IT8224306A1 - Derivati benzilidenici, loro preparazione e loro applicazione in terapia - Google Patents

Description

Descrizione dell'invenzione avente per titolo:

" DERIVATI BENZILIDENICI, LORO PREPARAZIONE E LORO APPLICAZIONE IN TERAPIA "

RIASSUNTO

Derivati benzilidenici rispondenti alla

formula (i)

in cui

n e' un numero intiero di valore compreso

fra 1 e 12,

R rappresenta un radicale NH2, OH , OM (M

rappresenta un metallo alcalino o alcalinoterroso)

X1,X2 ed X2 rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo di idro geno , un atomo di alogeno,il radicale metossilico oppure il radicale metile, eti le , isopropile o butile

Applicazione in terapia di detti derivati?

DESCRIZIONE

La presente invenzione ha per argomento derivati benzilidenici , la loro preparazione e la loro applicazione in terap?a?

I composti della presente invenzione rispondono alla formula (i)

in cui

n e' un numero intiero di valore compreso fra 1 e 12

R rappresenta un radicale NH2, OH, OM ( M rappresenta un metallo alcalino o al? calino-terr? so)

X1, X2 e X3 rappresentano ciascuno, indipendentemente l'uno dall'altro, un atomo di

idrogeno, un atomo di alogeno,il ra_ dicale metossilico oppure un radicale alchilico (C1-C4) lineare o ramificato.

I composti preferiti della presente

invenzione sono quelli che rispondono alla foranu

la

nella quale i sostituenti hanno i significati so_

pra indicati?

e pi? particolarmente i composti nei quali

X1 e' un atomo di cloro o il radicale metile,

X2 e' un atomo di cloro, il radicale meti_

le, etile, isopropile o butile, oppure il radicale metossile; e

X3 e* un atomo di idrogeno.

Fra questi composti, i composti particolarmente preferiti sono quelli in cui n e' uguale

a 3, R ha il significato sopra indicato, X1 e* un atomo di cloro oppure il radicale CH

X2 e' un atomo di cloro oppure il radicale CH3 e

X3 e' un atomo di idrogeno?

In base alla presente invenzione i composti dell?invenzione stessa possono essere preparati

nel modo seguente:

si fa reagire un benzofenone di formula (II)

con un composto di formula (ili)

eventualmente sotto forma di un sale come il cloridrato; ad una temperatura di 20-120?C, in un solvente

come metanolo, etanolo o una misceli metanolo/tolue_

ne in presenza di una base.

I benzofenoni di po tenza sono composti

nuovi e vengono preparati secondo il seguente schema di reazioni:

I seguenti esempi illustrano la presente invenzione?

ESEMPIO 1

3

A. (Cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (cloro-4

fenil) metanone?

Si fanno reagire 13,6 g di cloro-4 metil -2

fenolo e 15 g del cloruro dell?acido cloro-a benzoico,

in presenza di 13 mi di trietilamina in 800 mi di

diclorometano ?

Si ottiene il composto intermedio

che fonde a 98 - 99?C.

Si fa reagire quest?ultimo con 20 g di cloruro di alluminio ad una temperatura di 160?C.

Si ottiene il composto chetonico desiderato il quale a fonde a 41*2?C.

B. Del (cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) cloro-4 fenil) metanone (98,4 g, 0,35 moli), del metilato di sodio (19 g? 0,35 moli) e della ?-alanina (31,2 g, 0,35 moli) vengono aggiunti a 2 litri di toluene e 0,5 litri di metanolo. La miscela viene riscaldata progressivamente ed il ternario (62?C viene distillato. Dopo aver montato un Dean?Stark), si porta alla temperatura di riflusso del toluene durante 6 ore. La miscela viene fatta evaporare

sotto vuoto sino a secchezza, Il residuo solido

viene triturato con etere e filtrato. Il solido

viene disciolto in 1,5 litri di acqua. La soluzione acquosa viene acidificata sino a pH 4 mediante l'ag_ giunta di acido citrico. Il solido ottenuto viene filtrato e successivamente disciolto in CHCl3? La soluzione cloroformica viene essiccata e

poi fatta evaporare sotto vuoto. Il solido ottenuto viene triturato in etere di petrolio , viene filtrato e viene fatto essiccare, si ottiene cos?

l'acido desiderato.

p.f. ?= 137,5 - 138?C.

