JP2703956B2 - 薬学的活性を有する置換α―アミノ酸 - Google Patents

薬学的活性を有する置換α―アミノ酸

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Description

【発明の詳細な説明】 疾患の治療に有用であることが認められている刺激性
アミノ酸レセプター拮抗物質には、Ｎ−メチル−Ｄ−ア
スパルテート（NMDA）レセプターを遮断するものがあ
る。
例えばホスホン酸置換基およびカルボキシレート置換
基を有している窒素含有複素環がヨーロツパ特許出願公
告第0159889号および第0203891号の各明細書に見出さ
れ、そしてそこには神経系疾患の治療に有用であること
が開示されている。NMDAレセプターの遮断に応答する前
記開示の疾患の例としては脳貧血、筋攣縮（痙攣性）、
痙攣性疾患（てんかん）および苦悶があげられる。しか
しながら、これらの化合物は窒素含有複素環並びにその
上の種々の置換基の両方によつて本発明化合物と容易に
区別される。
英国特許第2,104,078号および第2,156,818号の各明細
書には脂肪族α−アミノ酸が開示されている。前者すな
わち第2,104,078号明細書には２−アミノ−７−ホスホ
ノヘプタン酸（APH）が記載されており、これはハンチ
ングトン病、アルツハイマー病およびある種形態のてん
かんの治療並びに発作を伴う脳損傷の予防のために使用
されることが開示されている（1986年１月13日付発行、
「SORIP」＃1067、第22頁参照）。後者すなわち第2,15
6,8181号明細書にはてんかん、成長ホルモン（GH）また
は黄体形成ホルモン（LH）の分泌に関連した疾患、精神
分裂病、うつ病、CNS変性疾患および脳低酸素症状態の
治療における有用性が開示されている。
さらに詳しくは、米国特許第4,657,899号明細書に式 （式中ｎおよびｍは０、１、２または３でありそしてX1
およびX2は同一であるかまたは相異なつていて、それら
は水素、低級アルキル、ハロゲン、−CH−CH＝CH＝CH
−、アミノ、ニトロ、トリフルオロメチルまたはシアノ
からなる群より選択される）の化合物が開示されてお
り、それらの化合物は特異刺激性アミノ酸の神経伝達物
質レセプターの拮抗作用によつて抗痙攣剤、鎮痛剤およ
び認識力増強剤としての作用を有する。
本発明の新規な置換α−アミノ酸は前記各開示より自
明なものではない。実際、大城米国特許第4,657,899号
明細書の開示化合物はフエニル環上のホスホン酸残基お
よびアミノ酸残基が相互に特定のオルト位にある場合に
限定されていることは明らかである。
刺激性アミノ酸の役割については、Alan R.Liss.社
（ニューヨーク）1987年出版、Hicks氏編「Excitatory
Amino Acid Transmission:Neurology and Neurobiolog
y」第24巻、J.C.Walkins氏等著“Recent Advances in t
he Pha−rmacology of Excitatory Amino Acids"第19〜
26頁によつてより深く理解される。
さらに別の文献としてはヨーロツパ特許出願公告第02
33154号明細書に、例えばNMDA感受性レセプターの遮断
に反応する疾患の治療のための下記式 で示される化合物が見出される。該化合物は燐含有置換
基およびアミノ／カルボキシ含有置換基が、直鎖二重結
合されたＣ＝Ｃ結合を介して結合されておりそして通常
のアリール環上の置換基ではない点に基本的相違を示し
ている。
他方、NMDA感受性刺激性アミノ酸レセプターに対する
拮抗物質は米国特許第4,746,653号明細書中において、
燐含有置換基およびカルボキシもしくはカルボキシ誘導
化された置換基の両方に共通の置換飽和ピリジニル環系
を包含することが示されている。
最近では、1986年10月30日付出願であるが1988年６月
８日以前には公告されていない英国特許出願第2,198,13
4号明細書には下記式 （式中R1はカルボキシもしくはカルボキシ含有同族体で
ありそしてｙは である） を有する刺激性アミノ酸系におけるNMDA阻害から示され
た鎮痙作用をも包含するてんかんの治療に有用な化合物
が教示されている。しかしながら、本発明は上記出願の
広範な開示内に教示されていない範囲に限定されてお
