ES2350611T3 - Síntesis de ésteres fenólicos de hidroximetilfenoles. - Google Patents

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ES2350611T3 ES07725843T ES07725843T ES2350611T3 ES 2350611 T3 ES2350611 T3 ES 2350611T3 ES 07725843 T ES07725843 T ES 07725843T ES 07725843 T ES07725843 T ES 07725843T ES 2350611 T3 ES2350611 T3 ES 2350611T3
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Claus Meese
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups

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Abstract

Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo, cuyo grupo alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, comprendiendo: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,Ndiisopropiletilamina.

Description

Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los monoésteres fenólicos de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol, que se conoce como el metabolito activo de tolterodina (a partir de ahora denominado el
5 "metabolito activo") por una vía sintética por un procedimiento de esterificación modificado. Los compuestos objetivo presentan la siguiente fórmula (I):
imagen1
en la que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo. Estos grupos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Un ejemplo preferido particular de los monoésteres fenólicos de fórmula (I) es fesoterodina que se define desde el punto de vista químico como 2-(3diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenol éster del ácido R-(+)-isobutírico. Presenta la fórmula (Ia) representada a continuación.
imagen1
15 El metabolito activo y sus monoésteres fenólicos de fórmula (I) incluyendo fesoterodina son conocidos por ejemplo a partir de la patente internacional WO 94/11337 y la patente de EE.UU. 6.713.464, respectivamente. La presente invención se refiere además a un procedimiento para la
20 preparación de sales y/o solvatos de los compuestos de fórmula (I), específicamente incluyendo la preparación de sales de fesoterodina y en particular la preparación de las sales de hidrocloruro o fumarato de fesoterodina. Una realización preferida particular de la invención es un procedimiento para la preparación de hidrógenofumarato de fesoterodina o hidrocloruro de fesoterodina hidratado. Antecedentes de la Invención
En el hombre, las contracciones de la vejiga urinarias normales están
5 mediadas, (entre otras cosas), por estimulación de los receptores muscarínicos colinérgicos. Los receptores muscarínicos no sólo median las contracciones de la vejiga normales sino que también median la parte principal de las contracciones en la vejiga hiperactiva dando como resultado síntomas tales como la frecuencia urinaria, la urgencia y la incontinencia urinaria de urgencia.
10 Después de la administración de fesoterodina y otros monoésteres fenólicos de la fórmula (I) a mamíferos, tales como seres humanos, estos compuestos se escinden para formar el metabolito activo. Se sabe que el metabolito activo es un potente y competitivo antagonista de los receptores muscarínicos (patente internacional WO 94/11337). Por lo tanto, la fesoterodina y otros ésteres fenólicos de la fórmula (I)
15 representan profármacos potenciales para el metabolito activo y son fármacos que son eficaces en el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de incontinencia urinaria de urgencia, urgencia y frecuencia urinaria, así como hiperactividad detrusora (como se describe por ej. en la patente de EE.UU. 6.713.464).
Una síntesis para la producción del metabolito activo así como sus 20 monoésteres fenólicos tales como fesoterodina se ha descrito previamente, por ej., en la patente de EE.UU. 6.713.464. Según la patente de EE.UU. 6.713.464, los monoésteres fenólicos del metabolito activo se preparan como sigue:
imagen1
Se enfría a 0ºC una disolución de 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4
hidroximetilfenol (el metabolito activo) y el correspondiente cloruro de ácido en
diclorometano . Con posterioridad, se añade gota a gota una disolución de trietilamina
en diclorometano durante 5-10 minutos con agitación. Se continúa agitando durante 18 h a temperatura ambiente y después se lava la mezcla con agua, hidrogenocarbonato de sodio acuoso y agua. Se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. Los residuos oleosos obtenidos se exponen por último a alto vacío
5 durante 2-4 h, para retirar las trazas restantes de disolventes.
La síntesis del metabolito activo, que se usa como material de partida en la presente invención, se conoce en la técnica anterior. La patente internacional WO 94/11337 y la patente internacional WO 98/43942 describen un procedimiento multietapa para sintetizar el metabolito activo.
10 Según procedimientos de acilación generales, la trietilamina actúa como eliminador de ácido en el procedimiento de la técnica anterior, retirando de ese modo el equilibrio de la reacción al lado de los productos finales y aumentando el rendimiento del monoéster fenólico del metabolito activo. Sin embargo, contrariamente a las expectativas del experto, el solicitante entendió que la quimioselectividad de la
15 reacción era superior cuando se realizaba la reacción en ausencia de trietilamina. Como consecuencia, se deseaba una base que actuara como catalizador para la acilación regioselectiva y en comparación con la trietilamina da como resultado un mayor rendimiento y pureza de los monoésteres fenólicos de fórmula (I).
