JPS63122693A - 置換アルファアミノ酸、その製法および医薬 - Google Patents

置換アルファアミノ酸、その製法および医薬

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JPS63122693A
JPS63122693A JP62274594A JP27459487A JPS63122693A JP S63122693 A JPS63122693 A JP S63122693A JP 62274594 A JP62274594 A JP 62274594A JP 27459487 A JP27459487 A JP 27459487A JP S63122693 A JPS63122693 A JP S63122693A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 [発明の技術的分野] この発明は3−アルキル部分に直接   結合している
りんを含んでいるP−オキソ酸(phosphorus
 oxo acid)基またはそのエステルを、3−ア
ルキル部分に有しているα−アミノ−α−(3・−アル
キルカルニル)アルキルq酸(pthanaic ac
id)またはそのエステルまたはアミド、または製薬り
許容し得るそれらの塩、その製法、それらを含有する医
薬組成物、およびその医薬としての利用に閏する。
[発明の態様] この発明の化合物は、所望により置換可能であることは
明らかである。ことにフェニル基はさらに7/換されて
もよい、フェニル環の置換基の例を挙げれば、例えばア
ルコキシ基、フェニル基、あるいはハI7ゲン、アルキ
ルまたはフェニルで置換された71.!llフェニル基
である。またα アミノ基も置換基をイ「することがで
きる。
この発明の好ましい態様は、式(1) R1はカルボキシル基、(CI−+i)アルコキシカル
ボニル基、ベンゾイル〈C1〜4)アルコキシカルボニ
ル基、フェニル(C2−4)アルケニルオキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、モノアルキル((:、−〇)カ
ルバモイルノエまたはジアルキル〜4)カルボニル基5
、 R2  は水素または( C +〜12)アルキルノ5
R3  は水素、(e,−、雪)アルキル基、(CI−
+*)アルキルカルボニルIs.  (cz−zz)ア
ルケニルカルボニル基、( C a〜22)アルカジェ
ニルカルボニル基、( C s〜2□)アルカテトラエ
ニルカルボニルノ.!,、((為−■)アルカテトラエ
ニルカルボニル■)アルコキシカルボニル基または式(
I+)(ここで、R5  およびR5’  はそれぞれ
独立して( c r−、2ンアルキルJJi 、  (
 C t−zx )アルキル部分L(C4−zz)アル
カジェニル基、(C.〜,7)アルカテトラエニル基,
  (Cm−zz)アルカテトラエニル基であり、Vは
h二いに独立して0または1である)で示される基。
r+は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、(CI−+z)
アルキル基、(C+〜12)アルコキシ基、フェニル基
、フェニル(CI−Jアルコ1キシ15,フェニル( 
C +〜.)アルキル基、またはハロゲン、(C,〜1
□)アルキル、(C+−+z)アルコキシ、アミノ、(
C+〜Iff)アルキルカルボニルアミノ5ヒドロキシ
またはフェニルで置換された  フェニル基。
Yは式(a)、(b)、(C)または(d)(a)  
        (b) (c)          (d) (ここで、R6は(C+−Jアルキル基、R7は水素ま
たは(に+−*)アルキル基である)で示されるいずれ
か1つの基である] で示される化合物類およびそれらの塩である。
この発明の化合物の塩としては、一方で、遊離カルボン
酸基または遊flip−オキソ酸基を有するこの発明の
化合物の金属塩またはアンモニウノ、塩が挙げられ、よ
り詳細にはアルカリまたはアルカリ土類金属塩類(例え
ばナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩)および
アンモニアまたは有機7°ミン類から誘導されたアンモ
ニウム塩類がある。他方、この発明の化合物に塩基性窒
素原子が存(F、シている場合は、無機酸または有機酸
(例えば塩酸、臭化水素酸またはマレイン酸)の酸付加
塩をft!成することができる。
この発明の化合物は、α−アミノ拭が結合している炭素
原子にキラル巾心を有しており、したがってラセミ形!
瓜および光学活性形態で存在し得ることは明らかである
。言うまでもなくこの発明はこれらのラセミ形態および
すべての光学活性形態を包含している。アルケニル基が
存在している場合は立体異性形態を生じる。これらの鴇
性体類もまたこの発明の範囲に含まれる。
式(1)で示される化合物の1群としてITIおよびn
はそれぞれ独立して1または2、R1はカルボキシル基
または(C,〜12)アルコキシカルボニル基。
R2は水素または(C+−tt)アルキル基、R3は水
素、(C+〜、2)アルキル基、(C+−12>アルキ
ルカルボニル基、(Cト!x)アルゲニルカルボニル基
、(Ca〜、2)アルカジェニルカルボニル基、(C6
〜■)アルカジェニルカルボニル基、(Cs−22)ア
ルカテトラエニルカルボニル基、(C+−+z)アルコ
キシカルボニル基または式(Iり[ここで、R5゛およ
びR5I  はそれぞれ独立して(C1−*z)アルキ
ル基、(CX〜2鵞)アルケニル基、(Ca〜■)アル
カジェニル基、(C,〜。)アルカ1−リエニル基、(
C1l〜、2)アルカテトラエニル基であり、■は互い
に独立してOまたは1である]で示される基、 f?は水素、ハロゲン、ヒト17キシ基、(C+〜鴬、
)アルキル基、(C+〜I2)アルコキシ基、フェニル
基、フェニル<CI−)アルコキシ基、フェニル(〔二
1〜.)アルキル 7゛ルキル、( C +〜,鵞)アルコキシまたはフェ
ニルで置換された  フェニル基、。
Yは式<a>、(b)または(C) [ここで、R6  は( C +〜.)アルキル基、R
7  は水素またはく(:1〜6)アルキル基である]
で示されるいずれか1つの基である で示される化合物またはその塩が挙げられる。
またもう1つの式’( 1 )の化合物として、1nお
よびnはそれぞれ独立して1または2,R1 はカルボ
キシル基、( C +〜11)アルコキシカルボニル基
、ベンゾイル(C+〜4)アルコキシカルボニル基、フ
ェニル( C Z〜4)アルケニルオキシカルボニル基
またはカルバモイル基、R2は水素、R3は水素または
( C +〜1m)アルキルカルボニル基、Rは水素,
(C,〜11)アルコキシ基、フェニル基、またはハロ
ゲン、(C,〜12)アルキル、7′ミノまたはフェニ
ルで置換された  フェニル基、Yは式(a)、(b)
、(c)または((1)[ここで、R6はCC,−*)
