HU187429B - Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds - Google Patents

Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds Download PDF

Info

Publication number
HU187429B
HU187429B HU823686A HU368682A HU187429B HU 187429 B HU187429 B HU 187429B HU 823686 A HU823686 A HU 823686A HU 368682 A HU368682 A HU 368682A HU 187429 B HU187429 B HU 187429B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
formula
hydroxy
methylphenyl
amino
Prior art date
Application number
HU823686A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Kaplan
Original Assignee
Synthelabo Sa,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Synthelabo Sa,Fr filed Critical Synthelabo Sa,Fr
Publication of HU187429B publication Critical patent/HU187429B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine

Description

A találmány benzilidénszármazékok és az ezeket a vegyüieteket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány szerinti benzilidénszármazékok 1 általános képletüek, ahol n jelentése 1 és 12 közötti egész szám,
R amino-, hidroxilcsoportot, OM általános képletű csoportot - melyben M alkáli- vagy alkáliföldfématom -,
X2 hidrogén-, halogénatomot, metoxicsoportot vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent és
Xj és X3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatomot, egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek I bisz általános képletüek, ahol a szubsztituensek jelentése a fenti, és különösen azok a vegyületek, amelyekben
X, klóratomot vagy metilcsoportot,
X2 klóratomot, metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoportot, vagy metoxicsoportot és
X3 hidrogénatomot jelent.
E vegyületek közül legelőnyösebbek azok, ahol n = 3,
R jelentése a fenti,
Xj klóratomot vagy metilcsoportot,
X2 klóratomot vagy metilcsoportot és
X3 hidrogénatomot jelent.
A találmány szerint a fenti vegyüieteket a következőképpen állítjuk elő:
Egy II általános képletű benzofenonszármazékot valamely III általános képletű, adott esetben sóformájú vegyülettel, mint hidrokloriddal - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - reagáltatunk 20-120 °C hőmérsékleten, oldószerben, mint metanolban, etanolban vagy metanol/toluol elegyben, bázis jelenlétében.
A kiindulási benzofenonszármazékokat az 1. reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Az alábbi példák a találmány bemutatására szolgálnak.
1. példa
3- {[ (5-Klór-2~hidroxi-3-metil-fenil) - ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-propánsav (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = OH; n = 2)
A) (5-K.lór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klórfenil)-metanon.
13,6 g 4-klór-2-metil-fenolt 15 g 4-klór-benzoilkloriddal reagáltatunk 13 ml trietil-amin jelenlétében, 800 ml diklór-metánban. Az 1 képletű köztiterméket kapjuk, melyet 20 g alumínium-trikloriddal reagáltatunk 160 ’C hőmérsékleten. A kívánt ketonszármazékhoz jutunk, melynek olvadáspontja 41,2 ’C.
B) (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klórfenií)-metanont (98,4 g, 0,35 mól), nátrium-metilátot (19 g, 0,35 mól) és beta-alanint (31,2 g, 0,35 mól) adunk 2 liter toluol és 0,5 liter metanol elegyéhez. A keveréket fokozatosan melegítjük és a temer elegyet ledesztilláljuk (62 °C). Dean-Starkcsapda alkalmazása után az elegy hőmérsékletét a toluol visszafolyási hőmérsékletén tartjuk 6 órán át. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd maradékot éterrel eldörzsöljük és leszűrjük. A szilárd anyagot 1,5 liter vízben oldjuk. A vizes oldatot citromsavval pH 4-ig megsavanyitjuk. A képződött szilárd anyagot feszüljük, majd kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd anyagot petroléterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. A cím szerinti sav olvadáspontja 137,5-138 ’C.
2. példa
3- {[ (5-Klór-2-hidroxi~3-metil-fenil)- (4’-klór-fenil) -metilén]-amino}-propánamid (X, = 5-0; X2 = 4'-CI; X3 = H; R = NH2; n = 2)
Elszívófülke alatt, keverés k özben lassan karbonil-diimidazolt (5,56 g, 31,2 millimól) adunk az 1. példában kapott sav (11 g, 31,2 millimól) 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. A keverést 1,5 óráig környezeti hőmérsékleten folytatjuk, majd az oldatot 100 ml ammónium-hidroxidba öntjük és a keveréket az ammónia elpárolgásáig (körülbelül 3 óra) keverjük. A maradékot vákuumban szárazra pároljuk. Az üledéket diklórmetánban oldjuk, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Bepárlás útján szilárd anyagot kapunk, melyet oszlopon kromatografálunk (szilikagél, etil-acetát). A kapott szilárd anyagot etil-acetátból átkristályosítva sárga szilárd anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 162-163 ’C.