ESEMPIO 2

Sotto cappa, del carbonildiimidazolo (5,56 g, 0,0312moli )viene aggiunto un poco alla

volta ad una soluzione agitata dell*acido ottenuto nell?esempio 1 (11 g, 0,0312 moli) in 150 mi di

THF secco. L'agitazione viene continuata durante

1,5 ore a temperatura ambiente, poi questa solu_

zione viene versata in 100 mi di NH3 liquida ed il

tutto viene agitato sino alla fine dell'evaporazione dell'ammoniaca (circa 3 ore) ? Il residuo viene

fatto evaporare sotto vuoto sino a secchezza. Il

residuo viene sciolto in CH2Cl2, viene lavato con

acqua, poi con una soluzione satura di bicarbonato sodico ed infine essiccato su MgSO4? Per evaporazione si ottiene un solido che viene cromatografa_

to su colonna (SiO2, AcOEt). Il solido ottenuto

viene ricristallizzato in AcOEt con ottenimento di

un solido di colore giallo ?

p.f . = 162 - 163?C .

ESEMPIO 3

Ad una soluzione di cloridrato di amino-4 butanamide (1,97 g, 0,0142 moli) e di metilato di

sodio (0,79 g, 0,0146 moli) in 500 mi di MeOH,

si aggiunge del (cloro?5 idrossi-2 metil-3 fenil) (cloro-4 fenil) metanone (4 g, 0,0142 moli) e poi

si aggiungono 200 mi di etanolo? Si va evaporare

sino a secchezza? Al residuo si aggiungono 600 mi

di etanolo e poi si fa evaporare sino a secchezza? Quest 'ultima operazione viene ripetuta 5 volte. Il solido viene sciolto in ? La soluzione viene lavata con acqua, essiccata , filtrata e fat_ ta evaporare sotto vuoto? L'olio ottenuto viene cristallizzato in etere di petrolio? I cristalli

gialli vengono filtrati, lavati con l'etere e ricristallizzati in acetato di etile dopo tratta_

mento con nero di carbonio,

p,f? = 155 - 156?C.

ESEMPIO 4

In una miscela di 200 mi di etanolo e

400 mi di metanolo si introducono dell'acido amino-4 butanoico (2,2 g, 0,0213 moli), del metilato di sodio (1,16 g, 0,0213 moli) e del (cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (cloro-4 fenil) metanone (6 g, 0,0213 moli) poi si evapora sino a secchezza. Etanolo (500 mi) viene aggiunto di nuovo al residuo. Poi la miscela viene fatta evaporare sino a secchezza. Quest'ultima operazione viene ripetuta quattro volte. Il residuo viene sciolto in un litro di acqua ed il pH viene reso acido sino a pH 4 mediante aggiunta di acido citrico. Il precipitato viene filtrato, lavato con acqua, indi disciolto in La soluzione orga__ nica viene lavata con acqua, essiccata , filtrata e fatta evaporare con ottenimento di un olio che viene cristallizzato una volta in etere di petro__ lio e poi ricristallizzato due volte in AcOEt?

p.f . *= 131 - 132?C.

ESEMPIO 5

Ad una soluzione dell'acido (esempio 4, 3,2 g, 0,0037 moli) in metanolo (200 mi) si aggiunge una soluzione di metilato di sodio (11,68 mi,

0.748 N, 0,0087 moli). La miscela viene fatta evaporare sotto vuoto a 30?C sino a secchezza e si aggiungono di nuovo 150 mi di etere e si fa evaporare di nuovo sino a secchezza. Il residuo viene ripreso con etere e viene filtrato. Il solido di colore giallo viene essiccato in essiccatore sotto vuoto in presenza di ?2?5?

p.f, = >240?C.

