JPS5892646A - ベンジリデン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、治療上有用な新規ベンジリデン誘導体、その
製法おＬびこれを含有する医薬組成物に関する。

本発明に係るベンジリデン誘導体は以下の一般式を持つ
化合物である。

３ 〔式中、ｎは１から１２′１での整数、Ｒはアミノ（−
Ｎ’ｋ１２）　、ヒドロキシ、またはＭがアルカリ金属
或いはアルカリ土類金属である一〇Ｍ基を表わす。Ｘ４
、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ互いに独立して水素、ハロゲン
、メトキシまたは炭素数１から４の直鎖或いは分校状ア
ルキル基【表わす。〕 本発明の好ましいベンジリデン誘導体は、以下の一般式
に相当する化合物である。

〔式中、　ｎ、　Ｒ，Ｘ４．　Ｘ２、Ｘ３は前記と同意
義であるが、さらに詳細にはｎは１から４の整数、Ｘｌ
は塩素またはメチル、Ｘ２は塩素、メチル、エチル、イ
ソプロピル、ブチルまたはメトキシ、Ｘ３は水素を表わ
す。〕 これらのうち好ましい化合物は、ｎが８であり、Ｒが前
記と同意義であり、Ｘ、が塩素またはメチル、Ｘ２が塩
素またはメチル、Ｘ５が水素である化訃物である。

特に重要な化合物は、４−（［（５−クロロ−２−ヒド
ロキシ−８−メチルフェニル）−（４−クロロフェニル
）−メチレン］−アミノ）−ブタン酸、４−（（（５−
クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフェニル）−（４
−クロロフェニル）−メチレン〕−アミノ）−ブタンア
ミド、８−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メ
チルフェニル）−（４１０ロフエニル）−メチレン〕−
アミノ）−プロパン酸、３−（［（５−クロロ−２−ヒ
ドロキシ−８−メチルフェニル）−（４−クロロフェニ
ル）−メチレン］−アミノ）−フロパンアミド、４−（
［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフェニル
）−（４−メチルフェニル）−メチレン〕−アミノ）−
ブタンアミドおよび４−（［（５−クロロ−２−ヒドロ
キシ−３−メチルフェニル）−４４−メチルフェニル）
酸のアルカリ金稿およびアルカリ土類金属塩である。

本発明によれば、一般式（Ｉ）のベンジリデン誘導体は
、下記一般式： 〔式中、Ｘ４、Ｘ、Ｘ３は前記と同意義〕で表わされる
ベンゾフェノンを、一般式： ％式％（） （ｎおよびＲは前記と同意義。）で表わされる化合物（
所望ならば塩酸塩のような酸付加塩の形で）と、２０〜
１２０°Ｃでメタノール、エタノール、ｔたｈメタノー
ル／トルエン混合物のような有機溶媒中−塩基の存在下
で反応させることからなる工程により製造される。

出発物質である一般式（川）のベンゾフェノンは新規で
あり、以下の反応式によシ製造できる。

λ３ （ＩＩＩ） 〔式中、ｘｌ、Ｘ２．Ｘ３４ｄ前記と同意義。〕以下の
実施例により、本発明に係る一般式（Ｉ）のベンジリデ
ン誘導体の製造を説明する。

実施例Ｉ Ｂ−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル）−（４−クロロフエニｌし）−メチレン］−ア
ミノ）−プロノ；ン酸。

晒＝５−Ｃ１，Ｘ２＝４−Ｃ１，Ｘ３＝Ｈ，Ｒ＝ＯＲ１
ｎ＝２〕（Ａ）（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メ
チルフェニル）−（４−クロロフエニＩし）−メタノン
。

４−クロロ−２−メチルフェノール１８．６９および４
−クロロペンシイＩレクロフィド１５Ｆを、トリエチル
アミン１８−の存在’Ｆ　、メチレンクロリド８０〇−
中で反応させる。

