JPS63122693A - 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 - Google Patents

置換アルファアミノ酸、その製法および医薬

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JPS63122693A JP62274594A JP27459487A JPS63122693A JP S63122693 A JPS63122693 A JP S63122693A JP 62274594 A JP62274594 A JP 62274594A JP 27459487 A JP27459487 A JP 27459487A JP S63122693 A JPS63122693 A JP S63122693A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の技術的分野］ この発明は３−アルキル部分に直接　　　結合している
りんを含んでいるＰ−オキソ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ
　ｏｘｏ　ａｃｉｄ）基またはそのエステルを、３−ア
ルキル部分に有しているα−アミノ−α−（３・−アル
キルカルニル）アルキルｑ酸（ｐｔｈａｎａｉｃ　ａｃ
ｉｄ）またはそのエステルまたはアミド、または製薬り
許容し得るそれらの塩、その製法、それらを含有する医
薬組成物、およびその医薬としての利用に閏する。
［発明の態様］ この発明の化合物は、所望により置換可能であることは
明らかである。ことにフェニル基はさらに７／換されて
もよい、フェニル環の置換基の例を挙げれば、例えばア
ルコキシ基、フェニル基、あるいはハＩ７ゲン、アルキ
ルまたはフェニルで置換された７１．！ｌｌフェニル基
である。またα　アミノ基も置換基をイ「することがで
きる。
この発明の好ましい態様は、式（１） Ｒ１はカルボキシル基、（ＣＩ−＋ｉ）アルコキシカル
ボニル基、ベンゾイル〈Ｃ１〜４）アルコキシカルボニ
ル基、フェニル（Ｃ２−４）アルケニルオキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノアルキル（（：、−〇）カ
ルバモイルノエまたはジアルキル〜４）カルボニル基５
、 Ｒ２　　は水素または（　Ｃ　＋〜１２）アルキルノ５
。
Ｒ３　　は水素、（ｅ，−、雪）アルキル基、（ＣＩ−
＋＊）アルキルカルボニルＩｓ．　　（ｃｚ−ｚｚ）ア
ルケニルカルボニル基、（　Ｃ　ａ〜２２）アルカジェ
ニルカルボニル基、（　Ｃ　ｓ〜２□）アルカテトラエ
ニルカルボニルノ．！，、（（為−■）アルカテトラエ
ニルカルボニル■）アルコキシカルボニル基または式（
Ｉ＋）（ここで、Ｒ５　　およびＲ５’　　はそれぞれ
独立して（　ｃ　ｒ−、２ンアルキルＪＪｉ　、　　（
　Ｃ　ｔ−ｚｘ　）アルキル部分Ｌ（Ｃ４−ｚｚ）アル
カジェニル基、（Ｃ．〜，７）アルカテトラエニル基，
　　（Ｃｍ−ｚｚ）アルカテトラエニル基であり、Ｖは
ｈ二いに独立して０または１である）で示される基。
ｒ＋は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、（ＣＩ−＋ｚ）
アルキル基、（Ｃ＋〜１２）アルコキシ基、フェニル基
、フェニル（ＣＩ−Ｊアルコ１キシ１５，フェニル（　
Ｃ　＋〜．）アルキル基、またはハロゲン、（Ｃ，〜１
□）アルキル、（Ｃ＋−＋ｚ）アルコキシ、アミノ、（
Ｃ＋〜Ｉｆｆ）アルキルカルボニルアミノ５ヒドロキシ
またはフェニルで置換された　　フェニル基。
Ｙは式（ａ）、（ｂ）、（Ｃ）または（ｄ）（ａ）　　
　　　　　　　　（ｂ） （ｃ）　　　　　　　　　　（ｄ） （ここで、Ｒ６は（Ｃ＋−Ｊアルキル基、Ｒ７は水素ま
たは（に＋−＊）アルキル基である）で示されるいずれ
か１つの基である］ で示される化合物類およびそれらの塩である。
この発明の化合物の塩としては、一方で、遊離カルボン
酸基または遊ｆｌｉｐ−オキソ酸基を有するこの発明の
化合物の金属塩またはアンモニウノ、塩が挙げられ、よ
り詳細にはアルカリまたはアルカリ土類金属塩類（例え
ばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩）および
アンモニアまたは有機７°ミン類から誘導されたアンモ
ニウム塩類がある。他方、この発明の化合物に塩基性窒
素原子が存（Ｆ、シている場合は、無機酸または有機酸
（例えば塩酸、臭化水素酸またはマレイン酸）の酸付加
塩をｆｔ！成することができる。
この発明の化合物は、α−アミノ拭が結合している炭素
原子にキラル巾心を有しており、したがってラセミ形！
瓜および光学活性形態で存在し得ることは明らかである
。言うまでもなくこの発明はこれらのラセミ形態および
すべての光学活性形態を包含している。アルケニル基が
存在している場合は立体異性形態を生じる。これらの鴇
性体類もまたこの発明の範囲に含まれる。
式（１）で示される化合物の１群としてＩＴＩおよびｎ
はそれぞれ独立して１または２、Ｒ１はカルボキシル基
または（Ｃ，〜１２）アルコキシカルボニル基。
Ｒ２は水素または（Ｃ＋−ｔｔ）アルキル基、Ｒ３は水
素、（Ｃ＋〜、２）アルキル基、（Ｃ＋−１２＞アルキ
ルカルボニル基、（Ｃト！ｘ）アルゲニルカルボニル基
、（Ｃａ〜、２）アルカジェニルカルボニル基、（Ｃ６
〜■）アルカジェニルカルボニル基、（Ｃｓ−２２）ア
ルカテトラエニルカルボニル基、（Ｃ＋−＋ｚ）アルコ
キシカルボニル基または式（Ｉり［ここで、Ｒ５゛およ
びＲ５Ｉ　　はそれぞれ独立して（Ｃ１−＊ｚ）アルキ
ル基、（ＣＸ〜２鵞）アルケニル基、（Ｃａ〜■）アル
カジェニル基、（Ｃ，〜。）アルカ１−リエニル基、（
Ｃ１ｌ〜、２）アルカテトラエニル基であり、■は互い
に独立してＯまたは１である］で示される基、 ｆ？は水素、ハロゲン、ヒト１７キシ基、（Ｃ＋〜鴬、
）アルキル基、（Ｃ＋〜Ｉ２）アルコキシ基、フェニル
基、フェニル＜ＣＩ−）アルコキシ基、フェニル（〔二
１〜．）アルキル ７゛ルキル、（　Ｃ　＋〜，鵞）アルコキシまたはフェ
ニルで置換された　　フェニル基、。
Ｙは式＜ａ＞、（ｂ）または（Ｃ） ［ここで、Ｒ６　　は（　Ｃ　＋〜．）アルキル基、Ｒ
７　　は水素またはく（：１〜６）アルキル基である］
で示されるいずれか１つの基である で示される化合物またはその塩が挙げられる。
またもう１つの式’（　１　）の化合物として、１ｎお
よびｎはそれぞれ独立して１または２，Ｒ１　はカルボ
キシル基、（　Ｃ　＋〜１１）アルコキシカルボニル基
、ベンゾイル（Ｃ＋〜４）アルコキシカルボニル基、フ
ェニル（　Ｃ　Ｚ〜４）アルケニルオキシカルボニル基
またはカルバモイル基、Ｒ２は水素、Ｒ３は水素または
（　Ｃ　＋〜１ｍ）アルキルカルボニル基、Ｒは水素，
（Ｃ，〜１１）アルコキシ基、フェニル基、またはハロ
ゲン、（Ｃ，〜１２）アルキル、７′ミノまたはフェニ
ルで置換された　　フェニル基、Ｙは式（ａ）、（ｂ）
、（ｃ）または（（１）［ここで、Ｒ６はＣＣ，−＊）
アルキル基、Ｒ７　　は水素または（　ｃ　＋−，）ア
ルキル基である］で示されるいずれか１つの基である で示される化合物またはその塩が挙げられる。
上記の式（！）において、下記の定義または組合イっせ
ｒｎは１、 ｎは１゜ Ｒ１はカルボキシ基または（Ｃ＋〜４）アルコキシカル
ボニル基、 Ｒ２は水素、 Ｒ３は水素または（Ｃ３〜８．）アルキルカルボニル基
、 Ｒは（ＣＩ−＋ｚ）アルコキシ基、フェニル基、または
ハロゲン、（ＣＩ　、４）アルキルまたはフェニルでＴ
！換された　　フェニル基、 Ｙは（ａ）基または（ｂ）！＜ここで、Ｒ６は（ｃ＋−
４）アルキル基）または（Ｃ）、基”Ｇ　Ｒ７は（Ｃ＋
〜４）アルキル基である）であり、特に（ａ）基であり
、ハロゲンは好ましくは塩素またはフッ、素であり、特
に塩素であるものが好ましい。
式（１）の化合物のうちで好ましいものは、式（Ｉａ） ［式中、Ｒ１’　　はカルボキシル基、（Ｃ＋〜４）ア
ルコキシカルボニル基、ベンゾイル（ＣＩ−４）アルコ
キシカルボニル基、フェニル（ＣＸ−４）アルケニルオ
キシカルボニル基またはカルバモイル基、Ｒ２′　　は
水素、Ｒ３′　は水素または（ＣＩ　、＋＊）アルキル
カルボニルｉｌｌ’は（Ｃ＋〜、２）アルコキシ基、フ
ェニル基、またはハロゲン、（ＣＩ−＋ｚ）アルキル、
アミノまたはフェニルで置換されたフェニル基、Ｙ”は
式（ａ）、（ｂ）または（Ｃ）（ここで、Ｒ６は（ＣＩ
−６）アルキル基、Ｒ７は水素または（Ｃ１−一アルキ
ル基である）で示されるいずれか１つの基である］ で示される化合物またはその塩である。
この発明はもう一つの態様として、　　アルキル部分に
