JPH01230590A - 薬学的活性を有する置換α―アミノ酸 - Google Patents

薬学的活性を有する置換α―アミノ酸

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 疾患の治療に有用であることが昭められている刺激性ア
ミノ酸レセプター拮抗物質には、Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パルテート（ＮＭＤＡ）レセプターを遮断するものがあ
る。
例えばホスホン酸置換基およびカルボキシレート置換基
を有している窒素含有複素環がヨーロツノＺ特許出願公
告第０１５９８８９号および第０２０５８９１号の各明
細１ｖに見出され、そしてそこには神経系疾患の治療に
有用であることが開示されている。Ｎ’ＭＤＡレセプタ
ーの遮断に応答する前記に開示の疾患の例としては脳貧
血、筋撃縮（痙曖性）、痙慢性疾患（てんかん）および
苦悶があげられる。しかしながら、これらの化合物は窒
素含有複素環並びにその上の種々の置換基の両方によっ
て本発明化合物と容易に区別される。
英国特許筒２，１０４．０７８号および第２．１５＋５
，８１８号の各明細書には脂肪族ａ−アミノ酸が開示さ
れている。前者すなわち第２，１０４，０７８号明細書
には２−アミノ−７−ホスホノヘプタン［ＡＰＨ）が記
載されており、これはハンチングトン病、アルツハイマ
ー病およびある種形態のてんかんの治療並びに発作を伴
う脳損傷の予防のために使用されることが開示されてい
る（１９８（Ｓ年１月１６日付発行、　ｒ　５ａｄ（ｒ
ｐコ＋１０６７、第２２頁参照）。後者すなわち第２，
１５６，８１８号明細書にはてんかん、成長ホルモ／（
５Ｈ）または黄体形成ホルモン（ＬＨ）の分泌に関連し
た疾患、精神分裂病、うつ病、ＣＮＥ′変性疾患および
脳低酸素症状態の治療における有用性が開示されている
。
さらに詳しくは、米国特許第４，６５４８９９号明○　
　　　　　　　　ＮＨ２ （式中ｎおよびｍは０．１．２または３でありそしてｘ
ｌおよびＸ２は同一であるかまたは相異なっていて、そ
れらは水素、低級アルキル、ハロゲン、−ＣＨ−ＣＨ−
ＣＨ＝ＣＨ−、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルま
たはシアノからなる群より選択される）の化合物が開示
されており、それらの化合物は特異刺激性アミノ酸の神
経伝達物質レセプターの拮抗作用によって抗痙彎剤、鎮
痛剤および認識力増強剤としての作用を有する。
本発明の新規な置換α−アミノ酸は前記各開示より自明
なものではない。実際、上記米国特許第４．６５７．８
９９号明紅書の開示化合物はフェニル環上のホスホン酸
残基およびアミノ酸残基が相互に特定のオルト位にある
場合に限定されていることは明らかである。
刺激性アミノ酸の役割については、Ａｌａｎ　Ｒ。
Ｌｉ５ｓ、社にューヨーク）１９８７年出版、　Ｈ１ｃ
ｋｓ氏編ｒＥｘｃ１ｔａｔｏｒｙ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１
ｄ　Ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：Ｎｐｕｒｏｌｏｇｙ　
ａｎｄ　ＮｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙＪ　Ｊ　２４巻、Ｊ
、Ｏ。
Ｗａ　ｌｋ　ｉ　ｎ　ｓ氏等著″ＢｅＣ（３ｎｔＡｄｖ
ａｎｃｅＳｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈａ−ｒｍａｃｏｌｏｇｙ
　ｏｆ　Ｅｘｃｉｔａｔｏｒｙ　Ａｍ１ｎｏ　Ａｃ１ｄ
ｓ”第１９〜２６頁によってより深く理解される。
さらに別の文献としてはヨーロッパ特許出願公告第［１
２３３１５４号明細今に、例えば）’ＶＩ）Ａ感受性レ
セプターの遮断に反応する疾患の治療のための下記式 で示される化合物が見出される。該化合物は燐含有置換
基およびアミノ／カルボキシ含有置換基が、直鎖二重結
合されたａ＝Ｃ結会含分して結合されておりそして通常
のアリール環上の置換基ではない点に基本的相違を示し
ている。
他方、Ｎ＼４ＤＡ感受性刺激性アミノ酸レセプターに対
する拮抗物質は米国特許第４．７４６．６５３号明細書
中において、燐含有置換基およびカルボキシもしくはカ
ルボキシ誘導化された置換基の両方に共通の置換飽和ピ
リジニル環系な包含することが示されている。
最近では、１９８６年１０月６０日付出願であるが１９
８８年６月８日以前には公告されていない英国特許出願
第２，１９８，１３４号明細書には下記式 （式中Ｒ１はカルボキシもしくはカルボキシ含有同族体
でありセしてｙは−Ｐく含有置換基である）を有する刺
激性アミノ酸系におけるＮＭＤＡ阻害から示された鎮痙
作用をも包含するてんかんの治療に有用な化合物が教示
されている。しかしながら、本発明は上記出願の広範な
開示内に教示されていない範囲に限定されており、従っ
て該開示から自明でない進歩性を示している。
関連文献としては「ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＪ　Ｉｇ　
５５巻第２７１５〜２７１７頁（１９７７年）に記載の
”　ＴｈｅＳｙｎｔｈｐｓｉｓ　　Ｏｆ　　Ｄ−Ｆ’ｕ
ｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　　ｎ、ｔ、、−Ｐｈｅｎｙｌｇｌ
ｖ−ｃｉｎｅｓ　　ｂｙ　　ｔｈｅ　Ａｍ１ｄｏａｌｋ
ｖｌａｔｉｏｎ　　ｏｆ　Ｂｅｎ７．ｙｌｃｈ−１ｎｒ
ｉｄｅ　ａｎｄＮ−Ｂｅｎｚｖｌｂｅｎｚａｍｉｄｅ”
が教示されているけれども、そこからは燐含有誘導体に
関する方法の使用は明白ではない。
本発明は式！ 〔式中基（Ｉａ）すなわち は基（Ｉｂ）すなわち 、Ｑ−Ｐ０３１−１１Ｒ２Ｉｂ に対してメタまたはパラであり、そして式中（１）ｎは
０．１または２であり、 （２）　　Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立して水素である
がまたは薬学的に許容しつる不安定なエステル残基また
はアミド残基であり、 （５）Ｒ５オよびＲ４は独立して水素、ヒドロキシ、場
合によりヒドロキシもしくはメトキシで置換された低級
アルキル、アリール、アラルキル、低級フルー１ｆｆキ
シ、Ｒ１０Ｓ（Ｏ）０）ｏ−１（ＣＨ２）ｎ（ここでｎ
は独立して前述の定義を有しそしてＨＩＤは低級アルキ
ル、ハロゲン、トリフルオロメチルであるかまたは隣接
環炭素と一緒（ニなって一〇！）Ｉ＝ＣＨ−０［Ｔ＝（
Ｊ（−を示す）であり。
（４）　　Ｒ９は水素または保護基であり、（５）Ｑは
−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍは０．１．２または３であ
る）、−（ＣＨ＝ＯＨ）−、−ＣＨ２−（ａＨ＝ｃＨ）
−または−（ＣＨ＝ＯＨ）−ＣＩ（２−であるが、ただ
し基１ａが基Ｉｂに対して）ξうにある場合Ｈｍが０．
１．２または５であるならばｎは０であり得るものであ
り、そしてｍが０または２であろならばｎは１であり得
るものであり、そして７ｔｒａが基■１）に対してメタ
にある場合にｍが１または２であるならばｎは０であり
得るものでありｍが０．１または２であるならばｎは１
であり得るものでありセしてｍが０であるならばｎは２
であり得るものである〕の化会物またはその薬学的に許
容しうる酸付加塩または塩基塩である。
本発明はまたグルタメートまたはアス／ぐルテー）　（
ＮＭＤＡ）レセプターを遮断するのに有効な量の前述の
定義を有する式１の化合物および薬学的に許容しうる担
体からなる。刺激性アミノ酸拮抗物質が有用である脳血
管疾患治療のための医薬組成物でもある。
このよ゛うな疾患の例としては一連の状態例えば血栓塞
栓性または出血性発作、１悩血管痙豪、低血糖症、心得
動停止および痙曖重積状態から生ずる脳貧血または脳梗
塞並びに精神分裂病、てんかん、神経変性疾患、アルツ
ハイマー病またはハンチングトン病をあげることができ
る。
さらに通常の医者によって脳血管損傷に限られた危険性
が存在していると理解される場合例えば外科的手法にお
いて該損傷を予防的または治療的に処置することもでき
る。
すなわち、本発明はさらに特に脳血管疾患またはそのよ