SSEMPIO 6

1. (Cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (etil-4 fenil) me temone.

A 500 cm di cloruro di tionile, si aggiungono rapidamente mentre si agita 200 g (1,33 mmoli) di acido etil-4 benzoico. Si porta la miscela a temperatura di riflusso durante 4 ore. Dopo evaporazione di S0C12 e distillazione si ottiene il cloruro di etil-4 benzoile.

Ad una soluzione di 42,8 g (0,3 moli) di cloro-4 metil-2 fenolo e di 30,4 (0,3 moli) di trietilamina in 1 litro di etere, si aggiunge a gocce una soluzione di 50,6 g (0,3 moli) di cloruro di etil-4 benzoile in 250 cm di etere.

Dopo 4 ore di agitazione alla temperatura ambiente ed una notte di riposo si aggiungono 500 cm di acqua alla miscela di reazione. Dopo decantazione la fase organica viene lavata con acqua "carbonatata", poi con acqua semplice, e viene essiccata su MgSO4.

Dopo evaporazione si ottiene un olio di colore bruno di formula

In un matraccio erlenmeyer da 500 cm3 si introducono 82 g (0,3 moli) del precedente estere e si riscalda sino a 100?C mentre si agita? Si aggiungono un poco alla volta 82 g (0,615 moli) di cloruro di alluminio, poi si aumenta progressivamente la temperatura sino a 180-185?C, temperatura che viene mantenuta per 10 minuti?

Sul residuo raffreddato si versa dell'azoto liquido per frantumare il prodotto*

Questo residuo frantumato viene intro? dotto in una miscela agitata di 200 cm di acqua, 200 g di ghiaccio/e20 cm3 di acido cloridrico 12N? Si estrae il prodotto con cloruro di metilene, lo si lava con acqua e lo si essicca su ? L'estrat to evaporato viene purificato su colonna Kieselgel

40 Merck usando come eluente una miscela di etere di petrolio/cloruro di metilene 8/2. Il prodotto otte_ nuto fonde a 152-155?C.

2.

e suo sale di

sodio

In 500 cm di etanolo assoluto , si introducono 0,84 g (0,0365 moli) di sodio, si aggiungono 3,75 g (0,0364 moli) di acido Y-aminobutirrico e

10 g (0,0364 moli) del benzofenone precedentemente ottenuto alla soluzione di etilato di sodio. Si distillano lentamente 300 cm di etanolo, poi si aggiungono 300 cm3 di etanolo assoluto e si ridistilla lo stesso volume di etanolo.

Dopo evaporazione il residuo viene ricristallizzato in una miscela di isopropanolo/etanolo 8/2.

Dopo lavaggio con etere ed essiccamento

per 8 ore a 100?C sotto vuoto si ottiene il sale

di sodio

p.f . = - 250?C (dec.)

Un campione del sale di sodio viene sciol to in acqua. Si acidifica sino a pH = 4 con acido citrico , poi si estrae con cloruro di metilene.

Dopo lavaggio con acqua , essiccamento su

ed evaporazione , l ' acido cristallizza per triturazione in pentano.

p.f . = 121? 122?C ?

ESEMPIO 7

3

In un matraccio erlenmeyer da 1000 cm

si introducono 0,84 g (36,5 mmoli) di sodio e 500 cm

di etanolo assoluto.

Quando la reazione si e? completata si aggiungono 5,05 g (36,4 mmoli) di cloridrato di gaba_ mide, poi 10 g (36,4 mmoli) di (cloro?5 idrossi?2

metil-3 fenil) (etil-4 fenil) metanone.