り、従つて該開示から自明でない進歩性を示している。
関連文献としては「Tetrahedron」第33巻第2715〜271
7頁（1977年）に記載の“The Synthesis of p−Substit
uted D,L−Phenylgly−cines by the Amidoalkylation
of Benzylch−loride and N−Benzylbenzamide"が教示
されているけれども、そこからは燐含有誘導体に関する
方法の使用は明白ではない。
本発明は式Ｉ 〔式中、 ｎは０、１または２であり、 R1、R2およびR5は独立して水素であるかまたは薬学的
に許容しうる不安定なエステル残基またはアミド残基で
あり、 R3およびR4は水素であり、 R9は水素または保護基であり、 Ｑは−（CH2）ｍ−（ここでｍは０、１、２または３
である）、−（CH＝CH）−、CH2−（CH＝CH）−または
−（CH＝CH）−CH2− であるが、ただし、R1、R2、R5およびR9が水素でｍおよ
びｎが１である場合を除く〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩または
塩基塩である。
本発明はまたグルタメートまたはアスパルテート（NM
DA）レセプターを遮断するのに有効な量の前述の定義を
有する式Ｉの化合物および薬学的に許容しうる担体から
なる、刺激性アミノ酸拮抗物質が有用であるの脳血管疾
患治療のための医薬組成物でもある。
このような疾患の例としては一連の状態例えば血栓塞
栓性または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心搏動
停止および痙攣重積状態から生ずる脳貧血または脳梗塞
並びに精神分裂病、てんかん、神経変性疾患、アルツハ
イマー病またはハンチングトン病をあげることができ
る。さらに通常の医者によつて脳血管損傷に限られた危
険性が存在していると理解される場合例えば外科的手法
において該損傷を予防的または治療的に処置することも
できる。
すなわち、本発明はさらに特に脳血管疾患またはその
ような疾患の危険性のあるヒトにおいてアミノ酸拮抗物
質が有用である該疾患治療において、前述の定義を有す
る式Ｉの化合物を単位剤形として投与することからなる
治療方法でもある。
最後に、本発明はまた新規製法に関する。
該新規製法の一つはｎが０でありそしてｍが１、２ま
たは３である前述の定義を有する式Ｉの化合物の製造に
関する。該製法は下記工程（１）〜（３）からなる。
工程（１）において式（Ｘ） （式中R5 aは水素でありそしてR7は酸安定保護基例えば
ベンゾイル、ベンジルオキシカルボニルまたはエトキシ
カルボニルである）の化合物をメタンスルホン酸または
強い脱水性の酸例えば濃硫酸の存在下に式（XI） （式中maは１、２、または３であり、Halはクロロまた
はブロモでありそしてR3およびR4は前述の定義を有す）
の化合物と室温で48時間にわたつて反応させて、R3およ
びR4がＨの場合には式（XII a） の化合物を得、あるいはR3およびR4のうちの一方がＨで
はなくかつR3およびR4は当業者に知られているようなメ
タもしくはパラ付加を導入する基から選択される場合に
は下記式（XII b） の化合物のまたは下記式（XII c） の化合物を得る。
工程（２）において、前記式XII aの化合物を例えば
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル等の溶媒中において式（XII
I） （式中R8はナトリウム、カリウム等でありそしてR1 aお
よびR2 bは低級アルキルである）の化合物で室温から還
流温度までの温度において１〜48時間の間にわたつて処
理して式（XIV a） （式中R3およびR4は水素である）の化合物を得る。（あ
るいはまた、式XIV aのホスホノアルキル誘導体はトリ
置換ホスフアイトまたは同等物とのアルブツオフ（Arbu
zov）反応によつて得ることができる）。あるいは 工程（２）において前記式XII bおよびXII cの化合物
を例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル等のような溶媒中に
おいて下記式（XIII） （式中R8はナトリウム、カリウム等でありそしてR1 aお
よびR2 bは前述の定義を有する）の化合物で室温から還