アルキル基、R7  は水素または( c +−,)ア
ルキル基である]で示されるいずれか1つの基である で示される化合物またはその塩が挙げられる。
上記の式(!)において、下記の定義または組合イっせ
rnは1、 nは1゜ R1はカルボキシ基または(C+〜4)アルコキシカル
ボニル基、 R2は水素、 R3は水素または(C3〜8.)アルキルカルボニル基
、 Rは(CI−+z)アルコキシ基、フェニル基、または
ハロゲン、(CI 、4)アルキルまたはフェニルでT
!換された  フェニル基、 Yは(a)基または(b)!<ここで、R6は(c+−
4)アルキル基)または(C)、基”G R7は(C+
〜4)アルキル基である)であり、特に(a)基であり
、ハロゲンは好ましくは塩素またはフッ、素であり、特
に塩素であるものが好ましい。
式(1)の化合物のうちで好ましいものは、式(Ia) [式中、R1’  はカルボキシル基、(C+〜4)ア
ルコキシカルボニル基、ベンゾイル(CI−4)アルコ
キシカルボニル基、フェニル(CX−4)アルケニルオ
キシカルボニル基またはカルバモイル基、R2′  は
水素、R3′ は水素または(CI 、+*)アルキル
カルボニルill’は(C+〜、2)アルコキシ基、フ
ェニル基、またはハロゲン、(CI−+z)アルキル、
アミノまたはフェニルで置換されたフェニル基、Y”は
式(a)、(b)または(C)(ここで、R6は(CI
−6)アルキル基、R7は水素または(C1−一アルキ
ル基である)で示されるいずれか1つの基である] で示される化合物またはその塩である。
この発明はもう一つの態様として、  アルキル部分に
これと直接結合しているりんを含んでいるP−オキソ酸
ニスデル基を該アルキル部分に有し、もう一つのアルキ
ル基にはam基を有する好適な1−アルキル−3−アル
キルベンゼンと、保脛基を有するグリシン誘導体とを塩
基性条件下に反応させ、生成した化合物を加水分解し、
ついで所望により     得られた化合物を他の発明
化合物に変換し、そして/または所望により得られた遊
離の化合物を塩に変換し、そして/または所望により得
られたラセミ化合物を分割して光学的な対字体とするこ
とからなるこの発明の化合物の52逍方法を提供する。
ことに前記式(1)の化合物は1式(F/)冒 [式中、R8は水素、アルキル基またはフェニル基 R
9は所望により塩素、アルキルまたはアルコキシで1f
ftfiされることもあるフェニル基、Wは−CNまた
は−C00R1o (ここで、R10はエステルと形成
する残基)である] で示される化合物を、式(■) (式中、m、t+およびRは前記と同意義、Uは脱離基
、Yoは(b)または(C)のいずれかの基である) で示される化合物とを塩基性条件下に反応させ、生成し
た化合物を加水分解し、所望により得られた式(1)の
化合物を他の式<1>の化合物に変換し、そして/また
は所望により得られた遊離の化合物を塩に変換し、そし
て/まなは所望により得られなラセミ体を分割して光学
対掌体とすることによって’JJ3fiすることができ
る。
この反応は通常の方法で実施できる。好適な保2σグリ
シン誘導体は、グリシンエステルまたはグリシンニトリ
ル、ことに式(Vl>の化合物から誘導されたシッフ塩
基である” R10は例えばアルキルまたはフェニルア
ルキルである。R8およびR9は好ましくはそれぞれフ
ェニルである。保護グリシン24導木、ことに式(Vl
ンの化合物と、−方のアルキル部分に、これと直接結合
しているりんを含んでいるP−オキソ酸エステル基を該
アルキル部分に有し、もう一方のアルキル基には脱離基
を有する1−アルキル−3−アルキルベンゼン、ことに
式(■) [ここで、脱離基Uは、例えばハロゲン(こ
とに臭素)、メチルスルボニルオキシ基またはp−メチ
ルフェニルスルホニルオキシ基]との反応は、例えば塩
化ベンジルトリブチルアンモニウムのような相間移動触
媒を使用する塩基性の2層反応(rj4えばジクロロメ
タンのような水と非相溶性の溶媒と固体水酸化ナトリウ
ムまたはその水溶液)によって実施することができる。
好適な温度範囲は0℃ないし室温の間である。また別法
としてナトリ°ウム・エトキシドまたはナトリウム・メ
トキシドの存在下に1ヘルエンのような無水有v1溶媒
中で40°〜110℃で反応を行うことができる。また
この反応は、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム水
溶液の存在下にジオキサンのような水と相溶性の溶媒中
で室温で行うことができる。生成したアルキル化された
シッフ塩基は通常の方法、V/4えばJ−酸による加水
分解によって対応するα−アミノ酸とすることができる
。1(1がエステル化されたカルボキシル基、例えばア
ルコキシカルボニル基である式(1)の化合物を調製す
る場合、化合物(’、11)における好適なWは、C0
0R1o (ここで、R10はアルキル基)テする。ア
ルキル化したシッフ塩基の加水分解に、例えば室温で希
塩酸で行う)32和な反応条件を使用するとイミン官能
基だけが選択的に加水分解された式(りの化合物[ここ
で、Ri  はニスデル化されたカルボキシル基、Yは
基(b)または(C)]が生成する。これを濃塩酸で高
温下に行うと、R1がカルボキシル基でYが基(a)で
ある式<1)の化合物が生成する。WがCNである式(
N)の化合物は、R1がカルボキシル基である式(1)
の化合物を製造するのに好適である。
R】 がカルバモイル基、アルキルカルバモイル基また
はジアルキルカルバモイル基である式(りの化合物を製
造するには、WがCOOR10である式(IV)の化合
物を都合よく使用する。この場合、まずカルボン酸エス
テルをアミドへ変損しく例えばアンモニア、モノアルキ
ルアミンまたはジアルキルアミンと反応することによっ
て)式(りの化合物(R1はカルバモイル基またはジア
ルキルカルバモイル基)を調製した上で、アルキル化さ
れたシッフ塩基の加水分解を行う、また、R1をエステ
ル化した式(+)の化合物をアンモニア、モノアルキル
アミンまたはジアルキルアミンと反応することにより、
式日)の化合物(R]  はカルバモイル基、アルキル
カルバモイル基またはジアルキルカルバモイル基)を製
造することができる。
この発明の化合物は、例えばα−アミン基に置換基を導
入し、またはエステルを対応する酸に変換し、あるいは
酸をエステルに変換する通常の方法により、この発明の
他の化合物へ変換することができる。
置換基をアミノ基へ導入するのは通常の方法により実施
できる0例えばアミン基のアルキル化はハロゲン化アル
キルまたはアルキル硫酸を使用して実施する。アルキル
基を1個だけ導入しなければならない場合であれば、例
えばN−アシル化を行い、N−アシルアニオンを経てア
ルキル化を行い、ついでアシル基を除去する周知の方法
を適用することによってジアルキル化を好適に防止する
ことができる。アルキル化を行うべき化合物が遊離のカ