3. példa
4- {[( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil) - ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-butánamid (X. = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = NH2; n = 3)
4-Amino-butánamid-hidrokloridot (gabamidhidroklorid) (1,97 g, 14,2 millimól) és nátriummetilátot (0,79 g, 14,6 millimól) 500 ml metanolban oldunk és az oldathoz (5-k1lór-2-hidroxi-3-metilfenil)-(4'-klór-fenil)-metanont (4g, 14,2 millimól), majd 200 ml etanolt adunk. A keveréket szárazra pároljuk, a maradékhoz 600 ml etanolt adunk, majd szárazra pároljuk. Az utóbbi műveletet ötször megismételjük. A szilárd anyagot diklór-metánban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat petroléteirből átkristályosítjuk. A sárga kristályokat leszűrjük, éterrel mossuk és aktív szénnel való kezelés után etil-acetátból átkristályosítjuk. Olvadáspont 155-156 ’C.
4. példa
4- {[ (5-Klór-2-hidroxi-3~metil-feml) - (4'-klór-fenil)-metilén ] -amino}-butánsav (X, = 5-C1; X2 = 4-C1; X3 = H; R = OH; n = 3)
187 429
200 ml etanol és 400 ml metanol elegyéhez 4-amino-butánsavat (GABA) (2,2 g, 21,3 millimól), nátrium-metilátot (1,16 g, 21,3 millimól) és (5-klór-2hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanont (6 g,
21,3 millimól) adunk, majd a keveréket szárazra pároljuk. A maradékhoz újra etanolt (500 ml) adunk, majd a keveréket szárazra pároljuk. Ez utóbbi műveletet négyszer megismételjük. A maradékot 1 liter vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, majd diklór-metánban oldjuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajat petroléterből kristályosítjuk, majd etil-acetátból kétszer átkristályosítjuk. Olvadáspont 131-132 °C.
5. példa
4-{[ ( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)- ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-aminoj-butánsav nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = ONa; n = 3)
A 4. példában előállított sav (3,2 g, 8,7 millimól) matanollal (200 ml) készült oldatához nátriummetilát-oldatQt (11,68 ml, 0,748n, 8,7 millimól) adunk. A keveréket 30 °C-on vákuumban szárazra pároljuk, hozzáadunk 150 ml étert és újra szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük és leszűrjük. A sárga szilárd anyagot vákuumban foszforpentoxid felett exszikkátorban megszárítjuk. Olvadáspont 240 °C.
6. példa
4-{[ ( 5~Klór-2-hidroxi-3~metil-fenil)-(4’-etil-jénil) -metilén]-amino j-butánsav és nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4'-C2H5; X3 = H; R = OH és ONa; n = 3)
1. (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-etil-fenil)metanon.
500 ml tionil-kloridhoz gyorsan, keverés közben 200 g (1,33 millimól) 4-etil-benzoesavat adunk. A keveréket 4 órán át visszafolyási hőmérsékleten tartjuk. A tionil-klorid lepárlása és desztilláció után 4-etil-benzoil-kloridot kapunk.
42,8 g (0,3 mól) 4-klór-2-metil-fenol és 30,4 g (0,3 mól) trietil-amin 1 liter éterrel készült oldatához cseppenként 200 ml éterben oldott 50,6 g (0,3 mól) 4-etil-benzoil-kloridot adunk. A keveréket környezeti hőmérsékleten 4 óráig keverjük, éjszakán át állni hagyjuk, majd 500 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist dekantáljuk, vizes hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Bepárlás után 2 képletű vegyületet kapunk barna olaj formájában.
500 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 82 g (0,3 mól) fenti észtert és keverés közben 100 °C-ra melegítjük. Részletekben hozzáadunk 82 g (0,615 mól) alumínium-trikloridot, majd a hőmérsékletet fokozatosan 180-185 “C-ig emeljük és ezt a hőmérsékletet 10 percen át fenntartjuk.
A lehűtött maradékra folyékony nitrogént öntünk a termék szétmorzsolása céljából. Ezen elporitott maradékot keverés közben 200 ml víz, 200 g jég és 20 ml 12n sósavoldat keverékéhez adjuk. A terméket diklór-metánnal kivonjuk, vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A bepárolt kivonatot „Kieselgel 40” (Merck) oszlopon tisztítjuk petroléter/diklór-metán 8 :2 eluenst használva. A kapott tennék olvadáspontja 152-155 °C.
2. 4-{[(5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-etilfenil)-metilén]-amino}-butánsav és nátriumsója.
