
30 reduce hasta 1 ng/ml después de 4 horas. Los niveles de metabolito 5-ASA son 50 veces mayores que los del compuesto (IV).
Tabla 8. Parámetros farmacocinéticos del compuesto (IV) tras la administración i.v. (5 mg/kg) y sonda nasogástrica oral (50 mg/kg) en la rata
35
IV
Rata 1 Rata 2 Rata 3 Media SD CV%
AUCinf (min*ng/ml)
20455 18700 22424 20526 1863,1 9,1
AUClast (min*ng/ml)
17757 17271 21300 18776 2199,4 11,7
Tmax (min)
2 2 2 2 - -
Tlast (min)
1440 1440 1440 1440 - -
Cmax (ng/ml)
598 529 851,2 659 169,7 25,7
Clast (ng/ml)
2,9 1,8 1,7 2,1 0,7 31,2
T1/2 (min)
638,5 547,1 451,8 545,8 93,3 17,1
MRT (min)
273 209 175 219 50 23
Cl (ml/min/kg)
210,2 229,9 191,8 210,6 19,1 9,1
Vdss (l/kg)
115,3 83,5 51,9 83,5 31,6 37,8
11
imagen12

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
ES11729709.3T 2010-05-24 2011-05-18 Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales Active ES2653337T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI20100929 2010-05-24
ITMI2010A000929A IT1400119B1 (it) 2010-05-24 2010-05-24 Nuovi derivati della mesalazina, processo di sintesi ed uso nel trattamento di malattie infiammatorie intestinali.
PCT/IB2011/052175 WO2011148297A1 (en) 2010-05-24 2011-05-18 Novel derivatives of mesalazine, process of their preparation and their use in the treatment of intestinal inflammatory diseases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2653337T3 true ES2653337T3 (es) 2018-02-06

Family

ID=43332532

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11729709.3T Active ES2653337T3 (es) 2010-05-24 2011-05-18 Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9193673B2 (es)
EP (1) EP2576495B1 (es)
CA (1) CA2799893C (es)
ES (1) ES2653337T3 (es)
IT (1) IT1400119B1 (es)
LT (1) LT2576495T (es)
WO (1) WO2011148297A1 (es)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20111288A1 (it) * 2011-07-11 2013-01-12 Chemi Spa Precursore farmaceutico di un principio attivo antiinfiammatorio
CN103351307A (zh) * 2013-06-09 2013-10-16 西安交通大学 2-(丁酰氧基)-5-氨基苯甲酸及其制备方法和应用
MX2019001360A (es) * 2016-08-11 2019-06-03 Cellix Bio Private Ltd Composiciones y metodos para el tratamiento de sindrome de intestino irritable.

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060270635A1 (en) * 2005-05-27 2006-11-30 Wallace John L Derivatives of 4- or 5-aminosalicylic acid

Also Published As

Publication number Publication date
US20130079399A1 (en) 2013-03-28
CA2799893A1 (en) 2011-12-01
CA2799893C (en) 2018-08-21
ITMI20100929A1 (it) 2011-11-25
EP2576495B1 (en) 2017-10-25
EP2576495A1 (en) 2013-04-10
IT1400119B1 (it) 2013-05-17
LT2576495T (lt) 2018-02-12
US9193673B2 (en) 2015-11-24
WO2011148297A1 (en) 2011-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2487190T3 (es) Procedimiento de producción de clorhidrato de prasugrel de alta pureza
CN104244948B (zh) 在炎症性疾病的治疗中使用的用于调节n-酰基乙醇胺的特异性酰胺酶的组合物和方法
ES2209158T3 (es) Resolucion de aminas.
CS274462B2 (en) Method of 10-dihydro-10-dexy-11-azarythronolides prepararation
ES2653337T3 (es) Nuevos derivados de mesalazina, procedimiento para su preparación, y su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias intestinales
AU2017341769B2 (en) N-Acylethanolamide derivatives and uses thereof
JP4967659B2 (ja) Ｌ−カルニチンの精製方法
EP2980090A1 (en) Method for producing (1s,4s,5s)-4-bromo-6-oxabicyclo[3.2.1]octan-7-one
JP2664343B2 (ja) ガランタミン誘導体、それらの製法および医薬としてのそれらの使用
CN102603627B (zh) 作为蛋白激酶抑制剂和组蛋白去乙酰化酶抑制剂的萘酰胺衍生物及其制备方法
EP3103794A1 (en) Method for producing indoline compound
ITMI20072128A1 (it) Processo per la preparazione di acitretina pura
US20120245346A1 (en) Maleic acid salt and crystal thereof
KR100431789B1 (ko) 신규한벤조티아졸유도체
CA2942280C (en) An improved process for the preparation of exametazime
WO2017105263A1 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical agent
CN102382165A (zh) 一种度他雄胺的制备方法
JPH02229196A (ja) セファロスポリン誘導体およびそれらの製法
WO2012076736A1 (es) Fenucil deuterado y derivados, procedimiento para su preparación y usos de los mismos
ES2353129T3 (es) Procedimiento para la esterificación de un ácido carbotioico.
JP5883514B2 (ja) ペメトレキセドジナトリウムを調製するためのワンポット法
US20120259116A1 (en) Novel Process for the Preparation of Paliperidone
ES2291101B1 (es) Procedimiento para la preparacion de valaciclovir.
AT405402B (de) Kristalline salze von 7-(2-(aminothiazol-4-yl)-2 -(tert.butoxycarbonylmethoxyimino)acetamido)- 3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure
ES2350611T3 (es) Síntesis de ésteres fenólicos de hidroximetilfenoles.