Sorprendentemente, este objeto se podía conseguir llevando a cabo la 20 reacción en presencia de N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig). Compendio de la Invención De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo.
imagen1
en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o
un grupo arilo, en el que los grupos alquilo y arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos.
que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
imagen1
con un compuesto de fórmula (III)
imagen1
en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente,
caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,N-diisopropiletilamina.
Descripción detallada de la Invención
La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de los monoésteres fenólicos del metabolito activo de fórmula (I):
imagen1
10 en la que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo. Estos grupos alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos. R es preferiblemente hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, cíclico o ramificado, que está lo más preferiblemente no sustituido o R representa un grupo fenilo o naftilo, en la que los grupos fenilo o naftilo o no están sustituidos o están sustituidos con uno o más
15 sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, nitro e hidroxilo. Monoésteres preferidos de fórmula (I) que se pueden producir usando el procedimiento de la presente invención son los descritos en la patente de EE.UU. 6.713.464, tales como: éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)
20 fórmico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)acético,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)propiónico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-nbutírico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)isobutírico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido R-(+)isobutírico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2,2dimetilpropiónico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2acetamidoacético,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)ciclopentanocarboxílico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)ciclohexanocarboxílico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)benzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido R-(+)benzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-4metilbenzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2metilbenzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2acetoxibenzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (t)-1naftoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2naftoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-4clorobenzoico,
éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-4metoxibenzoico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2metoxibenzoico, 5 éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-4nitrobenzoico, éster 2-(3-diisopropilamino-1-fenilpropil)-4-hidroximetilfenílico del ácido (±)-2nitrobenzoico. Una realización preferida particular del compuesto de fórmula (I) es
10 fesoterodina (Ia) o sus sales, especialmente su hidrógenofumarato o su hidrocloruro hidratado. En esta realización preferida, R en la fórmula (I) representa un grupo isopropilo.
En particular, la presente descripción se refiere a una mejora de la formación del resto éster en la síntesis de los compuestos de fórmula (I), en la que un compuesto 15 de fórmula (II)
imagen1
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)
imagen1
en la que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente. X
20 puede ser un átomo de halógeno, o un grupo -O-C(=O)R', u -OR' en el que R' se puede seleccionar de hidroxilo, alquilo, arilo y heteroarilo y R' se selecciona preferiblemente de hidroxilo, alquilo C1-C6 lineal o ramificado o fenilo, y en la que R' es lo más preferiblemente idéntico al grupo R. X es preferiblemente un átomo de halógeno seleccionado de cloro, bromo y yodo, más preferiblemente cloro.
25 Según la presente invención, esta etapa de acilación se realiza en presencia de N,N-diisopropiletilamina. En una realización preferida en particular de la presente invención, se usa cloruro de ácido isobutírico para la acilación del compuesto de fórmula (II) en presencia de N,N-diisopropiletilamina para dar Fesoterodina.
En principio, se pueden formar tres productos diferentes por la reacción del
metabolito activo que se representa por la fórmula (II) con un compuesto de fórmula
(III). Esto se muestra en el esquema de reacción a continuación:
imagen1
Realizando la reacción de acilación en presencia de base de Huenig, las cantidades de metabolito activo y diéster en el producto de reacción se reducen significativamente. A su vez, se puede obtener fesoterodina con un rendimiento y
10 pureza mayores, haciendo de ese modo su producción más económica. La reacción se puede realizar en condiciones que sean similares a los procedimientos de la técnica anterior y las puede elegir convenientemente el experto. En un modo preferido del procedimiento según la descripción, la reacción se realiza a una temperatura de -20ºC a 10ºC, más preferiblemente -10ºC a 0ºC. Esto 15 aumenta el contenido de los compuestos de fórmula (I) en el producto de reacción. La reacción (a) se realiza convenientemente en un disolvente que se selecciona preferiblemente de cloruro de metileno, metil isobutil cetona, metil terc-butil
cetona y metil-tetrahidrofurano. Entre estos disolventes, se prefiere en particular cloruro de metileno.
En otra realización de la presente descripción, la relación molar del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) está entre aproximadamente 0,95 y aproximadamente 1,20, preferiblemente no más de aproximadamente 1,10, reduciéndose de ese modo la cantidad de diéster subproducto formada durante la reacción. Más preferiblemente, esta relación está entre aproximadamente 1,00 y aproximadamente 1,05.