うな疾患の危険性のあるヒト（＝おいてアミノ酸拮抗物
質が有用である該疾患治療において、前述の定義を有す
る式■の化合物を単位剤形として投与することからなる
治療方法でもある。
最後に、本発明はまた新規製法に関する。
該新規製法の一つはｎが０でありそしてｍが１．２また
は３である前述の定義を有する式Ｉの化合物の製遺に関
する。該製法は下記工程（１）〜（６）からなる。
工程（１）において式ＣＸ） （式中Ｒ５ａは水素でありセしてＲ７は酸安定保護基例
えばベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルまたはエト
キシカルボニルである）の化合物をメタンスルホン酸ま
たは強い脱水性の酸例えば濃硫酸の存在下に式（ＸＩ） （式中ｍａは１．２または５であり、　Ｈａｌはクロロ
またはブロモでありそしてＲ５およびＲ４は前述の定義
を有する）の化合物と室温で４８時間にわたって反応さ
せて　Ｒ３およびＲ４がＨの場合には式（■ａ） の化合物を得、あるいはＲ６およびＲ４のうちの一方が
ＨではなくかつＲ３およびＲ４は当業者に知られている
ようなメタもしくはノモラ付加を導入する基から選択さ
れる場合には下記式（苅ｂ）の化合物または下記式（Ｘ
［ｉｃ） の化合物を得る。
工程（２）において、前記式Ｘ１ｌａの化合物を例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の溶媒中に、おいて式（Ｘ
ｌｌｌ） Ｉ Ｒ８Ｐ（ＯＲ１ａ）（ＯＲ２ｂ） （式中Ｒ８はナトリウム、カリウム等でありそしてＲｌ
ａおよびＲ２ｂは低級アルキルである）の化合物で室温
から還流製置までの温度：二おいて１〜４８時間の間に
わたって処理して式（ＸＩＶａ）（式中Ｒ５およびＲ４
は水素である）の化合物を得る。（あるいはまた、式ｘ
ｒｖａのホスホノアルキル誘導体はトリ置換ホスファイ
トまたは同等物とのアルプツオフ（Ａｒｂｕｚｏｖ）反
応によって得ることができる）。あるいは 工程（２）において前記式）ＧｌｂおよびＭｃの化合物
を例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル等のような溶媒中に
おいて下記式（Ｘｌｌｌ）Ｒ８ｐ（ｏＲ−）（ｏＲ２ｂ
）　　　　　Ｘ１ｌｌ（式中Ｒ８はナトリウム、カリウ
ム等でありそしてＲ１＆およびＲ２ｂは前述の定義を有
する）の化せ物で室温から還流温度までの温戻において
１〜４８時間処理して下記式（ＸＩｖｂ）または下記式
（Ｘｌｖｃ） （式中Ｒ５およびＲ４のうちの一方は水素ではなくそし
てＨｌａ、　Ｒ２ｂ、Ｒ５，、Ｒ７およびＤＩｌａは前
述の定義を有する）の化合物を得る。（あるいはまた１
式ｘｔｖｂのホスホノメチル誘導体はトリ置換ホスファ
イトまたは同等物とのアルプツオフ反応によって得るこ
とができる）。次いで工程（６）において場合により前
記式ＸＩｖａ％Ｘ■ｂまたはＸＦ／ｃの各化合物を保護
基除去のために処理しそしてホスホネート残基を酸性化
するために処理しそして場合）二よりさらに処理してｎ
が０であり１ｍが０，１．２または３である式１の化合
物を得る。
この方法は下記のスキームＡｒ＝５約される。
ば　　　　　　　　　　　　　　　０ 知られた方法と類似の本発明の別法において、基１ａお
よびＩｂがメタであり、ｎが０でありそしてｍが１であ
る式Ｉの化合物が製造される。
該方法は下記工程（１）〜（４）からなる。
工程（１）において下記式（ＸＸ） （式中Ｈａｌは前述の定義を有しそして一方の１■ａｌ
含肩基は他方のＨａｌに対してメタまたはパラであり　
Ｒ５およびＲ４は前述の定義を有する）の化合物を例え
ばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホ
ルムアミドまたはジメトキシエタン等のような溶媒中で
式（ＸＸＩ）Ｒ８Ｐ（ＯＦｌｌ　、　）（○Ｒ２ｂ　）
　　　　　ＸＸＩ（式中Ｒ８，ＦｌｌａおよびＲ２ｂは
前述の定義を有する）の化合物と反応させて式（ハ１） （式中Ｒ１ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５、Ｒ４およびＨａｌは全テ
前述の定義を有する）の化合物を得る。
工程（２）においてメタノール、エタノール等°中に溶
解したナトリウムを２−二トロプロパンおよび前記式Ｘ
ＸＩＩの化合物で処理して下記式（ＸＸＩＩＩ）の化合
物を得る。
工程（３）においてメタ亜硫酸水素ナトリウムを水中に
溶解した溶液中で前記式ＸＸ■の化合物を攪拌し、それ
に濃水酸化アンモニウム次いでＮａ０Ｎを加え、次に保
護して式（ＸＸＩＶ）貴１０ （式中ＲＩＬｌは保時基である）の化合物を得る。
工程（４）において前記式ｘＸ■の化合物を加水分解し
てＲ６およびＲ４が前述の定義を有しそしてＲ１，Ｒ２
およびＲ５が水素でめる式ｌの化合物を得次いで場合に
よりさらに処理してＲ１，Ｒ２およヒＲ５がエステル残
基もしくはアミド残基である式Ｉの化合物またはその薬
理学的に許容しうる塩基塩を得る。
この方法は下記スキームＢに要約される。
スキーム　Ｂ ＸＸ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＸすＸｘ■ ｘｘ■ 式中Ｒ１Ｌｌはアセテル 一方のＨｈＮ含有基が他方のＨＰＬｌに対してメタまた
はパラにあり、ｎが１でありそしてｍが１である式Ｉの
本発明化合物を製造するための別法は米国特許第４．６
５７．８９９号明細書に記載の方法と類似であり、下記
スキームＣに示されているとおりである、場合により１
本明細書中のいずれものスキーｌ、に示された生成物の
場合と同様に、このＣスキームの生成物もまたさらに反
応させてその塩または不安定なニスデルもしくはアミド
を得ることができる。
スキーム　Ｃ ＥｔＯＨ式中Ｒ９はアセチル 式中Ｒ９はアセチル ・ＨＣｇ 本発明の別法は基１ａおよびｌｂが相互にメタにあり、
ｎが０でありセしてｍが２である式１のｆヒ合物の製造
に関する。該方法は下記（１）〜（５）からなる。
工程（１）において下記式（ＸＸＸ） （式中ＺはＢｒまたは工でありそしてＲ５およびＲ４は
前述の定義を有する）の化合物を例えばエタノール、メ
タノール等の溶媒中において水中の塩化アンモニウムで
処理し、次にさらにまた水中に溶解したシアン化カリウ
ムの溶液を加えそしてその後生成物をエーテル中のＨｅ
／で処理して下記式（ＸＸＸＩ） ・ＨＣＩ の化合物を得、次いでそのアミノ置換基に保護基を加え
るために処理する。
工程（２）において前記の保護された式ＸＸＸＩの化金
物を例えばキシレン、トルエン等のような溶媒中でパラ
ジウムアセテート、トリーオルトトリルホスフィンおよ
びトリーｎ−ブチルアミンの存在下に式（ＸＸＸＩ） Ｈ２Ｃ＝　ＣＨＰ（ＯＲ’ａ）（ＯＲ２ｔ））　　ＸＸ
ＸＩＩ（式中Ｒ＋ａおよびＲ２ｂは前述の定義を有する
）の化合物で処理して下記式（ＸＸＸｌ［［）（式中Ｒ
１υは保護基でありそしてＲｌａおよびＲ２ｂは前述の
定義を有する）の化合物を得ろ。
１杵（３）において式ＸＸＸＩＩＩの化合物を場合によ
り（ａ）水素化し次いで加水分解するかまたは（ａ）加
水分解しそして（ｂ）処理して基ｒａおよびｌｂがメタ
にあり、ｎがＯであり１ｍが２でありそしてＲ１、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前述の定義を有する式Ｉの化
合物を得る。
この方法はまたＺ置換基がＯＨＯ基に対してパラにある
以外は式ｘＸＸの化合物と類似の化合物を用いて出発し
そして対応するメタ位に２置換基および／Ｓ−／Ｐ（Ｏ
Ｒ１，Ｘ０Ｉｂ）置換２１４７６式ＸＸＸＩおよびＸＸ
Ｘｆｆ１の化合物と類似の化合物を得るのに有用であっ
て、基１ａおよびＩｂがパラにあり、ｎがＯであり、ｍ
が２でありそしてＲ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ４およびＲ５が
前述の定義を有する式Ｉの化合物を得ることができる。
（すなわち、上記されそして下記スキームＤに示される
同一方法がパラ置換基を有する対応する化合物に適用さ
れうる）。
メタ位に置換基を有する前記のこの方法は下記のスキー
ムＤＩ：要約される。
基１ａおよびｌｂがメタにありそしてｎが１であり、ｍ
が２である弐■の本発明化合物を製造するための本発明
の別法は下記工程からなる。
