JP2000515143A - ベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ酵素の阻害剤として作用し、神経変性疾患の治療に有用な、式（Ｉ）で表されるベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体(ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはべンジル)及び薬剤として許容されるその塩。式（Ｉ）で表される化合物の製造方法及びそれらを含む薬剤組成物についても記述する。

Description

【発明の詳細な説明】 ベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体 本発明は、ベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体、薬剤として許容されるそ の塩、それらの製造方法、及びそれらを含む薬剤組成物に関する。 本発明者等による以前の国際特許出願ＷＯ ９５／０３２７１は、式（ＩＡ） で表される２−アミノ−４−フェニル−４−オキソ酪酸誘導体、 及び薬剤として許容されるその塩に関するものである。 上式で 基Ｘ及びＹは、各々独立に水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、 Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、ベンジル、Ｃ₆−Ｃ₁₀アリール、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｓ ＯＲ’、−ＳＯ₂Ｒ’（Ｒ’は、Ｃ₁−Ｃ₅アルキルまたはベンジルであり）、 Ｒは、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミン、−ＯＲ’、 −ＮＨＲ’、−Ｎ（Ｒ’）₂または−ＮＨＯＲ’（Ｒ’は前記に同じであり）、 ただし、 （ｉ）Ｘ及びＹは同時に水素、または （ｉｉ）Ｘ及びＹはフェニル環の３及び４位で、同時にヒドロキシ基もしくは− ＯＲ’（Ｒ’はメチル）、または （ｉｉｉ）Ｘ及びＹのいずれかが水素で、もう一方はフェニル環の４位で、ヒド ロキシ、塩素、フッ素、メチル、ｎ−プロピルまたはメトキシのとき、Ｒがヒド ロキシではなく、 単一の異性体またはラセミ混合物のいずれかである。 ＷＯ ９５／０３２７１において、式（ＩＡ）で表される化合物は、キヌレニ ナーゼ及び／またはキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの酵素活性を阻害するの に有効であると記載されている。これらの酵素は、キノリン酸の生成に至るキヌ レニン類の代謝経路に関与するが、キノリン酸は、哺乳類の中枢神経系の興奮活 性を有するトリプトファンの神経毒代謝物である。一般に、式（ＩＡ）で表され る化合物は、無秩序なキノリン酸の生成、またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン 酸が介在する中枢伝達系の過度の活性化に起因する様々な中枢神経系の疾患の予 防及び／または治療に用いられる。これらの疾患には、ハンチントン舞踏病、ア ルツハイマー病、パーキンソン病、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因す る痴呆、多発梗塞性痴呆、脳虚血、脳低酸素症及びてんかん等の神経変性病状が ある。 一般に、式（ＩＡ）で表される化合物は、非経口投与に適した水性基剤に可溶 である。 例えば、脳虚血状態の治療の場合、患者に神経細胞保護（ｎｅｕｒｏｐｒ−ｏ ｔｅｃｔｉｒｅ）作用を持つ化合物を与える際に最も常用される投与経路は、静 脈内投与（ｉ．ｖ．）であり、一般に、神経細胞保護剤は、全量を一度に投与す る方法、次いで低速の点滴によって、治療を必要とする患者に投与される。 従って、これらの化合物の薬理学的治療における使用は、とりわけ注射用媒質 に対する溶解性の影響を強く受ける。 従って、本発明の一目的は、酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの強力な 阻害剤であり、かつ溶解性に優れた化合物を提供することにある。 このたび意外にも、ＷＯ ９５／０３２７１に具体的に開示されていない式（ ＩＡ）で表される化合物の選択されたあるク ラスを表す、ある種のベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体が、水性媒質に対 して優れた溶解性を示し、酵素キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの有効な阻害 剤であることが判明した。 これらの新規誘導体はＷＯ ９５／０３２７１で開示される対応するα−アミ ノ酸誘導体に比べて溶解性が優れており、注射による投与目的には特に有用であ る。従って、様々な経路及び処方による投与が可能である。 本発明は、式（Ｉ）で表される光学活性またはラセミ体の置換ベンゾイルプロ ピオン酸エステル誘導体及び薬剤として許容されるその塩を提供する。 上式で ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである。 Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基は分枝または直鎖の基で、普通はメチル、エチル、イソプロ ピル、または好ましくはｔ−ブチルである。 式（Ｉ）で表される化合物は星印を付けた位置に不斉炭素を有し、個々の光学 異性体またはラセミ体のいずれかとして存在 できる。 本発明の範囲は、式（Ｉ）で表される化合物のそれぞれの光学異性体及びラセ ミ混合物を包含するものである。 式（Ｉ）で表される化合物の薬剤として許容される塩には、薬剤として許容さ れる酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸または硫酸等の無機酸、あるいは、例 えば、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸またはエタ ンスルホン酸等の有機酸との塩が含まれる。 本発明による好ましい塩は塩酸塩である。 本発明による式（Ｉ）で表される化合物の特定の例は以下の通りである。 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸メチルエ ステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸エチルエ ステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸イソプロ ピルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ｔ−ブチ ルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ベンジル エステル、 及び薬剤として許容されるその塩、特にその塩酸塩。 式（Ｉ）で表される化合物は、 ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を、 単一の（Ｒ）もしくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物であり、Ｒ₁が水 素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはベンジルオキシで ある、式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、 単一の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体、またはラセミ混合物であり、Ｒ₁は前 記と同じ、式（ＩＶ）で表される化合物を形成するステップと、 ｂ）単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物である式（ＩＶ ）で表される化合物を、 単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物であり、Ｒ及びＲ₁ が前記と同じ、式（Ｖ）または式（ＶＩ）で表される化合物に変換するステッ プと、 ｃ）式（Ｖ）で表される化合物または式（ＶＩ）で表される化合物を、式（Ｉ ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを 含む方法によって調製できる。 前記の式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）において、Ｒ₁は好ましくはトリフルオロメチ ルまたはＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、特にメトキシ、 エトキシまたはｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙである。 ステップａ）で述べた式（ＩＩ）で表される化合物と式（ＩＩＩ）で表される 化合物との反応は、既知の方法で行うことができる。（例えば、Ｊ．Ｅ．Ｎｏｒ ｌａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０巻、３６１９〜２２ページ、１９ ８５年、及びＤ．Ｇ．Ｍｅｌｉｌｌｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５２巻、５１ ４３〜５０ページ、１９８７年を参照のこと。）例えば、この反応は、適当なル イス酸触媒の存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタン、ニトロメタン、シ クロヘキサンまたはヘプタン等の不活性溶媒中、または、試薬と溶媒を兼ねて、 過剰の１，２−ジクロロベンゼンを用い、約−５〜約６０℃の温度範囲で、任意 選択でニトロメタン等の共溶媒の存在下で行うことができる。適当なルイス酸に は、例えば、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ、四塩化チタンまたは塩化亜 鉛等があるが、通常は塩化アルミニウムを用いる。 ステップｂ）で述べた式（ＩＶ）で表される化合物から式（Ｖ）で表される化 合物への変換は、酸性またはアルカリ性加水分解条件を用いる既知の方法で行う ことができる。 アルカリ加水分解は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、または炭酸ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物を用い、水性 メタノールまたは水性エタノール等の適当な溶媒中、約０〜約５０℃の温度範囲 で行うことができる。 