500 ml abszolút etariolhoz hozzáadunk 0,84 g (36,5 millimól) nátriumot. A kapott nátrium-etilátoldathoz 3,75 g (3,64 millimól) 4-amino-vajsavat és 10 g (36,4 millimól) fentebb előállított benzofenonszármazékot adunk. Lassan lepárolunk 300 ml etanolt, majd hozzáadunk 300 ml abszolút etanolt és újra ledesztillálunk 300 ml-t. Bepárlás után a maradékot izopropanol/etanol 8: 2 elegyből átkristályosítjuk. Éterrel mosva és 8 óráig 100 °C-on vákuumban szárítva a nátriumsót állítjuk elő. Olvadáspont s250 °C (bomlás).
A nátriumsó egy mintáját vízben oldjuk. Citromsavval pH 4-ig megsavanyítjuk, majd diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot pentánnal eldörzsölve a sav kristályosodik ki. Olvadáspont 121-122 °C.
7. példa
4-{[ (5-KIór-2~hidroxi-3-metil-fenil)- ( 4'-etil-fenil) -metilén )-amino j-butánamid (X, = 5-C1; X2 = 4'-C2H5; X3 = H; R = NH2; n = 3)
1000 ml-es Erlenmeyer-lombikba bemérünk 0,84 g (36,5 millimól) nátriumot és 500 ml etanolt. A reakció lezajlása után hozzáadunk 5,05 g (36,4 millimól) gabamid-hidrokloridot, majd 10 g (36,4 millimól) (5-klór-2-hidroxi-metil-fenil)-(4'etil-fenil)-metanont. Lassan ledesztillálunk 300 ml etanolt, majd hozzáadunk 300 ml abszolút etanolt és 300 ml-t újra ledesztilllálunk.
Szárazra párolás után a maradékot diklórmetánnal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk.
Bepárlás után a maradékot metanolból átkristályosítjuk. A maradékot éterrel mosva és 8 óráig 80’C-on vákuumban szárítva az amidot állítjuk elő.
8. példa
4- {[ (5-KIór-2-hidroxi-3-metil-fenil) -(4'-izopropil-fenil) -metilén ]-aminoj-butánamid (X, = 5-Cl;X2 = 4'-izoC3H7; X3 = H; R = NH2; n = 3)
1. (5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropilfenil)-metanon.
Lapos fenekű 250 ml-es lombikba bemérünk
187 429
15,61 g (0,109 mól) 4-klór-2-metil-fenoIt, 15,37 ml (0,109 mól) trietil-amint és 150 ml diklór-metánt.
A keveréket 40 ’C-ig melegítjük és cseppenként 20 g (0,109 mól) 4-izopropil-benzoil-kloridot adunk hozzá. A forralást 8 óráig folytatjuk, majd a keveréket szárazra pároljuk, diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot pentánból átkristályosítjuk. Fehér, 61-62 ’C-on olvadó kristályokat kapunk [(3) vegyület].
Bő nyakú Erlenmeyer-lombikba bemérünk 30 g (0,103 mól) (3) képletű vegyületet. Keverés közben a reakciókeveréket 90 °C-ra melegítjük és 10 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűtjük 50°C-ra, hozzáadunk 100 ml folyékony nitrogént és 10 percig keverjük. Port kapunk, melyet 200 g jég és 100 ml tömény sósavoldat keverékében kicsapunk. Diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen átszűrve tisztítjuk. Sárga olajat kapunk (cím szerinti tennék) [αθ·5] = 1,619
2. 4-{[(5-Klór-2-hjdroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropil-fenil)-metilén]-amino)-butánamid.
500 ml-es lombikba bemérünk 6 g (0,02 mól) (5klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-izopropil-fenil)metanont, 3,86 g (0,031 mól) gabamid-hidrokloridot, 5,61 ml 30%-os metanolos nátrium-metilátoldatot, 100 ml metanolt és 200 ml etanolt.
A keveréket 60 °C-ra melegítjük és vákuumban bepároljuk. 300 ml izopropanolt adunk hozzá, a keveréket 4 óráig forraljuk, majd szárazra pároljuk, vízzel mossuk, diklór-metánnal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 168-169’C.
9. példa
6- {[ (5-Klór-2-hidroxi-3-metiTfenil) - ( 4'-klór-fenil) -metilén ]-amino}-hexánsav (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = OH; n = 5) literes lombikba bemérünk 42,17 g (0,15 mól) (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)metanont, 8,1 g (0,15 mól) nátrium-metilátot és 19,68 g (0,15 mól) 6-amino-hexánsavat.