ルボキシル基を含んでいる(即ち、R1がカルボキシル
基である)場合は、保護基(例えばベンジル基〉によっ
て好ましぐこれと保護し、ついで選択的な加水分解によ
って除去する。アミノ基のアシル化は、好適な酸または
その反応性誘導体との反応により実施できる。ウレタン
はハロゲン化ぎ酸エステルとの反応により製造すること
ができる。
対応する酸へのニスデルの変換は、rf:怠の通常の反
応、例えば加水分解によって実施できる。この発明の化
合物がボスホン酸ジエステルの場合であってもカルボン
酸エステルの場合であっても。
選択的な方法分用いてそれぞれ対応する酸を作成するこ
とができる。
例えば式(1)の化合物[ここで、R1はエステル化さ
れたカルボキシル基、Yは基(b)または(C)]を例
えば臭化トリメチルシランでシリル化し、生成したビス
−シリルホスホネート体を緩和な反応条件下に加水分解
することによって、式(1)の化合物[ここで、R1は
ニスデル化されたカルボキシル基、Yは基(a)]へと
変換することができる0式(1)の化合物[ここで、R
1はエステル化されたカルボキシル基、Yは基(b)ま
たは(C)]を桜和な条件下に、例えば希塩酸で高温、
例えば60〜70℃で加水分解することによって、式<
1)の化合物[ここで、R1はカルボキシル基、Yは基
(b)または(C)]を得る。
ニスデル化は通常の方法によって実施できる。
ホスホン酸モノエステル[Yは基(d)]を所望の際は
、例えばとリジン中でトリクロロアセトニトリルの存在
下に、約100℃でアルコデルでエステル化を行うこと
ができる。エステル化すべき出発物質においてアミノ基
が未置換か、またはカルボニルを含んでいる基以外の基
で単置換されている場合は、そのアミン基を好適なアミ
ン保護基で保護する。ベンジルオキシカルボニル基また
は第3級ブチルカルボニル基のような通常のアミン保護
基を使用することができる。脱保護は、例えばl・リフ
ルオロ酢酸で処理するような通常の方法を用いて実施で
きる。また、ベンジルオキシカルボニル基は水素化分解
によって除去することが可能である。
カルボン酸をエステルへ変換するのは通常の方法によっ
て実施できる。
得られた式(1)の化合物が塩化し得る基を含んでいる
場合は、所望により通常の方法で塩を作成することがで
きる。
ラセミ体は、例えば光字活性の酸と塩基性である目的生
成物から作成したジアステレオマー塩。
例えば(1・−または1−酒石酸塩、d−または1−ジ
ーo、o’−トルイル酒石酸塩もしくはd−または1−
しょうのう−スルポン酸塩を分別結晶化して分割する通
常の方法によって光学対掌体に分割することができる。
出発?!1質として使用する式(F/)の化合物は、例
えば式(■) )(xN  −CHz−W             
 (■ )(ここで、Wは前記と同意義である) で示される化合物を式(EK) (ここで、R8およびR9は前記と同意義である)の化
合物と縮合させることよってFJ3fiすることができ
る。
この反応は周知の方法で行うことができる。
式(■)の化合物は、式(X) (ここで、m、n−INおよびUは前記と同意義である
) で示される化合物を、式(X+) P(0R6)3       (X I )または式(
X■) (ここで、R6およびR7は前記と同志4である)で示
される化合物とを反応させることによって製造すること
ができる。
この反応は通常の方法で実施できる。
、に記の出発物質の製造方法に関しては特に説明を加え
ないが、これらは周知の化合物の’fJ3fiと同様の
方法もしくは本明細書に記載の方法によ−て製造するこ
とができる。
[実施例] 以1・°に実施例を示す、これらの実施例においてすべ
ての温度は摂氏温度で表し、未補正のまま示す、また[
α]二〇−および「α」ニー、−値ら未補正である。
実施例1 (J)−α−アミノ−3−(4°−りl7O−5−ホス
ホノメチル−rl、1’−ビフエ:ユル゛1−3−イル
)プロピオンM2 (propanoic ;+cid
)の製造グリシンニトリルおよびベンゾフェノンのケト
イミン3.7g、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
350mg、水酸化ナトリウム1.6g。
水3 、211I lおよびトルエン32 +n Iの
混合物を撹拌しながら、0℃でジエチル[3−ブロモメ
チル−5−(4°・・クロロフェニル)−フェニル]メ
チルホスホネ−1−4,9gを90分181かかって滴
下する。さらに室温で24時間撹拌を続ける。ついで反
応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有t
I!1)fJを分取して水で洗浄し、無水硫酸すトリウ
ムで乾燥後、蒸発する。残留物をシリカゲル200g 
(230〜400メツシユ)を使用しCHzc I x
/酢酸エチルエステル(3:1)を溶出液とするクロマ
トグラフィーに掛ける。主生成物を含む分画をとり、減
圧下に蒸発する。残留物を7NJ!!酸30m1と12
時間還流する。混合物をトルエン/ニーデル(1:1)
で抽出する。
水層を減圧下に蒸発し、残留物をテトラヒドロフラン/
水に溶解し、 ブ■ピレンオキ号イビで処理し、減圧下
に蒸発する。残留物を温メタノール中で撹拌することに
よって表記の化合物を得る。
m p 282〜285℃(分解)。
出発物質ジエチル[3−ブロモメチル−5−(4’〜ク
ロロフエニル)−フェニル]メチルポスホネートは下記
の方法によって得られる。
3.5−とスフ10モメチル−[4°−クロロ−1,1
”−ビフェニル15.9g、トリエチルホスフィツト3
.3rn+およびキシレン60 m lの混合物を還流
Fに90分間撹拌する。混合物を蒸発する。残留物をシ
リカゲル120g(230〜400メツシユ)を使用し
酢酸エチルエステルを溶出液とするクロマトグラフィー
に掛ける。生成物を含む分画をとり、減圧下に蒸発して
上記の化合物を黄色の油状物として得る。
実施542 (±)−α−アミノ−3−(3−ホスホノメチlし)フ
ェニル−プロピオン酸の製造 実施例1の記載と同様の方法により表記の化合物を得る
。mp271〜275℃(分解)。
実施例3 (±)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−[1
゜1°−ビフヱニル]−3−イル)プロピオン酸のHA
 3fiグリシンニトリルおよびベンゾフェノンのケト
イミン3.7g、塩化ベンジルトリブチルアンモニウム
350mg、水酸化すトリウム1.6g、水3.2ml
およびトルエン32m1の混合物を撹拌しながら、0℃
でジエチル[(3−ブロモメチル−5−フェニル)フェ
ニル]メチルホスホネー1−4.5gを90分間かかつ
て滴下する。さらに室温で24時間撹拌を続ける。つい
で反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。