これと直接結合しているりんを含んでいるＰ−オキソ酸
ニスデル基を該アルキル部分に有し、もう一つのアルキ
ル基にはａｍ基を有する好適な１−アルキル−３−アル
キルベンゼンと、保脛基を有するグリシン誘導体とを塩
基性条件下に反応させ、生成した化合物を加水分解し、
ついで所望により　　　　　得られた化合物を他の発明
化合物に変換し、そして／または所望により得られた遊
離の化合物を塩に変換し、そして／または所望により得
られたラセミ化合物を分割して光学的な対字体とするこ
とからなるこの発明の化合物の５２逍方法を提供する。
ことに前記式（１）の化合物は１式（Ｆ／）冒 ［式中、Ｒ８は水素、アルキル基またはフェニル基　Ｒ
９は所望により塩素、アルキルまたはアルコキシで１ｆ
ｆｔｆｉされることもあるフェニル基、Ｗは−ＣＮまた
は−Ｃ００Ｒ１ｏ　（ここで、Ｒ１０はエステルと形成
する残基）である］ で示される化合物を、式（■） （式中、ｍ、ｔ＋およびＲは前記と同意義、Ｕは脱離基
、Ｙｏは（ｂ）または（Ｃ）のいずれかの基である） で示される化合物とを塩基性条件下に反応させ、生成し
た化合物を加水分解し、所望により得られた式（１）の
化合物を他の式＜１＞の化合物に変換し、そして／また
は所望により得られた遊離の化合物を塩に変換し、そし
て／まなは所望により得られなラセミ体を分割して光学
対掌体とすることによって’ＪＪ３ｆｉすることができ
る。
この反応は通常の方法で実施できる。好適な保２σグリ
シン誘導体は、グリシンエステルまたはグリシンニトリ
ル、ことに式（Ｖｌ＞の化合物から誘導されたシッフ塩
基である”　Ｒ１０は例えばアルキルまたはフェニルア
ルキルである。Ｒ８およびＲ９は好ましくはそれぞれフ
ェニルである。保護グリシン２４導木、ことに式（Ｖｌ
ンの化合物と、−方のアルキル部分に、これと直接結合
しているりんを含んでいるＰ−オキソ酸エステル基を該
アルキル部分に有し、もう一方のアルキル基には脱離基
を有する１−アルキル−３−アルキルベンゼン、ことに
式（■）　［ここで、脱離基Ｕは、例えばハロゲン（こ
とに臭素）、メチルスルボニルオキシ基またはｐ−メチ
ルフェニルスルホニルオキシ基］との反応は、例えば塩
化ベンジルトリブチルアンモニウムのような相間移動触
媒を使用する塩基性の２層反応（ｒｊ４えばジクロロメ
タンのような水と非相溶性の溶媒と固体水酸化ナトリウ
ムまたはその水溶液）によって実施することができる。
好適な温度範囲は０℃ないし室温の間である。また別法
としてナトリ°ウム・エトキシドまたはナトリウム・メ
トキシドの存在下に１ヘルエンのような無水有ｖ１溶媒
中で４０°〜１１０℃で反応を行うことができる。また
この反応は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム水
溶液の存在下にジオキサンのような水と相溶性の溶媒中
で室温で行うことができる。生成したアルキル化された
シッフ塩基は通常の方法、Ｖ／４えばＪ−酸による加水
分解によって対応するα−アミノ酸とすることができる
。１（１がエステル化されたカルボキシル基、例えばア
ルコキシカルボニル基である式（１）の化合物を調製す
る場合、化合物（’、１１）における好適なＷは、Ｃ０
０Ｒ１ｏ　（ここで、Ｒ１０はアルキル基）テする。ア
ルキル化したシッフ塩基の加水分解に、例えば室温で希
塩酸で行う）３２和な反応条件を使用するとイミン官能
基だけが選択的に加水分解された式（りの化合物［ここ
で、Ｒｉ　　はニスデル化されたカルボキシル基、Ｙは
基（ｂ）または（Ｃ）］が生成する。これを濃塩酸で高
温下に行うと、Ｒ１がカルボキシル基でＹが基（ａ）で
ある式＜１）の化合物が生成する。ＷがＣＮである式（
Ｎ）の化合物は、Ｒ１がカルボキシル基である式（１）
の化合物を製造するのに好適である。
Ｒ】　がカルバモイル基、アルキルカルバモイル基また
はジアルキルカルバモイル基である式（りの化合物を製
造するには、ＷがＣＯＯＲ１０である式（ＩＶ）の化合
物を都合よく使用する。この場合、まずカルボン酸エス
テルをアミドへ変損しく例えばアンモニア、モノアルキ
ルアミンまたはジアルキルアミンと反応することによっ
て）式（りの化合物（Ｒ１はカルバモイル基またはジア
ルキルカルバモイル基）を調製した上で、アルキル化さ
れたシッフ塩基の加水分解を行う、また、Ｒ１をエステ
ル化した式（＋）の化合物をアンモニア、モノアルキル
アミンまたはジアルキルアミンと反応することにより、
式日）の化合物（Ｒ］　　はカルバモイル基、アルキル
カルバモイル基またはジアルキルカルバモイル基）を製
造することができる。
この発明の化合物は、例えばα−アミン基に置換基を導
入し、またはエステルを対応する酸に変換し、あるいは
酸をエステルに変換する通常の方法により、この発明の
他の化合物へ変換することができる。
置換基をアミノ基へ導入するのは通常の方法により実施
できる０例えばアミン基のアルキル化はハロゲン化アル
キルまたはアルキル硫酸を使用して実施する。アルキル
基を１個だけ導入しなければならない場合であれば、例
えばＮ−アシル化を行い、Ｎ−アシルアニオンを経てア
ルキル化を行い、ついでアシル基を除去する周知の方法
を適用することによってジアルキル化を好適に防止する
ことができる。アルキル化を行うべき化合物が遊離のカ
ルボキシル基を含んでいる（即ち、Ｒ１がカルボキシル
基である）場合は、保護基（例えばベンジル基〉によっ
て好ましぐこれと保護し、ついで選択的な加水分解によ
って除去する。アミノ基のアシル化は、好適な酸または
その反応性誘導体との反応により実施できる。ウレタン
はハロゲン化ぎ酸エステルとの反応により製造すること
ができる。
対応する酸へのニスデルの変換は、ｒｆ：怠の通常の反
応、例えば加水分解によって実施できる。この発明の化
合物がボスホン酸ジエステルの場合であってもカルボン
酸エステルの場合であっても。
選択的な方法分用いてそれぞれ対応する酸を作成するこ
とができる。
例えば式（１）の化合物［ここで、Ｒ１はエステル化さ
れたカルボキシル基、Ｙは基（ｂ）または（Ｃ）］を例
えば臭化トリメチルシランでシリル化し、生成したビス
−シリルホスホネート体を緩和な反応条件下に加水分解
することによって、式（１）の化合物［ここで、Ｒ１は
ニスデル化されたカルボキシル基、Ｙは基（ａ）］へと
変換することができる０式（１）の化合物［ここで、Ｒ
１はエステル化されたカルボキシル基、Ｙは基（ｂ）ま
たは（Ｃ）］を桜和な条件下に、例えば希塩酸で高温、
例えば６０〜７０℃で加水分解することによって、式＜
１）の化合物［ここで、Ｒ１はカルボキシル基、Ｙは基
（ｂ）または（Ｃ）］を得る。
ニスデル化は通常の方法によって実施できる。
ホスホン酸モノエステル［Ｙは基（ｄ）］を所望の際は
、例えばとリジン中でトリクロロアセトニトリルの存在
下に、約１００℃でアルコデルでエステル化を行うこと
ができる。エステル化すべき出発物質においてアミノ基
が未置換か、またはカルボニルを含んでいる基以外の基
で単置換されている場合は、そのアミン基を好適なアミ
ン保護基で保護する。ベンジルオキシカルボニル基また
は第３級ブチルカルボニル基のような通常のアミン保護
基を使用することができる。脱保護は、例えばｌ・リフ
ルオロ酢酸で処理するような通常の方法を用いて実施で
きる。また、ベンジルオキシカルボニル基は水素化分解
によって除去することが可能である。
カルボン酸をエステルへ変換するのは通常の方法によっ
て実施できる。
得られた式（１）の化合物が塩化し得る基を含んでいる
場合は、所望により通常の方法で塩を作成することがで
きる。
ラセミ体は、例えば光字活性の酸と塩基性である目的生
成物から作成したジアステレオマー塩。
例えば（１・−または１−酒石酸塩、ｄ−または１−ジ
ーｏ、ｏ’−トルイル酒石酸塩もしくはｄ−または１−
しょうのう−スルポン酸塩を分別結晶化して分割する通
常の方法によって光学対掌体に分割することができる。
出発？！１質として使用する式（Ｆ／）の化合物は、例
えば式（■） ）（ｘＮ　　−ＣＨｚ−Ｗ　　　　　　　　　　　　　
　（■　）（ここで、Ｗは前記と同意義である） で示される化合物を式（ＥＫ） （ここで、Ｒ８およびＲ９は前記と同意義である）の化
合物と縮合させることよってＦＪ３ｆｉすることができ
る。
この反応は周知の方法で行うことができる。
式（■）の化合物は、式（Ｘ） （ここで、ｍ、ｎ−ＩＮおよびＵは前記と同意義である
） で示される化合物を、式（Ｘ＋） Ｐ（０Ｒ６）３　　　　　　　（Ｘ　Ｉ　）または式（
Ｘ■） （ここで、Ｒ６およびＲ７は前記と同志４である）で示
される化合物とを反応させることによって製造すること
ができる。
この反応は通常の方法で実施できる。
、に記の出発物質の製造方法に関しては特に説明を加え