これにより２式： で表わされる中間体を得る。融点９８〜９９°Ｃ０この
中間体を１６０°Ｃで塩化アルミニウム２０ｇと反応さ
せると、目的とするケトン化合物を得る。融点４１．２
°Ｃ０ （Ｂ）（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフェ
ニル）−（４−クロロフェニル）−メタノン９８．４ｇ
（０，８５モル）、ナトリウムメトキシドＩ　Ｕｆ　（
０，８５モル）およびβ−アラニン８１゜２Ｆ（０，８
５モル）ヲトルエン２ｔおよびメタノール０．５を中に
加える。混合物を徐々に加熱し、三成分の共沸混合物を
蒸留（６２℃）する。デイーンースターク装置を組み立
てた後、残渣をトルエンの還流温度で６時間加熱し、次
いで減圧下で蒸発乾固させる。固体残渣をジエチルエー
テルで摩砕し濾過する。この固体を水１．５ｔに溶解し
た水浴液を、クエン酸でｐＨ４に酸性化する。得られた
固体を１取し、クロロホルムに溶解後、乾燥（ＭｇＳ０
４）Ｌ、減圧下で革シせる。得゛られた固体を石油エー
テルで摩砕し、濾過、乾燥すると。

目的とする酸を得る。（融点１８７．５〜１８８°Ｃ実
施例２ ８−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル）　−（４−クロロフェニル）−メチレンコアミ
ノ）−プロパンアミド （Ｘ１＝５−Ｃ１，ｘ２＝４−Ｃ１−Ｘ３＝Ｈ，Ｒ＝Ｎ
Ｈ２，ｎ＝２３乾燥テトフヒドロンラン１５０−中に￥
施例１で得た酸１１ｆ（０，０８１２モル）を入れた浴
液を攪拌しな、から、ドラフト中でカルボニルジイミダ
ゾール５．５６　ｆ　（０，０Ｂ　１．２モル）を徐々
に加える。周囲温度で撹拌ｔ１．５時間続けた後、この
溶液を液体アンモニア１００−中に注ぎ、アンモニアの
蒸発が終丁するまで（約８時間）撹拌する。残渣を減圧
下で蒸発乾固する。この残渣ｉ　Ｃ１１２Ｃ４２にｆ４
解し、水１次いで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、
Ｍｇ８０４で乾燥−する。溶媒を留去すると固体ケ得、
これをカラム上でクロマトグラフ（８ｉ０□、Ａｃ０Ｅ
すして得られた固体を酢酸エチルより再結晶すると黄色
の固体を得る。融点１６２〜１６８℃。

実施例８ ４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル＞、−（４−クロロフェニル）−メチレン］−ア
ミノ）−ブタンアミド。

［Ｘ、＝５−Ｃ１，Ｘ、；’＝４−Ｃ１，Ｘ３＝Ｌ　Ｒ
＝ＮＨ，ｎ＝８　］メタノール５０〇−中の４−アミノ
ブタンアミド塩酸塩１．９７Ｆ（０，０１４２モル）お
よびナトリウムメトキシド０．７Ｌｆ（０，０１４６モ
ル）溶液に、（５−”？ロワー２−ヒドロキシ−８−メ
チルフェニル）−（４−１０ロフエニル）−メタノン４
ｇ（０，０１４２モル）、次いでメタノール２００−を
加肇る。混合物を蒸発乾固した後、残渣にエタノール６
００−を加え、この混合物を再び蒸発乾固する。この操
作を５回繰り返す。得られ・た固体をＣＨ２Ｃｌ２に溶
解し、水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ８０４）　　し、濾過し
、ｐ液を減圧下で溶媒留去する。得られた油を石油エー
テルよシ結晶化して黄色の結晶ｔｐ取し、ジエチルエー
テルで洗浄し活性炭処理後、酢酸エチ化より再結晶する
。融点１５５〜１５６℃。

実施例４ ４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル）−（４−クロロフェニル）−メチレン〕−アミ
ノ）゛−ブタン酸。

［Ｘ、＝５−Ｃｔ、’　Ｘ２＝４−Ｃｔ、　Ｘ、＝ｔｉ
、′に＝ＯＬ４．　ｎ＝８３エタノール２００−、！：
メタノール４００−の混合物中に、４−アミノブタン酸
２．２）（０，０２１８モル）、ナトソウｌメトキシド
１．１６　’ｌ　（０，０２１８モル）および（５−ク
ロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフェニル）、’−”
（、”４−クロロフェニル）−メタノン６ｇ（０，０２
１８モル）を入れ、この混合物を蒸発乾固する。残渣に
エタノール５００−を加え、蒸発乾固する。この操作を
４回線シ返す。得られた残渣を水１ｔに溶解し、クエン
酸を加えてＰＨ４に酸性化する。沈殿を枦取し、水で洗
浄後ＣＨ２Ｃ４２に溶解する。この有機溶液を水で洗浄
り２、乾燥（Ｍｇ８０４）　Ｌ、濾過し、炉液を蒸発さ
せて得た油を石油エーテルで結晶化し、次に酢酸エチル
で再結晶する。融点１８１〜１８２℃。