工程（１）において式（ＸＬ） （式中ＺはＢｒまたは工であり、Ｈａｌ　、　Ｒ５およ
びＲ４は前述の定義を有する）の化合物を例えばエタノ
ールまたはメタノール等のような溶媒中においてナトリ
ウムの存在下にジエチルアセトアミドマロネート、ジメ
チルアセトアミドマロネート、ジエチルホルムアミドマ
ロネート等で処理して式ＸＬＩ （式中Ｒ１０は前述の定義を有しそしてＥｔはエチルで
ある）の化合物を得る。
工程（２）において前記式ＸＬＩの化合物を前記スキー
ムＤの工程（２）および（３）と類似の方法で処理して
基１ａおよびｌｂがメタ位にあり、ｎが１でありセして
ｍが２である式Ｉの化合物を得る。
または工程（粉において工程（１）で得た生成物をｒｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｊ　５６〜５７　、１９８１に記載
のと類似の条件を用いてパラジウム触媒中においてＨｐ
（ｏＲｌ、Ｌ）（Ｏｐ２ｂ）テ処理して２置換基と交換
させ。
次（：場合によって行なわれる処理による加水分解で式
（ＸＬ■）の化合物を得る。該化合物は式１においてｍ
が０であり、ｎが１でありそして基Ｉａがｌｆｉに対し
てメタ位（＝ある化合物に相当する。ｍが０でありセし
てｎが１であるがしかしｌａがｌｂに対してパラ位にあ
る式■の化合物については、Ｈａｌ含有置換基に対して
パラ位にあるＺ含有置換基を有する適当な出発物質を類
似方法で処理してパラ生成物を生成する対応するパラ中
間体が得られる。
また該置換基２は当業者に知られた基例えばトリフレー
ト、ハロゲン化水銀等から選択してもよい（Ｈｅｃｋ、
　Ｒ１ｃｈａｒ６　Ｆ、　ｒＰａｌｌａｄｉｕｍ　Ｒｅ
ｑｇｅｎｔｓｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ　Ｊ　Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ社発ｆＫ１９８
５）参照）。
これらの徨々の製造工程は、前述の定義を有するＩａお
よびＩｂがメタの関係にある生成物については下記のス
キームＥのように示すことができる。しかし１ａおよび
Ｉｂがパラの関係にある生成物を示すにはスキームＥに
おいてパラの関係を示すスキームに置き換えればよい。
最後に、本発明は基１ａおよびＩｂがメタの関係にあり
、ｎが２でありセしてｍが０である式Ｉの化合物の製造
方法に関する。該方法は下記の工程からなる。
工程（１）において式（ＬＸ） ○［■ の化合物をｒＪ、　／ｖ、　Ｏｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　
１０９（９）、２３８１（１９８７）に記載のと類似の
条件を用いてメタノール中においてジイソプロピルエチ
ルアミンのロメタンスルホニルアニリンで処理して式（
ＬＸＩ）（式中Ｔｆけトリフレート残基である）の化合
物を得る。
工程（２）において前記式ＬＸＩの化合物を「Ｊ。
Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、Ｊ　１０９（９）、　２
り８１　（１９８７）に記載のようにパラジウム触媒の
存在下に式ＨＰ（ＯＲ１ａ）（ＯＲ２ｂ）の化合物で処
理して式（ＬＭ）の化合物を得る。
式ＩＪの化合物を知られた方法でまたはそれらの方法と
類似の方法で処理するとｎが２でありセしてｍが０であ
り、ｌａおよびｔｂｔｉ換基がメタの関係にある式１の
化合物を得ることができる。またｎが２でありそしてｍ
が０であり。
ＩａおよびＩｂがパラの関係にある化合物については、
下記スキームＦに示すこの方法と類似の方法で対応する
出発物質および中間体が使用されうる。
スキーム　Ｆ ＬＸ　　　　　　　　　　　　　ＬＭ ＨＰ（ＯＲ１ａ）（ＯＲ２ｂ）ＬＸＩ１式Ｉの化合物に
おいて「低級アルキル」の用語は１〜４個の炭素原子を
有する直鎖または分枝鎖状アルキル基例えばメチル、エ
チル、プロピルまたはブチルおよびそれらの異性体を意
味する。
本発明における薬学的に許容しうる不安定なエステル残
基は、前記のエステル化されたカルボキシ基！ａまたは
エステル化されたホスホノ酸基Ｉｂのエステル残基好ま
しくは生理学的条件の下で遊離カルボキシ酸またはホス
ホノ酸基に変換されうるカルボン酸またはホスホノ酸の
前駆薬物エステルを示す。
すなわち、基！ａを有する薬学的に許容しつるエステル
化されたカルボキシは例えば低級アルコキシカルボニル
；（アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ）−置換直鎖状低級アルコキシカルボニル
、カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル、例えばα
−カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル；低級アル
コキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル、例え
ばａ−低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシカ
ルボニル；アリール置換低級アルコキシカルボニル例え
ば非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニルまたは
ピリジルメトキシカルボニル；低級アルカノイルオキシ
置換メトキシカルボニル例えばピバロイルオキシメトキ
シカルボニル：（低級アルカノイルオキシもしくは低級
アルコキシ）置換低級アルコキシメトキシカルボニル；
ビシクロ（２，２，１）へブチルオキシカルボニル置換
メトキシカルボニル、例えばボルニルオキシカルボニル
メトキシカルボニル；３−フタリドオキシカルボニル；
（低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ）置換３−フタ
リドオギシ力ルボニル；低級アルコキシカルボニルオキ
シ低級アルコキシカルボニル；例えば１−（メトキシ−
もしくはエトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニ
ルを表すのが好ましい。
最も好ましい前駆薬物エステルは例えば直鎖状０１〜４
−アルキルエステル例えばエチル；低級アルカノイルオ
キシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチル；ジ
低級アルキルアミノ直鎖状０２〜４−アルキルエステル
例えば２−ジエチルアミノエチル；ピリジルメチルエス
テル例えば６−ピリジルメチルである。
同様に、基［ｂを有する薬学的に許容しうる”エステル
化された”ホスホノは同等の代表的置換基を包含するの
が好ましい。
カルボキシまたはホスホノのいずれかの置換基の不安定
なアミド残基としては例えば当業者が前駆薬物として有
用であることを知っているアミドをあげることができる
。
低級アルコキシは、前述の定義を有する”低級アルキル
”のように１〜４個の炭素原子を有する一〇−アルキル
である◎ 低級アルキルチオは１〜４個の炭素原子を有する−８−
アルキルである。
適当な式Ｉの化合物は遊離塩基形態、場合により塩基塩
形態および酸付加塩形態において有用である。これらの
５形態は本発明の範囲内（−ある。実際、塩形態の使用
は実質的には塩基形態の使用に等しい。本発明範囲内の
薬学的に許容しうる塩は、例えば塩酸および硫酸のよう
な無機酸並び４二例えばエタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホンｆｔ１ｌ、ｐ　−）ルエンスルホン酸等のような
有機酸から誘導されてそれぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタン
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−）ルエンス
ルホン酸塩等になる塩であるかまたは例えば適当な有機
塩基および無機塩基のような塩基から誘導される塩であ
る。本発明化合物との薬学的に許容しつる塩基付加塩の
例としては、該塩を生成するのに十分無毒でありかつ強
い有機塩基から誘導される塩である。
これらの有機塩基は当業者ならばその範囲が容易に理解
される１種の群を形成する。単に説明のために挙げるな
