CH642257A5

CH642257A5 - Esteri di 2-(6-metossi-2-naftil)propile, processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.

Info

Publication number: CH642257A5
Application number: CH343580A
Authority: CH
Inventors: Rinaldo Del Bono
Original assignee: Mediolanum Farmaceutici Srl
Priority date: 1979-05-17
Filing date: 1980-05-02
Publication date: 1984-04-13
Also published as: SE8003496L; FR2456724B1; MX6220E; IT1114245B; BE883330A; ES491555A0; DE3016616C2; PT71198A; IT7922738A0; ATA237680A; FR2456724A1; DE3016616A1; NL8002737A; AT366359B; NO801195L; IE800978L; JPS5625131A; LU82448A1; IE49479B1; ES8104179A1

Description

L'invenzione riguarda esteri di 2-(6-metossi-2-naftil)-pro-pile di formula (I)

©

nella quale R rappresenta un residuo alchilico recante da 1 a 20 atomi di carbonio.

I composti (I) si sono rivelati in possesso di spiccate proprietà antiinfiammatorie, antireumatiche, analgesiche e 40 antipiretiche, comparabili a quelle dell'enantiomero più attivo dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)propionico, noto con il nome di Naproxene.

In confronto a quest'ultimo, tuttavia, i composti secondo l'invenzione sono meno tossici, presentano un'atti-45 vità notevolmente più prolungata e una gastrolesività assai meno accentuata.

Pertanto, costituiscono oggetto dell'invenzione anche composizioni farmaceutiche ad attività antiinfiammatoria, antireumatica, analgesica e antipiretica, contenenti, in qua-50 lità di principio attivo, uno o più composti di formula generale (I).

Infine, l'invenzione ha per oggetto un procedimento per la preparazione dei composti (I), caratterizzato dal fatto che si tratta il 2-(6-metossi-2-naftil)propanolo-l (II) con ss acidi carbossilici R-COOH (dove R ha i significati sopra indicati) in presenza di catalizzatori acidi, oppure con derivati attivati dei suddetti acidi carbossilici, secondo lo schema, qui sotto rappresentato:

CD

10

15

20

25

0

(III)

I '

i 3

642257

doxe X rappresenta OH oppure un gruppo attivante, per esempio un atomo di alogeno (di preferenza cloro), o un residuo alcossicarbonilossi, di preferenza il gruppo C2HB-0--C0-0-.

Il procedimento secondo l'invenzione è illustrato, ma non limitato, dagli esempi che seguono.

Esempio 1 Acetato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile a) 2-(6-Metossi-2-naftil)-propanolo-l. In un pallone a 3 colli fornito di agitatore, refrigerante a ricadere ed imbuto caricatore, si trasferiscono 300 mi di THF, 53,5 g di 2-(6--metossi-2-naftil)propionaldeide e 25 mi di acqua contenente 2,5 g di NaOH. Sotto agitazione si aggiungono lentamente

2 g di NaBH4, mantenendo la temperatura a 40°C. Si agita per un'ora a temperatura ambiente e si aggiunge lentamente, sotto agitazione e raffreddando, acido acetico per distruggere l'eccesso di NaBH4. Sotto vuoto si elimina la maggior parte del solvente, quindi si aggiunge acqua e si estrae per tre volte con porzioni di 100 mi di etere.

Gli estratti eterei riuniti si evaporano sotto vuoto ed il residuo oleoso cristallizza da etere di petrolio/etere etilico (50/50).

La resa è di 49,9 g (93,3%). P.f. 82-84°C.

b) Acetato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile. In un pallone a tre colli fornito di agitatore, refrigerante a ricadere ed imbuto a sgocciolamento, si introducono 500 mi di etere etilico, 58,9 g (0,725 moli) di piridina e, lentamente, sotto agitazione, 58,8 g (0,725 moli) di cloruro di acetile.