実施例５ ４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル）−（４−クロロフェニル）−メチレン］−アミ
ノ）−ブタン酸ナトリウム塩。

Ｅ　Ｘｔ　＝５−　Ｃ１−Ｘ２　＝４−　ＣＺ−Ｘ３７
−Ｈ１Ｒ＝ＯＮａ　、ｎ＝３　］メタノール２０〇−中
に実施例４で得た酸物質８．２Ｆ（０，００８７モル）
を入れた溶液に、ナトリウムメトキシド溶液１１．６８
．７（０，７４８Ｎ。

０．００８７モル）を加える。混合物を３０“Ｃで減圧
下に蒸発乾固し、ジエチルエーテル１５０．Ｚを加え、
この混合物を再び蒸発乾固する。残渣をジエチルエーテ
ルに取り、沖過して得た黄色固体をＰ２Ｏ５の存在下、
減圧デシケータ−中で乾燥する。生成物の融点は２４０
℃より高い。

実施例６ ４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル）−（４−エチルフェニル）−メヂレン］−アミ
ノ）−ブタン酸およびそのナトリウム塩。

［Ｘ、＝５−Ｃｔ、　Ｘ２＝４−Ｃ２Ｈ５、Ｘ３＝Ｈ１
ｎ＝８、Ｒ＝ＯＨ及び０Ｎａｌ （Ａ）（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフェ
ニル）−（４−エチルフェニル）−メタノンｅ ４−エチル安息香＃２００ｙ（１，：１１８ミリモル）
をチェニルクロライド５００ｄＫ撹拌しながら速やかに
添７ＪＯする。この混合物を還流温良で４時間加熱し、
５ｏｃｔ２　を蒸発させ、次いで蒸留すると４−エチル
ベンゾイルクロライドを得る。

ジエチルエーテル２０〇−中に４−エチルベンゾイルク
ロライド５０．６Ｆ（０，８モル）を入れた溶液を、ジ
エチルエーテル１１中に４−クロロ−２−メチルフェノ
ール４２．８　ｆ　（０，８モル）および斗すエチルア
ミン８０．４　Ｆ　（０，８モル）を入れた溶液に南下
する。周囲温度で４時間攪拌後、−夜装置し、反応混合
物に水５００−を加える。デカンテーション後、・有機
！−を炭酸水１次いで水で洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥す
る。

溶媒を留去すると茶色の油、即ち以丁の式で表わされる
エステルが得られる。

得られたエステル８２Ｆ（０，８モル）を５００−のエ
ルレンマイヤーフフスコＫｉｔ１１．ｍ拌りながら１０
０°に加熱する。塩化アルミニウム８２Ｆ（０，６１５
モル）を何回かに分けて添加し、次いで徐々に１８０〜
１８５℃に昇温し、１０分間このａ度を保つ。

今後、生成物を粉砕できるように液体窒素を注ぐ。

粉砕された生成物を、水２００ｄ、氷２００ｆおよび１
２Ｎ塩酸２０−の混合物を攪拌した物に入れ１次いでメ
チレンクロリドで抽出し、このメチレンクロリド溶液を
水で洗浄し、　Ｍｇ５Ｏ４−Ｑ乾燥する。溶媒を留去し
た抽出物は、メルク社製シリカゲルカラム上で石油エー
テル／メチレンクロリド＝８７２の混合物を溶離液とし
て精製する。

生成物の融点は１５２〜１５５°Ｃ０ （Ｂ）４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メ
チルフェニル）−（４−エチルフェニル）−メチレン〕
−アミノ）−ブタン酸およびそのナトリウム塩。

ナトリウム０．８４ｆ（０，０８６５モル）を無水エタ
ノール５０〇−中に人ｎる。ｒ−アミノ酪酸８、Ｔ６ｆ
（０，０８６４モ・し）および上Ｊ己で得たベンゾフェ
ノン１０ｇ（０，０８６４モル）を、このナトリウムエ
トキシド溶液に添加する。工外ノー゛ル８００．．１徐
々に蒸留して除いた後８００−の無水エタノールを加え
、再び同Ｗｔのエタノールを蒸留して除く゛。