流温度までの温度において１〜48時間処理して下記式
（XIV b） または下記式（XIV c） （式中R3およびR4のうちの一方は水素ではなくそしてR1
a,R2 b,R5 a,R7およびmaは前述の定義を有する）の化合物
を得る。（あるいはまた、式XIV bのホスホノメチル誘
導体はトリ置換ホスフアイトまたは同等物とのアルブツ
オフ反応によつて得ることができる）。次いで 工程（３）において場合により前記式XIV a、XIV bま
たはXIV cの各化合物を保護基除去のために処理しそし
てホスホネート残基を酸性化するために処理しそして場
合によりさらに処理してｎが０であり、ｍが０、１、２
または３である式Ｉの化合物を得る。
この方法は下記のスキームＡに要約される。
知られた方法と類似の本発明の別法において、基I a
およびI bがメタであり、ｎが０でありそしてｍが１で
ある式Ｉの化合物が製造される。該方法は下記工程
（１）〜（４）からなる。
工程（１）において下記式（XX） （式中Halは前述の定義を有しそして一方のHal含有基は
他方のHalに対してメタまたはパラであり、R3およびR4
は前述の定義を有する）の化合物を例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドまた
はジメトキシエタン等のような溶媒中で式（XXI） （式中R8、R1 aおよびR2 bは前述の定義を有する）の化合
物と反応させて式（XXII） （式中R1 a、R2 b、R3、R4およびHalは全て前述の定義を
有する）の化合物を得る。
工程（２）においてメタノール、エタノール等中に溶
解したナトリウムを２−ニトロプロパンおよび前記式XX
IIの化合物で処理して下記式（XXIII） の化合物を得る。
工程（３）においてメタ亜硫酸水素ナトリウムを水中
に溶解した溶液中で前記XXIIIの化合物を撹拌し、それ
に濃水酸化アンモニウム次いでNaONを加え、次に保護し
て式（XXIV） （式中R10は保護基である）の化合物を得る。
工程（４）において前記式XXIVの化合物を加水分解し
てR3およびR4が前述の定義を有しそしてR1、R2およびR5
が水素である式Ｉの化合物を得次で場合によりさらに処
理してR1、R2およびR5がエステル残基もしくはアミド残
基である式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容しうる
塩基塩を得る。
この方法は下記スキームＢに要約される。
一方のHal含有基が他方のHalに対してメタまたはパラ
にあり、ｎが１でありそしてｍが１である式Ｉの本発明
化合物を製造するための別法は米国特許第4,657,899号
明細書に記載の方法と類似であり、下記スキームＣに示
されているとおりである。場合により、本明細書中のい
ずれものスキームに示された生成物の場合と同様に、こ
のＣスキームの生成物もまたさらに反応させてその塩ま
たは不安定なエステルもしくはアミドを得ることができ
る。
本発明の別法は基I aおよびI bが相互にメタにあり、
ｎが０でありそしてｍが２である式Ｉの化合物の製造に
関する。該方法は下記（１）〜（３）からなる。
工程（１）において下記式（XXX） （式中ＺはBrまたはＩでありそしてR3およびR4は前述の
定義を有する）の化合物を例えばエタノール、メタノー
ル等の溶媒中において水中の塩化アンモニウムで処理
し、次にさらにまた水中に溶解したシアン化カリウムの
溶液を加えそしてその後生成物をエーテル中のHClで処
理して下記式（XXXI） の化合物を得、次いでそのアミノ置換基に保護基を加え
るために処理する。
工程（２）において前記の保護された式XXXIの化合物
を例えばキシレン、トルエン等のような溶媒中でパラジ
ウムアセテート、トリーアルトトリルホスフインおよび
トリ−ｎ−ブチルアミンの存在下に式（XXXII） （式中R1 aおよびR2 bは前述の定義を有する）の化合物で
処理して下記式（XXXIII） （式中R10は保護基でありそしてR1 aおよびR2 bは前述の
定義を有する）の化合物を得る。
工程（３）において式XXXIIIの化合物を場合により
（ａ）水素化し次いで加水分解するかまたは（ａ）加水
分解しそして（ｂ）処理して基I aおよびI bがメタにあ
り、ｎが０であり、ｍが２でありそしてR1、R2、R3、R4
およびR5が前述の定義を有する式Ｉの化合物を得る。