らば該群には七ノー、ジーおよびトリアルキルアミン例
えばメチルアミン、ジメチルアミンおよびトリエチルア
ミン；モノ−、ジーまたはトリヒドロキシアルキルアミ
ン例えば七ノー、ジーおよびトリエタノールアミン；ア
ミノ酸例えばアルギニンおよびリジン；グアニジン；Ｎ
−メチルグルゴスアミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−
グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチ
レンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリス
（ヒドロキシメチル）アミノメタン；等が包含されつる
（例えば”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ａｌｔｓ
”ｒＪ、　Ｐｈａｒｍ。
Ｓｃｉ、Ｊ虹（１）：１〜１９（１９７７）参照）。
前記塩基性化合物の酸付加塩は化合物Ｉの遊離塩基を適
当な酸もしくは塩基を含有する水溶液またはアルコール
水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し次いでその
溶液を蒸発させて塩を単離することによって製造される
か、あるいはまた有機溶媒中において式Ｉの遊離塩基を
酸と反応させ同時にその上（＝酸基を有する化合物Ｉを
塩基と反応させそしてその場合には塩を値接分離させる
かまたは溶液の濃縮によって得ることによって製造され
るかのいずれかである。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を有
する。すなわち、本発明は個々の立体異性体およびその
混合物を包含する。個々の異性体は本技術分野で知られ
た方法によって製造されまたは単離されつる。
当業者ならばここに記載の式！の化合物を製造するため
の各方法で用いるのが適当である類似の反応からその反
応順序の変更および適当な反応条件を明確に理解しうる
であろう。さらに出発物質は知られているかまたは知ら
れた方法によって製造されうる。
ある情況下では前記工程中の中間体のＮを知られた適当
な保護基で保障することが必要である。このような適当
な窒素保護基の導入および除去は有機化学の技術分野で
よく知られている。
例えば”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐ”Ｉｓ　ｉ
ｎ　Ｏｒｇｌ’１ｎｉｃ　Ｃｂｅｍｉ−ｓｔｒｙ”　Ｊ
　、　Ｆ、　ＷｏＭｃＯｍｉｅ　ｍにューヨーク、　１
９７３）第４３　ｆｆ頁、第９５　ｆｆ頁、Ｊ、）ｉ’
、　Ｗ３ＭｃＯｍｉｅ氏によるｒＡｄｖａｎｃ８ｓ　ｉ
ｎ　Ｉ”）ｒｇａｎｉｃ　ＯｈｅｍｉｓｔｒｖＪ　Ｖｏ
ｌ、、５゜１９１〜２８１　（１９６３）　；ＲｏＡ、
　Ｂｏｒｓｓｏｎａ氏によるｒＡｄｖａｎｃｓｓ　ｉｎ
　Ｏｒｇｒａｎｉｃ　Ｏｈｅｍｉｓｔｒｙｊ　Ｖｏｌ、
　５゜１５９〜１９０（１９６５）；およびＪ、　Ｆ、
　Ｗ。
ＭｃＯｍｉｅ氏によるｒｃｈｅｍ、　＆　Ｉｎｄ、　Ｊ
　６０３（１９７９）を参照されたい。
本発明化合物の製造に関する本明細書に記載の方法では
、保調基の必要性は有機化学の当業者にとっては一般に
十分理解される。従って適当な保護基の使用は本明細書
中の図に示した方法により必然的に包含されている。例
えば該保護基は特に説明されていないけれども各方法の
条件に対して安定でなければならない。
前記各方法の出発物質は知られているかまたは知られた
方法によって製造されつる。
本明細書に記載の各反応の生成物は例えば抽出、蒸留、
クロマトグラフィー等のような常套手段によって単離さ
れる。
前記式■の化合物の塩は、適当な塩基または酸をそれぞ
れ化学量論的に環量の式Ｉの化合物と反応させてその薬
学的に許容しうる塩を得ることによって製造される。
本発明の好ましい化合物は式ｌにおいて基１ａおよびｌ
ｂがメタ位にある場合にはｎが１であってｍが１または
２であり、そしてまたｎが２であって手が０である化合
物であるかまたは基ｌａおよび１ｈがパラ位にある場合
にはｎがＯであってｍが１である化合物である。
最も好ましい本発明化合物はａ−アミノ−６−（ホスホ
ノメチル）ベンゼン酢酸；（ト）−α−アミノ−４−（
ホスホノメチル）ベンゼン酢酸；および３−ホスホノメ
チルフェニルアラニンである。これらのうちで最良の活
性化合物は（ト）−α−アミノ−４−（ホスホノメチル
）ベンゼン酢酸である。
式Ｉの化合物の活性は本質的にはＢ、　Ｅ。
Ｍｕｒｐｈｙ氏等著ｒＪ、Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、　Ｔｈ
ｅｒ、Ｊ　２４（Ｌ７７Ｂ（１９８７）に記載の方法で
、［３１（１０ＰＰを拮抗体配位子として用いるＮＭＤ
Ａレセッター結合検定において試験管内で示される。該
活性は下記衣１に記載のとおりである。
表　　１ Ａ’ＨＯ，８０ １［１１，８ ｍ　　　３．５６ ＩＶ　　　　　　３５ Ｖ　　　　　　１５ ■１０ 〜１１１９ ■　　０．９９ ■４ Ｘ　　　　　　１０ ■Ａ　　　１７．９　　９０ 本発明化合物は上記の選択された化合物の図表によって
示されるように拮抗物質である。すなわち、これらの化
合物は［Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ１
２５．４６７（１９８６）およびｉ’Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
、　Ｌｅｔｔ、Ｊ’７５．２２１（１９８７）に記載の
試験管内検定における（５Ｈ１ＴＣＰ組織４結合の阻害
剤でありそしてｒＪ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈ
ｅｒ、Ｊ　２４０．７３７（１９８７）に開示されてい
るように線状体切片標本からのグルタミン酸塩刺激によ
るアセチルコリン放出の阻害剤である。
本発明化合物の生体内活性は、前記疾患の治療に有用で
あることが一般的に認められる下記の検定における本発
明の選択された化合物によって示される。
フィッシャーラットでのＮＭＤＡ生起の軽い体中性行動
における阻害効果 マウスにおいて刺激性アミノ酸Ｎ−メチル−Ｄ−アスパ
ラギン酸（ＮＭＤＡ）（″）　１ｏ　ｏｊ９／ｋｙ）を
腹腔内または皮下注射することによる緊張性／間代性発
作の誘発（Ｃｚｕｃｚｖａｒ、　Ｓ、　Ｊ、氏等著″’
Ｐｒｏ−ｔｅｃｔｉｏｎ　ａｇａｉｎｓｔ　ｃｈｅｍｉ
ｃａｌｌｙ　１ｎｄｕｃｅｄ　ｓｅｉｚｕｒｅｓｂｙ　
２−ａｒｏｉｎｏ−７−ｎｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａ
ｎｏｉｃ　ａｃｉｄ”、ｒＥｕｒ。
Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ、Ｊ　８３　、３３５〜３５９
（１９８２）およびＯｚｕｃｚｗａｒ、　Ｓ、　Ｊ、氏
等著”ＡｎｔａＩ！ｏｎｉｓｍ　ｏｆ　Ｎ−ｍｅｔｈｙ
ｌ−Ｄ、Ｌ−ａｓｐａｒｔｉｃ　　ａｃｉｄ−１ｎｄｕ
ｃｅｄ　　ｃｏｎｖｕｌ−８ｉＯｎ８　　ｂｙ　ａｎｔ
ｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ　　ｄｒｕｇｓ　　ａｎｄ　　ｏ
ｔｈｅｒａｇｅｎｔｓ″、　ＦＥｕｒ、　Ｊ、　　ｏｆ
　Ｐｈａｒｍ、Ｊ＋　　１０８　、２７５〜２８０（１
９８５）参照）並びに軽度の痙☆を伴って強制的に尾を
かむこと／後肢をかくことの誘発（第１５回国際神経科
学学会（１９８５年）での報告、「ＸイｏｄＰｌｓ　ｏ
ｆ　Ｎ−ｍｐｔｈｙｌ−Ｄ−ａｓｎａｒｔａｔｅａｎｔ
ａｇｏｎｉｓｍ　：　Ａ　’ｃｏｍｐ１ｒｉｓｏｎ　Ｏ
ｆ　２−ａｍｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｎｈｏｎｏｈｅｐｔ
ａｎｏｉｃ　ｑｃｉｄ　ｗｉｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ｒｅ
ｌ−ａｘａｎｔ　ｄｒｕｇｓＪ参照）は以前に報告され
ている。
これらの方法の変法で、フィッシャー（Ｆｉｓｈｅｒ　
）ラットにおいて５０　Ｒｆ／ｋｌのＮＭＤＡの静脈内
注射によって軽度の体中な伴って尾をかむことが誘発さ
れた。対照ラットおよび薬物処置（ＮＭＤＡ投与の３０