（４媒留去後、残ａｔインプロパツール／エタノール＝
８／２の混合物より再結晶する。

ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下１００”Ｃで８時ｔ
ｉｌｌ乾燥すると、標記ナトリウム塩を得る。融点＝２
５０℃（分解）。

このナトリウム塩の適当ｔｉ水に溶解し、クエン酸でｐ
ｆ（４に酸性化後、メチレンクロリドで抽出する。次い
で水洗し、Ｍｇ８０４で乾燥し、蒸発させ、ペンタン中
で摩砕すると、標記ブタン酸が結晶比する。融点＝１２
１〜１２２°Ｃ０実施例７ ４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフ
ェニル）−（４−エチルフェニル）−メチレン］−アミ
ノ）−ブタンアミド。

［Ｘ、”５−Ｃ４％Ａ、＝４−Ｃ２ｔ’Ｌ、、、　Ｘ３
＝Ｌ　ｎ＝８．Ｒ＝ＮＭ２］ナトリウム０．８４Ｆ（８
６，５ミリモル）および無水エタノール５００−ｅｌｏ
ｏｏ−のエルレンマイヤーフフスコに入れる。反応終了
時点でγ〜ルアミノブチルアミド酸場５．０５９　（８
６，４ミリモル）、次いで（５−クロロ−２−ヒドロキ
シ−８−メチルフェニル）−（４−エチルフェニル）−
／タノン１０Ｆ（８６，４ミリモル）ヲ加エル。

エタノ−・ル８００−を徐々に蒸留し、無水アルコフル
８００−を加え、同容量を再び蒸留する。

蒸留乾固じた後、残渣をメチレンクロリドで抽出し、有
機層を水洗し１Ｍ、ｇ　８０４で乾燥する。

次いでこの溶媒を留去し、残渣をメタノールより再結晶
する。ジエチルエーテルで洗浄後、８′θ℃で減圧下に
乾燥して標記アミド化合物を得る０実施例８ ４−（（（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフ
ェニル）−（４−イソプロパルフエニｌし）−メチレン
〕−アミノ）−ブタンアミド。

［Ａ　−５−Ｃ１，Ｘ−４−ｉｃ５ｔｉ、、Ｘ５：＝）
ｉ、　ｎ＝２３、Ｒ−２ ＝ＮＨ２］ （Ａ）（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチルフェ
ニル）−（４−イン１０ピルフエニル）−メタノン ４−クロロ−２−メチルフェノール１５．６１Ｆ（０，
１０９モル）、トリエチルアミン１５．８７．ｇ（０，
１０９モル）およびＣｋ４２Ｃ１２１５０ｍｇ’ｔ　２
５０−の平底フラスコに取る。この混合物（ｚ４０℃に
加熱し、４−イングロビルベンゾイルクロリド２Ｏｆ（
０，１０９モル）を滴下し、８時間煮沸する。次いでこ
れを蒸発乾固し、残ｒ貴ｔ　ＣＨ２Ｃ４２で抽出し、水
洗、乾燥５１発褥せる。得られた残渣をペンタンより再
結晶すると融点６１〜６２℃の白色結晶を得る。

で表わされる、この化合物ａ　０９　（０，１０８モル
）ヲ広ロエルレンマイヤーフフスコに取り、［拌しつつ
９０℃に加熱し、ＡｔＣ１３８０１（０，２２４モル）
を徐々に加えた後１区応混合物暫１８０℃に加熱し、こ
の温度を１０分間維持する。次いで５０℃に放冷し、ｔ
＆体冨素１００−を加え反応混合物を１０分間攪拌する
。氷２００ｆおよび製塩＃１００−を加えると粉体が沈
殿するので、これをＣＨ２Ｃ４２で抽出し、ＣＨ２Ｃ４
２溶液を水洗、乾燥蒸発させる。得られた油を精製のた
めシリカで２２．５− 濾過すると黄色の油を得る。（ｎ　Ｄ　　　Ｌ　６１９
）。

（Ｂ）４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メ
チルフェニル）−（４−イソプロピルフェニル）−メチ
レン〕−アミノ）−ブタンアミド。