Si distillane lentamente 300 cm di etanolo , poi si aggiungono 300 cm3 di alcool assoluto e si ri? distilla lo stesso volume.

Dopo evaporazione sino a secco, si estrae il residuo con cloruro di metilene e si lava la fase organica con acqua,indi la essicca su ?

Dopo evaporazione il residuo viene ricri_ stallizzato in metanolo. Dopo lavaggio con etere ed essiccamento per 8 ore ad 80?C sotto vuoto, si ottiene l'amide.

ESEMPIO 8

1 ? (Cloro- 5 idrossi-2 inetil-3 fenil ) (isopropil-4 fenil) metanone .

In un pallone a fondo piatto da 250 mi si introducono: 15,61 g (0 ,109 apli) di cloro-4 metil-2 fenolo , 15,37 mi (0 ,109 moli) di trietilamina, e 150 mi di

Si porta questa miscela a 40?C e si aggiun_ gono a gocce 20 g (0,109 moli) del cloruro dell*acido isopropil-4 benzoico. Si prosegue 1*ebollizione per 8 ore. Si fa evaporare a secco, si estrae con , si lava con acqua, si essicca e si fa evaporare. Il residuo viene ricristallizzato in pentano. Si ottengono dei cristalli bianchi.

p.f ? = 61 - 62?C.

In un matraccio erlenmeyer a collo largo si introducono: 30 g (0,103 moli) del composto di formula

Mentre si.agita, si porta la miscela di reazione a 90?C e si aggiungono un poco alla volta

30 g (0,224 moli) di AlCl3 poi si porta a 180?C

e si lascia a tale livello di temperatura per 10

minuti- Si lascia raffreddare a 50?C, si aggiungono

100 mi di azoto liquido e si agita per 10 minuti.

Si ottiene una polvere che si fa precipitare in

una miscela di 200 g di ghiaccio e 100 mi di HC1 concentrato. Si estrae con CH2C12, si lava con acqua, si essicca e si fa evaporare. Si filtra l'olio su silice per purificarlo, si ottiene un olio di colo_

re giallo

2.

In un pallone da 500 mi si introduno 6 g (0,02 moli) di (cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (isopropil-4 fenil) metanone,3,86 g (0,031 moli)

di cloridrato di gabamide, 5,61 mi di Meona al 30%

in MeOH , 100 mi di metanolo e 200 mi di etanolo.

Si porta questa miscela a 60?C e si fa evaporare sotto vuoto. Si aggiungono a questo punto

300 mi di isopropanolo, si porta la miscela alla temperatura di ebollizione per 4 ore, poi si fa evaporare sino a secchezza, si lava con acqua, si estrae

con CH2C12, si lava con acqua, si essicca e si fa evaporare. Si fa ricri'stallizzare il residuo in acetato di etile.

p. f. 168 - 169?C.

ESEMPIO 9

.

In un pallone da 1 litro si introducono 42,17 g (0,15 moli) di (cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (cloro-4 fenil) metanone, 8,1 g (0,15 moli) di metilato di sodio e 19,68 g (0,15 moli) di acido amino-6 esanoico.

Si aggiungono 400 mi di toluene e 100 mi di metanolo, si riscalda progressivamente e si distilla l?azeotropo formatosi, indi si riscalda alla temperatura di riflusso del toluene utilizzando un apparecchio Dean?Stark durante 6 ore.

Si evapora a secchezza, si tritura in ete_ re e si filtra il solido. Si introduce il solido

in acqua e si acidifica a pH 4 con acido citrico.

Si filtra il solido, lo si discioglie in cloroformio, si essicca su solfato di magnesio e si fa evaporare. Si ricristallizza il composto in una mi_ scela di cicloesano/benzene. Si discioglie nuovamente il solido in cloruro di metilene e si fa passare la soluzione su una colonna di silice eluendo

con cloruro di metilene, poi con una miscela di ci?ruro di metilene /ac e tato di etile 80/20. Dopo ev porazione si ottiene un olilo che si essicca.

p.f. = 102,5 - 103?C.