A keverékhez 400 ml toluolt és 100 ml metanolt adunk, fokozatosan felmelegítjük és a képződött azeotrópot ledesztilláljuk, majd Dean-Stark-csapdát alkalmazva a toluol visszafolyási hőmérsékletén 6 óráig forraljuk.
Szárazra pároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot leszűrjük. Az utóbbit vízben oldjuk és citromsavval pH 4-ig megsavanyitjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, kloroformban oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A vegyületet ciklohexán/benzol elegyből átkristályosítjuk. A szilárd anyagot ismét diklórmetánban oldjuk, az oldatot szilikagéloszlopon tisztítjuk, diklórmetánnal majd diklór-metán/etilacetát 80 : 20 eleggyel eluálva. A bepárlás után kapott szilárd anyagot megszárítjuk; olvadáspont
102,5-103 ’C.
10. példa
6-{í( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4' -klór-fenil) -metilén ]-amino }~hexánamid (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = NH2; n = 5)
Erlenmeyer-lombikba bemérünk 17,7 g (0,045 mól) 9. példában előállított savat és 200 ml tetrahidrofuránt. Az oldathoz kis részletekben 8 g (49,5 millimól) karbonil-diimidazolt adunk és 4 órán át környezeti hőmérsékleten keverjük.
Lehűtés után az oldatot ammóniával telítjük és 2 óráig keverjük. Szárazra pároljuk, víz és kloroform keverékében felvesszük, a szerves fázist dekantáljuk, vizes hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott vegyületet izopropil-éter/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk; olvadáspont 160-161 ’C.
ll. példa ll-{[( 5-Klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil) -metilén]-aminof-undekánsav és nátriumsója (X, = 5-C1; X2 = 4'-Cl; X3 = H; R = OH és ONa; n = 10)
Mágneses keverővei és desztilláló feltéttel (vagy Dean-Stark-csapdával) ellátott Erlenmeyerlombikba bemérünk 0,83 g (36 millimól) nátriumot és 500 ml vízmentes etanolt. A reakció lezajlása után hozzáadunk 7,17 g (35,6 millimól) 11-aminoundekánsavat és 10 g (35,6 millimól) (5-klór-2hidroxi-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanont. Lassan ledesztillálunk 300 ml etanolt, majd ugyanannyi vízmentes etanolt adunk hozzá és ezt a műveletet megismételjük. Szárazra párolás után a maradékot 200 ml vízben oldjuk, az oldatot citromsavval pH
4-ig megsavanyitjuk, majd diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároíjuk. A kapott olajat „Kieselgel 40” (Merck) oszlopon tisztítjuk diklór-metán/éter 9 : 1 eluenst használva, majd a bepárolt anyagot ciklohexánból átkristályosítjuk; a sav olvadáspontja 98-99 ’C.
Nátrium-metilát-oldatot készítünk 0,347 g (15,07 millimól) nátrium és 50 ml tiszta metanol reagá Itatásával. Ezt az oldatot a fentebb előállított sav (7g, 15,07 millimól) 100 ml tiszta metanollal készült oldatához adjuk. A metanol lepárlása után a visszamaradt nátriumsót izopropanol/etanol 9 : 1 elegyből átkristályosítjuk. A terméket éterrel mossuk és 8 óráig vákuumban 100 ’C-on szárítjuk; olvadáspont 255-260 ’C (bomlás).