（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチルフエ＝ｓｙ
　）　−（４−イソプロピルフェニル）−メタノン６　
ｆ　（０，０２モル）、ｒ−アミノブチルアミド塩酸塩
８．８６　（／　（，０，０８１モル）、ナトリウムメ
）キシドの３０％メタノール溶ｔｆｉ５．６１　＊、メ
タノール１００−およびエタノール２００−を５００−
のフラスコに取る。

この混合物に６０℃に加熱し、減圧蒸留する。

次にイソプロパツール８００−を加え、沸点において４
時間加熱後、蒸発乾固する。残渣を水洗し、ＣＨ２Ｃ４
２で抽出し、このＣｋｉ２Ｃ６２浴液を水洗。

乾燥、蒸発させる。この残渣を酢酸工、チルより再結晶
する。融点１６８〜１６９℃。

実施例９ ６−（ｒ（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−）４−ル
フェニル）−（４−１０ロフエニル）−メチレン〕−ア
ミノ）−ヘキサン酸。

［Ｘ、＝５−６．　Ｘ２＝４−Ｑ、　Ｘ、＝ｉ（、Ｒ’
＝ＯＨ１ｎ’＝５　］（］５−クロロー２−ヒドロキシ
ー８メチルフェニル）−（４−クロロフェニル）−メタ
ノン４２．１７ｇ、ナトリウムメトキシド８．１１　（
０，１５モル）および６−アミノヘキサン酸１９．６１
１１（０，１５モル）を１ｔのフフスコに取る。

トルエン４００−とメタノ−＃１００−を加え、混合物
をｋｋに加熱し、形成した共沸混合物を蒸留し、残ｔｈ
をディーンースターク装置を用いてトルエンの還流温度
で６時間加熱する。

この混合物を蒸発乾固し、残渣ｔジエチルエーテル中で
摩砕して得た同体を沖取する。次いでこの固体を水に取
り、溶液をクエン酸でｐＨ４に酸性化する。得られた固
体ヲ枦取後クロロホルムに溶解し、硫酸マグネシウムで
乾燥し、蒸留する。

生成物ｔシクロヘキサン／ベンゼンより再結晶する。次
い゛でこの固体ｔメチレンクロリドに再度溶解し、シリ
カカラムを通過させてメチレンクロリド、次いでメチレ
ンクロリド／酢酸エチル＝８０７２０混合液を用いて溶
離する。溶媒を留去後、得られた固体を乾燥する。融点
１０２．５〜１０Ｂ°Ｃ６ 実施例１０ ６−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−一−メチルフ
ェニル）−（４−クロロフェニル）−メチレン〕−アミ
ノ）−ヘキサンアミド。

［Ｊ（１＝５−ＣＬ　Ｘ２＝４−Ｃ１，Ｘ３＝ｋＬ　Ｒ
＝ＮＨ２，ｎ＝５］実施例９で得た醪１７．７１　（０
，０，４５モル）τエルシンマイヤーフラスコ中のテト
ブヒドロフフン２００−に入れる。カルボニルジイミダ
ゾール８Ｎ（０，０４９５モル）を少数ずつ添加し周囲
温度で４時間攪拌する。

冷却と共にこの溶液をアンモニアで飽本口させ。

２時間攪拌する。次いでこれを蒸発乾固し残／１＆ヶ水
・クロロホルム混合液に取り、有機層を傾瀉して重炭酸
塩の水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
留去する。得られた化合物をジイソプロピルエーテル／
酢酸エチル−液より再結晶すると、得られるアミド物質
の融点は１６０〜１６１″Ｃである。

実施例１１　　　　　　末 １１−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチル
フェニル）−（４−１０ロフエニル）−メチレン］−ア
ミノ）−ウンデカンｌＩｉ！オよびそのナトリウム塩。

ｃ　Ｘ、＝５−ＣＬ　ｘ２＝４−ｃｔ、　ｘ３＝Ｌ　Ｒ
＝Ｏｔｉオｊ　ヒＵＮａ、ｎ＝１０］ ナトリウム０．８８Ｆ（８６ミリモル）および無水エタ
ノール５００−１．マグネチックスターツーおよび蒸留
用頭部（またはディーンースターク装置）を備えた１０
００−のエルレンマイヤーフラスコに入れる。