Si raffredda la soluzione a 0°C e si introducono, lentamente, tramite l'imbuto caricatore, 108 g (0,5 moli) di alcool 2-(6-metossi-2-naftil)propilico sciolti in 200 mi di etere etilico. La temperatura sale a 40°C circa; si continua ad agitare per 4 ore a temperatura ambiente e quindi si versa la soluzione in 250 mi di acqua. Si agita e si recupera la fase organica che viene lavata con soluzione di HCl 0,1N. La fase organica lavata si anidrifica con solfato sodico anidro. Si evapora il solvente con l'aiuto del vuoto ed il residuo oleoso si distilla. L'estere puro distilla a 175-178 a 0,01 mm Hg.

La resa è di 102 g (75% di resa).

Operando secondo le stesse modalità si ottengono anche i seguenti composti:

— propionato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile, p.e.„ 01 = 178-183°C;

— esanoato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile, p.e.0 01 = 188-190°C.

Esempio 2 Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile

In un pallone a tre colli fornito di agitatore, refrigerante a ricadere e imbuto a sgocciolamento, si introducono 500 mi di etere etilico, si caricano 58,9 g (0,725 moli) di piridina e lentamente, sotto agitazione, 107,4 g (0,725 moli) di cloruro dell'acido enantico. Si raffredda la soluzione a 0°C e si introducono lentamente, tramite l'imbuto caricatore,-108 g (0,5 moli) di alcool 2-(6-metossi-2-naftil)propilico sciolti in 200 mi di etere etilico.

La temperatura sale a 40°C, si continua ad agitare per 4 ora a temperatura ambiente e quindi si versa la soluzione in 250 mi di acqua. S agita e si recupera la fase organica che viene lavata con soluzione di HCl 0,1N.

La fase organica lavata si anidrifica con solfato sodico anidro.

Si evapora il solvente con l'aiuto del vuoto e il residuo oleoso si distilla. L'estere puro distilla a 191-193 a 0,01 mm Hg. La resa è di 125,3 g (73,2% di resa). U.V.: una soluzione etanolica (25 mcg/ml) presenta due massimi a 5 260 ± 1 - 270 ± 1 e a 316 ± 1 - 331 ± 1.

Il composto è insolubile in acqua, solubile in cloroformio, etanolo, acetone, esano, e inoltre in oli.

Operando in modo analogo si ottengono gli altri esteri di 2-(6-metossi-2-naftil)propile, dei quali la tabella 1 riporlo ta le caratteristiche fisiche e analitiche.

TABELLA 1 ,

calcolato C

trovato H

o ìli

M

175-78/0,01

74,42-74,10

6,98- 6,96

QH5

178-83/0,01

75,00-74,84

7,35- 7,31

c4h9

183-87/0,01

76,00-75,80

8,00- 7,95

C5Hn

188-89/0,01

76,43-76,20

8,28- 8,31

C6Hi3

191-93/0,01

76,82-76,80

8,54- 8,50

c,h15

193-95/0,01

77,19-77,00

8,77- 8,80

C8H17

194-98/0,01

77,53-77,40

8,98- 8,95

CgHjg

198-200/0,01

77,84-77,81

9,19- 9,10

CioH2I

181-83/0,005

78,12-78,10

9,37- 9,31

CnH^

185-87/0,005

78,39-78,43

9,55- 9,56

C12H25

188-89/0,005

78,64-78,60

9,70- 9,76

C14H29

191-93/0,005

79,00-79,00

10,00-10,20

C15H31

192-94/0,005

79,29-79,16

10,13-10,00

Qi6H33

195-97/0,005

79,50-79,61

10,26-10,15

Q1.7H35

199200/0,005

79,66-79,58

10,37-10,41

Ci8H37

201-202/0,005

79,84-79,77

10,48-10,44

Le caratteristiche farmaco-tossicologiche dei composti so secondo l'invenzione vengono illustrate, in via esemplificativa, dai risultati ottenuti con l'enantato di 2-(6-metossi-2--naftil)propile d'ora in poi definito per brevità con la sigla ENA.