A következő táblázatban a lenti példák szerint előállított találmány szerinti vegyületeket soroljuk fel:
-4187 429
I. táblázat
I általános képletű vegyület
Vegyület
n Xj x2 X3 R Op. °C
3 5-C1 —H 2'-CH3 —nh2 140,6
3 5-C1 —H 2'-CH3 —OH 130,5
3 5-CH3 5'-CHj 2'-CH3 —OH 134,2
3 5-CHj —H 2'-CH3 —NH2 160,3
3 5-CHj —H 2'-CH3 —OH 128,7
3 5-CHj 4'-CH3 2'-CH3 —nh2 137,7
3 5-CH3 5'-CH3 2'-CH3 —nh2 112,7
3 5-CHj —H 2'-Br —oh 105,2
3 5-CH3 —H 2'-Br —nh2 142
3 5-CH3 4-CH3 2'-CH3 —ONa 165,4
3 5-C1 4'-Cl —H —nh2 155-156
3 5-C1 4'-Cl —H —ONa >240
3 5-C1 4'-Cl —H —OH 131-132
1 5-C1 4'-Cl —H —nh2 191-192
3 5-C1 — H 2'-Cl —OH 102-103
3 5-C1 —H 2'-Cl —nh2 135-136
. 3 5-C1 4'-Cl 2'-CH3 —nh2 135-136
3 5-C1 —H 2'-Cl —ONa >230
3 5-C1 4'-Cl 2'-CHj —OH 64-64
4 5-C1 4'-Cl —H —OH 110-111
2 5-C1 4'-Cl — H —OH 138-139
4 5-C1 4'-Cl — H —NH2 160-161
2 5-C1 4'-Cl —H —nh2 162-163
3 5-CH3 4'-Cl —H —nh2 150,5-152,5
3 5-CH3 4'-CH3 — H —nh2 161-162
3 5-C1 4-CH3 — H —nh2 165-166
3 5-C1 — H 3'-Cl —NHj 128-129
3 5-C1 —H — H —nh2 160-161
3 5-CH3 4'-CH3 3'-CH3 —nh2 142
3 5-C1 4-CH3 3-CH3 —nh2 151
1 5-C1 4'-Cl —H —ONa 258-259
1 5-C1 4'-Cl —H —OH 178-179
3 5-C1 —H 3-CH3 —nh2 132-133
3 5-F 4'-Cl — H —nh2 161-163
3 5-C1 4-CH3 —H —OCa/2 >245
3 5-C1 4'-CH3 —H —OMg/2 166-168
3 5-C1 4-CH3 — H —ONa 218-220
3 5-CH3 4'-CH3 —H —OCa/2 > 240 (bomlás)
3 5-CH3 4'-CH3 —H —ONa 218-220
3 5-CHj 4'-Cl 2'-CH3 —OH 122-123
3 5-C1 4-CH3 2'-CH3 —OH 109-110
3 5-CH3 4'-OCH3 —H —nh2 178-179
3 5-C1 4'-C2Hs — H —ONa 250 (bomlás)
3 5-C1 4'-C2H5 — H —NH2 156-157
3 5-C1 4'-nC4H9 — H —ONa 241-243
3 5-C1 4'-nC4H9 — H —NH2 128-128,5
3 5-C1 4'-íC3H7 — H —ONa >260
3 5-C1 4'-iC3H7 — H —nh2 168-169
10 5-C1 4'-Cl — H —ONa 255-260
7 5-C1 4'-Cl — H —ONa 223-225
6 5-C1 4'-Cl — H —ONa 245-250
8 5-C1 4'-Cl — H —ONa 235-240
9 5-C1 4'-Cl — H —ONa 235-240
7 5-C1 4'-Cl — H —nh2 120,5-121
5 5-C1 4'-Cl — H —nh2 160-161
5 5-C1 4'-Cl — H —OH 102,5-103
5 5-C1 4'-Cl — H —ONa 230-232
3 5-C1 4'-CH3 2'-CHj —nh2 153-154
2 5-CH3 4'-CH3 3'-CH3 —nh2 179-180
2 5-C1 4-CH3 3-CH3 —nh2 159-160
3 5-C1 4'-Cl - H —OCa/2 255-257
187 429
I. táblázat
I általános képletű vegyület
Vegyület n x, x2 X3 R Op.’C
62 3 5-C1 4'-Cl —H —OMg/2 175
63 3 5-C1 4'-CH3 —H —OH 135-136
64 3 5-CH3 4'-CH3 —H —OH 115-116
65 3 5-C1 4'-C2Hs —H —OH 121-122
66 3 5-C1 4'-nC4H, —H —OH 112,5-113
' 67 3 5-C1 4'-iC3H7 —H —OH 108-109
68 10 5-C1 4'-Cl —H —OH 98-99
69 7 5-C1 4'-Cl —H —OH 108,5-109
70 6 5-CI 4'-Cl —H —OH 91-92
71 8 5-C1 4'-Cl —H —OH 69,5-70,5
72 9 5-C1 4'-Cl —H —OH 69-70
73 4' 5-C1 4'-Cl — H —ONa 200
74 2 5-C1 4'-Cl —H —ONa 250
A találmány szerinti vegyületeken farmakológiai próbákat végzünk a központi idegrendszerre gyakorolt hatásuk kimutatása céljából.
Az akut toxicitást egéren határozzuk meg intraperitoneális injekció beadása után. Az LDJ0 érték 25 (a halálos dózis 50%-a, amely az állatok 50%-át elpusztítja) 250 és 1000 mg/kg között változik.