有v1層を分取して水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、蒸発する。残留物をシリカゲル500g(23
0〜400メツシユ)を使用し酢酸エチルエステルを溶
出液とするクロマトグラフィーに掛ける。主生成物を含
む分画をとり減圧下に蒸発する。残留物を7N塩酸3 
Q tn Iと12時間還流する。混合物をトルエン/
エーテル(1:1・)で抽出する。水層を減圧下に蒸発
し、残留物をテトラヒドロフラン/水に溶解し、プロピ
レンオキサイドマ処理し、減圧下に蒸発する。残留物を
温メタノール中で撹拌することによって表記の化合物を
得る。
m p 260〜263℃(分解)。
出発物質ジエチル[(3−ブロモメチル−5−フェニル
)フェニルコメチルホスホネートは下記の方法によって
得られる。
3.5−とスフ10モメチル−[1,1°−ビフェニル
] 11.2g、 トリエチルホスフィツト6.5ml
およびキシレン110m1の混合物を還流下に90分間
撹拌する。混合物を蒸発する。残留物をシリカゲル40
0g (230〜400メツシユ)を使用し酢酸エチル
エステルを溶出液とするクロマ1−グラフィーに掛ける
。生成物を含む分画をとり、減圧下に蒸発して上記の化
合物を黄色の油状物として得る。
実施例4 (±)−α−アミノ−3−(5−オクチルオキシ−3−
ホスホノメチル)フェニル−プロピオン酸の製造(3−
ブロモメチル−5−オクチルオキシフエニ:ル)−メチ
ル−ホスホン酸ジエチルエステルを出発原料として使用
し、実施例1の記載と同様の方法によって表記の化合物
を製造する。mp243〜246℃(分解)。
実施例5 (±)−α−アミノ−3−(5−ジェトキシホスフィニ
ル)メチル−[′−ビフェニル]−3−イル)−プロピ
オン酸エチルエステルの製造グリシ ンエチルエステルおよびベンゾフェノンのケトイミン5
.Og、ジエチル[(3−ブロモメチル−5−フェニル
)フェニル]メチルホスホネー)6.7g、KJ  O
,3gおよびジオキサン150m1の混合物を撹拌しな
がら、10℃で水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム
水溶液(40%)7.1mlを30分間かかつて滴下す
る。さらに室温で2時間撹拌を続ける。ついで反応混合
物を水で希釈し、トルエンで抽出する。有機層を分取し
て水で洗浄し、乾燥(N a 鵞S Oa )後、蒸発
する。残留物をIN塩酸50rnlおよびエーテル50
m1とともに室温で2時間撹拌する。水層を分取しN 
a HCOsでアルカリ性にし、CI−1*CIsで抽
出する。11機層を分取し、乾燥(Na2SO4)後、
蒸発して表記の化合物を黄色の油状物として得る。塩酸
塩(エタノール/ジエチルエーテルから結晶化)、mp
140〜142℃。
実施例6 (上)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−[1
゜l“−ビフェニル]−3−イル)−プロピオン酸エチ
ルエステルの製造 実施例5の塩基性油状物5.5gを無水CHxc It
JOOmlに溶解し、これを臭化l・リメチルシラン1
6.5mlで処理する。混合物を室温で24峙間放置す
る。蒸発覧固した後、残留物をH107′テトラヒドロ
フラン(1:])150rnlに溶解し、7”[+じレ
ンオロイビで処理することによって表記の化合物が結晶
化する。 In2290〜293℃(分解)。
実施例7 (:L)−α−・アミノ−3−(4°・・クロロ−5−
(ジェトキシホスフィニル)メチル−11,1°−ビフ
ェニル]−3・−イル)−プロピオン酸アミドの製造グ
リシンメチルエステルおよびベンゾフェノンのケトイミ
ン5.Og、ジエチル[3−ブロモメチル−5−(4’
−クロロフェニル)フェニル]メチルポスホネー1−8
.0g、KJ  O,3gおよびジオキサン150 r
n lの混合物を撹拌しながら、10℃で水酸化ベンジ
ルトリメチルアンモニウム水溶液(40%)7.8ml
を30分間かかつて滴下する。さらに室温で2時!mt
l!拌を続ける。ついで反応混合物を水で希釈し、トル
エンで抽出する。
有機層を分取して水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)後
、蒸発する。残留物をCl4zO8250m lに取り
、ガス状N1]、を10℃で導入する。混合物を室温で
66時間撹拌した後、蒸発する。残留物をIN HCI
 70m lおよびテトラヒドロフラン70m1と一緒
に室温で1に時間撹拌する。テトラヒドロフランをMJ
tし、残留物をトルエン/ジエチルエーテル(1:1)
で抽出する。水層を分収し、i’J a 2 CO3で
アルカリ性にし、Cl1iCI。
で抽出する。有機層を分取し、乾燥(N a 2S O
4)後、蒸発して表記の化合物を泡状の生成物とじて得
る。
鳳H−NMR(360MHz、  CDC11)  :
  δ 1.25(t 、J =6.611)、1.6
(巾広いs、211)、2.9(rn。
l1l)、3.1 (m、 III)、3.2 (d 
、J =24.211>、3.7<m、 l1l)、4
.0 (rn 、 411)、6.6(巾広いs、21
1)、7.1−7.6 (711)。
実施例8 (±)−α−アミノ−3−(4’−クロロ−5−ホスホ
ノメチル−〔1,1°−ビフェニル]−3−イル)−プ
ロピオン酸アミドの製造 実施eA7の化合物4.2gをCH,CIx 50wn
 1に溶解し、臭化トリメチルシラン17.7mlで処
理する。混合物を48時間撹拌する。蒸発後、残留物を
CH308に取り、再び蒸発する。この繰作を3回謹り
返す、残留物をC1]>OII /酢酸エチル(1:1
)から結晶化し、表記の化合物を得る。mp278〜2
80℃(分解疑 実施例9 (±)−α−バルミトイルアミノ−3−(5−ホスホノ
メチル−rl、1’−ビフェニル]−3−イル)−プロ
ビオン酸の製造 窒素気流中で、(±)−α−アミノ−3−(5−ホスホ
ノメチル−[1,1°−ビフェニルJ−3−イル)−1
17とオンH335m gのジメチルホルムアミド30
m1溶液およびN−エチルジイソプロピルアミン0.7
6m1の混合物にバルミチン酸クロリド0.4mlを室
温で10分間以内に滴下する。
混合物を室温で26時間撹拌する。溶媒を減圧下に蒸発
する。油状の残留物を水に取り、これを2NIICIで
pH1の酸性とし、ジエチルニーデルで抽出する。抽出
物を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥(N a
 z S Oa )後、蒸発する。
残留物をジエナルエーテル/石油エーテルから再結晶し
、表記の化合物を得る。
m p 130〜140℃、MS (FAB): 57
4(M11’)。
実施PAIO (±)−α−アミノ−3−(4’−クロロ−5−(ジェ
トキシホスフィニル)−メチル−〔1,1°−ビフェニ
ル1−3−、(ル)−プロピオン酸メチルエステルの!