55 Attività antiinfiammatoria a) test acuto: edema plantare da carragenina [Winter C.A. e coll., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Ili, 544 (1962)].

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra loro equimolecolari: ENA 60 mg/kg, naproxen 40 60 mg/kg, in CMC 1 % a 20 ml/kg, subito dopo la provocazione dell'edema mediante iniezione subplantare di carragenina 1%, 0,05 ml/zampa.

I risultati di questo test sono riportati succintamente nella tabella 2.

65 b) test subacuto: edema plantare da nystatin [Arrigoni-Martelli E .e coll., Pharmacology, 5, 215(1971)].

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra loro equimolecolari per due giorni successivi: il 1°

642257

4

giorno ENA 30 mg/kg, naproxen 20 mg/kg, in CMC 1 % a 10 ml/kg; il 2° giorno ENA 60 mg/kg, naproxen 40 mg/kg, in CMC a 20 ml/kg. La provocazione dell'edema era effettuata la sera precedente il 1° trattamento con i farmaci mediante iniezione subplantare di nystatin 300.000 U/ml, 0,1 mi/zampa.

I risultati di questo test sono riportati succintamente nella tabella 3.

TABELLA 2

Attività antiinfiammatoria - Test acuto

Ogni dato è la media di 10 zampe

Trattamento

Inibizione % dell'edema dopo:

2 ore

4 ore

6 ore

8 ore

ENA

62

49

61

85

Naproxen

60

31

30

36

Confronto uguale

ENA più

statistico attività

attivo attivo attivo

p N.S.

P< 0,025

P<0,01

P<0,05

Come si vede l'ENA è equiattivo al naproxen alla seconda ora, ma diventa più attivo nelle ore successive e all'ottava ora mantiene un'attività considerevole.

TABELLA 3 Attività antiinfiammatoria - Test subacuto

Ogni dato è la media di 10 zampe

1° giorno

Trattamento

Inibizione % dell'edema dopo:

1 ora

2 ore

4 ore

8 ore

ENA

12

8

10

11

Naproxen

5

4

5

Confronto

ENA più

uguale

ENA più

attivo attività

attivo attivo

P <0,001

P N.S.

P<0,01

2° giorno

Trattamento

Inibizione % dell'edema dopo:

1 ora

2 ore

4 ore

8 ore

ENA

6

12

17

Naproxen

5

8

7

11

Confronto uguale uguale uguale

ENA più

statistico attività

attività

attivo

P N.S.

P< 0,005

Come si vede, l'ENA svolge un'attività curativa di un edema preinstaurato e stabile che è non solo paragonabile a quella del naproxen, ma, specie ai tempi più lunghi, anche maggiore e con elevata significatività statistica.

Attività analgesica È stata valutata in confronto al naproxen a dose equi-molecolare. Sono stati effettuati due test: uno nel topo femmina del peso di 25 g circa e uno nel ratto maschio del peso medio di g 100 circa.

a) test nel topo: contorsioni da fenilchinone [Hender-shot L.C. e coll., J. Pharm. Exp. Ther., 125, 237 (1959)].

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra loro equimolecolari: ENA 30 mg/kg, naproxen 20 mg/kg, in CMC 1 % a 20 ml/kg. La provocazione delle contorsioni è stata effettuata a diversi intervalli dopo la somministrazione dei farmaci mediante iniezione endoperi-toneale di fenilchinone 0,02% in alcool 5%, 10 ml/kg. I risultati di questo test sono riportati succintamente nella tabella 4.

b)"test nel ratto: pressione sulla zampa infiammata [Randall L.O. e coll., Arch. Int. Pharmacodyn., Ili, 409 (1957)].