En una realización preferida más, el procedimiento según el método descrito en el momento presente comprende además una etapa de lavado (b), en la que la mezcla de reacción obtenida de la etapa (a) se lava (i) con una disolución alcalina, tal como carbonato de sodio, borato de sodio o fosfato de sodio, preferiblemente una disolución acuosa de los mismos.
Mediante el uso de una disolución alcalina, el monoéster fenólico de fórmula (I) que se obtiene en la etapa de formación de éster en forma de la sal de hidrocloruro, se convertirá en la forma de base libre, haciéndolo de ese modo menos soluble en agua.
Al mismo tiempo, cualquier impureza contenida en el producto de reacción que sea más soluble en agua que la forma de base libre del monoéster de fórmula (I), en particular cualquier resto del metabolito activo, se puede retirar convenientemente por ejemplo separando la fase orgánica que contiene el compuesto de fórmula (I) de la fase acuosa que contiene la mayoría de las impurezas.
Esto aumenta además la pureza del producto final, haciéndolo de ese modo adecuado en particular para uso como fármaco. Se puede usar cualquier base farmacéuticamente aceptable en esta etapa de extracción. Son bases preferidas carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, fosfato de sodio y borato de sodio.
Con posterioridad, se pueden realizar etapas de lavado adicionales, por ej., una etapa de lavado (ii) usando una disolución ácida, tal como ácido clorhídrico diluido. Finalmente, una tercera etapa de lavado (iii) usando disoluciones básicas se pueden realizar para dar la base libre pura del compuesto de fórmula (I).
Por comodidad de manipulación y para la incorporación en una composición farmacéutica, se prefiere que se obtenga el compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina. Se describen sales cristalinas y estables, altamente puras, de los monoésteres fenólicos de fórmula (I) por ejemplo en la patente europea EP 1 230 209. En otra realización preferida particular, el procedimiento de la presente descripción comprende además una etapa de formación de sal (c), según la cual se obtienen los compuestos de fórmula (I) en la forma de una sal de adición de ácido. En una realización incluso más preferida de la presente descripción, se forma esta sal de adición de ácido en un estado cristalino.
En una realización preferida particular del método descrito en el momento presente, se usa metil etil cetona como disolvente para el compuesto de fórmula (I) y se inicia la cristalización y/o se acelera por adición de ciclohexano, si es necesario.
El uso de metil etil cetona y opcionalmente de ciclohexano para la cristalización permite la eliminación del correspondiente diéster subproducto durante la etapa de cristalización. Mediante el uso de este procedimiento de cristalización preferido particular, se pueden obtener convenientemente los compuestos de fórmula (I) con una pureza que sea adecuada en particular para uso en medicamentos.
El procedimiento según la presente invención así como sus realizaciones preferidas se ilustrarán además por el siguiente ejemplo. EJEMPLOS 1-4
"%" se tiene que interpretar como "% (P/P)" a menos que se indique de otro modo.
Se disuelven 20,0 g de metabolito activo en 140 ml de diclorometano (DCM). La temperatura de esta disolución se ajusta a -10ºC. Con posterioridad, se añade una disolución de 7,90 g de N,N-diisopropiletilamina (base de Huenig) en 40 ml de DCM, mientras la temperatura sube a -8ºC. Se enfría de nuevo la disolución de reacción a -10ºC y se añaden gota a gota 6,50 g de cloruro de ácido isobutírico en 120 ml de DCM, a la mezcla de reacción, en 30 min, mientras se mantiene la temperatura entre -8ºC y -10ºC. Después de agitar durante 2 h a una temperatura de -10ºC a -5ºC, se toman muestras de la mezcla de reacción y se analiza por HPLC.
Con posterioridad, se lava sucesivamente la fase orgánica, dos veces con 100 ml de agua, 100 ml de una disolución de Na2CO3 (5% en peso) y 100 ml de agua. Después de estas etapas de lavado, se separa, se filtra y se evapora a presión reducida usando un evaporador de rotación y una temperatura del baño de 50ºC hasta que el peso del residuo se mantiene constante, obteniéndose de ese modo 24,83 g de producto (rendimiento: 103%). Se analiza una muestra del producto de reacción usando HPLC. Análisis de HPLC:
Se absorbe la muestra en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y HCl 0,01 N (por ejemplo, 5 ml de acetonitrilo y 5 ml de HCl 0,01N) y se agita, de manera que se ajuste
la cantidad de fesoterodina a aproximadamente 250 µg por ml de acetonitrilo. Se somete esta disolución a análisis HPLC. Además, se emplea una disolución de 250 µg de fumarato de fesoterodina y de 0,375 µg de cada impureza por ml de acetonitrilo como referencia. 5 Parámetros HPLC:
•
Columna: Polaris C18-Ether, 3 µm, 250 mm x 4,6 mm
•
Eluyente A: Agua/ácido metanosulfónico 1.000 : 0,5 (v/v)
•
Eluyente B: Acetonitrilo/ácido metanosulfónico 1.000 : 0,5 (v/v)
•
Perfil típico del gradiente:
•
Temperatura de la columna: 35ºC
•
Caudal: 1,2 ml/min
•
Longitud de onda de detección: 220 nm
•
Volumen de inyección: 20 µl
•
Tiempo de barrido: 22 min La cantidad de fesoterodina, metabolito activo y diéster se calcula a partir del
10
Tiempo (min)
%A %B
0,0
67 33
16,0
38 62
18,0
0 100
cromatograma HPLC usando el método % área conocido para el experto. Se han determinado los siguientes factores de respuesta:
metabolito activo:
1,4
diéster:
1,1
éster bencílico:
1,1
20 Se llevaron a cabo reacciones de una manera análoga pero sustituyendo la base de Huenig por trietilamina (Ejemplo 3) o sin la adición de una base (Ejemplo 4). Los resultados se muestran en la Tabla 1 siguiente.