分前に腹腔内投与）ラットの発病率（偶）および応答時
間（６０分＝最大）を比較した。２−アミノ−７−ホス
ホノへブタン酸および実施例■の化合物の阻害効果は下
記表２に示すとおりである（応答ラットのチおよび時間
（分表示の潜伏期）が示されている）。
表　　２ ７−ＡＰＩ　３０８９Ａｌ　　ｌ／１０　Ｂ７．８５９
．０−１＝１．０”傘　ＮＭＤＡ投与の３０分前に体重
１ｋｙにつき２−をラットの腹腔内に投与した。
軸％Ｉ＝（１１試験応答ラット／％対照応答ラツ）：ｌ
Ｘ１００々　ｐ＜０．０１ タタＴ）＜０．００１ 表２に示されているように実施例■の化合物は効能およ
び効力において７−ＡＰＨと同様の阻害効果を示した。
各ラットにＮＭＤＡを投与する０〜３０分前および６０
分後に薬物効果または正常な行動についてそれらのラッ
トを観察した。６０ｍｇ　／　ｋｙの７−ＡＰＲを投与
したラットは運動失調症を全く示さなかったが、しかし
対照ラットよりも若干調査が少なかった。１０ｓｉｎ／
ｋｙの７−ＡＰＲまたは実施例■の化合物（３７８９／
ｋｌおよび２’　５　ｍｙ／ｋｌ）を投与したラットは
薬物生起による行動上の効果を全く示さなかった。
ＮＭＤＡ阻害を示す別のインビボデータ０５７ＲＬ／６
．ＴマウスにおいてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（
Ｎ’ＭＩ）Ａ）の腹腔内注射が間代性発作を誘発させる
ことは以前に報告されている（第１５回国際神経科学学
会（１９８５年）（＝おけるＢｅｒｎａｒｄ、　Ｐ、　
Ｓ、氏等による発表、ｒＭｏｄｅｌｓ　ｏｆＮ−ｍｅｔ
ｈｖｌ−Ｄ−ａｓｐａｒｔａｔｅ　ａｎｔａｑｏｎｉｓ
ｍ　：　Ａ　ｃａｍ−ｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　２−ａｍ
ｉｎｏ−７−ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｈｅｐｔａｎｏｉｃａ
ｃｉｄ　ｗｉｔｈ　ｒｅｌａｘａｎｔ　ｄｒｕｇｓＪ参
照）。上記実験記録の方法の変法として、雄（！Ｆ−１
マウスの右眼の側部後方＋二２５　ｍｙ／ｋｐのＮＭＩ
’）Ａを静脈内注射した。これは迅速に発作の開始を誘
発し続いて直後に死を惹起させた。ＮＭＤＡ投与の５分
前に左眼後方に薬物を静脈内に投与した。ＮＭＤＡ注射
の直後にこれら動物を発作作用：二ついて観察しそして
注射の６０分後に生き残りラットの数を計算した。薬物
処置群（ｎ＝１０）をそれら各々のビヒクル対照（ｎ＝
１０）と比較することによって発作の抑制および死亡の
抑制についてＥＤ５Ｑを測定したＯデーターは下記表３
に示すとおりである。
表　　３ 発作の抑制　　　死亡の抑制 化合物　　ＦＤ５０　　　　　Ｆ’ｒ）５０ＰＤ数　　
Ｑ／に２　　　ｘ９７ｋｇ ＡＰＨ＞　！＋　０　　　　　３０ 実施例■　＞　３０　　　　　７．６ 実施例Ｉ　た６０　　　５７ 従って、式■の化合物およびそれらの薬理学的に許容し
うる酸付加塩はＮＭＤＡレセプターを遮断する剤に反応
する疾患の予防および（または）治療処置において有効
な剤であって、これもまた同様に本発明のさらに別の特
徴である。
医薬として、式■の化合物またはその薬理学的に許容し
うる塩（以下、活性成分と称する）が治療効果を達成す
るのに必要な量は勿論、治療に際しての個々の化合物、
投与経路および哨乳動物並びに関連する個々の疾患によ
って共に変化する。前記のいずれかの疾患状態に罹って
いるかまたは罹りそうな哺乳動物にとって式Ｉの化合物
またはその薬理学的４二許容しうる塩の適当な全身的投
与針は体重１ｋｙ当たり塩基０．０１〜１００ｍｇであ
るが、最も好ましい量は０，０５〜５０醇である。
通常の内科医または獣医であるならば該疾患状態の予防
または治療処置に投与する該化合物の有効量を決定しか
つ処方することは容易であることが理解されよう。この
ような処置において内科医または獣医は静脈内大形丸剤
次に静脈内浸剤を用い、そして適当ならば経口または非
経口的に反復投与を行うこともできよう。
活性成分を単独で投与することもできるが、製剤として
投与する方が好ましい。
経口用として適当な本発明製剤は、あらかじめ決められ
た量の活性成分を含有している例えばカプセル、カシェ
、錠剤もしくは糖衣錠のような分離した単位形態、粉末
もしくは顆粒の形態、水性液体もしくは非水性液体中に
おける溶液もしくは懸濁液の形態または水中油彩乳剤も
しくは油中水彩乳剤の形態であることができる。
活性成分はまた大形丸剤、砥削またはＲ−ストの形態で
あることもできる。
錠剤は活性成分を場合により１種またはそれ以上の補助
成分とともに圧縮または成形することによって調製され
うる。圧縮錠剤は適当な機械を用いて自由流動性形態の
活性成分例えば粉末または顆粒を場合により結合剤、潤
滑剤、不活性希釈剤１表面活性剤もしくは分散剤と一緒
に混合して圧縮することにより調製されうる。
すりこみ錠剤は適当な機械を用いて粉末状活性成分およ
び不活性液体希釈剤で湿めらせた適当な担体の混合物を
型に入れて成形すること（：より調製されうる。
非経口用に適当な製剤は受容者の血液と等張であるのが
好ましい活性成分の滅菌水性製剤からなるのが都合よい
。
鼻または口内に投与するのに適当な製剤（例えば後記の
自己噴射性粉末分散製剤）は０．１〜２０　％　ｗ／ｗ
例えば２　％　ｗ／’ｗ　ノ活ａ成分ヲ含ｉすることか
できる。
ヒトの医薬用とし℃の本発明製剤は、活性成分をそのた
めの薬学的に許容しうる担体および場合によりその他の
治療成分と一緒にして含有する。該担体は各製剤のその
他の成分と混和しうるという意味において“許容性”で
なければならないし、そして受容者にとって有害であっ
てはならない。
従って、薬理学的に活性な本発明化合物はその有効量を
経口または非経口用のいずれかに適当な賦形剤または担
体と結合または混合することからなる医薬組成物の製造
において有用である。活性成分をａ）希釈剤例えばラク
トース、デキストロース、スクロース、マンニトール、
ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン：　
ｂ）＋Ｔ４滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、
そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／または
ポリエチレングリコール；錠剤の場合にはさらにまたＣ
）結合剤例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、
デンプンは−スト、ゼラチン、トラガカント、メチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよ
び／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊
剤例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリ
ウム塩または沸騰混合物；および／またはｅ）吸収剤、
着色剤、香料および甘味剤と一緒に含有する錠剤および
ゼラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は水性等張
溶液または懸濁液が好ましい。生薬は脂肪性乳液または
懸濁液から調製するのが有利である。これらの組成物は
滅菌されそして（または）補助剤例えば保存剤、安定化
剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用の
塩および（または）緩衝液を含有することができる。さ
らにこれらの組成物はまたその他の治療上価値ある物質
を含有することもできる。該組成物はそれぞれ慣用の混
合法、憤粒化法またはコーチング法によって調製されそ
して約０１〜７５チ好ましくは約１〜５０チの活性成分
を含有する。
これらの製剤は単位剤形で提供され、そして製薬業者に
よく知られた方法のいずれか（＝よって調製されるのが
好都合である。全ての方法は活性成分を１種またはそれ
以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を包含
する７一般に、該製剤は活性成分を液状担体または微粉
化固形担体または両方と一緒にして均一かつ完全に混合