ないが、これらは周知の化合物の’ｆＪ３ｆｉと同様の
方法もしくは本明細書に記載の方法によ−て製造するこ
とができる。
［実施例］ 以１・°に実施例を示す、これらの実施例においてすべ
ての温度は摂氏温度で表し、未補正のまま示す、また［
α］二〇−および「α」ニー、−値ら未補正である。
実施例１ （Ｊ）−α−アミノ−３−（４°−りｌ７Ｏ−５−ホス
ホノメチル−ｒｌ、１’−ビフエ：ユル゛１−３−イル
）プロピオンＭ２　（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　；＋ｃｉｄ
）の製造グリシンニトリルおよびベンゾフェノンのケト
イミン３．７ｇ、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
３５０ｍｇ、水酸化ナトリウム１．６ｇ。
水３　、２１１Ｉ　ｌおよびトルエン３２　＋ｎ　Ｉの
混合物を撹拌しながら、０℃でジエチル［３−ブロモメ
チル−５−（４°・・クロロフェニル）−フェニル］メ
チルホスホネ−１−４，９ｇを９０分１８１かかって滴
下する。さらに室温で２４時間撹拌を続ける。ついで反
応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有ｔ
Ｉ！１）ｆＪを分取して水で洗浄し、無水硫酸すトリウ
ムで乾燥後、蒸発する。残留物をシリカゲル２００ｇ　
（２３０〜４００メツシユ）を使用しＣＨｚｃ　Ｉ　ｘ
／酢酸エチルエステル（３：１）を溶出液とするクロマ
トグラフィーに掛ける。主生成物を含む分画をとり、減
圧下に蒸発する。残留物を７ＮＪ！！酸３０ｍ１と１２
時間還流する。混合物をトルエン／ニーデル（１：１）
で抽出する。
水層を減圧下に蒸発し、残留物をテトラヒドロフラン／
水に溶解し、　ブ■ピレンオキ号イビで処理し、減圧下
に蒸発する。残留物を温メタノール中で撹拌することに
よって表記の化合物を得る。
ｍ　ｐ　２８２〜２８５℃（分解）。
出発物質ジエチル［３−ブロモメチル−５−（４’〜ク
ロロフエニル）−フェニル］メチルポスホネートは下記
の方法によって得られる。
３．５−とスフ１０モメチル−［４°−クロロ−１，１
”−ビフェニル１５．９ｇ、トリエチルホスフィツト３
．３ｒｎ＋およびキシレン６０　ｍ　ｌの混合物を還流
Ｆに９０分間撹拌する。混合物を蒸発する。残留物をシ
リカゲル１２０ｇ（２３０〜４００メツシユ）を使用し
酢酸エチルエステルを溶出液とするクロマトグラフィー
に掛ける。生成物を含む分画をとり、減圧下に蒸発して
上記の化合物を黄色の油状物として得る。
実施５４２ （±）−α−アミノ−３−（３−ホスホノメチｌし）フ
ェニル−プロピオン酸の製造 実施例１の記載と同様の方法により表記の化合物を得る
。ｍｐ２７１〜２７５℃（分解）。
実施例３ （±）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１
゜１°−ビフヱニル］−３−イル）プロピオン酸のＨＡ
　３ｆｉグリシンニトリルおよびベンゾフェノンのケト
イミン３．７ｇ、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
３５０ｍｇ、水酸化すトリウム１．６ｇ、水３．２ｍｌ
およびトルエン３２ｍ１の混合物を撹拌しながら、０℃
でジエチル［（３−ブロモメチル−５−フェニル）フェ
ニル］メチルホスホネー１−４．５ｇを９０分間かかつ
て滴下する。さらに室温で２４時間撹拌を続ける。つい
で反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。
有ｖ１層を分取して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、蒸発する。残留物をシリカゲル５００ｇ（２３
０〜４００メツシユ）を使用し酢酸エチルエステルを溶
出液とするクロマトグラフィーに掛ける。主生成物を含
む分画をとり減圧下に蒸発する。残留物を７Ｎ塩酸３　
Ｑ　ｔｎ　Ｉと１２時間還流する。混合物をトルエン／
エーテル（１：１・）で抽出する。水層を減圧下に蒸発
し、残留物をテトラヒドロフラン／水に溶解し、プロピ
レンオキサイドマ処理し、減圧下に蒸発する。残留物を
温メタノール中で撹拌することによって表記の化合物を
得る。
ｍ　ｐ　２６０〜２６３℃（分解）。
出発物質ジエチル［（３−ブロモメチル−５−フェニル
）フェニルコメチルホスホネートは下記の方法によって
得られる。
３．５−とスフ１０モメチル−［１，１°−ビフェニル
］　１１．２ｇ、　トリエチルホスフィツト６．５ｍｌ
およびキシレン１１０ｍ１の混合物を還流下に９０分間
撹拌する。混合物を蒸発する。残留物をシリカゲル４０
０ｇ　（２３０〜４００メツシユ）を使用し酢酸エチル
エステルを溶出液とするクロマ１−グラフィーに掛ける
。生成物を含む分画をとり、減圧下に蒸発して上記の化
合物を黄色の油状物として得る。
実施例４ （±）−α−アミノ−３−（５−オクチルオキシ−３−
ホスホノメチル）フェニル−プロピオン酸の製造（３−
ブロモメチル−５−オクチルオキシフエニ：ル）−メチ
ル−ホスホン酸ジエチルエステルを出発原料として使用
し、実施例１の記載と同様の方法によって表記の化合物
を製造する。ｍｐ２４３〜２４６℃（分解）。
実施例５ （±）−α−アミノ−３−（５−ジェトキシホスフィニ
ル）メチル−［′−ビフェニル］−３−イル）−プロピ
オン酸エチルエステルの製造グリシ ンエチルエステルおよびベンゾフェノンのケトイミン５
．Ｏｇ、ジエチル［（３−ブロモメチル−５−フェニル
）フェニル］メチルホスホネー）６．７ｇ、ＫＪ　　Ｏ
，３ｇおよびジオキサン１５０ｍ１の混合物を撹拌しな
がら、１０℃で水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
水溶液（４０％）７．１ｍｌを３０分間かかつて滴下す
る。さらに室温で２時間撹拌を続ける。ついで反応混合
物を水で希釈し、トルエンで抽出する。有機層を分取し
て水で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　鵞Ｓ　Ｏａ　）後、蒸発
する。残留物をＩＮ塩酸５０ｒｎｌおよびエーテル５０
ｍ１とともに室温で２時間撹拌する。水層を分取しＮ　
ａ　ＨＣＯｓでアルカリ性にし、ＣＩ−１＊ＣＩｓで抽
出する。１１機層を分取し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、
蒸発して表記の化合物を黄色の油状物として得る。塩酸
塩（エタノール／ジエチルエーテルから結晶化）、ｍｐ
１４０〜１４２℃。
実施例６ （上）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１
゜ｌ“−ビフェニル］−３−イル）−プロピオン酸エチ
ルエステルの製造 実施例５の塩基性油状物５．５ｇを無水ＣＨｘｃ　Ｉｔ
ＪＯＯｍｌに溶解し、これを臭化ｌ・リメチルシラン１
６．５ｍｌで処理する。混合物を室温で２４峙間放置す
る。蒸発覧固した後、残留物をＨ１０７′テトラヒドロ
フラン（１：］）１５０ｒｎｌに溶解し、７”［＋じレ
ンオロイビで処理することによって表記の化合物が結晶
化する。　Ｉｎ２２９０〜２９３℃（分解）。
実施例７ （：Ｌ）−α−・アミノ−３−（４°・・クロロ−５−
（ジェトキシホスフィニル）メチル−１１，１°−ビフ
ェニル］−３・−イル）−プロピオン酸アミドの製造グ
リシンメチルエステルおよびベンゾフェノンのケトイミ
ン５．Ｏｇ、ジエチル［３−ブロモメチル−５−（４’
−クロロフェニル）フェニル］メチルポスホネー１−８
．０ｇ、ＫＪ　　Ｏ，３ｇおよびジオキサン１５０　ｒ
ｎ　ｌの混合物を撹拌しながら、１０℃で水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム水溶液（４０％）７．８ｍｌ
を３０分間かかつて滴下する。さらに室温で２時！ｍｔ
ｌ！拌を続ける。ついで反応混合物を水で希釈し、トル
エンで抽出する。
有機層を分取して水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後
、蒸発する。残留物をＣｌ４ｚＯ８２５０ｍ　ｌに取り
、ガス状Ｎ１］、を１０℃で導入する。混合物を室温で
６６時間撹拌した後、蒸発する。残留物をＩＮ　ＨＣＩ
　７０ｍ　ｌおよびテトラヒドロフラン７０ｍ１と一緒
に室温で１に時間撹拌する。テトラヒドロフランをＭＪ
ｔし、残留物をトルエン／ジエチルエーテル（１：１）
で抽出する。水層を分収し、ｉ’Ｊ　ａ　２　ＣＯ３で
アルカリ性にし、Ｃｌ１ｉＣＩ。
で抽出する。有機層を分取し、乾燥（Ｎ　ａ　２Ｓ　Ｏ
４）後、蒸発して表記の化合物を泡状の生成物とじて得
る。