25
TABLA 1:
Ej.
Base Fesoterodina [%] Metabolito [%] Diéster [%]
1
Base de Huenig 97,33 0,00 2,08
2
Base de Huenig 97,80 0,02 1,73
3*
Trietilamina 93,40 0,23 5,90
4**
- 94,70 1,90 2,90
* ejemplo comparativo según la patente de EE.UU. 6.713.464 ** ejemplo de referencia según la solicitud en tramitación con la presente
Es evidente a partir de la Tabla 1 anterior que el presente procedimiento da 5 como resultado un mayor rendimiento y pureza de fesoterodina cuando se compara con el procedimiento de la técnica anterior.
Si se usaba la base libre del experimento 2 para formar el hidrógenofumarato usando metil etil cetona como disolvente, se obtenía el hidrógenofumarato cristalino de fesoterodina con una pureza del 99,17%.
10

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:
    imagen1
    5
    en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico o un grupo arilo, cuyo grupo alquilo o arilo pueden estar opcionalmente sustituidos, comprendiendo:
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
    10
    imagen1
    con un compuesto de fórmula (III)
    imagen1
    15
    en el que R es como se definió anteriormente y X es un grupo saliente, caracterizado por que la reacción se realiza en presencia de N,Ndiisopropiletilamina.
  2. 2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que X es un átomo de 20 halógeno seleccionado de cloro, bromo y yodo.
  3. 3.
    El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción se realiza a una temperatura de -20ºC a 10ºC.
  4. 4.
    El procedimiento según la reivindicación 3, en el que la reacción se realiza a una temperatura de -10ºC a -0ºC.
  5. 5.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la etapa de la reacción (a) se realiza en cloruro de metileno.
  6. 6.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) no es mayor que 1,10.
  7. 7.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la relación molar del compuesto de fórmula (III) al compuesto de fórmula (II) está entre 1,00 y 1,05.
  8. 8.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una o más etapas de lavado (b), en el que la mezcla de reacción obtenida de la etapa (a) se pone en contacto con una disolución alcalina.
  9. 9. El procedimiento según la reivindicación 8, en el que las etapas de lavado
    (b) comprenden etapas de lavado sucesivas usando (i) una disolución alcalina, (ii) una disolución ácida y (iii) otra disolución alcalina.
  10. 10.
    El procedimiento según la reivindicación 8 ó 9, en el que la disolución o las disoluciones de lavado son acuosas.
  11. 11.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de formación de sal (c).
  12. 12.
    El procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado por que la sal del compuesto de fórmula (I) se obtiene en una forma cristalina.
  13. 13.
    El procedimiento según las reivindicaciones 11 ó 12, en el que se usa metil etil cetona como disolvente para el compuesto de fórmula (I) en la etapa (c).
  14. 14.
    El procedimiento según la reivindicación 13, en el que la cristalización del compuesto de fórmula (I) en metil etil cetona se inicia por adición de ciclohexano.
  15. 15.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que los compuestos de las fórmulas (I) y (II) son los enantiómeros
    R.
  16. 16.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R es hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 lineal, cíclico o ramificado, no sustituido o en el que R representa un grupo fenilo o naftilo, que no está
    sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-C6, alcoxilo C1-C6, nitro e hidroxilo.
  17. 17.
    El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R es isopropilo.
    5 18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que la sal del compuesto de fórmula (I) es hidrógenofumarato de éster 2-((R)-3-diisopropilamonio-1-fenilpropil)-4-(hidroximetil)fenílico del ácido isobutírico, es decir, hidrógenofumarato de fesoterodina.
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