し、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形するこ
とによって調製される。
最後に、本発明は刺激性アミノ酸レセプターに対す、る
拮抗物質として有効な量の式■の化合物を単位剤形にお
いて投与することからなる。
脳貧血、脳梗塞、血橙塞栓症または出血性発作、脳血管
痙す、低血糖症、６搏動停止、痙嗜重積状態、精神分裂
症、てんかん、神経変形性疾患。
アルツハイマー病、ハンチングトン病または脳血管損傷
の予防または治療法である。
以下に本発明を代表的な実施例によってさらに詳記する
。該実施例は本発明を限定するものではない。
製造例　！ −（、、？ンゾイルアミノ）−４−（５−ブロモプロピ
ル）ベンゼン酢酸 ブロモプロピルベンゼン（７Ｅｌ、０．４モル、Ａｌｄ
ｒｉｃｈ社製）をメタンスルホン酸（１ｏｏｋ）と−緒
にし、これらの試薬を激しく攪拌してα−ヒドロギシ馬
尿酸（１９，５ｆ、０．１モル、Ａｌｄｒｉｃｈ社製）
を−度に加える。攪拌を４８時間続け。
反応混合物を水１１中に注ぎ、それを５００−ずつの酢
酸エチルで２回抽出するっ有機抽出物を一緒にし、２５
０−ずつのＩＮ　ＮａＯＨで５回抽出し、トルエン（２
５０ｄ）で洗浄し次いで３Ｎ　ＨＣＩでｐＨ２の酸性に
する。分離した物質を２５０−ずつの酢酸エチルで２回
抽出することにより取り出し、それを乾燥しくＭに８０
４で）、濃縮し次いでその固形物を酢酸エチル／トルエ
ン（２５ｏ−１２０チ）から再結晶する。固形物（１６
，１２−４３％）が得られる。融点１５５〜１３６℃０ 製造例　■ α−（ベンゾイルアミノ）−４−（３−（ジェトキシホ
スフィニル）プロピル）ベンゼン６１塩酸塩 窒素下、水素化ナトリウム分散液（６０チ分散液６．３
？、８５ミリモル）をヘプタン（２５ｄ）で洗浄し、乾
燥ＴＨＦ（８０，？！７り中に懸濁し次いで室温で攪拌
する。ジエチルホスファイト（１４，７Ｐ、１１０−１
Ａｌｄｒｉｒｈ社製）を乾燥ＴＨＦ　（２ｏｍｔ）中に
溶解した溶液を５０分かけて滴加するとカスが発生する
。次番−α−（ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモ
プロピル〕ベンゼン酢酸（８，Ｏｆ、２１．５ミリモル
）を乾燥ＴＲＦ　（２５ｄ）　中ニｉ解した溶液を滴加
し、反応混合物を室温で一夜攪拌する。この反応混合物
を濃縮し、酢酸エテル２５０−と１ＮＴ（ＣＩ！’５０
−との混合物中に取り入れ次いで新しい１ＮＨＣ１５０
−で洗浄する。有機物を５０−ずつのＩＮ　ＮａＯＨで
４回抽出し。
ＮｑＯＨ抽出物を攪拌して濃）（ＯＡ！で酸性化するこ
とにより生成物を得る。濾過し、水洗し次いで風乾して
固形物を得る。この物質をメタノール溶液からジエチル
エーテルで沈殿させることによって精製する。微細な白
色固形物（７，１？、７７壬）が得られる。融点１６７
〜１６８ｃ。
実施例　Ｉ （−ｔ３−ａ−アミノ−４−（３−ホスホノプロピル）
ベンゼン酢酸塩酸塩 α−（ベンゾイルアミノ）−４−Ｃ５−Ｃジェトキシホ
スフィニル）プロピル〕ベンゼン酢酸（６，ｏｒ、１５
．８ミリモル）を６Ｎ　ＨＯＩＣ３００ｒｎｔ）中に懸
濁し、加熱還流する。２時間後固形物を取り出し、その
溶液を２４時間還流する。反応混合物を一夜冷蔵し、沈
殿した安息香酸を濾過しセしてＰ液を粘稠性残留物に濃
縮し、水から２回再濃縮し次いで室温で真空乾燥する。
得られた固形物をアセトンで磨砕し、７８℃で真空乾燥
してα−アミノ−４−（５−ホスホノプロピル）ベンゼ
ン酢酸の塩酸塩５．９ｔ（９１チ）を得る。融点：２１
０℃以上で加熱すると泡立つ。
製造例　ｍ Ｃ（３−（ブロモメチル）フェニル〕メチル〕ホスホン
酸ジエチルエステル ｍ−ジブロモキシレン（２８，１？、０．１０６モル、
Ａｌｄｒｉｃｈ社製）をジエチルエーテル（４００ｒｎ
ｔ）中に溶解しそして窒素下水／塩浴中で冷却する。
次にジエチルエーテル中に懸濁したナトリウムジエチル
ホスファイトの懸濁液を以下のようにして調製する。窒
素下６０％ＮａＨ分散液（４，３Ｆ、０．１０６モル）
をヘプタン２５−で２回洗浄し、ジエチルエーテル（１
００＋ｄ）中に懸濁し、攪拌し、その間１＝調整された
ガス発生を維持できる速度でジエチルホスファイト（２
０，７Ｆ、　０．１５モル）の溶液を滴加する。添加完
了後、反応混合物を６０分間攪拌し、滴下漏斗に移しセ
してジブａマイトの冷溶液に２０分かけて滴加する、１
時間後、浴を外し、反応混合物を室温で一夜攪拌する。
固形物をｐ遇し、残留物をトルエン中に取り出し次いで
シリカ１５０Ｐ上でクロマトグラフィーにかけて無色油
状物（７，１ｆ、２１％）を得る。
製造例　■ （（３−ホルミルフェニル）メチル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステル ナトリウム（０，５９ｆ、１６．８ミリモル）を切片で
無水エタノール（１７ｍ）に加えそして固形物が溶解す
るまで攪拌する。２−ニトロプロパツール１．９１　？
　（２１，４ミリモル）を加えて、その反応混合物より
固形物を沈積させる。３０分後プロマイ）’（（：！１
−（７’ロモメテル）フェニル〕メチル〕ホスホン酸ジ
エチルエステル（４，９ｔ、１５．３ミリモル）をエタ
ノール（１５ｒＲ１）中に溶解した溶液を滴加して均一
な反応混合物を得る。この反応混合物を室温で一夜攪拌
し、固形物を炉遇しそしてその反応混合物を濃縮する。
残留物を酢酸エテル１５０−と水２５・４との混合物中
に取り入れ、各層を分離し、その有機相をＩ　Ｎ　Ｎａ
ＣＨ（２５ｍｇ）で２回洗浄する。酢酸エチルを乾燥し
く　ＭｇＳＯ４で）、濃縮しそしてその油状物をシリカ
上でりａマトグシンイーにかけてアルデヒド（３，Ｃ１
，７７％）を得る。
製造例　■ Ｃ（ｓ−（（アセチルアミノ）シアノメチル〕フェニル
〕メチル〕ホスホン酸シエテルエステルメク重亜硫酸ナ
トリウム（０，２９Ｆ、１．５ミリモル）を水５−中に
溶解した攪拌溶液に〔（３−ホルミルフェニル）メチル
〕ホスホン酸ジエチルエステル（ｎ、７１１．３．０　
ミリモル）を加える。濃水酸化アンモニウム（ｏ、６ｄ
）を加え、その反応混合物を１０分攪拌してからシアン
化ナトリウム（０，１５Ｆ、　３．０　ミリモル）を−
度に加える。５時間後反応混合物を５ゴずつの酢酸エチ
ルで５回抽出し、有機物を６−ずつのＩＮ　ＨＣ！！ｌ
で２回抽出する。この酸を酢酸エチル１０−と−緒にし
、炭酸ナトリウムを徐々に加えることにより中和する。
各層を分離し、その水ノーを酢酸エチル１〇−で洗浄す
る。有機物を乾燥しく　ＭｇＳＯ４で）次いで濃縮して
油状物（ｏ、４４ｊ）を得、それをピリジン（５−）中
に溶解し、水浴中で冷却しそして無水酢酸（０，３１Ｐ
、５．０ミ９モル）で処理する。
反応混合物を一夜攪拌し、溶媒を濃縮する。残留物を酢
酸エチル（５ｒｎｔ）中に取り、１Ｎ　■ｉＢ（１、ｎ
ｔ）、飽和重炭酸塩（１ｒｎｌ　）で洗浄し次いで乾燥
する（　Ｍ＋；［ｒ）４で）。溶媒を濃縮し、生成物を
シリカ上でのクロマトグラフ・ｆ−により請判して〔〔
３−〔（アセチルアミノ）シアノメチル〕フェニル〕メ
チル〕ホスホン酸ジ：ｒ−チルエステルを無色油状物（
（１，２５Ｆ）として得る。
実施例　Ｈ ａ−アミノ−３−（ホスホノメチル）ベンゼン酢酸 プレカーナの（［５−（（アセチルアミノ）シアノメチ
ル〕フェニル〕メチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを
前記実施例■に記載のようにして加水分解する。その遊
離塩基はその塩酸基をメタノール中に溶解しそしてプロ
ピレンオキシドで処理することによって製造される。生
成物は淡茶色固形物として沈殿する。融点＝１８０℃以
上で泡立つ。
製造例　■ （アセチルアミノ）Ｃ（１−（クロロメチル）フェニル
〕メチル〕フロパンニ酸ジエチルエステルナトリウム（
１，１５り、５０ミリモル）を無水エタノール（１ｏｏ
ｆ）に加え、そのナトリウムが溶解するまでその反応混
合物を攪拌する。ジエチルアセトアミドマロネー）　Ｃ
ＩＤ、９ｔ、５０ミリモル、　Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を
−度に加え、その反応混合物を３０分攪拌してから乾燥
Ｔ）ＩＦ（４［］−）中におけるｍ−ジクロロキシレン
（８，７５Ｆ。