鳳Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、　　ＣＤＣ１１）　　：
　　δ　１．２５（ｔ　、Ｊ　＝６．６１１）、１．６
（巾広いｓ、２１１）、２．９（ｒｎ。
ｌ１ｌ）、３．１　（ｍ、　ＩＩＩ）、３．２　（ｄ　
、Ｊ　＝２４．２１１＞、３．７＜ｍ、　ｌ１ｌ）、４
．０　（ｒｎ　、　４１１）、６．６（巾広いｓ、２１
１）、７．１−７．６　（７１１）。
実施例８ （±）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−ホスホ
ノメチル−〔１，１°−ビフェニル］−３−イル）−プ
ロピオン酸アミドの製造 実施ｅＡ７の化合物４．２ｇをＣＨ，ＣＩｘ　５０ｗｎ
　１に溶解し、臭化トリメチルシラン１７．７ｍｌで処
理する。混合物を４８時間撹拌する。蒸発後、残留物を
ＣＨ３０８に取り、再び蒸発する。この繰作を３回謹り
返す、残留物をＣ１］＞ＯＩＩ　／酢酸エチル（１：１
）から結晶化し、表記の化合物を得る。ｍｐ２７８〜２
８０℃（分解疑 実施例９ （±）−α−バルミトイルアミノ−３−（５−ホスホノ
メチル−ｒｌ、１’−ビフェニル］−３−イル）−プロ
ビオン酸の製造 窒素気流中で、（±）−α−アミノ−３−（５−ホスホ
ノメチル−［１，１°−ビフェニルＪ−３−イル）−１
１７とオンＨ３３５ｍ　ｇのジメチルホルムアミド３０
ｍ１溶液およびＮ−エチルジイソプロピルアミン０．７
６ｍ１の混合物にバルミチン酸クロリド０．４ｍｌを室
温で１０分間以内に滴下する。
混合物を室温で２６時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発
する。油状の残留物を水に取り、これを２ＮＩＩＣＩで
ｐＨ１の酸性とし、ジエチルニーデルで抽出する。抽出
物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ
　ｚ　Ｓ　Ｏａ　）後、蒸発する。
残留物をジエナルエーテル／石油エーテルから再結晶し
、表記の化合物を得る。
ｍ　ｐ　１３０〜１４０℃、ＭＳ　（ＦＡＢ）：　５７
４（Ｍ１１’）。
実施ＰＡＩＯ （±）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−（ジェ
トキシホスフィニル）−メチル−〔１，１°−ビフェニ
ル１−３−、（ル）−プロピオン酸メチルエステルの！
２造 実施例５の記ｎと同様の方法により、グリシンメチルエ
ステルとベンゾフェノンとのケトイミンおよびジエチル
［３−ブロモメチル−５−（４’−クロロフェニル）フ
ェニルコメチルホスホネートを使用して表記の化合物を
油状物として得る。ＣＩ。
ＣＩ２／ＣＨ：ＩＯＨ（９：　］　）で行った薄層クロ
マトグラフィーのＲｆ値は０．４６である。
実施例１１ （±）−α−アミノ−３−＜４’−クロロ−５−；ｌニ
スボッメチル−［′−ビフェニル］−３−イル）−プロ
ピオン酸メチルエステルのｖＪ造実施例 ６の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。　ｒ
ｎ　ｐ　３００〜３０５℃（分解）。
実施例１２ （±）−α−アミノ−３−（４’−クロロー５−ホスボ
ッメチルー［′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン
酸シンナミルエステルの製造（ａ） （土）−α−アミノ−３−（４’−クロロ−５−（ジェ
トキシホスフィニル）メチル−［１，１°−ビフェニル
ゴー３−イル）−プロピオン酸（±） −α−アミノ−３−（４°−クロロ−５−（ジェトキシ
ホスフィニル）メチル−［１，１°−ビフェニル］−３
−イル）プロピオン酸エチルエステル４．６ｇ、水酸化
ナトリウム１当量およびテトラヒドロフラン４（客足）
部を室温で約１５時間撹拌する。テトラドロフランを減
圧下に蒸発する。残留物をトルエン／ジエチルエーテル
（１：１）で抽出する。
水層のｐＨを５に調節することにより、表記の化合物が
結晶化する。
ｍ　１３１９５〜２０５℃（分解）。
（ｂ）（土）−α−第３級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−（４°−クロロ−５−（ジェトキシホスフィニ
ル）メチル−［′−ビフェニル］−３−イル）プロピオ
ン酸 段階（ａ）の生成物１．２８ｇおよび第３級ブチルアル
コール２．２ｍｌを撹拌しながら、ｌＮＮａＯＨ水溶液
３．３ｍｌをこれに添加する。
溶ｉ＾が透明となるまで混合物を撹拌し、ついでこれに
炭酸ジ第３級ブチルエステル０．６５ｇを滴下して処理
する。この混合物を室温で２１時間撹拌する。ついで混
合物を水浴で冷却し、ＫＨ３０゜０．４５ｇの水溶液（
３ｍｌ）を滴下して処理し、ＣＨ、Ｃ＋ｓで３回抽出を
行う、抽出物を合わせ、これを蒸発屹固することにより
、表記の化合物を白色の泡状生成物として得る。ジエチ
ルエーテルから再結晶する。ｍｐＨＯ〜１１４℃。
（Ｃ）（±）−α−第３級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−３−（４’−クロロ−５−（ジェトキシホスフィニ
ル）メチル−［１，１°−ビフェニル］−３−イル）プ
ロピオン酸シンナミルエステル 段階（１））の生成！１１１１．０５ｇのジメチルホル
ムアミド５ｍｌ溶液に水酸化テトラメチルアンモニウム
・５水和物３６２ｍｇを添加する。混合物を室温で１）
４時間撹拌し、ついでこれを臭化シンナミル３９４ｍｇ
で処理する。２Ｔ！金物を室温で１７時間撹拌する。混
合物を氷／水（約５０ｍ　ｌ　）で希釈し、ジエチルエ
ーテルで抽出する。抽出物をＩＮ　Ｋ）ＩＣＯ３水溶液
１０ｍ１で洗浄し、乾燥（Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ　＞後
、蒸発して表記の化合物を油状物として得る。
（（＋）（±）−α−アミノ−３−（４°−クロ５７−
５−（ジェトキシ；１；スフイニル］メチルーｒｔ、ｉ
’−ビフェニル」−３−イル）−プロピオン酸シンナミ
ルエステル 段階（Ｃ）の生成物５．５ｇおよびトリフルオロｌｌ１
１：酸水溶液（７０％）５０ｍｌを室温で２０時を１撹
拌する。この混合物にＣＩ　２ｃ　Ｉｓを加え、さらに
Ｋ１１ＣＯｉ水溶液を滴下する。有機層を分取してこれ
を＜１２燥（Ｎ　ａｚｓＯ４）　１ｋ、蒸発する。残留
物とジエチルエーテルに取り、濾過し、Ｐ液を蒸発乾ｔ
ａｒすることより表記の化合物を油状物としてｌｌｌる
。
’Ｈ−ＮＭｒＬ　（８０Ｍ１１７．、　ＣＤＣｌ１）　
：δ１．３（＋ｎ　、　６１＋）、　１．８　（巾広い
Ｓ　、’　２＋１）、２．’−’　（ｍ、　ＩＨ）８３
．１　（ｍ、　ＩＩＩ）、３．１　（（＋　、　、１　
＝２２．２１１）、３．８（ｔｏ。
１１；）、４．０　＜＋ｎ　、　４１１）、４．８　（
ｄ　、　Ｊ　＝６．２Ｈ）、６．３（ｍ　　、　　　Ｉ
ＩＩ）、　　６．７　　（ｃｌ　　、Ｊ　　＝　　１５
．ｌ１ｌ）、　７．０　−　７．６　　（ｓ）＋。
！２１１）。
（Ｃ）（±）−α−アミノ−３−（４’−クロロー５−
ホスホノメチルー〔１，１°−ビフェニル］−３−イル
）プロピオン酸シンナミルエステル 実話例６の記載と同様の方法により１表記の化合物を得
る。　Ｉｌｌρ２５３・〜２５５℃。
実施例１３ 同様にして下表に示した化合物（ラセミ体）を得る。
（類似実施例） ”Ｒｆ　　Ｏ，３５（ＣＨｘｃ　Ｉｓ／Ｃｌ（３ｏ　Ｈ
／濃厚ＮＨ，＝９：１：０．１）。
鵞”＋（−Ｎ　Ｍ　Ｒ（３６０Ｍ　Ｈｚ　、　Ｄ　Ｍ　
’Ｓ　Ｏ−ｄ　＆）　　：　δ３．０５　（ｄ　、Ｊ　
＝２０．２８）、　３．１５　＜２８）、３．７５（ｓ
。
３１１）、４．４５　（巾広いｓ、ＩＩＩ）、７．１　
（８，１１＋）、７．６５−７．３５　（７）１）、８
．４５　（巾広いｓ　、　３１１＞。
３１Ｒｒ　Ｏ，７５（酢酸エチル／酢酸／水＝５：２：
２）。
’Ｈ−ＮＭｒｔ　（６０ＭＨｚ、ＣＤ、ＯＤ）：　　δ
　ｕ、ａ。
１．８　（ｓ　、　　３１１）、２．９　　（ｄ　、　
　Ｊ　＝２２．　２Ｈ）。
”’Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄＪ　　：
　δｕ、ａ、　　２．９５　（ｄ　、　　Ｊ　−２０，
２Ｈ）、３．１　　＜ｍ、２ｆｌ）、４０．１　　（ｍ
、　　ＩＩＩ）。
実施例１４ （４）−α−アミノ−３−（５−（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル−〔１，１°−ビフェニル］−３−イル）
プロピオン酸エチルエステルの製造 （±）−α−アミノ〜３−（５−（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル−［１，１°−ビフェニル］−３−イル）