酸性加水分解は、塩酸等の無機酸により、約６０〜約１１０℃の温度範囲で約 ４〜約１２時間かけて行うことができる。 ステップｃ）で述べた式（Ｖ）で表される化合物から式（Ｉ）で表される化合 物への変換は、以下の既知の方法で行うことができる。 例えば、（Ｖ）で表される化合物の遊離アミノ酸または塩酸等の無機酸塩を、 メタノールまたはエタノール等の対応するアルコール類と共に、無水塩化水素等 の適当な触媒を存在させて加熱することにより、式（Ｖ）で表される化合物を式 （Ｉ）で表される化合物に変換することができる。 式（ＩＶ）で表される化合物は、既知の保護されたアミノ酸のエステル化法を 用いて、式（ＶＩ）で表される化合物に変換できる。例えば、このようなエステ ル化反応は、カルボン酸の反応性中間体を単離しまたは単離せず、Ｒが前記と同 じ式ＲＯＨで表される対応するアルコールと反応させることによって行うことが できる。反応は通常の溶媒、例えば、ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、トルエン、または過剰量のアルコールそのものの中で、約 −２０〜約５０℃の温度範囲で行うことができる。カルボン酸の反応性中間体に は、例えば、塩化物等の酸ハロゲン化物、例えば、エトキシカルボニルやイソブ チルオキシ無水物等の混合酸無水物、または、例えば、ジシクロヘキシルカルボ ジイミドやカルボニルジイミダゾール等のジイミドとの反応により反応中に生成 する適当な反応性中間体等がある。 エステル化反応も、（ＩＶ）で表される化合物を、Ｒが前記と同じで、Ｘがハ ロゲン原子、好ましくはヨウ素または臭素や硫酸エステルといった脱離基である 式Ｒ−Ｘで表される適当なアルキル化剤と、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等 の無機塩基またはジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）等の有機塩基の存在下、 ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中、約０〜約６０℃の反応温度で処理する ことによっても行うことができる。 Ｒ₁がｔ−ブトキシまたはベンジルオキシである式（ＩＶ）で表される化合物 は、Ｒ₁がｔ−ブトキシまたはベンジルオキシと異なる式（Ｖ）で表される化合 物からアミノ酸の窒素保護という、知られている一般的方法で得ることができる 。この式（ＩＶ）で表される化合物は前述のようにして、式（ＶＩ）で 表される化合物に変換できる。 式（ＶＩ）で表される化合物は、例えば、窒素保護基がトリフルオロアセチル 基の場合には緩和な塩基性加水分解で、また、保護基がｔ−ブトキシカルボニル 基の場合は緩和な酸性加水分解で、または、保護基がベンジルオキシカルボニル 基の場合は接触還元で式（Ｉ）で表される化合物に変換できる。 式（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）で表される化合物は既知化合物であり、知られてい る方法で製造できる。 式（Ｉ）で表される化合物は、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの酵素阻害 剤として作用し、キノリン酸の生成に至るキヌレニン類の代謝経路に関係する幅 広い中枢神経系活性を示す。従って、これらの化合物は、無秩序なキノリン酸の 生成、またはＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸が介在する中枢伝達系の過度の活 性化に起因する様々な中枢神経系の疾患の予防及び／または治療に用いられる。 これらの疾患には、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー症、パーキンソン病、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因する痴呆、多発梗塞性痴呆、脳虚血、 脳低酸素症及びてんかん等の神経変性症状がある。 従って、キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの酵素阻害剤を 必要とする、ヒトを含む哺乳類は、式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの薬 剤として許容される塩の治療上の有効量を投与することからなる方法で治療が可 能である。それによってヒトまたは動物の状態を改善することができる。 式（Ｉ）で表される化合物のキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼにおける酵素 阻害効果は、Ｊｏｅｌ Ｂ．Ｅｒｉｃｋｓｏｎ、Ｅｌｌｅｎ Ｍ．Ｆｌａｎａｇ ａｎ）Ｓｕｚａｎｎｅ Ｒｕｓｓｏ及びＪｏｈｎ Ｆ．Ｒｅｉｎｈａｒｄ．Ｊｒ ．