2造 実施例5の記nと同様の方法により、グリシンメチルエ
ステルとベンゾフェノンとのケトイミンおよびジエチル
[3−ブロモメチル−5−(4’−クロロフェニル)フ
ェニルコメチルホスホネートを使用して表記の化合物を
油状物として得る。CI。
CI2/CH:IOH(9: ] )で行った薄層クロ
マトグラフィーのRf値は0.46である。
実施例11 (±)−α−アミノ−3−<4’−クロロ−5−;lニ
スボッメチル−[′−ビフェニル]−3−イル)−プロ
ピオン酸メチルエステルのvJ造実施例 6の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。 r
n p 300〜305℃(分解)。
実施例12 (±)−α−アミノ−3−(4’−クロロー5−ホスボ
ッメチルー[′−ビフェニル]−3−イル)プロピオン
酸シンナミルエステルの製造(a) (土)−α−アミノ−3−(4’−クロロ−5−(ジェ
トキシホスフィニル)メチル−[1,1°−ビフェニル
ゴー3−イル)−プロピオン酸(±) −α−アミノ−3−(4°−クロロ−5−(ジェトキシ
ホスフィニル)メチル−[1,1°−ビフェニル]−3
−イル)プロピオン酸エチルエステル4.6g、水酸化
ナトリウム1当量およびテトラヒドロフラン4(客足)
部を室温で約15時間撹拌する。テトラドロフランを減
圧下に蒸発する。残留物をトルエン/ジエチルエーテル
(1:1)で抽出する。
水層のpHを5に調節することにより、表記の化合物が
結晶化する。
m 13195〜205℃(分解)。
(b)(土)−α−第3級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−3−(4°−クロロ−5−(ジェトキシホスフィニ
ル)メチル−[′−ビフェニル]−3−イル)プロピオ
ン酸 段階(a)の生成物1.28gおよび第3級ブチルアル
コール2.2mlを撹拌しながら、lNNaOH水溶液
3.3mlをこれに添加する。
溶i^が透明となるまで混合物を撹拌し、ついでこれに
炭酸ジ第3級ブチルエステル0.65gを滴下して処理
する。この混合物を室温で21時間撹拌する。ついで混
合物を水浴で冷却し、KH30゜0.45gの水溶液(
3ml)を滴下して処理し、CH、C+sで3回抽出を
行う、抽出物を合わせ、これを蒸発屹固することにより
、表記の化合物を白色の泡状生成物として得る。ジエチ
ルエーテルから再結晶する。mpHO〜114℃。
(C)(±)−α−第3級ブチルオキシカルボニルアミ
ノ−3−(4’−クロロ−5−(ジェトキシホスフィニ
ル)メチル−[1,1°−ビフェニル]−3−イル)プ
ロピオン酸シンナミルエステル 段階(1))の生成!1111.05gのジメチルホル
ムアミド5ml溶液に水酸化テトラメチルアンモニウム
・5水和物362mgを添加する。混合物を室温で1)
4時間撹拌し、ついでこれを臭化シンナミル394mg
で処理する。2T!金物を室温で17時間撹拌する。混
合物を氷/水(約50m l )で希釈し、ジエチルエ
ーテルで抽出する。抽出物をIN K)ICO3水溶液
10m1で洗浄し、乾燥(N a z S Oa >後
、蒸発して表記の化合物を油状物として得る。
((+)(±)−α−アミノ−3−(4°−クロ57−
5−(ジェトキシ;1;スフイニル]メチルーrt、i
’−ビフェニル」−3−イル)−プロピオン酸シンナミ
ルエステル 段階(C)の生成物5.5gおよびトリフルオロll1
1:酸水溶液(70%)50mlを室温で20時を1撹
拌する。この混合物にCI 2c Isを加え、さらに
K11COi水溶液を滴下する。有機層を分取してこれ
を<12燥(N azsO4) 1k、蒸発する。残留
物とジエチルエーテルに取り、濾過し、P液を蒸発乾t
arすることより表記の化合物を油状物としてlllる
’H−NMrL (80M117.、 CDCl1) 
:δ1.3(+n 、 61+)、 1.8 (巾広い
S 、’ 2+1)、2.’−’ (m、 IH)83
.1 (m、 III)、3.1 ((+ 、 、1 
=22.211)、3.8(to。
11;)、4.0 <+n 、 411)、4.8 (
d 、 J =6.2H)、6.3(m  、   I
II)、  6.7  (cl  、J  =  15
.l1l)、 7.0 − 7.6  (s)+。
!211)。
(C)(±)−α−アミノ−3−(4’−クロロー5−
ホスホノメチルー〔1,1°−ビフェニル]−3−イル
)プロピオン酸シンナミルエステル 実話例6の記載と同様の方法により1表記の化合物を得
る。 Illρ253・〜255℃。
実施例13 同様にして下表に示した化合物(ラセミ体)を得る。
(類似実施例) ”Rf  O,35(CHxc Is/Cl(3o H
/濃厚NH,=9:1:0.1)。
鵞”+(−N M R(360M Hz 、 D M 
’S O−d &)  : δ3.05 (d 、J 
=20.28)、 3.15 <28)、3.75(s
311)、4.45 (巾広いs、III)、7.1 
(8,11+)、7.65−7.35 (7)1)、8
.45 (巾広いs 、 311>。
31Rr O,75(酢酸エチル/酢酸/水=5:2:
2)。
’H−NMrt (60MHz、CD、OD):  δ
 u、a。
1.8 (s 、  311)、2.9  (d 、 
 J =22. 2H)。
”’H−NMR(360MHz、DMSO−dJ  :
 δu、a、  2.95 (d 、  J −20,
2H)、3.1  <m、2fl)、40.1  (m
、  III)。
実施例14 (4)−α−アミノ−3−(5−(ジェトキシホスフィ
ニル)メチル−〔1,1°−ビフェニル]−3−イル)
プロピオン酸エチルエステルの製造 (±)−α−アミノ〜3−(5−(ジェトキシホスフィ
ニル)メチル−[1,1°−ビフェニル]−3−イル)
プロピオン酸エチルエステル29.9gのエーテル溶液
および(+)−ジー0.0’−p−)ルイルーD−酒石
酸27.(+gのエーテル溶液を混合することによっ°
C羽l製の塩が沈殿する。この塩をV取し、エタノール
/第3級ブチルメチルエーテル(1:4)から結晶化す
る。得られた結晶をインプロパツール/第3級ブチルメ
チルエーテル(1:8)から3回再結晶することによっ
て純粋な(+)−α−アミノ−3−(5−(ジェトキシ
ホスフィニル)メチル−N、1’−ビフェニル]−3−
イル)プロピオン酸エチルエステルの(十)−ジー0.