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra loro equimolecolari: ENA 60 mg/kg, naproxen 40 mg/kg, in CMC 1 % a 20 ml/kg, subito dopo la provocazione della infiammazione: iniezione subplantare di lievito di birra 10%. 0,1 mi/zampa.

I risultati di questo test sono riportati succintamente nella tabella 5.

TABELLA 4 Attività analgesica - Test nel topo Ogni dato è la media di 8 topi

Trattamento

Inibizione % delle contorsioni dopo:

1 ora

2 ore

4 ore

6 ore

ENA

27

57

44

46

Naproxen

14

68

30

13

Confronto uguale uguale uguale

ENA più

statistico attività

attività

attivo

P N.S.

P<0,01

Come si può vedere l'ENA svolge un'attività paragonabile a quella del naproxen nelle prime ore, ma la mantiene ancora elevata alla sesta ora mentre il naproxen le riduce significativamente.

TABELLA 5 Attività analgesica - Test nel ratto Ogni dato è la media di 10 zampe

Tratta- Inibizione % della dolorabilità dopo:

mento 1 ora 2 ore 3 ore 4 ore 5 ore

ENA

240

400

152

131

100

Napro

xen

47

79

67

64

Con

ENA

uguale uguale uguale fronto più

più

attività

stati attivo attivo

P N.S.

stico

P< 0,001

Come si vede, in questo test l'ENA svolge maggior attività analgesica del naproxen in modo significativo nelle prime ore e in modo apparente ma non statisticamente significativo nelle successive.

5

io

ìs

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

642 257

Attività antipiretica

È stata valutata in confronto al naproxen a dose equi-molecolare. Sono state utilizzate due specie animali: ratti maschi del peso di g 250 circa e conigli femmine del peso di kg 2,6 circa.

a) test nel ratto: piresi da lievito [Teotino. U.M. e coli. J. Med. Chem., 6, 248 (1963)].

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra loro equimolecolari: ENA 60 mg/kg, naproxen 40 mg/kg, in CMC 1%, 10 ml/kg. La provocazione della febbre è stata effettuata la sera precedente mediante iniezione sottocutanea di sospensione di lievito di birra 20%, 10 ml/kg.

I risultati sono riportati succintamente nella tabella 6.

b) test nel coniglio: piresi da lievito.

I due farmaci sono stati somministrati per via orale a dosi tra V-ro equimolecolari: ENA 60 mg/kg, naproxen 40 mg/kg, in CMC 1%, 10 ml/kg, subito dopo la prima provocazione della febbre: sospensione 20% di lievito di birra, centrifugazione, filtrazione, iniezione di tale filtrato endovena a 1 ml/kg; questo trattamento piretogeno è stato ripetuto per due volte ad intervalli di 1 ora e 30 minuti.

I risultati sono riportati succintamente nella tabella 7.

TABELLA 6 Attività antipiretica - Test nel ratto Ogni dato è la media d'i 5 animali

Trattamento Riduzione della febbre in °C dopo:

1 ora 2 ore 4 ore 8 ore

ENA

0,80

1,22

1,32

1,00

Naproxen

0,76

1,24

1,32

0,94

Confronto uguale uguale uguale uguale statistico attività

attività

P N.S.

In questo test si osserva un andamento parallelo di attività dei due farmaci. Ambedue conservano elevata attività all'ottava ora.

Tossicità acuta La tossicità acuta dell'ENA è stata determinata su due specie animali: topi di ambedue i sessi del peso medio di g 20 circa e ratti di ambedue i sessi del peso medio di 5 g 200 circa.

Le vie di somministrazione sono state quattro: orale, endoperitoneale, endovenosa e sottocutanea. A tutti gli animali è stato tolto il cibo la sera prima dell'esperimento. Sono stati utilizzati 10 animali (5 maschi e 5 femmine) per io ogni dose di trattamento. I valori di DL 50, espresso in mg/kg, sono stati calcolati con il metodo dei probits in base alle mortalità riscontrate entro 8 giorni dal trattamento.