-ESEMPIO 10

In un matraccio erlenmayer, si introducono 17?7 g (0,045 moli) dell'acido ottenuto nell?esempio 1 in 200 mi di tetraidrofurano. Si aggiun__ gono in piccole successive quantit? 8 g (0,0495 moli) di carbonil?diimidazolo e si agita per 4 ore alla temperatura ambiente.

Mentre si raffredda, si satura la soluzione con ammoniaca e si agita per 2 ore. Si fa evaporare sino a secchezza, si riprende con una miscela di acqua e cloroformio, si decanta la fase organica, si lava con acqua bicarbonatata, si essicca su solfato di magnesio e si fa evaporare. Si ricristallizza il composto ottenuto in una miscela di etere isopropilico/acetato di etile.

p.f. = 160 - 161?C.

ESEMPIO 11

e suo sale di sodio.

In un matraccio erlenmeyer da 1000 mi munito di agitatore magnetico e di una testa di distillazione (oppure Dean Stark) si introducono 0,83 g (36 mmoli) di sodio e 500 cm3 di etanolo assoluto. Allorch?1 la reaziono si e* completata, si aggiungono 7,17 g (35,6 mmoli) di acido aminoli undecanoico e 10 g (35,6 mmoli) di (cloro-5 idrossi-2 metil-3 fenil) (cloro-4 fenil)metanone.

Si distillano lentamente 300 cm di etanolo e si aggiunge lo stesso volume di etanolo assoluto e

si ripete questa operazione. Dopo evaporazione a secchezza,il residuo viene messo in soluzione in

200 cm^ di acqua e si aggiunge acido citrico

sino a pH 4, poi si estrae con cloruro di meti_ lene. L?estratto,lavato con acqua ed essiccato

su MgSO^, d?., in seguito ad evaporazione, un

olio non cristallizzabile.il prodotto viene puri_ ficato su una colonna di Zieselgel 40 Merck, usan_ do come eluente una miscela di cloruro di metilene/etere : 9/1 e viene ricristallizzato in cicloesano.

p.f. = 98 - 99?C.

Si prepara una soluzione di metilato di sodio per azione di 0, 347 g ( 15,C7 mmoli) di sodio su

50 cm3 di metanolo puro. Si aggiunge questa soluzione ad una soluzione di 7 g (15,07 mmoli) dell'acido ottenuto precedentemente in 100 cm3 di metanolo puro. Dopo evaporazione del metanolo, il sale di sodio residuo viene ricristallizzato in una miscela di isopropanolo/etanolo 9/l? Dopo lavaggio con etere ed essiccamento per 8 ore a 100?C sotto vuoto si ottiene il composto.

p.f. = 255 - 260?C (dec.)

Nella seguente tabella sono rappresentati i composti della presente invenzione preparati a titolo di esempi

TABELLA

TABELLA (seguito)

TABELLA (seguito)

TABELLA (seguito)

I composti della presente invenzione sono stati sottoposti a saggi farmacologici che mostrano la loro attivit? sul sistema nervoso centrale .

La tossicit? acuta e' stata determinata sul topo per via intraperitoneale. La DL 50 (dose letale al 50%) provocante la morte di 50% degli animali va da 250 a >1000 mg/kg.

L'attivit? antidepressiva dei composti e* stata mostrata dall'antagonismo nei confronti dei movimenti spasmodici della testa provocati da L-5-idrossi-triptofano (L-5-HTP) nel topo,

I topi (maschi CD1, Charles River Trance; 18-22 g di peso corporeo) ricevono i prodotti in esame a dosi crescenti, oppure ricevono il solven_ te, simultaneamente al 1-5~HTP, alla dose di 250 mg/kg per via sottocutanea. 45 minuti dopo questa inie_ zione di 5-HTP si conta il numero di movimenti spasmodici della testa, per ciascun topo, durante 1 minuto.