0′−ρ−トルイルー〇−酒石酸塩が得られる0mρ1
55〜158℃。
l a J i!’−+88.6” ((ニー1.C1
HqO1(/IN  HCI :2:1)。
上記の塩をK HCOsの飽和水溶液で処理し。
CIIxCItで抽出することによって(+)−α−ア
ミノ−3−(5−(ジェトキシホスフィニル)メチル−
N、I’−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸エチ
ルエステルを油状物として得る。その塩酸塩はエタノー
ル/ジエチルエーテルから結晶化する。
10p150〜152℃(分解)。
[αlP=+17.7°(c= 1 、 2N  II
CI)。
実施例15    ′ (←)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−[1
゜1゛−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸エチル
エステルの製造 実施例14の化合物を出発物質として使用し、実施例6
の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。 11
1280〜285℃(分解)。
tα〕i・=+5.0°(c=1、INHCI)。
[5211g−=+31.0’ (c−1、INIIC
I)。
実施例16 (+)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−11
゜1°−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸の製造
実施例15の化合物およびIN塩酸を60℃で2時間加
熱する。蒸発屹固して残留物をテトラヒト177ラン/
水に溶解し、酸化プロピレンで処理することによって表
記の化合物を得る。
mp275〜278℃(分解)。
[α]’+F−+0.0±0.5°(c=1.6N H
CI)。
[α] l:s=421.3°(c=1.6N  HC
I)。
実施例17 (−)−α−アミノ−3−<5−(ジェトキシホスフィ
ニル)メチル−[′−ビフェニル]−3−イル)プロピ
オン酸エチルエステルの製造(±) −α−アミノ−3−(5−(ジェトキシホスフィニル)
メチル−N、1’−ピフェニル]−3−イル)プロピオ
ン酸エチルエステルおよび(−)−ジー0゜0°−p−
トルイル−L−酒石酸を出発物質として使用し、実施W
414の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。
塩酸塩、mp150〜152℃(分解)。
[α1P=−17,3@(c=1.2N  HCI)。
実施例18 (−)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−[1
81゛−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸エチル
エステルの製造 実施例17の化合物を出発物質として使用し、実施例6
の記載と同様の方法により表記の化合物を得る。mp2
77〜282℃(分解)。
ra3P=−4,4°(c=1、INHCI)。
[ff]l!s=  28.1° (c=1.IN  
HCI)。
実施例19 (−)−u−アミノ−3−(5−ホスホノメチル−[1
゜l゛−ビフェニル]−3〜イル)プロピオン酸の製造
実施例18の化合物を出発物質として使用し。
実施例16の記載と同様の方法により表記の化合物を得
る。mp274〜276℃(分解)。
[α]鵞♂−−0.0上0.5′″(C=1.6N I
IcI)。
rαl J!、=−20,3°(c=1.6N  HC
I>。
〔薬理学的試Q ] この発明の化合物は薬理学的活性を有し、したがって医
薬として例えば治療用に使用される。特にこれらの化合
物は標準的な試験によって示される中枢神経系に対する
活性を有する0例えばこれらの化合物はマウスで運動抑
制を示す。
この試験では、各群3匹づつの雄性マウス(体重18〜
24g、0F−1、サンド・バ、−ゼル)に試Q!3.
2.10.32,100および320mgづつを腹腔内
(1p)投与する。薬物投与後1時間マウスを個々に観
察し、同時に基剤のみで処置した対照マウス群とその運
動量を比較する。
運動量は、影響なし、対照群に比べてやや増加または減
少、対照群に比べて著しく増加または減少、および完全
抑制の基準によって判定する。
また、この発明の化合物は標準的な試験によって示され
る抗けいれん活性を有する。第1の試験では、この発明
の化合物はマウスにおける電撃ショックによって生じる
けいれんを抑制する[スウィニャード、ジャーナル・オ
ブ・アメリカン・ファーマシウティカル・アソシェーシ
タン・サイエンディフィック・エディシゴン(J、 A
a+、 Phar+m。
^5soc、 5cient、 Ed、)、38巻、2
01頁(19/l 9年)およびジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー・アンド・エクスベリメンタル・セラビ
ウデ4”エクス(J、 Pharmacol、 Exp
el、 Therap、)、106巻、319頁(19
52年)参照]、この試験では、各群3匹づつの雄性マ
ウス(18〜26g101”−1、サンド・バーゼル)
に試験物質3.2〜100mg/kgをip投与する。
60分後に、電解質ゼリーを塗り付けた角膜電極から5
0mA、200m5の長いショックと与える。この閾値
を超えたシ叶ツクによつ゛て全四肢に強直伸展性のけい
れんが生じる。 f&肢の伸展の抑制を防御反応とみな
す、数段階の投与l水準で試験してCD、、。
を算定する。
第2の試験では、これらの化合物はマウスにおけるN−
メチル−D−アスパラギンIII (NMDA)・によ
って生じるけいれんを抑制する。この試験では、各Wf
6匹ノ雌性マウス(18〜26 g、 0F−1、サン
ド・バーゼル)を試験物aO11〜100mg/kg(
ip)で前処置し、30分後にNMDA400mg/k
gをmWに皮下注射(sc)し、30分間観察する。け
いれんの最初の徴候の発現、最初の強直性けいれん、お
よび死亡に至るまでの各潜時を記録する。マン・ホイッ
トニーのり検定を用いて6値の有Z差を観察する[3.