I risultati riportati succintamente nella tabella 8 mettono a confronto le DL 50 dell'ENA con le corrispondenti i5 DL 50 del naproxen, in parte note dalla letteratura ed in parte originali.

TABELLA 8

Tossicità acuta - DL 50 in mg/kg

Specie

Via

DL 50

Equiva

Napro

Rappor

ENA

lente a xen to

Napro

DL 50

Napro

xen

xen/

25

ENA

Topo

OS

4200

2800

1234*

0,44

i.p.

5000

3333

550

0,17

30

i.v.

1000

667

435*

0,65

S.C.

>9000

>6000

1100

<0,18

Ratto

OS

3200

2133

543*

0,25

i.p.

3330

2222

575*

0,26

35

I.V.

1000

667

400

0,60

S.C.

>3000

>2000

1000

<0,50

(*) Roszkowski A.P. e coll., J. Pharm. Exp. Ther., 179, 114 (1971).

Come si vede dai rapporti esposti nell'ultima colonna, l'ENA è molto meno tossico, da metà circa a un quinto circa, del naproxen anche tenendo conto del diverso peso « molecolare.

TABELLA 7 Attività antipiretica - Test nel conìglio Ogni dato è la media di 4 animali

Trattamento Riduzione della febbre in °C dopo:

2 ore

4 ore

6 ore

8 ore

ENA

0,59

0,58

0,48

0,51

Naproxen

1,04

0,61

0,28

0,25

Confronto

ENA

uguale

ENA

statistico meno attività

più

attivo

P N.S.

attivo attivo

P<0,05

In questo test l'effetto antipiretico dell'ENA è in un primo tempo inferiore a quello nel naproxen, poi è uguale, poi, alla sesta ed all'ottava ora, si mantiene costante mentre quello del naproxen diventa significativamente inferiore.

Tossicità fetale È stata indagata in due specie animali: ratto e coniglio, so a) test nel ratto: sono state trattate 10 ratte per i primi 20 giorni di gestazione per via orale con ENA a 20 mg/kg/ die pari a 13,2 mg/kg di naproxen. Dopodiché sono state sacrificate per prelevare i feti ed osservare gli uteri.

Parametri osservati: accrescimento delle madri, N° feti 55 vivi, N° feti morti, peso medio delle nidiate, N° di riassorbimenti, malformazioni.

Risultati: nessun effetto tossico sulla gestazione e sui feti.

b) test nel coniglio: sono state trattate 5 coniglie per 60 i primi 24 giorni di gestazione per via orale con ENA a 20 mg/kg/die pari a 13,2 mg/kg di naproxen. Dopodiché sono state sacrificate per prelevare i feti ed osservare gli uteri.

Parametri osservati: accrescimento delle madri, N° feti 65 vivi, N° feti morti, peso medio delle nidiate, N° di riassorbimenti, malformazioni.

Risultati: nessun effetto tossico sulla gestazione e suoi feti.

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6

Tossicità subacuta per via rettale Sono stati trattati 6 conigli (3 maschi e 3 femmine) del peso medio di kg 2 circa. Il trattamento quotidiano per 10 giorni consisteva in una supposta contenente 300 mg di principio attivo che veniva introdotta profondamente nell'ampolla rettale che veniva tenuta serrata per 30 minuti con pinza cocher.

Tale trattamento non ha evidenziato significative variazioni dello stato generale di salute, dell'andamento del peso corporeo della crasi ematica, della funzionalità epatica,

della glicemia, dell'azotemia, della glicosuria, della protei-nuria, dell'ematuria.