プロピオン酸エチルエステル２９．９ｇのエーテル溶液
および（＋）−ジー０．０’−ｐ−）ルイルーＤ−酒石
酸２７．（＋ｇのエーテル溶液を混合することによっ°
Ｃ羽ｌ製の塩が沈殿する。この塩をＶ取し、エタノール
／第３級ブチルメチルエーテル（１：４）から結晶化す
る。得られた結晶をインプロパツール／第３級ブチルメ
チルエーテル（１：８）から３回再結晶することによっ
て純粋な（＋）−α−アミノ−３−（５−（ジェトキシ
ホスフィニル）メチル−Ｎ、１’−ビフェニル］−３−
イル）プロピオン酸エチルエステルの（十）−ジー０．
０′−ρ−トルイルー〇−酒石酸塩が得られる０ｍρ１
５５〜１５８℃。
ｌ　ａ　Ｊ　ｉ！’−＋８８．６”　（（ニー１．Ｃ１
ＨｑＯ１（／ＩＮ　　ＨＣＩ　：２：１）。
上記の塩をＫ　ＨＣＯｓの飽和水溶液で処理し。
ＣＩＩｘＣＩｔで抽出することによって（＋）−α−ア
ミノ−３−（５−（ジェトキシホスフィニル）メチル−
Ｎ、Ｉ’−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸エチ
ルエステルを油状物として得る。その塩酸塩はエタノー
ル／ジエチルエーテルから結晶化する。
１０ｐ１５０〜１５２℃（分解）。
［αｌＰ＝＋１７．７°（ｃ＝　１　、　２Ｎ　　ＩＩ
ＣＩ）。
実施例１５　　　　′ （←）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１
゜１゛−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸エチル
エステルの製造 実施例１４の化合物を出発物質として使用し、実施例６
の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。　１１
１２８０〜２８５℃（分解）。
ｔα〕ｉ・＝＋５．０°（ｃ＝１、ＩＮＨＣＩ）。
［５２１１ｇ−＝＋３１．０’　（ｃ−１、ＩＮＩＩＣ
Ｉ）。
実施例１６ （＋）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−１１
゜１°−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸の製造
実施例１５の化合物およびＩＮ塩酸を６０℃で２時間加
熱する。蒸発屹固して残留物をテトラヒト１７７ラン／
水に溶解し、酸化プロピレンで処理することによって表
記の化合物を得る。
ｍｐ２７５〜２７８℃（分解）。
［α］’＋Ｆ−＋０．０±０．５°（ｃ＝１．６Ｎ　Ｈ
ＣＩ）。
［α］　ｌ：ｓ＝４２１．３°（ｃ＝１．６Ｎ　　ＨＣ
Ｉ）。
実施例１７ （−）−α−アミノ−３−＜５−（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル−［′−ビフェニル］−３−イル）プロピ
オン酸エチルエステルの製造（±） −α−アミノ−３−（５−（ジェトキシホスフィニル）
メチル−Ｎ、１’−ピフェニル］−３−イル）プロピオ
ン酸エチルエステルおよび（−）−ジー０゜０°−ｐ−
トルイル−Ｌ−酒石酸を出発物質として使用し、実施Ｗ
４１４の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。
塩酸塩、ｍｐ１５０〜１５２℃（分解）。
［α１Ｐ＝−１７，３＠（ｃ＝１．２Ｎ　　ＨＣＩ）。
実施例１８ （−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１
８１゛−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸エチル
エステルの製造 実施例１７の化合物を出発物質として使用し、実施例６
の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。ｍｐ２
７７〜２８２℃（分解）。
ｒａ３Ｐ＝−４，４°（ｃ＝１、ＩＮＨＣＩ）。
［ｆｆ］ｌ！ｓ＝　　２８．１°　（ｃ＝１．ＩＮ　　
ＨＣＩ）。
実施例１９ （−）−ｕ−アミノ−３−（５−ホスホノメチル−［１
゜ｌ゛−ビフェニル］−３〜イル）プロピオン酸の製造
実施例１８の化合物を出発物質として使用し。
実施例１６の記載と同様の方法により表記の化合物を得
る。ｍｐ２７４〜２７６℃（分解）。
［α］鵞♂−−０．０上０．５′″（Ｃ＝１．６Ｎ　Ｉ
ＩｃＩ）。
ｒαｌ　Ｊ！、＝−２０，３°（ｃ＝１．６Ｎ　　ＨＣ
Ｉ＞。
〔薬理学的試Ｑ　］ この発明の化合物は薬理学的活性を有し、したがって医
薬として例えば治療用に使用される。特にこれらの化合
物は標準的な試験によって示される中枢神経系に対する
活性を有する０例えばこれらの化合物はマウスで運動抑
制を示す。
この試験では、各群３匹づつの雄性マウス（体重１８〜
２４ｇ、０Ｆ−１、サンド・バ、−ゼル）に試Ｑ！３．
２．１０．３２，１００および３２０ｍｇづつを腹腔内
（１ｐ）投与する。薬物投与後１時間マウスを個々に観
察し、同時に基剤のみで処置した対照マウス群とその運
動量を比較する。
運動量は、影響なし、対照群に比べてやや増加または減
少、対照群に比べて著しく増加または減少、および完全
抑制の基準によって判定する。
また、この発明の化合物は標準的な試験によって示され
る抗けいれん活性を有する。第１の試験では、この発明
の化合物はマウスにおける電撃ショックによって生じる
けいれんを抑制する［スウィニャード、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ファーマシウティカル・アソシェーシ
タン・サイエンディフィック・エディシゴン（Ｊ、　Ａ
ａ＋、　Ｐｈａｒ＋ｍ。
＾５ｓｏｃ、　５ｃｉｅｎｔ、　Ｅｄ、）、３８巻、２
０１頁（１９／ｌ　９年）およびジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビ
ウデ４”エクス（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ
ｅｌ、　Ｔｈｅｒａｐ、）、１０６巻、３１９頁（１９
５２年）参照］、この試験では、各群３匹づつの雄性マ
ウス（１８〜２６ｇ１０１”−１、サンド・バーゼル）
に試験物質３．２〜１００ｍｇ／ｋｇをｉｐ投与する。
６０分後に、電解質ゼリーを塗り付けた角膜電極から５
０ｍＡ、２００ｍ５の長いショックと与える。この閾値
を超えたシ叶ツクによつ゛て全四肢に強直伸展性のけい
れんが生じる。　ｆ＆肢の伸展の抑制を防御反応とみな
す、数段階の投与ｌ水準で試験してＣＤ、、。
を算定する。
第２の試験では、これらの化合物はマウスにおけるＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギンＩＩＩ　（ＮＭＤＡ）・によ
って生じるけいれんを抑制する。この試験では、各Ｗｆ
６匹ノ雌性マウス（１８〜２６　ｇ、　０Ｆ−１、サン
ド・バーゼル）を試験物ａＯ１１〜１００ｍｇ／ｋｇ（
ｉｐ）で前処置し、３０分後にＮＭＤＡ４００ｍｇ／ｋ
ｇをｍＷに皮下注射（ｓｃ）し、３０分間観察する。け
いれんの最初の徴候の発現、最初の強直性けいれん、お
よび死亡に至るまでの各潜時を記録する。マン・ホイッ
トニーのり検定を用いて６値の有Ｚ差を観察する［３．
シ　゛−ゲル、ノン・パラメトリフク・スタ、テイステ
イックス（Ｎｏｎ−ｐａｒａｍｃｔｒｉｃ　５ｔａｔｉ
ｓｔｉｃｓ）、マグロウ・ヒル、ニューヨーク（１９５
６年）］、数段附の投与麓水準で試験後、用麓閾値を算
定する。この用量はけいれんを有意に抑制する最小用量
を表す。
拉けいれん活性を有することから、この発明の化合物は
てんかんの処置に適用される。この適応に対し、この発
明の化合物の推奨される１日用証は約２５〜約８００ｍ
ｇであって、例えば化合物約６〜約４００ｍｇを含有し
ている単位用量形態もしくは徐放性形態で１日２〜４回
に分割して都合よく投与される。
さらに、この発明の化合物は！Ｒ１全１奮ミノ酸類と相
互反応を行い、特に両生類の摘出を椎においてＮＭＤＡ
　（Ｎ−メチル−〇−アスパラギンｌ１ｌｌ）で生じる
脱分極に対する抑制効果で示されるＮＭＤＡレセプター
の競合的拮抗物質である［Ｐ、Ｌ、バーリング、ニュー
ロサイエンス（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１４巻、
（１９８５年）、４１７〜４２６頁）。
この発明の化合物は約１１００ｎ／１〜約３００μＭ／
Ｉの濃度でこの活性を示す。
またこの発明の化合物は、ＮＭＤＡの代わりにキスカル
酸な使用した上記の試験で、キスカル酸によって生じる
脱分極が有意に作動しない点で選択的な適応を示す。