A vegyületek antidepresszív hatását az L-hidroxi-triptofánnal (5-HTP) kiváltott „fejrángást” antagonizáló próbában egéren mutatjuk ki. 30
Hím egereket (CDI törzs, Charles River Francé.; 18-22 g testsúly) a vizsgálandó vegyületek növekvő dózisaival vagy az oldószerrel szubkután kezelünk,
250 mg/kg 5-HTP beadásával egyidejűleg. Az
5-HTP injekciója után 45 perc múlva 1 percen át 35 minden egérnél megszámoljuk a „fejrángások” számát.
Minden kezelésnél kiszámítjuk a „fejrángások” átlagát, valamint a kontrollcsoporthoz viszonyított eltérés százalékát. 40
A dózis/hatás görbéje alapján meghatározzuk az ADS0 értéket (a hatásos dózis 50%-a vagy az a dózis, amely 50%-kal csökkenti a „fejrángások” átlagos számát) Miller és Tainter (1944) grafikus módszerével. .
A találmány szerinti vegyületek ADJ0 értéke 40-60 mg/kg intraperitoneális adás esetén.
A vegyületek görcsoldó hatását egéren, a bíkukullinnal indukált mortalitást antagonizáló próbában mutatjuk ki.
A bikukullin viszonylag szelektíven blokkolja a posztszinaptikus GABA-erg receptorokat (GABA = 4-amino-vajsav); görcsöt és halált okozó hatását az agy GABA-szintjét növelő, vagy GABAizgató hatást kifejtő vegyületek antagonizálják.
Meghatározzuk a vizsgált vegyületek ADJ0 érté- 55 két, vagyis azt a dózist, amely az állatok 50%-át megvédi a bikukullin hatása ellen. A találmány szerinti vegyületek ADS0 értéke 10-100 mg/kg között változik intraperitoneális alkalmazás esetén.
A találmány szerinti vegyületek hatásos antídep- θθ resszívumok és görcsoldók, és szorongást megszüntető, fájdalomcsillapító és gyulladásgátló hatással is rendelkeznek. Az ember- és állatgyógyászatban a központi idegrendszer különböző betegségeinek kezelésére használhatók, igy depresszió, pszichózi- 65 6 sok, bizonyos neurológiai betegségek, mint epilepszia, izommerevség, mozgási zavarok kezelésére.
Következésképpen a találmány körébe beletartoznak mindazon gyógyszerkészí tmények, amelyek hatóanyagaként az I általános képletű vegyületeket tartalmazzák, az alkalmazásukhoz különösen orális (tabletták, drazsék, kemény és lágy zselatinkapszulák, porok, ostyakészítmények, iható oldatok vagy szuszpenziók) vagy parenterális alkalmazáshoz szükséges segédanyagokkal együtt.
A napi adagolás 100-3000 mg között változhat.

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás I általános képletű benzilidénszármazékok előállítására - ahol n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,
    R jelentése amino-, hidroxilcsoport vagy —ÓM általános képletű csoport, melyben M jelentése alkálifém vagy alkáliföldfématom, és
    X2 hidrogén-, halogénatomot, metoxicsoportot vagy 1-4 szénatomszámú, egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoportot jelent és
    X, és X3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, vagy 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkílcsoportot jelent azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű benzofenonszármazékot - ahol a képletben X,, X2 és X3 jelentése a tárgyi kör szerinti - valamely III általános képletű vegyülettel adott esetben sójával, így hidrokloridjával - ahol a képletben R és n jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk, vagy
    b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése aminocsoport, egy I általános képletű savat ammónium-hidroxiddal reagáltatunk karbonil-diimidazol jelenlétében, vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R jelentése OM-csoport, ahol M jelentése a tárgyi kör s:íerinti, egy I általános képletű savat alkálifém- vagy alkáliföldfémmetiláttal reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti aj eljárás olyan I bisz általános képletű benzilidénszármazékok előállítására, ahol
    -6187429 n jelentése 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 és 12,
    R jelentése amino-, hidroxilesoport vagy OM általános képletű csoportot jelent, melyben M jelentése alkálifém- vagy alkálifoldfématom, és
    Xj hidrogén-, halogénatomot, metoxicsoportot 5 vagy metil-,, etil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent és
    Xj és X3 mindegyike egymástól függetlenül hidrogén-, halogénatomot, metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoportot jelent - azzal jellemezve, hogy egy II 10 általános képletű benzofenon-származékot egy III általános képletű vegyülettel, adott esetben sójával - ahol a képletekben X,, X2, X3, n és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk.