「Ａ Ｒａｄｉｏｍｅｔｒｉｃ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ ３−Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ Ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏ ｆ ³Ｈ₂Ｏ ｄｕｒｉｎｇ Ｈｙｄｒｏｘｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌ−（３，５ −³Ｈ）Ｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ」Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２ ０５巻、２５７〜２６２ページ、１９９２年中の記載に若干の改良を加えた方法 により、後述するように、ラット肝臓のミトコンドリア抽出物を用いて評価した 。 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼのアッセイは、水酸化反応の間に酵素によ って合成されたトリチウム水の量をもとに行った。トリチウム水の定量は、標識 化合物及びその代謝物を、 活性炭に選択的に吸収させた後に行った。 本アッセイには、ラット肝ミトコンドリア抽出物を酵素調製物として用いた。 キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ活性のアッセイは、３７℃で３０分間で行 った。合わせて１００ｍｌの反応混合物は、４４ｍｇの懸濁抽出物、ｐＨ８．１ の１００ｍＭのＴｒｉｓ／Ｃｌ^-緩衝液、１０ｍＭのＥＤＴＡ、１００ｍＭの塩 化カリウム、０．８ｍＭのＮＡＤＰＨ、０．０２５ｍＭのＬ−キヌレニン、０． ５ミリキューリーのＬ−（３，５−³Ｈ）キヌレニン（１０キューリー／ｍＭ） 及び１０ｍｌの種々の濃度の被験阻害剤溶液からなる。インキュベーション終了 後、１ｍｌの７．５重量／体積％活性炭を加えて反応を終了させ、振とう撹拌後 、７分間遠心分離を行った。 ５００ｍｌの上澄み液を、５ｍｌの液体シンチレーション中、シンチレーション 分光分析法でカウントした。 例として、本発明の化合物、 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸メチル塩酸塩（ＰＮＵ １５７６７８）^*、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキ ソ−４−（３’，４’−ジクロ ロフェニル）酪酸メチル塩酸塩（ＰＮＵ １６１１４５）^*、（Ｒ）−２−アミ ノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸メチル塩酸塩（Ｐ ＮＵ １６１１４４）^*、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’， ４’−ジクロロフェニル）酪酸エチル塩酸塩（ＰＮＵ １６１２５０）^*、（Ｒ ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 イソプロピル塩酸塩（ＰＮＵ １６１２４８）^*、及び （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸ベンジル塩酸塩（ＰＮＵ １６１２５２）^*、を、前記の方法で試験した。 得られた結果を下記表１に示す。 表１ ＊社内コード 本発明の化合物は様々な剤形で投与できる。例えば、錠剤、カプセル、糖衣ま たはフィルムコーティング錠剤、溶液または懸濁液として経口的に、また、座剤 として経肛門的に、あるいは、筋肉内または静脈内への注射または注入等、非経 口的に、あるいは、クリーム等で局所的に投与できる。好ましくは、静脈内注入 、さらに好ましくは低速の静脈内注入で投与される。 用量は年齢、体重、患者の一般状態及び投与経路によって決まる。例えば、ヒ ト成人に経口投与する場合の適切な用量は、１日に体重１キロｇ当たり１〜１０ ００ｍｇで、好ましくは５０〜４００ｍｇである。 本発明の範囲には、式（Ｉ）で表される光学活性またはラセミ化合物、または それらの薬剤として許容される塩と、薬剤として許容される非毒性の担体及び／ または希釈剤とを混合した薬剤組成物も含まれる。 本発明の化合物を含有する薬剤組成物は、一般的に、以下に述べる従来からの 方法で製造され、薬剤的に適切な剤形で投与できる。 薬剤として適切な調製物の例はＷＯ ９５／０３２７１の明細書中に見出すこ とができる。 下記実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものではない。 実施例１（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸メチル塩酸塩 メタノール（４００ｍｌ）に塩化水素を飽和して得られた溶液を氷冷し、これ に（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル ）酪酸塩酸塩（４．４ｇ、１４．７ｍＭ、ＷＯ ９５／０３２７１に記載の調製 物）を加え、得られた懸濁液を撹拌しながら室温に戻し、ついで１２時間以上還 流させる。こうして得られた溶液を減圧下で濃縮し、得られた油状物質にメタノ ールを加えての溶媒留去を２度繰り返す。残留物を乾燥エチルエーテルで処理す ると、無色結晶の標題化合物が得られた（３．６ｇ、７８％）。融点１７０〜１ ７１℃。 微量元素分析： 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｃｌ₃ＮＯ₃）：Ｃ、４２．３；Ｈ、３．８７；Ｎ、４．４８； Ｃｌ、３４．０８ 実測値：Ｃ、４２．２５；Ｈ、３．８７；Ｎ、４．４８、Ｃｌ、３３．５９。 