ＮＭＤＡレセ１ターに対するこれらの拮抗作用から、こ
れらの化合物は、（ｉ）ＯＨ分泌過多を含み、またはこ
れに関連した病因を有するＦＩ　ＶＪの処置、例えば工
゛↓性糖尿病および１１１１管障害、または先端巨大症
の処置、および（ｉ）ＬＨ分泌過多に１３１］ｉ！し、
もしくはそれによって変調をきたす病因を有する障害の
処置１例えば前立朦肥大の処置またはｔ１経期症候群の
処置への使用が適応となる。この適応に対し、これらの
化合物の推奨される１日用量は約１〜約８００ｍｇであ
って１例えば化合物的０．２５〜約４００ｍｇを含有し
ている単位用量形態もしくは徐放性形態で１日２〜４＠
に分割して都合よく投与される。
ＮＭＤＡレセプター拮抗物質であることから、この発明
の化合物はさらに不安、精神分裂病および　うつ病の処
置、およびハンチングトン病、アルツハイマー病または
パーキン病のようなＣＮＳの変性によるＦＩ害の処置に
適用される。これらの適応に対して、これらの化合物の
推奨される１日用量は約２５〜約ｇｏｏｍｇであって、
例えば化合物約６−約４００ｍｇを含有している単位用
量形１ぶもしくは徐放性形層で１日２〜４回に分割して
都合よく投与される。
さらにこの発明の化合物は、イン・ビトロで、ラットの
海馬ニューロンの低酸素状態によって生じる変性を１Ｍ
Ｍ〜３ｍＭの濃度で阻止する［３゜ロートマンの方法、
ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ、　Ｎｅｕ
ｒｏｓｃｉ、）、４巻、１８８４〜１８９１頁（１９８
４年）］、シたがってこれらの化合物は脳の酸素低下な
いし脳虚血状態、例えば卒中発作の処置に有用である。
この適応に対し、これらの化合物の推奨すべき１日用量
は約１０〜約８００　ｍ　ｇであって１例えば化合物を
約２〜約４００ｍｇ含存している単位用量形態らしくは
徐放性形態で１日２〜４回に分割して都合よく投与され
る。
またこの発明の化合物は、マウスにおける集団ストレス
によって生じる血漿コルチコステロンの」１昇を抑制す
る。これは下記の試験によって示すことができる。
実験開始日の１日前に、１群５匹の雄性マウス（４０〜
５０ｇ、ＯＦ−１、サンＦ　−ｔ＜−４！ル）をグリッ
ド°で半分づつに仕切った透明なマクロロン（Ｍａｋｒ
ｏｌｏｎ　：商標）製の３型ケージに入れる。
翌日、この発明の化合物の０．３〜３０ｍｇ／ｋｇを各
マウスに経口投与する。２時間後、隔離した１匹の雄性
マウスをケージの空いている半分側に１５分間入れ、熟
練した２人の観察者によってマウスの突つく、押し突つ
く、ガタガタ騒ぐ等のような行動について記録をとる。
ついで被験マウス群から血漿サンプルを採取し、バース
ン・マーフィーの変法を用いてコルチコステロン濃度を
測定する【ジャーナル・オプ・クリニカル・エンドクリ
ノロジー（Ｊ、　Ｃｈｉｎ、　ＩＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌ
ｏｇｙ）、　２７巻、（１９６５年）９７３〜９９０頁
］、この方法をさらに溶媒のみを投与した対照群につい
て繰り返す。
この発明の化合物が血漿コルチコステロン上昇抑制作用
を有することから、これらの化合物は、ス！・レスが関
与する精神障害の処置、例えば精神分裂病、　うつ病、
全敗的な不安または情ｅ障害（例えば社会逃避または不
安のｙＪＷ障害等）のような多数の精神障害に存在して
いる社会逃避の処：６が望まれるストレスが関与してい
る精神Ｆｌ害およびその他のストレスが関与している疾
病の処置への使用が適応となる。
この適応に対し、これらの化合物の推奨される１日用屋
は約１〜約８００ｍｇであって、例えば化合物約０．２
５〜約４００ｍｇを含有している１６位用量形態もしく
は徐放性形態で１日２〜４回に分割して都合よく投与さ
れる。
この発明の化合物は任意の都合よい経路から投１７、す
ることができ、特に経腸的に好ましくは経口で５例えば
錠剤またはカプセル剤の形態で投与でき、あるいは非経
口的に１例えば注射用液剤または懸濁液層の形態で投与
できる。
実施例１６の化合物はストレスの関与する精神Ｒ［’ｉ
’Ｆの処置に好ましい化合物である０例えば、この化合
物は上記の試験方法で０．３〜３ｍｇ／ｋｇの経口投与
量で血漿コルチコステロン値の上昇を存念に抑制するこ
とが判明した。したがってス１−レスが関与する精神Ｆ
ｌ書の処置に対して、実施例１６の化合物は、大型の開
孔動物５例えばヒトに対し、１〜５００ｍｇの１日経ｒ
コ用量で投与し得ることが指示される。
この発明の化合物はそれ自体、または制約上許容し得る
塩として投与できる。そのような塩は。
遊間１！！基または遊離酸の形態のこの発明の化合物と
１ｉｑ−水準の活性を有する。またこの発明の化合物は
そのままの形、またはその塩の形で少なくとも１Ｍの制
約上コγ容し得る担体または希釈剤と一緒に含有してい
る医薬組成物を提供する。そのようなｊ（１成物は通常
の方法で製造することができる。
単位用量形！１は、この発明の化合物をそのままの形態
もしくは制約上許容し得る塩の形態で、例えば約１〜約
４００ｍｇを含有する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）３−アルキル部分に直接結合しているりんを含ん
    でいるＰ−オキソ酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ　ｏｘｏ　
    ａｃｉｄ）基またはそのエステルを、３−アルキル部分
    に有しているα−アミノ−α−（３−アルキルフェニル
    ）アルキル酢酸（ｅｔｈａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）または
    そのエステルまたはアミド、または製薬上許容し得るそ
    の塩。
  2. （２）フェニル基が、アルコキシ基、フェニル基または
    ハロゲン、アルキルもしくはフェニルで置換されたフェ
    ニル基によって置換されている特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  3. （３）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、ｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２、 Ｒ＿１はカルボキシル基、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アル
    コキシカルボニル基、ベンゾイル（Ｃ＿１＿〜＿４）ア
    ルコキシカルボニル基、フェニル（Ｃ＿２＿〜＿４）ア
    ルケニルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノア
    ルキル（Ｃ＿１＿〜＿６）カルバモイル基またはジアル
    キル（Ｃ＿１＿〜＿６）カルバモイル基、 Ｒ＿２は水素または（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル基
    、 Ｒ＿３は水素、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル基、（
    Ｃ＿１＿〜＿１＿８）アルキルカルボニル基、（Ｃ＿２
    ＿〜＿２＿２）アルケニルカルボニル基、（Ｃ＿４＿〜
    ＿２＿２）アルカジエニルカルボニル基、（Ｃ＿６＿〜
    ＿２＿２）アルカトリエニルカルボニル基、（Ｃ＿４＿
    〜＿２＿２）アルカテトラエニルカルボニル基、（Ｃ＿
    １＿〜＿１＿２）アルコキシカルボニル基または式（I
    I） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここで、Ｒ＿５およびＲ＿５′はそれぞれ独立して（
    Ｃ＿１＿〜＿２＿２）アルキル基、（Ｃ＿２＿〜＿２＿
    ２）アルケニル基、（Ｃ＿４＿〜＿２＿２）アルカジエ
    ニル基、（Ｃ＿６＿〜＿２＿２）アルカトリエニル基、
    （Ｃ＿８＿〜＿２＿２）アルカテトラエニル基であり、
    ｖは互いに独立して０または１である）で示される基、 Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ＿１＿〜＿１
    ＿２）アルキル基、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルコキシ
    基、フェニル基、フェニル（Ｃ＿１＿〜＿■）アルコキ
    シ基、フェニル（Ｃ＿１＿〜＿■）アルキル基、または
    ハロゲン、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル、（Ｃ＿１