反応終了後１１−アミノウンデカン＊７．１７ｆ（８５
，６ミリモル）および（５−クロロ−２−ヒドロキシ−
８−メチルフェニル）−（４−クロロフェニル）−メタ
ノン１０ｆを加、ｔＪ。

次いでエタノール８００−を徐々に蒸留して除き、同容
量の無水エタノールを加え、この操作を繰シ返す。

蒸発乾固しに後、この残渣を水２００−に溶解し、クエ
ン酸でｐＨ４にし、メチレンクロリドで抽出する。抽出
物を水洗し、Ｍｇ８０４で乾燥し、蒸発さぜる′と結晶
化不能の油を得る。これをメルク社製シリカゲルカラム
により、メチレンクロリド／ジエチルエーテル＝９／ｌ
混液を溶離液として１１１製し、シクロヘキサンより再
結晶する。

得られた酸の融点は９８〜９９°Ｃである。

ナトリウム０．８４７ｆ（１５，０７ミリモル）全線メ
タノール５０−と反応させてナトリウムメトキシド溶ｆ
＆を調製する。この浴液ｔ、純メタノール１００−中に
入れた上記で得られた酸物質７ｆ（１５，０７ミリモル
）の溶液に加える。メタノールを蒸発させた後、残った
ナトリウム塩をインプロパツール／エタノール＝　９　
／　ｌ　’１ｊｌ＝ｌｅｔ　ヨ”）　再結晶する。ジエ
チルエーテルで洗浄し、減圧下１００°Ｃで８時間乾燥
すると、鎖酸のナトリウム塩を得る。融点＝２５５〜２
５６°Ｃ（分解）。

以下の表（Ｉ）に、実施例の方法に従って製造した式（
Ｉ）の化合物および式（Ｉｎ）の出発物質をボす。

表■ 表■（続き） 表Ｉ（続き） 表工（続き） 表工（続＠） 表■ 本発明に係るベンジリデン誘導体を、中枢神経系への作
用を証明する薬理実験に付した。

マウスを用いた腹腔内投与によ〕急性毒性を試験した。

Ｌυ５０（５０％致死り、即ち動物の５０％が死亡する
投与量は２５０〜１０００ｑ／−以上であった。

マウスにおいてＬ−５−ヒドロキシトリプトファン（Ｌ
−５−ＨＴＰ　）により惹起される［頭部−縮Ｊ　（ｈ
ｅａｄ　ｔｗｉｔｃｈｅｓ）　　に対する拮抗作用によ
って、本化合物の抗うつ作用を証明した。

ｖウス（雄、ＣＩ）Ｉ、ｌ、チャ′−ルス・リバー。

フランス、体重１８〜２２ｆ）に漸増する童の被験化合
物或いは溶媒を投与し、同時に２５０ｑ／輪のＬ−５−
ＨＴＰを皮下投与する。Ｌ−５−ＨＴＰの注射の４５分
後に、各々のマウスにつき１分当りの「頭部量線」回数
を数える。

［鎖部ｍｌ、＠Ｊの平均回数及び対照バッチに対する％
変化を各々の処置について計算する。

効果−投与量曲線からミラー及びティンター（１９４４
）の図式法によりＡＤ５０（５０％有効量。

即ち「頭部量線」の平均回数を５０％に減する投与量）
を決定する。

本発明化合物のＡＤ５０Ｆｉ腹腔内投与の場合４０〜６
０ｍｇ／時の間で変動する。

本化合物の抗痙−作用は、マウスにおいてビククリン（
ｂｉｃｕｃｕｌｌｉｎｅ　）により誘発される死亡に対
する拮抗によって証明した。

ビククリンは、後シナプス性ａｈＢｈ作動性レセプター
の比較的選択的な週断薬であり、その痙寧及び致死作用
は脳内ＧＡＢＡｉｉ１１度を上昇させる物質、或いはＧ
ＡＢＡ様作用を有する物質によつ−Ｃ拮抗される。

被験物質の５０％有効投与！ｔ（ＡＤ５０）、即ち動物
をビククリンの作用から５０％守る投与′に＃を調べた
。

本発明化合物のＡＤ５Ｑは腹腔内投与の場合１０ｍ１０
０ｑ／輪の間で変動する。

本発明化合物は抗うつ及び抗痙ψ剤として活性であり、
さらに抗不安、鎮痛及び抗炎症作用を有する。これらは
人間及び動物において、中枢神経系の標々の疾患の治療
、例えばうつ病、精神病及びある種の神経疾患即ちてん
かん、強直性握拳及び運＠障害等の治療に用いること亦
できる。