Tossicità subacuta per via orale (Ulcerogenesi) È stato effettuato il confronto in equimolarità con una dose di naproxen notoriamente ulcerosa. Sono stati impiegati ratti maschi del peso medio di g 150 circa a parziale digiuno (solo notturno), N° 5 per trattamento. Il trattamento quotidiano era effettuato mediante sonda esofagea: ENA 150mg/kg/die, naproxen 100 mg/kg/die, in CMC 1 %, 5 ml/kg. Alcune ore dopo la quinta somministrazione si verificava un decesso tra i trattati con naproxen e si decideva di sacrificare e osservare tutti gli altri animali.

I risultati delle osservazioni effettuate durante i cinque giorni e della necroscopia conclusiva sono riportati schematicamente nella tabella 9.

TABELLA 9 Effetto ulcerogeno gastro-enterico nel ratto

Rilievi prima delle uccisioni

ENA Naproxen animali animali n % n. %

Marcato pallore

0

2

40

Riduzione di peso > 15% d'ai giorno 0

0

3

60

Mancata crescita tra 4° e 5° giorno

0

4

80

Sangue nelle feci

P

0

2

40

Diarrea

0

2

40

Decesso1 (per peritonite)

0

1

20

Rilievi necroscopici

Mancata alimentazione

0

2

40

Tubo digerente anemico

0

5

100

Ulcere gastro-intestinali

0

1

20

Come si vede, la dose giornaliera di naproxen usata è molto lesiva, fino ad essere letale, per l'apparato gastro--enterico, mentre la dose equimolecolare di ENA non dà segni di intolleranza, né tantomeno di gastroenterolesività 5 neanche dopo 5 giorni.

Esempio 3

Capsule -di gelatina molle.

Ogni capsula contiene:

io Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile mg

350

Esempio 4

Supposte.

Ogni supposta contiene:

15 Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile mg

300

Miglyol'

mg

50

Witepsol E 85

mg

460

Witepsol W 35 q.b. a gr

2,2

20 Esempio 5

Supposte.

Ogni supposta contiene:

Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile mg

600

Miglyol mg

10

25 Witepsol E 85

mg

370

Witepsol W 35 q.b. a gr

2,3

Esempio 6

Crema al 5%.

30 100 gr di crema contengono:

Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile gr

5

Alcool cetilstearilico gr

5

Miristato di isopropile gr

7

Olio di vaselina gr

5

35 Spermaceti gr

7

Acidb stearico gr

2

Polisorbitano monolaurato 60

gr

0,5

Carbossivinilpolimero trietanolaminico gr

1

Acido benzoico gr

2

40 Acqua distillata gr

100

Esempio 7

Fiale da 300 mg.

Ogni fiala da 2 mi contiene:

45 Enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile mg

300

Lidocaina base mg

10

Alcool benzilico mg

50

Oleato di etile (od olio d'oliva FU) q.b. a mi

3

50

Claims

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2. Come composto secondo la rivendicazione 1, l'enan-tato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile.

2

RIVENDICAZIONI 1. Esteri di 2-(6-metossi-2-naftil)propile di formula nella quale R rappresenta un residuo alchilico recante da 1 a 20 atomi di carbonio.
3. Composizioni farmaceutiche ad attività antiinfiam-matoria, antireumatica, analgesica e antipiretica, caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono uno o più composti secondo la rivendicazione 1.
4. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 3, caratterizzate dal fatto che in qualità di principio attivo contengono enantato di 2-(6-metossi-2-naftil)propile.
5. Procedimento per la preparazione di esteri del 2-(6--metossi-2-naftil)propile (I), caratterizzato dal fatto che si fa reagire il 2-(6-metossi-2-naftil)propanolo-l (II) con un composto di formula (III), secondo lo schema:

GH-CH20H

CH^O :

(II)

dove R ha i significati sopra impiegati, mentre X rappresenta OH, un atomo di alogeno, oppure un residuo alcossi--carbonilossi.
6. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che X rappresenta cloro.
7. Procedimento secondo la rivendicazione 5, caratterizzato dal fatto che X rappresenta il residuo C2H5-0-C0-0-.