  3. 3. A 2. igénypoht szerinti eljárás olyan I bisz 15 általános képletű benzilidénszármazékok előállítására, ahol n jelentése 1, 2, 3 vagy 4,
    R jelentése amino-, hidroxilesoport vagy OM általános képletű csoport, melyben M alkálifém- 20 vagy alkálifoldfématom, és
    X, jelentése klóratom vagy metílcsoport,
    X2 jelentése klóratom, metoxiesoport vagy metil-, etil-, izopropil- vagy butilcsoport és
    X3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, 25 hogy egy II általános képletű benzofenonszármazékot egy III általános képletű vegyülettel, adott esetben sójával - ahol a képletekben X,, X2, X3, n és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk.
  4. 4. A 3<- igénypont szerinti eljárás olyan I bisz 30 általános képletű vegyületek előállítására, ahol n = 3,
    R jelentése amino-, hidroxilesoport vagy OM általános képletű csoport, ahol M alkálifém- vagy alkálifoldfématom, 35
    X, jelentése klóratom vagy metílcsoport,
    X2 jelentése klóratom vagy metilcsóport,
    X3 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű benzofenonszármazékot egy III általános képletű vegyülettel, adott eset- 40 ben sójával - ahol a képletekben X1( X2 X3, n és R jelentése a tárgyi kör szerinti - reagáltatunk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-{[(5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metilén]amino}-4-butánsav és alkálifém- vagy alkáliföld- 45 fémsói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-butánsavat és (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)(4'-klór-fenil)-metanont reagáltatunk, és a keletkezett vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-}[(5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metilén]aminoj-butánamid előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-butánamid-hidrokloridot és (5-klór2-hidroxi-5-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanont reagáltatunk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 3-{[(5-klór2-hidroxi-3-metil-feniI)-(4'-klór-fenil)-metilén]aminoj-propánsav és alkálifém- vagy alkáliföldfémsói előállítására, azzaljellemezve, hogy (5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metanol reagáltatunk beta-alaninnal, és a keletkezett vegyületet kívánt esetben sóvá alakítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás 3-{[(5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metilén]aminoj-propánamid előállítására, azzal jellemezve, hogy karbonil-diimidazol jelenlétében 3-{[(5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-klór-fenil)-metilén]aminoj-propánsavat ammónium-hidroxiddal reagáltatunk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás 4-{[(5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4'-metil-fenil)-metilén]aminoj-butánamíd előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-butánamid-hidrokloridot és (5-klór2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4~metil-fenil)-metanont reagáltatunk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás 4-{[(5klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4-metil-fenil)-metilén]-amino}-butánsav vagy alkálifém- és alkáliföldfém sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-aminovajsavat és (5-klór-2-hidroxi-3-metil-fenil)-(4metil-fenil)-metanont reagáltatunk és kívánt esetben az előállított savat alkálifém- vagy alkáliföldfém-metiláttal reagáltatjuk.
  11. 11. Eljárás depresszió-elleni és görcsoldó hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított legalább egy, I általános képletű vegyületet - ahol n, R, X„ X2 és X3 jelentése az 1. igénypontban megadottakkal egyezik - a gyógyszertechnológiában szokásosan alkalmazott segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU823686A 1981-11-18 1982-11-17 Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds HU187429B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR818121559A FR2516509B1 (fr) 1981-11-18 1981-11-18 Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU187429B true HU187429B (en) 1986-01-28

Family

ID=9264115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU823686A HU187429B (en) 1981-11-18 1982-11-17 Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds

Country Status (22)

Country Link
US (1) US4588748A (hu)
JP (1) JPS5892646A (hu)
AU (1) AU9064582A (hu)
BE (1) BE895042A (hu)
CA (1) CA1204773A (hu)
CH (1) CH653011A5 (hu)
DE (1) DE3242442A1 (hu)
DK (1) DK511782A (hu)
ES (1) ES8308306A1 (hu)
FI (1) FI823925L (hu)
FR (1) FR2516509B1 (hu)
GB (1) GB2111051B (hu)
GR (1) GR77036B (hu)
HU (1) HU187429B (hu)
IT (1) IT1153062B (hu)
LU (1) LU84473A1 (hu)
NL (1) NL8204462A (hu)
NO (1) NO823824L (hu)
NZ (1) NZ202519A (hu)
PT (1) PT75868B (hu)
SE (1) SE8206548L (hu)