下記化合物：（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸エチル塩酸塩 （収率６７％） 無色固体、融点１４７〜１５０℃（エチルエーテル）、 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｃｌ₃ＮＯ₃）：Ｃ、４４．１３；Ｈ、４．３２；Ｎ、４．２９ ；Ｃｌ、３２．５７ 実測値：Ｃ、４２．５３；Ｈ、４．４０；Ｎ、４．０４、Ｃｌ、３３．４７； 及び、（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸イソプロピル塩酸塩 （収率７７％） 無色固体、融点１６９〜１７３℃(ェチルエーテル）、 計算値（Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｃｌ₃ＮＯ₃）：Ｃ、４５．８３；Ｈ、４．７３；Ｎ、４．１１ ；Ｃｌ、３１．２３ 実測値：Ｃ、４２．３２；Ｈ、４．７６；Ｎ、４．０４、Ｃｌ、３０．９９； は、上記製造方法に従い、メタノールに代えてエタノールまたはイソプロパノー ルを使用して製造した。 実施例２（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 メチル塩酸塩 実施例１に記載した方法により、（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３ ’，４’−ジクロロフェニル）酪酸塩酸塩及びメタノールから出発して標題化合 物を製造した（収率９２％）。 融点１７０〜１７１℃（エチルエーテル） ［α］_D＝＋３４．５°（メタノール、ｃ＝０．８８） 微量元素分析： 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｃｌ₃ＮＯ₃）：Ｃ、４２．３；Ｈ、３．８７；Ｎ、４．４８； Ｃｌ、３４．０８ 実測値：Ｃ、４２．２５；Ｈ、３．９２；Ｎ、４．５０、Ｃｌ、３３．４６。 実施例３（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 メチル塩酸塩 実施例１に記載した方法により、（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３ ’，４’−ジクロロフェニル）酪酸塩酸塩 及びメタノールから出発して標題化合物を製造した（収率９０％）。 融点１７１／１７２℃（エチルエーテル） ［α］_D＝−３３．９°（メタノール、ｃ＝１） 微量元素分析： 計算値（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｃｌ₃ＮＯ₃）：Ｃ、４２．３；Ｈ、３．８７；Ｎ、４．４８； Ｃｌ、３４．０８ 実測値：Ｃ、４２．１５；Ｈ、３．９３；Ｎ、４．４８、Ｃｌ、３３．７６。 実施例４（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 塩酸塩 （Ｓ）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−オキソ−４−（３’ ，４’−ジタロロフェニル）酪酸（２．２ｇ、６ｍＭ）を６規定塩酸（８０ｍｌ ）に懸濁し、氷酢酸（４０ｍｌ）を５０℃で撹拌しながら加え、得られた混合物 を８０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残留物を５０℃で酢酸エチルに 懸濁した。懸濁液を８０℃で１０分間撹拌した後、室温まで冷却し、ろ過した。 塩酸塩の無色結晶をエタノールと酢酸 エチルの混液で再結晶すると無色プリズムの純粋な標題化合物（１．８ｇ、８６ ％）が得られた。融点２１５〜２１６℃。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：２６２（Ｍ）、２１７．６（Ｍ−ＣＯＯＨ）；１８９（ Ｍ−ＣＯＯＨ−ＨＣＮ）；１７３（Ｃ₆Ｈ₃Ｃｌ₂ＣＯ）。¹ Ｈ ＮＭＲ(２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆)δ：３．７８（ｄ、２Ｈ、ＣＨ₂） ；４．３８（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）；７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｈ_6'）；７．９８（ｄｄ 、１Ｈ、Ｈ_5')；８．２０（ｄ、１Ｈ、Ｈ_2'）；８．５０（ブローｓ、３Ｈ、− ＮＨ₃ ⁺）；１３．８０（ブロードｓ、１Ｈ、ＣＯＯＨ）。 実施例５（Ｒ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 塩酸塩 実施例４に記載した方法により、（Ｒ）−２−［（トリフルオロアセチル）ア ミノ］−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸から出発して 標題化合物を製造した（収率８５％）。 融点１９２〜１９３℃； ［α］_D＝−３６．４°（無水エタノール、ｃ＝１．０） 実施例６（Ｓ）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−オキソ−４−（３’ ４’−ジクロロフェニル）酪酸 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アスパラギン酸無水物（Ｄ．