    ＿〜＿１＿２）アルコキシ、アミノ、（Ｃ＿１＿〜＿１
    ＿２）アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシまたはフ
    ェニルで置換されたフェニル基、Ｙは式（ａ）、（ｂ）
    、（ｃ）または（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ）▲数式、化学
    式、表等があります▼（ｄ） （ここで、Ｒ＿６は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基、 Ｒ＿７は水素または（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基であ
    る） で示されるいずれか１つの基である］ で示される特許請求の範囲第１項記載の化合物または製
    薬上許容し得るその塩。
  4. （４） ｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２、 Ｒ＿１はカルボキシル基または（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）
    アルコキシカルボニル基、 Ｒ＿２は水素または（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル基
    、 Ｒ＿３は水素、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル基、（
    Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキルカルボニル基、（Ｃ＿２
    ＿〜＿２＿２）アルケニルカルボニル基、（Ｃ＿４＿〜
    ＿２＿２）アルカジエニルカルボニル基、（Ｃ＿６＿〜
    ＿２＿２）アルカトリエニルカルボニル基、（Ｃ＿８＿
    〜＿２＿２）アルカテトラエニルカルボニル基、（Ｃ＿
    １＿〜＿１＿２）アルコキシカルボニル基または式（I
    I）（ここで、Ｒ＿５およびＲ＿５′はそれぞれ独立し
    て（Ｃ＿１＿〜＿２＿２）アルキル基、（Ｃ＿２＿〜＿
    ２＿２）アルケニル基、（Ｃ＿４＿〜＿２＿２）アルカ
    ジエニル基、（Ｃ＿６＿〜＿２＿２）アルカトリエニル
    基、（Ｃ＿８＿〜＿２＿２）アルカテトラエニル基であ
    り、ｖは互いに独立して０または１である）で示される
    基、 Ｒは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、（Ｃ＿１＿〜＿１
    ＿２）アルキル基、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルコキシ
    基、フェニル基、フェニル（Ｃ＿１＿〜＿８）アルコキ
    シ基、フェニル（Ｃ＿１＿〜＿■）アルキル基、または
    ハロゲン、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル、（Ｃ＿１
    ＿〜＿１＿２）アルコキシまたはフェニルで置換された
    フェニル基、 Ｙは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ） （ここで、Ｒ＿６は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基、Ｒ
    ＿７は水素または（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基である
    ） で示されるいずれか１つの基である 特許請求の範囲第３項記載の化合物または製薬上許容し
    得るその塩。
  5. （５） ｍおよびｎはそれぞれ独立して１または２、Ｒ＿１はカ
    ルボキシル基、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルコキシカル
    ボニル基、ベンゾイル（Ｃ＿１＿〜＿４）アルコキシカ
    ルボニル基、フェニル（Ｃ＿２＿〜＿４）アルケニルオ
    キシカルボニル基またはカルバモイル基、Ｒ＿２は水素
    、Ｒ＿３は水素または（Ｃ＿１＿〜＿１＿■）アルキル
    カルボニル基、Ｒは水素、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アル
    コキシ基、フェニル基、またはハロゲン、（Ｃ＿１＿〜
    ＿１＿２）アルキル、アミノまたはフェニルで置換され
    たフェニル基Ｙは式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ
    ）［ここで、Ｒ＿６は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基、
    Ｒ＿７は水素または（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル基であ
    る］で示されるいずれか１つの基である 特許請求の範囲第３項記載の化合物または製薬上許容し
    得るその塩。
  6. （６）、式（ I ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｒ＿１′はカルボキシル基、（Ｃ＿１＿〜＿４
    ）アルコキシカルボニル基、ベンゾイル（Ｃ＿１＿〜＿
    ４）アルコキシカルボニル基、フェニル（Ｃ＿２＿〜＿
    ４）アルケニルオキシカルボニル基またはカルバモイル
    基、Ｒ＿２′は水素、Ｒ＿３′は水素または（Ｃ＿１＿
    〜＿１＿■）アルキルカルボニル基、Ｒ′は（Ｃ＿１＿
    〜＿１＿２）アルコキシ基、フェニル基、またはハロゲ
    ン、（Ｃ＿１＿〜＿１＿２）アルキル、アミノまたはフ
    ェニルで置換されたフェニル基、Ｙ″は式（ａ）、（ｂ
    ）または（ｃ）（ここで、Ｒ＿６は（Ｃ＿１＿〜＿６）
    アルキル基、Ｒ＿７は水素または（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
    ルキル基である）で示されるいずれか１つの基である］ で示される特許請求の範囲第３項記載の化合物または製
    薬上許容し得るその塩。 （６）（±）−α−アミノ−３−（４′−クロロ−５−
    ホスホノメチル−［１．１′−ビフェニル］−３−イル
    ）プロピオン酸（ｐｒｏｐａｎｏｉｃ　ａｃｉｄ）また
    は製薬上許容し得るその塩。
  7. （７）（±）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル
    −［１．１′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸
    または製薬上許容し得るその塩。
  8. （８）（＋）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル
    −［１．１′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸
    または製薬上許容し得るその塩。
  9. （９）（−）−α−アミノ−３−（５−ホスホノメチル
    −［１．１′−ビフェニル］−３−イル）プロピオン酸
    または制約上許容し得るその塩。
  10. （１０）特許請求の範囲第１項記載の化合物または製薬
    上許容し得るその塩を製薬上許容し得る担体または希釈
    剤と一緒に含有して成る医薬組成物。
  11. （１１）処置を必要とする対象に特許請求の範囲第１項
    記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の治療上有
    効量を投与することから成るてんかん、ＧＨまたはＬＨ
    分泌過多にともなう障害、不安、精神分裂病、うつ病、
    中枢神経系（ＣＮＳ）の変性障害、脳の酸素低下ないし
    脳虚血状態およびストレスが関与する精神障害の処置方
    法。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01230590A (ja) * 1987-11-30 1989-09-14 Warner Lambert Co 薬学的活性を有する置換α―アミノ酸

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395827A (en) * 1986-04-09 1995-03-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury
FR2634763B1 (fr) * 1988-08-01 1991-07-12 Inst Nat Sante Rech Med Amino-acides et peptides presentant un residu tyrosine modifiee, leur preparation et leur application comme medicaments
US5177240A (en) * 1988-10-21 1993-01-05 G. D. Searle & Co. O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines
US4997821A (en) * 1988-10-21 1991-03-05 Cordi Alexis A Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US5100654A (en) * 1989-04-07 1992-03-31 Yale University Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair
DE3940410A1 (de) * 1989-12-04 1991-06-06 Schering Ag Neue verwendung von nmda-rezeptor-antagonisten
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
US5086072A (en) * 1990-06-18 1992-02-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of mood disorders with functional antagonists of the glycine/nmda receptor complex
US5264607A (en) * 1991-09-30 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates
US5475129A (en) * 1991-09-30 1995-12-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis
US5200546A (en) * 1991-09-30 1993-04-06 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Phosphonoalkyl phenylalanine compounds suitably protected for use in peptide synthesis
GB9325360D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
US5489717A (en) * 1994-07-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Glutamate (NMDA) receptor antagonists
GB9423019D0 (en) * 1994-11-15 1995-01-04 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5922697A (en) * 1996-10-02 1999-07-13 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins
US6133281A (en) * 1996-10-24 2000-10-17 Harbor-Ucla Research And Education Institute NMDA receptor blockers in the therapy of urogenital disease
ATE265213T1 (de) * 1997-09-04 2004-05-15 Novoneuron Inc Noribogain zur behandlung von schmerzen und drogenabhängigkeit
MY153569A (en) * 1998-01-20 2015-02-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion
SE9804064D0 (sv) 1998-11-25 1998-11-25 A & Science Invest Ab Medicinal product and method for treatment of conditions affecting neural stem cells or progenitor cells
MY140707A (en) * 2002-02-28 2010-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Process for preparing a phenylalanine derivative and intermediates thereof
DE10328260A1 (de) * 2003-06-23 2005-01-27 Schmidt, K.-G., Dr. med. Flupirtine-Präparat
EP1754483A1 (en) * 2005-08-18 2007-02-21 Merck Sante Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them
BR112012031107A2 (pt) 2010-06-09 2017-07-25 Queen Mary & Westfield College molécula de ligação específica cultivada contra a proteína anx-a1 humana, linha de células de hibridoma, composição farmacêutica , uso da molécula de ligação específica e método para o tratamento de uma doença mediada por linfócitos t em um indivíduo com necessidade do mesmo
GB201121564D0 (en) * 2011-12-14 2012-01-25 Queen Mary & Westfield College Use of antibody
GB201702091D0 (en) 2017-02-08 2017-03-22 Medannex Ltd Specific binding molecules
EP3427729A1 (en) 2017-07-13 2019-01-16 Paris Sciences et Lettres - Quartier Latin Probenecid for use in treating epileptic diseases, disorders or conditions

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE550634A (ja) * 1955-08-30
BE626546A (ja) * 1961-12-30
DE2459491A1 (de) * 1974-12-17 1976-06-24 Bayer Ag Gegenueber isocyanaten reaktive phosphorhaltige flammschutzmittel
US4657899A (en) * 1986-04-09 1987-04-14 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors
US4761405A (en) * 1987-03-04 1988-08-02 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors having increased potency
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01230590A (ja) * 1987-11-30 1989-09-14 Warner Lambert Co 薬学的活性を有する置換α―アミノ酸

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