ZA (1) ZA828470B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2536746A1 (fr) * 1982-11-29 1984-06-01 Synthelabo Derives benzylideniques alkyles, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2544309B1 (fr) * 1983-04-14 1986-01-10 Synthelabo Diphenylazomethines hydroxylees, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2570695A1 (fr) * 1984-09-27 1986-03-28 Synthelabo Diphenylazomethines a chaine ramifiee ou cyclique, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2570696B1 (fr) * 1984-09-27 1986-11-21 Synthelabo Derives de diphenylazomethines a chaine insaturee, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2595695B1 (fr) * 1986-03-12 1988-12-02 Synthelabo Derives de n-(((hydroxy-2 phenyl) (phenyl) methylene) amino-2) ethyl) acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6099869A (en) * 1995-04-18 2000-08-08 Nutrition 21 Calcium taurate and antihypertensive drug for hypertension

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3371085A (en) * 1959-12-10 1968-02-27 Hoffmann La Roche 5-aryl-3h-1,4-benzodiazepin-2(1h)-ones
US3429878A (en) * 1967-01-31 1969-02-25 Smithkline Corp 6-amino-5-methyleneaminopyrimidines
US4010154A (en) * 1970-02-03 1977-03-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Benzodiazepinones
FR2319338A1 (fr) * 1975-08-01 1977-02-25 Synthelabo Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent
FR2430936A1 (fr) * 1978-07-13 1980-02-08 Synthelabo Derives benzylideniques, leur preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
US4588748A (en) 1986-05-13
NO823824L (no) 1983-05-19
GB2111051A (en) 1983-06-29
NL8204462A (nl) 1983-06-16
CH653011A5 (fr) 1985-12-13
ES517428A0 (es) 1983-08-16
CA1204773A (en) 1986-05-20
DK511782A (da) 1983-05-19
SE8206548L (sv) 1983-05-19
SE8206548D0 (sv) 1982-11-17
FR2516509A1 (fr) 1983-05-20
PT75868A (fr) 1982-12-01
GB2111051B (en) 1985-07-10
FR2516509B1 (fr) 1985-07-26
JPS5892646A (ja) 1983-06-02
AU9064582A (en) 1983-05-26
ZA828470B (en) 1983-09-28
IT8224306A1 (it) 1984-05-17
GR77036B (hu) 1984-09-04
IT1153062B (it) 1987-01-14
ES8308306A1 (es) 1983-08-16
FI823925A0 (fi) 1982-11-16
NZ202519A (en) 1985-05-31
IT8224306A0 (it) 1982-11-17
DE3242442A1 (de) 1983-05-26
LU84473A1 (fr) 1984-06-13
BE895042A (fr) 1983-05-17
PT75868B (fr) 1986-01-15
FI823925L (fi) 1983-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1077487A (en) Olefinic derivatives of amino acids
FI62821C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara hydroxamsyror
CH653999A5 (fr) Derives aminomethyl-5 oxazolidiniques, procede de preparation et composition pharmaceutique.
US4147780A (en) α-Amino-phosphonous acids for inhibiting bacteria and yeast
EP0172096A1 (fr) Dérivés d&#39;acylaminométhyl-3 imidazo[1,2-a]pyridines, leur préparation et leur application en thérapeutique
JPS63122693A (ja) 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬
NO147104B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer
EP0749429A1 (de) 3,5-disubstituierte und 3,4,5-trisubstituierte 2-isoxazoline und isoxazole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
CH683996A5 (fr) Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
FR2903986A1 (fr) Nouveaux derives chromenes ou thiochromenes carboxamides, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique
FR2489319A1 (fr) Derives de l&#39;acide amino-4 butyrique et les medicaments, actifs notamment sur le systeme nerveux central, en contenant
FR2537974A1 (fr) Nouveaux derives de thieno (2,3-b) pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
HU189608B (en) Process for producing pyridazine derivatives
HU187429B (en) Process for preparing benzylidine derivatives and medical preparatives containing such compounds
US6265437B1 (en) Aminoalkanesulphonic acid derivatives, their preparation and their use as medicaments
DE2828578C2 (de) Thiazolidine, ihre Herstellung sowie Verwendung
PL128998B1 (en) Process for preparing novel 2-amino-3-benzoylphenylacetamides and their derivatives
US4521619A (en) Therapeutically useful sulphur-containing benzylidene derivatives
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
HU202221B (en) Process for producing aminoalkyl substituted heterocyclic sulfur compounds and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
EP0135406B1 (fr) Pyrrolidinones actives sur le système nerveux central, leur procédé de préparation, les médicaments en contenant
FR2679907A1 (fr) Nouveaux n-[(isoquinolein-5 yl)sulfonyl] azacycloalcanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
US3066167A (en) 4-amino-3, 5-dichloro-benzamides
CA1093582A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles propylenediamines
US3109022A (en) Nu-aryl anthranilic acids