５０ミリモル、Ａ１ｄｒ１ｃｈ社製）の溶液を滴加する
。この反応混合物を室温で一夜攪拌し次いでエタノール
を濃縮する。反応固形物をヘプタンでエーテルから沈殿
させることによって未反応ジクロライドを除去する。溶
媒を濃縮して固形物を得、それを乾燥する。生成物を少
量のエーテル中に溶解し、それを蒸気浴上で加熱し、ジ
付加物をい過しそしてヘプタンを加える。生成物を結晶
化し、戸遇し次いで乾燥して（アセテルアミノ）［（５
−（クロロメチル）フェニル〕メチル〕フロパン二酸ジ
エチルエステル７１２（４０％）を得る。
製造例　■ （アセチルアミノ）［：（３−（（ジェトキシホスフィ
ニル）メチル〕フェニル〕メチル〕フロパン二酸ジエチ
ルエステル ナトリウム分散液（油中６０％、０．９８　ｔ、　２４
．４ミリモル）をヘプタンで洗浄し、乾燥ＴＨＦ（１５
−）中に懸濁し、攪拌し次いで乾燥ＴＨＦ　（１５−）
中におけるジエチルホスファイト（５，９ｆ、２８．２
ミリモル）の溶液を徐々に加えて溶液を得る。
３０分後転燥ＴＨＦ　（１５ｔｎｔ）中におけるベンジ
ルクロライド（アセチルアミノ）（（Ｓ−（クロロ／チ
ル）フェニル〕メチル〕プロパンニ酸ジエチルエステル
の溶液を１５分かけて滴加し１反応混合物を室温で一夜
攪拌する。溶媒を濃縮し残留物を酢酸エチル中に取り、
２回水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し次いで濃縮して油状
物を得、それを蒸気浴上でヘプタン中（＝おいて加熱し
そしてその油状物が溶解するまで酢酸エチルを加えるこ
とによって結晶化させる。冷却して結晶性固形物（５，
２ｆ、６１％　）を沈殿させ、それを濾過により単離す
る。
実施例　■ ５−（ホスホノメチル）フェニルアラニンテトラエステ
ルプレカーサの（アセチルアミノ）［：［：５−（（ジ
ェトキシホスフィニル）メチル〕フェニル〕メチル〕フ
ロパンニ酸ジエチルエステル（５，１ｆ）を６ＮＨＣ１
２００ｍｌ中で２４時間還流することにより加水分解す
る。溶媒を濃縮して濃厚な残留物を得、それをエーテル
（１２５ｒｎｔ）中に取り入れそしてプロピレンオキシ
ド（１，Ｏｆ）で処理する。沈殿が徐々に形成され、そ
れを濾過し、エタノールおよびエーテルで洗浄し次いで
乾燥して白色固形物（１，９ｆ、６６％）を得ろ。
融点＝２１５℃で泡立ち次いで徐々に分解する。
製造例　■ α−アミノ−５−ブロモベンゼンアセトニトリル七ノ塩
酸塩 ３−ブロモベンズアルデヒド（１８，５？、　０．１モ
ル）の溶液をメタノール（１５Ｍ）中ζ：溶解し、室温
で攪拌し次いで塩化アンモニウム（５，３！Ｍ。
０．１モル）を水（１２，５ｄ）中に溶解した溶液を一
度に加える。３０分後シアン化カリウム（＆５ｆ、０．
１モル）を水（１２，５ｍ）中に溶解した溶液を一度に
加え、その反応混合物を一夜攪拌する。次（＝この混合
物を１時間還流し、冷却させ。
分離した油状物をジエチルエーテル中に抽出し次いで塩
化水素のエーテル溶液で処理して茶色固形物を得る。そ
れをメタノール（１０ｏ−）中に溶解し、ジエチルエー
テル（４５０ｍ）で希釈しそしてその溶液を一夜冷厳す
ることにより再結晶する。得られた固形物を一過し、エ
ーテルで洗浄し次いで乾燥する。収−Ｉ　Ｓ、　５　ｆ
　０製造例　■ Ｎ−（（３−ブロモフェニル）シアノメチル〕アセトア
ミド 水浴中で冷却のピリジ／２５＋＋ｄＨアミン塩のα−ア
ミノ−５−ブロモベンゼンアセトニトリル七ノ塩酸塩＜
２．ｙｔ、１ｏ、９ミ！Ｊモル）を加える。
この溶液を６０分攪拌し、無水酢酸（２，２ｔ、２１．
８ミリモル）で処理しそして反応混合物を室温で２時間
攪拌する。ピリジンを濃縮し、水（２５−）を加えて固
形物を得、それを濾過し次いで酢酸エテル／ヘプタンか
ら再結晶して２．３２（８５チ）を得る。
製造例　Ｘ （Ｆ、）−〔２−（３−［（アセチルアミノ）シアノメ
チル〕フェニル〕エチニル〕ホスホン酸ジエチルエステ
ル キシレン（６ｍ／）を脱気し、窒素下で攪拌する。
酢酸パラジウム（４ａｎｙ、０．１７　ミリモル）およ
びトリーオルトトリルホスフィン（２１０ｍｇ、０．６
９ミリモル）を室温で加え、次いで新たに蒸留されたト
リーｎ−ブチルアミン（２，ｏｒ、１０．９ミリモル）
、新たに蒸留されたりエチルビニルホスホネート（１，
１３ｒ、１０．９　ミリモル）およびアリールブロマイ
ドのＮ−［（３−７’ロモフエニル）シアノメチル〕ア
セトアミド（２，２ｆ、　８．７ミリモル）を加える。
この反応混合物を油浴中で１１５℃に加熱し、１．５時
間保持し、室温に冷却させ次いで酢酸エチルで希釈する
。有機物を水、１Ｎ　ＨＣＩおよび飽和重炭酸塩溶液で
洗浄し次いで乾燥しく　ＭｇＳ”＋４で）そして濃縮す
る。クロマトグラフィーにより精製油状物（２，４Ｆ、
８９％）が得られる。
製造例　Ｘ ［２−［３−（：（アセチルアミノ）シアノメチル〕フ
ェニル〕エチル〕ホスホン酸ジエチルエステル 前記製造例Ｘで製造した（ｈ）　−（２−［：ろ−〔（
アセチルアミノ）シアノメチル〕フェニル〕エチニル〕
ホスホン酸ジエチルエステルの還元ヲエタノール中にお
いて５％Ｐｄ／すな用いて５０　ｐｓｉで行う。この反
応はｎｍｒにより各ビニルプロトンの消失を追跡しなが
らモニターされる。この反応の完了と同時にパラジウム
触媒を濾過し、エタノールを濃縮しそして油状物をシリ
カ上でクロマトグラフィーにかけて粘稠性油状物（１，
３２，５６チ）を得る。
実施例　■ ＠３−　ｎ−アミノ−４−（２−ホスホノエチル）ベン
セン酢酸 （２−〔５−（（アセチルアミノ）シアノメチル〕フェ
ニル〕エチル］ホスホン酸ジエチルエステルの加水分解
を還流６ＮＨＣ１中において２０時間行う。この反応混
合物を濃縮し、水から再濃縮し次にアセトンから３回再
濃縮し次いで７８℃で真空乾燥する。残留物をメタノー
ル２Ｓｍｊ中に溶解し次に僅かに過剰のプロピレンオキ
シド（メタノール１−中に溶解した０、２Ｅｌ）で処理
すると遊離塩基が得られる。この遊離塩基（０，５９５
＋）を濾過し、メタノールで洗浄しそして７８℃で真空
乾燥する。融点〉２９０℃。
製造例　Ｘ■ 前記の一般式ＸＬＩに含まれる２種の化合蝋バラおよび
メタ）を製造する。ナトリウム（０，４６ｔ、２０’−
９モル）を切片で無水エタノール（４０ｄ）に加える。
固形物が溶解された後にジエチルアセトアミドマロネー
ト（４，８ｆ、２２ミリモル）を−度に加え、その反応
混合物を１５分攪拌しそしてｐ−ブロモベンジルブロマ
イド（５，Ｏｆ。
２０ミリモル）を乾燥ＴＨＦ　（１５ｍ）中に溶解した
溶液を加える。反応混合物を室温で一夜攪拌し、エーテ
ルで希釈し、濾過する。Ｆｉを濃縮して固形物を得、そ
れを１０チ酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して生成物
（４，Ｅｌ、６６％）を得る。融点：１３２〜１３２．
５℃。
製造例　ＸｆＶ スキームＥに示された式ＸＬＩＩの２８１の対応するア
リールホスホネートを前記製造例ｘｍの２種のアリール
ブロマイドについてパラジウム触媒による変換を行うこ
とにより製造する。この交換のためには文献ｒｓｙｎｔ
ｈｅｓｉｓＪ　５６〜５７（１９８１）に記載の一般的
手法を用いる。
上記の対応するアリールホスホネートを加水分解しそし
てそれらの遊離塩基を前記実施例■に記載のと類似の方
法で得、それらより下記実施例■、■およびＭＡの化合
物を得る。
実施例　■ ６−ボスホノーＤＬ−フェニルアラニン（メタ）融点＝
１９５℃以上で泡立ち、２５０℃以上で薄黒くなる。
実施例　■ ４−ホスホノ−（″ＩＬ−フェニルアラニン（バラ）融
点：２３５℃以上で徐々に分解する。
実施例　ＭＡ （（転）−〇−アミノ−３−ホスホノベンゼン酢酸融点
：〉３０５℃。
実施例　■ ３−（２−ホスホノエチル）−ＤＬ−フェニルアラニン
モノ塩酸塩 この類似体は適当な出発物質を用いて前記の製造例■、
■、ＸおよびＸ並び（：実施例■の方法と類似の方法に
従って前記製造例χｍの化合物から製造される。生成物
を塩酸塩として単離する。融点：９０〜１００℃で泡立
つ。
実施例　■ ←）−ａ−アミノ−４−（ホスホノメチル）ベンセン酢
酸 上記化合物は前記製造例Ｉおよび■並びに実施例１に記
載の手法に相当する方法で製造される。
実施例　■ 田）−〇−アミノ−４−（２−ホスホノエチル）ベンセ
ン酢酸 上記化合物は前記製造例Ｉおよび■並び（：実施例Ｉに