Ｓ． Ｎｏｒ-ｄｌａｎｄｅｒ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５０巻、３６１９〜３６２ ２ページ、１９８５年）（４ｇ、０．０１８Ｍ）を１，２−ジクロロベンゼン（ １２ｍｌ）に懸濁し、攪拌器を用いて撹拌を行いながら、０℃、窒素気流中で無 水塩化アルミニウム（７．２ｇ、０．０５４Ｍ）を加えた。得られたスラリーを ０℃で１０分間撹拌し、ついで６０℃で７時間加熱した。反応混合物に３０〜４ ０℃以下で氷及び３７％塩酸を加え反応を終了させた。ヘキサンを加え、３０分 間撹拌すると黄色の固形物が生成した。混合物を２規定塩酸に注ぎ、得られた葱 濁液を２０分間撹拌後、ろ過し、固形物をヘキサンで２度洗浄すると、Ｎ−トリ フルオロアセチルアミノ酸の粗生成物が得られた。これをエチルエーテルで再結 晶すると、融点が１７４〜１７５℃の純粋な標題化合物（５．０２ｇ、７８％） が無色固体として得られた。 ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３５８．２（Ｍ＋Ｈ） ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５７（Ｍ）、３３９（Ｍ−Ｈ₂Ｏ）；１７３（Ｃ₆Ｈ₅Ｃ ｌ₂−ＣＯ）。¹ Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：３．６０（ｄ、２Ｈ、ＣＨ₂ ）；４．７７（ｑ、１Ｈ、ＣＨ）；７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｈ_6'）；７．９３（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｈ_5'）；８．１８（ｄ、１Ｈ、Ｈ_2'）；９．７２（ｄ、１Ｈ、ＮＨ） ；１３．１０（ｓ、１Ｈ）ＣＯＯＨ）。 実施例７（Ｒ）−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−オキソ−４−（３’， ４’−ジクロロフェニル）酪酸 実施例６に記載した方法により、（Ｒ）−Ｎ−（トリフルオロアセチル）アス パラギン酸無水物から出発して標題化合物を無色のプリズム晶として製造した（ 収率６０％）。 融点１５４℃； ［α］_D＝−１７．３°無水エタノール、ｃ＝１．０５） 実施例８（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸べンジル塩酸塩 撹拌し氷冷した４規定塩酸の無水ジオキサン溶液（１５ｍ １）に（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−４−オキソ−４ −（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ベンジル（１．８ｇ、４ｍＭ）を加え た。得られた溶液を室温まで温め、ついで５０℃で２時間加熱した。得られた反 応混合物を濃縮して得られる油状物質に無水ジオキサンを加えて留去することを ２回繰り返した。得られた残留物を無水エチルエーテルで処理すると、無色結晶 として純粋な標題化合物が得られた（１．２７ｇ、７９％）。 融点１９４〜１９８℃。 微量元素分析： 計算値（Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｃｌ₃ＮＯ₃：Ｃ、５２．３９；Ｈ、４．４０；Ｎ、３．５９； Ｃｌ、２７．３０ 実測値：Ｃ、５２．４４；Ｈ、４．１９；Ｎ、３．６０、Ｃｌ、２７．３１。 実施例９（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−４−オキソ−４−（３ ’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 （Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−４−オキソ−４−（ ３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸（２．１ｇ、 ５．８ｍＭ）の乾燥ＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液を撹拌し、室温でエチルジイソプロ ピルアミン（１．９ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌し、つい で臭化べンジル（０．８６ｍｌ）の乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）溶液を撹拌しなから室 温で加えた。得られた反応混合物を室温で３時間以上撹拌し、水（２００ｍｌ） で希釈後、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、食塩水で洗浄、乾燥 し、減圧濃縮すると、油状物質が得られた。ペンタンで結晶化を行い、融点８７ 〜８９℃の純粋な標題化合物（１．８５ｇ、７３％）が無色固体で得られた。 実施例１０（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノ−４−オキソ−４−（３ ’，４’−ジクロロフェニル）酪酸 （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪 酸塩酸塩（ＷＯ ９５／０３２７１）（３ｇ、１０ｍＭ）の水（１５ｍｌ）及び ｔ−ブタノール（７ｍｌ）溶液に、１規定ＮａＯＨ（２１ｍｌ）を撹拌しながら 室温で加え、ついでｔ−ブタノール（６ｍｌ）に溶かしたジ−ｔ−ブチルジカー ボネート（２．