シ ゛−ゲル、ノン・パラメトリフク・スタ、テイステ
イックス(Non−paramctric 5tati
stics)、マグロウ・ヒル、ニューヨーク(195
6年)]、数段附の投与麓水準で試験後、用麓閾値を算
定する。この用量はけいれんを有意に抑制する最小用量
を表す。
拉けいれん活性を有することから、この発明の化合物は
てんかんの処置に適用される。この適応に対し、この発
明の化合物の推奨される1日用証は約25〜約800m
gであって、例えば化合物約6〜約400mgを含有し
ている単位用量形態もしくは徐放性形態で1日2〜4回
に分割して都合よく投与される。
さらに、この発明の化合物は!R1全1奮ミノ酸類と相
互反応を行い、特に両生類の摘出を椎においてNMDA
 (N−メチル−〇−アスパラギンl1ll)で生じる
脱分極に対する抑制効果で示されるNMDAレセプター
の競合的拮抗物質である[P、L、バーリング、ニュー
ロサイエンス(Neuroscience)、14巻、
(1985年)、417〜426頁)。
この発明の化合物は約1100n/1〜約300μM/
Iの濃度でこの活性を示す。
またこの発明の化合物は、NMDAの代わりにキスカル
酸な使用した上記の試験で、キスカル酸によって生じる
脱分極が有意に作動しない点で選択的な適応を示す。
NMDAレセ1ターに対するこれらの拮抗作用から、こ
れらの化合物は、(i)OH分泌過多を含み、またはこ
れに関連した病因を有するFI VJの処置、例えば工
゛↓性糖尿病および1111管障害、または先端巨大症
の処置、および(i)LH分泌過多に131]i!し、
もしくはそれによって変調をきたす病因を有する障害の
処置1例えば前立朦肥大の処置またはt1経期症候群の
処置への使用が適応となる。この適応に対し、これらの
化合物の推奨される1日用量は約1〜約800mgであ
って1例えば化合物的0.25〜約400mgを含有し
ている単位用量形態もしくは徐放性形態で1日2〜4@
に分割して都合よく投与される。
NMDAレセプター拮抗物質であることから、この発明
の化合物はさらに不安、精神分裂病および うつ病の処
置、およびハンチングトン病、アルツハイマー病または
パーキン病のようなCNSの変性によるFI害の処置に
適用される。これらの適応に対して、これらの化合物の
推奨される1日用量は約25〜約goomgであって、
例えば化合物約6−約400mgを含有している単位用
量形1ぶもしくは徐放性形層で1日2〜4回に分割して
都合よく投与される。
さらにこの発明の化合物は、イン・ビトロで、ラットの
海馬ニューロンの低酸素状態によって生じる変性を1M
M〜3mMの濃度で阻止する[3゜ロートマンの方法、
ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(J、 Neu
rosci、)、4巻、1884〜1891頁(198
4年)]、シたがってこれらの化合物は脳の酸素低下な
いし脳虚血状態、例えば卒中発作の処置に有用である。
この適応に対し、これらの化合物の推奨すべき1日用量
は約10〜約800 m gであって1例えば化合物を
約2〜約400mg含存している単位用量形態らしくは
徐放性形態で1日2〜4回に分割して都合よく投与され
る。
またこの発明の化合物は、マウスにおける集団ストレス
によって生じる血漿コルチコステロンの」1昇を抑制す
る。これは下記の試験によって示すことができる。
実験開始日の1日前に、1群5匹の雄性マウス(40〜
50g、OF−1、サンF −t<−4!ル)をグリッ
ド°で半分づつに仕切った透明なマクロロン(Makr
olon :商標)製の3型ケージに入れる。
翌日、この発明の化合物の0.3〜30mg/kgを各
マウスに経口投与する。2時間後、隔離した1匹の雄性
マウスをケージの空いている半分側に15分間入れ、熟
練した2人の観察者によってマウスの突つく、押し突つ
く、ガタガタ騒ぐ等のような行動について記録をとる。
ついで被験マウス群から血漿サンプルを採取し、バース
ン・マーフィーの変法を用いてコルチコステロン濃度を
測定する【ジャーナル・オプ・クリニカル・エンドクリ
ノロジー(J、 Chin、 IEndocrinol
ogy)、 27巻、(1965年)973〜990頁
]、この方法をさらに溶媒のみを投与した対照群につい
て繰り返す。
この発明の化合物が血漿コルチコステロン上昇抑制作用
を有することから、これらの化合物は、ス!・レスが関
与する精神障害の処置、例えば精神分裂病、 うつ病、
全敗的な不安または情e障害(例えば社会逃避または不
安のyJW障害等)のような多数の精神障害に存在して
いる社会逃避の処:6が望まれるストレスが関与してい
る精神Fl害およびその他のストレスが関与している疾
病の処置への使用が適応となる。
この適応に対し、これらの化合物の推奨される1日用屋
は約1〜約800mgであって、例えば化合物約0.2
5〜約400mgを含有している16位用量形態もしく
は徐放性形態で1日2〜4回に分割して都合よく投与さ
れる。
この発明の化合物は任意の都合よい経路から投17、す
ることができ、特に経腸的に好ましくは経口で5例えば
錠剤またはカプセル剤の形態で投与でき、あるいは非経
口的に1例えば注射用液剤または懸濁液層の形態で投与
できる。
実施例16の化合物はストレスの関与する精神R[’i
’Fの処置に好ましい化合物である0例えば、この化合
物は上記の試験方法で0.3〜3mg/kgの経口投与
量で血漿コルチコステロン値の上昇を存念に抑制するこ
とが判明した。したがってス1−レスが関与する精神F
l書の処置に対して、実施例16の化合物は、大型の開
孔動物5例えばヒトに対し、1〜500mgの1日経r
コ用量で投与し得ることが指示される。
この発明の化合物はそれ自体、または制約上許容し得る
塩として投与できる。そのような塩は。
遊間1!!基または遊離酸の形態のこの発明の化合物と
1iq−水準の活性を有する。またこの発明の化合物は
そのままの形、またはその塩の形で少なくとも1Mの制
約上コγ容し得る担体または希釈剤と一緒に含有してい
る医薬組成物を提供する。そのようなj(1成物は通常
の方法で製造することができる。
単位用量形!1は、この発明の化合物をそのままの形態
もしくは制約上許容し得る塩の形態で、例えば約1〜約
400mgを含有する。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)3−アルキル部分に直接結合しているりんを含ん
    でいるP−オキソ酸(phosphorus oxo 
    acid)基またはそのエステルを、3−アルキル部分
    に有しているα−アミノ−α−(3−アルキルフェニル
    )アルキル酢酸(ethanoic acid)または
    そのエステルまたはアミド、または製薬上許容し得るそ
    の塩。
  2. (2)フェニル基が、アルコキシ基、フェニル基または
    ハロゲン、アルキルもしくはフェニルで置換されたフェ
    ニル基によって置換されている特許請求の範囲第1項記
    載の化合物。
  3. (3)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、mおよびnはそれぞれ独立して1または2、 R_1はカルボキシル基、(C_1_〜_1_2)アル
    コキシカルボニル基、ベンゾイル(C_1_〜_4)ア
    ルコキシカルボニル基、フェニル(C_2_〜_4)ア
    ルケニルオキシカルボニル基、カルバモイル基、モノア
    ルキル(C_1_〜_6)カルバモイル基またはジアル
    キル(C_1_〜_6)カルバモイル基、 R_2は水素または(C_1_〜_1_2)アルキル基
    、 R_3は水素、(C_1_〜_1_2)アルキル基、(
    C_1_〜_1_8)アルキルカルボニル基、(C_2