本発明は従って、一般式（Ｉ）で表わされるベンジリデ
ン誘導体を活性成分として含有し、その投与、特に経口
投与（錠剤、コーティング錠剤、ゼラチンカプセル、カ
プセル、カシェ−剤および経口投与用溶液及び懸濁液）
或いは非経口投与に適するあらゆる賦形剤を含有する全
ての医薬組成物を包含するう １日の投与量は１００〜３０００ｑの範囲をとることが
できる。

特許出願人　シンセラボ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 〔式中、ｎは１から１２の整数、Ｒはアミノ、ヒドロキ
   シ、またはＭがアルカリ金属或いはアルカリ土類金属で
   ある０Ｍ基を表わす。Ｘｌ、Ｘ２．Ｘ３はそれぞれ互い
   に独立して水素、ハロゲン、メトキシまたは炭素数１か
   ら４の直鎖或いは分枝状アルキル基を表わす。〕で表わ
   されるベンジリデン誘導体。 ２、一般式 〔式中、ｎ、Ｒ，Ｘｌ−Ｘ２およびＸ、は前記と同意義
   。〕で表わされる第１項に記載のベンジリデン誘導体。 ａ、Ｘ、、　Ｘ２およびＸ５が、それぞれ互いに独立し
   て水素、ハロゲン、メトキシ、メチル、エチル、イング
   ロビル、ブチルである第１項または第２項に記載のベン
   ジリデン誘導体。 ４、ｎが１から４の整数を表わし、Ｒが前記と同意義で
   あり、Ｘ、が塩素またはメチルであり、Ｘ２が塩素、メ
   トキシ、メチル、エチル、イングロビル。 ブチルであり、Ｘ３が水素である第２項に記載のベンジ
   リデン誘導体。 ５、ｎが８であり、Ｒが前記と同意義であり、Ｘ１ルで
   あり、Ｘ３が水素である第２項に記載のベンジリデン誘
   導体。 ６．４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチ
   ルフェニル−“）＝（４−クロロフェニル）−メチレン
   ツーアミノ）−ブタン酸およびそのアルカリ合端２よび
   アルカリ土類金属塩。 ７．４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
   ルフェニル）−（４−クロロフェニル）−メチレン］−
   アミノ）−ブタンアミド。 ８．８−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メチ
   ルフェニル）−４４−クロロフェニル）−メチレン］−
   アミノ）−プロパン酸およびそのアルカリ金属およびア
   ルカリ土類金属塩。 ９．８−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチ
   ルフェニル）−（４−クロロフェニル）−メチレン］−
   アミノ）−，７’ロパンアミド。、１０．４−（［（５
   −り活゛ロー２−ヒドロキシー８−メチルフェニル）−
   （４−メチルフェニル）−メチレン］−アミノ）−ブタ
   ンアミド。 １１．４−（［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メ
   チルフェニル）−（４−メチルフェニル）−メチレン］
   −アミノ）−ブタン酸およびそのアルカリ金属およびア
   ルカリ土類金属塩。 ３ 〔式中、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は第１項と同意義。〕で
   表わされる化合＆を、一般式 ％式％（） 〔式中、ｎおよびＲは第１項と同意義。］でボされる化
   合物またはその酸付加塩と反応させることからなる第１
   項に定義した一般式（■）を有するベンジリデン誘導体
   Ω製造方法。 １８、反応を塩基二存在下で有機溶媒中２０°Ｃ〜１２
   ０°Ｃの温度′で行なう第１２項に記載の方法。 １４、活性成分として第１項に記載の式（Ｉ）のベンジ
   リデン誘導体を含有する中枢神経系疾患治療剤。 １５、中枢神経系疾患がうつ病である第１４項に一記載
   の治療剤。 １６、中枢神経系疾患が精神病である第１４項に記載の
   治療剤。 １７、中枢神経系疾患がてんかん、強直性痙−および運
   動障害のような神経疾患である第１４項に記載の治療剤
   。 １８、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ６が第１項の定義と同意義で
   ある第１２ｑ４に記載の炉殻式畑）で表わされる化合物
   。