１８ｇ、０．０１Ｍ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で 一昼夜撹拌後、水（７０ｍ１）で希釈し、 ついで０．５ＭのＫＨＳＯ₄をゆっくりと加えてｐＨを３に調整した。得られた 混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄後、乾燥、ついで減圧で濃縮した。 得られた無色固形物をペンタンを加えてほぐしろ過すると、無定形の固体として 純粋な標題化合物（２．１ｇ、５８％）が得られた。 実験例１１ ５０ｍｇの活性物質を含有する、重さ０．２３０ｇのカプセル剤が次のように して製造できる。 ５００カプセル中の組成： （Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル） 酪酸メチル 塩酸塩 ２５ｇ ラクトース ８０ｇ コーンスターチ ５ｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｇ 本製剤をカプセルに包み、それそれ０．２３０ｇの重さの、二つの部分からなる ゼラチン硬カプセルが製造できる。 実施例１２５０ｍｇ／ｍｌの筋肉内注射剤 ５０ｇの（Ｒ，Ｓ）−２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロ フェニル）酪酸メチル塩酸塩を滅菌水（１０００ｍｌ）に溶解し、１〜５ｍ１容 のアンプルに封人することにより、注射可能な薬剤組成物が製造できる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年６月２４日（１９９８．６．２４） 【補正内容】 請求の範囲 １．式（Ｉ）で表される光学活性な、またはラセミ体である置換ベンゾイルプロ ピオン酸エステル誘導体 （式中、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）、または薬剤として許容 されるその塩。 ２．２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸メチ ルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸エチルエ ステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸イソプロ ピルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ｔ−ブチ ルエステル、または ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニ ル）酪酸ベンジルエステルから選ばれた、請求の範囲第１項に記載の光学活性な 、またはラセミ体である置換ベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体及び薬剤と して許容されるその塩。 ３．薬剤として許容される塩酸塩である、請求の範囲第１項または第２項に記載 する化合物。 ４．請求の範囲第１項に記載する化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を 単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物であり、Ｒ₁が水 素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはベンジルオキシで ある、式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、 単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体、またはラセミ混合物であり、Ｒ₁は 前記と同じ、式（ＩＶ）で表される化合物を 製造するステップと、 ｂ）単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物である式（Ｉ Ｖ）で表される化合物を、単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ 混合物である、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１項で定義した、式（Ｖ）または式（ ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、 ｃ）式（Ｖ）で表される化合物または式（ＶＩ）で表される化合物を、式（Ｉ ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを 含む方法。 ４．活性成分である請求の範囲第１項に記載する化合物及び薬剤として許容され る希釈剤及び／または担体との混合物を含む 薬剤組成物。 ５．ヒトまたは動物の体の治療による処置方法で用いる請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ６．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの酵素阻害剤として用いる、請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ７．