記載の手法に相当する方法で製造される。
実施例　Ｘ ａ−アミノ−４−ホスホノベンゼン酢酸モノ塩酸塩 上記化合物は前記製造例Ｉおよび■並びに実施例Ｉに記
載の手法に相当する方法で製造される。融点：ン２９５
℃。
特許出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー代　
理　人　　９′Ｐ埋士　　高　　木　　千　　蟲　　　
。
外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、基（ I ａ）すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ は基（ I ｂ）すなわち ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｂ に対してメタまたはパラにあり、そして式中（１）ｎは
    ０、１または２であり、 （２）Ｒ＾１、Ｒ２およびＲ＾５は独立して水素である
    かまたは薬学的に許容しうる不安定なエステル残基また
    はアミド残基であり、 （３）Ｒ＾３およびＲ＾４は独立して水素、ヒドロキシ
    、場合によりヒドロキシもしくはメトキシで置換された
    低級アルキル、アリール、アラルキル、低級アルコキシ
    、Ｒ＾１＾０Ｓ（Ｏ）＿０＿−＿１（ＣＨ＿２）＿ｎ （ここでｎは独立して前述の定義を有しそしてＲ＾１＾
    ０は低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチルであ
    るかまたは隣接環炭素と一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−を示す）であり、 （４）Ｒ＾９は水素または保護基であり、 （５）Ｑは−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（ここでｍは０、１、
    ２または３である）、−（ＣＨ＝ＣＨ）−、−ＣＨ＿２
    −（ＣＨ＝ＣＨ）−または−（ＣＨ＝ＣＨ）−ＣＨ＿２
    −であるが、ただし基 I ａが基 I ｂに対してパラにあ
    る場合にｍが０、１、２または３であるならばｎは０で
    あり得るものでありそしてｍが０または２であるならば
    ｎは１であり得るものであり、そして基 I ａが基 I ｂ
    に対してメタにある場合にｍが１または２であるならば
    ｎは０であり得るものであり、ｍが０、１または２であ
    るならばｎは１であり得るものであり、そしてｍが０で
    あるならばｎは２であり得るものである〕の化合物また
    はその薬学的に許容しうる酸付加塩または塩基塩。 ２）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５が独立して水素、低級
    アルキル、低級アルカノイルオキシメチル、ジ低級アル
    キルアミノ−直鎖状Ｃ＿２＿〜＿４−アルキルまたはピ
    リジルメチルである請求項１記載の化合物。 ３）Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾５が独立して水素または
    低級アルキルである請求項２記載の化合物。 ４）（±）−α−アミノ−４−（３−ホスホノプロピル
    ）ベンゼン酢酸である請求項３記載の化合物。 ５）請求項４記載の化合物の塩酸塩。 ６）α−アミノ−３−（ホスホノメチル）ベンゼン酢酸
    である請求項３記載の化合物。 ７）請求項６記載の化合物の塩酸塩。 ８）３−（ホスホノメチル）フェニルアラニンである請
    求項３記載の化合物。 ９）請求項８記載の化合物の塩酸塩。 １０）（±）−α−アミノ−４−（２−ホスホノエチル
    ）ベンゼン酢酸である請求項３記載の化合物。 １１）請求項１０記載の化合物の塩酸塩。 １２）３−ホスホノ−ＤＬ−フェニルアラニンである請
    求項３記載の化合物。 １３）請求項１２記載の化合物の塩酸塩。 １４）４−ホスホノ−ＤＬ−フェニルアラニンである請
    求項３記載の化合物。 １５）請求項１４記載の化合物の塩酸塩。 １６）３−（２−ホスホノエチル）−ＤＬ−フェニルア
    ラニンである請求項３記載の化合物。 １７）請求項１６記載の化合物のモノ塩酸塩。 １８）（±）−α−アミノ−４−（ホスホノメチル）ベ
    ンゼン酢酸である請求項３記載の化合物。 １９）請求項１８記載の化合物の塩酸塩。 ２０）（±）−α−アミノ−４−（２−ホスホノエチル
    ）ベンゼン酢酸である請求項３記載の化合物。 ２１）請求項２０記載の化合物の塩酸塩。 ２２）α−アミノ−４−ホスホノベンゼン酢酸である請
    求項３記載の化合物。 ２３）請求項２２記載の化合物のモノ塩酸塩。 ２４）（±）−α−アミノ−３−ホスホノベンゼン酢酸
    である請求項３記載の化合物。 ２５）アスパルテートレセプターまたはグルタメートレ
    セプターを遮断するのに有効な量の請求項１記載の化合
    物並びに薬理学的に許容しうる担体からなる、該レセプ
    ターの遮断に応答する疾患を治療すたための医薬組成物
    。 ２６）脳卒中を治療するための請求項２５記載の組成物
    。 ２７）請求項１記載の化合物を単位剤形で投与すること
    からなる、人の場合におけるグルタメートレセプターま
    たはアスパルテートレセプターの遮断に応答する疾患の
    治療方法。２８）脳卒中を治療するための請求項２７記
    載の方法。 ２９）工程（１）において式（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ （式中Ｒ＾３およびＲ＾４は請求項１記載の定義を有し
    、Ｒ＾５＿ａは水素または低級アルキルでありそしてＲ
    ＾７は保護基である）の化合物をメチルスルホン酸の存
    在下において式（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼Ｘ I （式中ｍ＿ａは１、２または３であり、Ｈａｌはクロロ
    またはブロモでありそしてＲ＾３およびＲ＾４は請求項
    １に記載の定義を有する）の化合物と反応させて、Ｒ＾
    ３およびＲ＾４がＨの場合には式（ＸIIａ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIIａ の化合物を得そしてＲ＾３およびＲ＾４のうちの一方が
    Ｈでない場合には式（ＸIIｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIIｂ の化合物または式（ＸIIｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIIｃ の化合物を得、 工程（２）において前記式ＸIIａ、ＸIIｂまたはＸIIｃ
    の化合物を式（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIII （式中Ｒ＾８はナトリウムまたはカリウムでありそして
    Ｒ＾１＿ａおよびＲ＾２＿ｂは低級アルキルである）の
    化合物で処理してＲ＾３およびＲ＾４がＨの場合には式
    （ＸIVａ）▲数式、化学式、表等があります▼ＸIVａ の化合物を得、あるいはＲ＾３およびＲ＾４のうちの一
    方がＨでない場合には式（ＸIVｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIVｂ の化合物または式（ＸIVｃ） ▲数式、化学式、表等があります▼ＸIVｃ （前記各式においてＲ＾１＿ａ、Ｒ＾２＿ｂ、Ｒ＾５＿
    ａ、Ｒ＾７およびｍ＿ａは前述の定義を有する）の化合
    物を得、工程（３）において前記式ＸIVａ、ＸIVｂまた
    はＸIVｃの化合物を処理して保護基を除去し次いで場合
    によりさらに処理してｎが０でありそしてｍが１または
    ３である式 I の化合物を得ることからなる基 I ａおよ
    び I ｂがパラ位にあり、ｎが０でありそしてｍが１ま
    たは３である請求項１記載の化合物の製造方法。
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