    _〜_2_2)アルケニルカルボニル基、(C_4_〜
    _2_2)アルカジエニルカルボニル基、(C_6_〜
    _2_2)アルカトリエニルカルボニル基、(C_4_
    〜_2_2)アルカテトラエニルカルボニル基、(C_
    1_〜_1_2)アルコキシカルボニル基または式(I
    I) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (ここで、R_5およびR_5′はそれぞれ独立して(
    C_1_〜_2_2)アルキル基、(C_2_〜_2_
    2)アルケニル基、(C_4_〜_2_2)アルカジエ
    ニル基、(C_6_〜_2_2)アルカトリエニル基、
    (C_8_〜_2_2)アルカテトラエニル基であり、
    vは互いに独立して0または1である)で示される基、 Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C_1_〜_1
    _2)アルキル基、(C_1_〜_1_2)アルコキシ
    基、フェニル基、フェニル(C_1_〜_■)アルコキ
    シ基、フェニル(C_1_〜_■)アルキル基、または
    ハロゲン、(C_1_〜_1_2)アルキル、(C_1
    _〜_1_2)アルコキシ、アミノ、(C_1_〜_1
    _2)アルキルカルボニルアミノ、ヒドロキシまたはフ
    ェニルで置換されたフェニル基、Yは式(a)、(b)
    、(c)または(d) ▲数式、化学式、表等があります▼(a)▲数式、化学
    式、表等があります▼(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(c)▲数式、化学
    式、表等があります▼(d) (ここで、R_6は(C_1_〜_6)アルキル基、 R_7は水素または(C_1_〜_6)アルキル基であ
    る) で示されるいずれか1つの基である] で示される特許請求の範囲第1項記載の化合物または製
    薬上許容し得るその塩。
  4. (4) mおよびnはそれぞれ独立して1または2、 R_1はカルボキシル基または(C_1_〜_1_2)
    アルコキシカルボニル基、 R_2は水素または(C_1_〜_1_2)アルキル基
    、 R_3は水素、(C_1_〜_1_2)アルキル基、(
    C_1_〜_1_2)アルキルカルボニル基、(C_2
    _〜_2_2)アルケニルカルボニル基、(C_4_〜
    _2_2)アルカジエニルカルボニル基、(C_6_〜
    _2_2)アルカトリエニルカルボニル基、(C_8_
    〜_2_2)アルカテトラエニルカルボニル基、(C_
    1_〜_1_2)アルコキシカルボニル基または式(I
    I)(ここで、R_5およびR_5′はそれぞれ独立し
    て(C_1_〜_2_2)アルキル基、(C_2_〜_
    2_2)アルケニル基、(C_4_〜_2_2)アルカ
    ジエニル基、(C_6_〜_2_2)アルカトリエニル
    基、(C_8_〜_2_2)アルカテトラエニル基であ
    り、vは互いに独立して0または1である)で示される
    基、 Rは水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、(C_1_〜_1
    _2)アルキル基、(C_1_〜_1_2)アルコキシ
    基、フェニル基、フェニル(C_1_〜_8)アルコキ
    シ基、フェニル(C_1_〜_■)アルキル基、または
    ハロゲン、(C_1_〜_1_2)アルキル、(C_1
    _〜_1_2)アルコキシまたはフェニルで置換された
    フェニル基、 Yは式(a)、(b)または(c) (ここで、R_6は(C_1_〜_6)アルキル基、R
    _7は水素または(C_1_〜_6)アルキル基である
    ) で示されるいずれか1つの基である 特許請求の範囲第3項記載の化合物または製薬上許容し
    得るその塩。
  5. (5) mおよびnはそれぞれ独立して1または2、R_1はカ
    ルボキシル基、(C_1_〜_1_2)アルコキシカル
    ボニル基、ベンゾイル(C_1_〜_4)アルコキシカ
    ルボニル基、フェニル(C_2_〜_4)アルケニルオ
    キシカルボニル基またはカルバモイル基、R_2は水素
    、R_3は水素または(C_1_〜_1_■)アルキル
    カルボニル基、Rは水素、(C_1_〜_1_2)アル
    コキシ基、フェニル基、またはハロゲン、(C_1_〜
    _1_2)アルキル、アミノまたはフェニルで置換され
    たフェニル基Yは式(a)、(b)、(c)または(d
    )[ここで、R_6は(C_1_〜_6)アルキル基、
    R_7は水素または(C_1_〜_6)アルキル基であ
    る]で示されるいずれか1つの基である 特許請求の範囲第3項記載の化合物または製薬上許容し
    得るその塩。
  6. (6)、式( I a) ▲数式、化学式、表等があります▼( I a) [式中、R_1′はカルボキシル基、(C_1_〜_4
    )アルコキシカルボニル基、ベンゾイル(C_1_〜_
    4)アルコキシカルボニル基、フェニル(C_2_〜_
    4)アルケニルオキシカルボニル基またはカルバモイル
    基、R_2′は水素、R_3′は水素または(C_1_
    〜_1_■)アルキルカルボニル基、R′は(C_1_
    〜_1_2)アルコキシ基、フェニル基、またはハロゲ
    ン、(C_1_〜_1_2)アルキル、アミノまたはフ
    ェニルで置換されたフェニル基、Y″は式(a)、(b
    )または(c)(ここで、R_6は(C_1_〜_6)
    アルキル基、R_7は水素または(C_1_〜_6)ア
    ルキル基である)で示されるいずれか1つの基である] で示される特許請求の範囲第3項記載の化合物または製
    薬上許容し得るその塩。 (6)(±)−α−アミノ−3−(4′−クロロ−5−
    ホスホノメチル−[1.1′−ビフェニル]−3−イル
    )プロピオン酸(propanoic acid)また
    は製薬上許容し得るその塩。
  7. (7)(±)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル
    −[1.1′−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸
    または製薬上許容し得るその塩。
  8. (8)(+)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル
    −[1.1′−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸
    または製薬上許容し得るその塩。
  9. (9)(−)−α−アミノ−3−(5−ホスホノメチル
    −[1.1′−ビフェニル]−3−イル)プロピオン酸
    または制約上許容し得るその塩。
  10. (10)特許請求の範囲第1項記載の化合物または製薬
    上許容し得るその塩を製薬上許容し得る担体または希釈
    剤と一緒に含有して成る医薬組成物。
  11. (11)処置を必要とする対象に特許請求の範囲第1項
    記載の化合物または製薬上許容し得るその塩の治療上有
    効量を投与することから成るてんかん、GHまたはLH
    分泌過多にともなう障害、不安、精神分裂病、うつ病、
    中枢神経系(CNS)の変性障害、脳の酸素低下ないし
    脳虚血状態およびストレスが関与する精神障害の処置方
    法。
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