キノリン酸の無秩序な生成に起因する神経系の疾患に用いる、請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ８．神経系の疾患が神経変性疾患である、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．神経変性疾患がハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因する痴呆、多発梗塞性痴呆、脳虚血、 脳低酸素症及びてんかんから選ばれる、請求の範囲第８項に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｐ 25/16 25/28 25/28 Ｃ０７Ｃ 227/18 Ｃ０７Ｃ 227/18 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ， ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＴＲ，ＵＡ，Ｕ Ｓ (72)発明者 チニ，マツシモ イタリー国、イ―20020・ライナテ、ビ ア・カルニア、15 (72)発明者 スペチアーレ，カルメラ イタリー国、イ―20014・ネルビアーノ、 ビア・ジヨバンニ・ベンテイトレ、21 (72)発明者 ビアンケツテイ，アルベルト イタリー国、イ―20100・ミラノ、ビア・ コリドーニ、11

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）で表される光学活性な、またはラセミ体である置換ベンゾイルプロ ピオン酸エステル誘導体 （式中、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルまたはベンジルである）、 または薬剤として許容されるその塩。 ２．２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸メチ ルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸エチルエ ステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸イソプロ ピルエステル、 ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ｔ−ブチ ルエステル、または ２−アミノ−４−オキソ−４−（３’，４’−ジクロロフェニル）酪酸ベンジル エステルから選ばれた光学活性な、またはラ セミ体である置換ベンゾイルプロピオン酸エステル誘導体及び薬剤として許容さ れるその塩。 ３．薬剤として許容される塩酸塩である、請求の範囲第１項または第２項に記載 する化合物。 ４．請求の範囲第１項に記載する化合物の製造方法であって、 ａ）式（ＩＩ）で表される化合物を 単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物であり、Ｒ₁が水 素、メチル、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシまたはベンジルオキシで ある、式（ＩＩＩ）で表される化合物と反応させて、 単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物であり、Ｒ₁は前 記と同じ、式（ＩＶ）で表される化合物を製造するステップと、 ｂ）単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ混合物である式（Ｉ Ｖ）で表される化合物を、単一の（Ｒ）若しくは（Ｓ）鏡像異性体またはラセミ 混合物である、Ｒ及びＲ₁は請求の範囲第１項で定義した、式（Ｖ）または式（ ＶＩ）で表される化合物に変換するステップと、 ｃ）式（Ｖ）で表される化合物または式（ＶＩ）で表される化合物を、式（Ｔ ）で表される化合物または薬剤として許容されるその塩に変換するステップとを 含む方法。 ４．活性成分である請求の範囲第１項に記載する化合物及び薬剤として許容され る希釈剤及び／または担体との混合物を含む薬剤組成物。 ５．ヒトまたは動物の体の治療による処置方法で用いる請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ６．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの酵素阻害剤として用いる、請求の範囲 第１項に記載の化合物。 ７．キノリン酸の無秩序な生成に起因する神経系の疾患に用いる、請求の範囲第 １項に記載の化合物。 ８．神経系の疾患が神経変性疾患である、請求の範囲第７項に記載の化合物。 ９．神経変性疾患がハンチントン舞踏病、アルツハイマー病、パーキンソン病、 後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に起因する痴呆、多発梗塞性痴呆、脳虚血、 脳低酸素症及びてんかんから選ばれる、請求の範囲第８項に記載の化合物。 １０．キヌレニン−３−ヒドロキシラーゼの阻害剤を必要とする哺乳類の治療法 であって、請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物または薬剤とし て許容されるその塩の治療有効量を前記哺乳類へ投与することを含む方法。