Per ciascun trattamento viene calcolata la media dei movimenti spasmodici, cosi' come la percentuale di variazione rispetto all'esemplare di confronto.

A partire dalla curva effetto-dose si determina la DA 50 (dose attiva al 50% o dose che diminuisce del 50% il numero medio di movimenti spasmodici della testa), ricorrendo al metodo grafico di Miller e Tainter (1944)?

La DA 50 dei composti della presente invenzione varia da 40 a 60 mg/kg per via intraper itoneale?

L'attivit? anticonvulsivante dei composti e' stata dimostrata dall'antagonismo nei confronti della mortalit? indotta dalla bicucullina nel topo*

La bicucullina e' un bloccante relativamente selettivo dei recettori GABA-ergici postsinaptici ed i suoi effetti convulsivanti e leta__ li sono antagonizzati da composti elevanti il

tasso di GABA cerebrale o presentanti un'attivit? GABA-mimetica.

Si ,e'valutata la dose attiva al 50% (DA 50) delle sostanze studiate, cio?* la dose che protegge 50% degli animali contro l'effetto della bicucullina?

La DA 50 dei composti della presente invenzione varia da 10 a 100 mg /kg per via intraperitoneale?

I composti della presente invenzione

Claims (1)

1. RIVENDICAZIONI

   1. Derivati benzilidenici rispondenti alla formula (i)

   in cui

   n e? un numero intiero di valore compreso

   fra 1 e 12,

   R rappresenta un radicale NH2, OH , OM (M

   rappresenta metallo alcalino o alcalino? terroso)

   X1 , X2 ed X3 rappresentano ciascuno , indipendentemente l 'uno dall 'altro , un atomo di idro_ geno , un atomo di alogeno , il radicale

   metossile oppure un radicale alchilico C1-C4 lineare o ramificato.

   2 Derivati benzilidenici rispondenti alla

   formula (I bis)

   n e* un numero intiero di valore compreso fra 1 e 12,

   R rappresenta un radicale ??2, OH , OM (M rappresenta metallo alcalino o alcalinoterroso)

   ?1 , X2 ed X3 rappresentano ciascuno , indipendentemente l 'uno dall 'altro , un atomo di idrogeno , un atomo di alogeno , il radicale metossile , oppure il radicale metile , etile , isopropile o butile.

   3. Derivati benzilidenic? secondo la ri_ vendicazione 2 , nei quali

   n e ' uguale a 1 , 2 , 3 oppure 4 ,

   R rappresenta un radicale NH2, OH, OM (M rappresenta metallo alcalino o alcalino-terroso), e

   ?1 e' un atomo di cloro, oppure il radicale metile,

   X2 e' un atomo di cloro, il radicale metossile oppure il radicale metile, etile, isopropile e butile, e

   X3 ? un atomo di idrogeno.

   4. Derivati secondo la rivendicazione 3, in cui

   n e' ugual? a 3?

   R rappresenta un radicale NH2, OH oppure OM (M rappresenta metallo alcalino o alcalino-terroso)

   X1 e' un atomo di cloro, oppure il radicale metile,

   e' un atomo di cloro oppure il radicale metile, e

   X3 e' un atomo di idrogeno.

   11. Procedimento di preparazione dei composti secondo la rivendicazione 1, procedimento carette rizzato dal fatto che si fa reagire un benzofeno? ne di formula (II)

   con un composto di formula

   eventualmente sotto forma di sale come il cloridrato

   12. Medicamento caratterizzato dal fatto

   di contenere un composto quale specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni 1- 10.

   13. Composizione farmaceutica, caratterizzata dal fatto di contenere un composto quale specificato in una qualsiasi delle rivendicazioni 1-10 in associazione con qualsiasi eccipiente appropriato