この方法はまたＺ置換基がCHO基に対してパラにある
以外は式XXXの化合物と類似の化合物を用いて出発しそ
して対応するパラ位にＺ置換基および を有する式XXXIおよびXXXIIIの化合物と類似の化合物を
得るのに有用であつて、基I aおよびI bがパラにあり、
ｎが０であり、ｍが２でありそしてR1、R2、R3、R4およ
びR5が前述の定義を有する式Ｉの化合物を得ることがで
きる。（すなわち、上記されそして下記スキームＤに示
される同一方法がパラ置換基を有する対応する化合物に
適用されうる）。
メタ位に置換基を有する前記のこの方法は下記のスキ
ームＤに要約される。
基I aおよびI bがメタにありそしてｎが１であり、ｍ
が２である式Ｉの本発明化合物を製造するための本発明
の別法は下記工程からなる。
工程（１）において式（XL） （式中ＺはBrまたはＩであり、Hal、R3およびR4は前述
の定義を有する）の化合物を例えばエタノールまたはメ
タノール等のような溶媒中においてナトリウムの存在下
にジエチルアセトアミドマロネート、ジメチルアセトア
ミドマロネート、ジエチルホルムアミドイマロネート等
で処理して式XLI （式中R10は前述の定義を有しそしてEtはエチルであ
る）の化合物を得る。
工程（２）において前記式XLIの化合物を前記スキー
ムＤの工程（２）および（３）と類似の方法で処理して
基I aおよびI bがメタ位にあり、ｎが１でありそしてｍ
が２である式Ｉの化合物を得る。
また工程（２）において工程（１）で得た生成物を
「Synthesis」56〜57,1981に記載のと類似の条件を用い
てパラジウム触媒中において で処理してＺ置換基と交換させ、次に場合によつて行な
われる処理による加水分解で式（XLII）の化合物を得
る。該化合物は式Ｉにおいてｍが０であり、ｎが１であ
りそして基I aがI bに対してメタ位にある化合物に相当
する。ｍが０でありそしてｎが１であるがしかしI aがI
bに対してパラ位にある式Ｉの化合物については、Hal
含有置換基に対してパラ位にあるＺ含有置換基を有する
適当な出発物質を類似方法で処理してパラ生成物を生成
する対応するパラ中間体が得られる。
また該置換基Ｚは当業者に知られた基例えばトリフレ
ート、ハロゲン化水銀等から選択してもよい（Heck、Ri
chard F.「Palladium Reagents in Organic Synthesi
s」Academic Press社発行（1985）参照）。
これらの種々の製造工程は、前述の定義を有するI a
およびI bがメタの関係にある生成物については下記の
スキームＥのように示すことができる。しかしI aおよ
びI bがパラの関係にある生成物を示すにはスキームＥ
においてパラの関係を示すスキームに置き換えればよ
い。
最後に、本発明は基I aおよびI bがメタの関係にあ
り、ｎが２でありそしてｍが０である式Ｉの化合物の製
造方法に関する。該方法は下記の工程からなる。
工程（１）において式（LX） の化合物を「J.Am.Chem.Soc.」109（９）,2381（1987）
に記載のと類似の条件を用いてメタノール中においてジ
イプロピルエチルアミンの存在下に式 （式中Tfは である）のビストリフルオロメタンスルホニルアニリン
で処理して式（LXI） （式中Tfはトリフレート残基である）の化合物を得る。
工程（２）において前記式LXIの化合物を「J.Am.Che
m.Soc.」109（９）,2381（1987）に記載のようにパラジ
ウム触媒の存在下に式 の化合物で処理して式（LXII） の化合物を得る。
式LXIIの化合物を知られた方法でまたはそれらの方法
と類似の方法で処理するとｎが２でありそしてｍが０で
あり、I aおよびI b置換基がメタの関係にある式Ｉの化
合物を得ることができる。またｎが２でありそしてｍが
０であり、I aおよびI bがパラの関係にある化合物につ
いては、下記スキームＦに示すこの方法と類似の方法で
対応する出発物質および中間体が使用されうる。
式Ｉの化合物において「低級アルキル」の用語は１〜
４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状アルキル基
例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルおよびそ
れらの異性体を意味する。
本発明における薬学的に許容しうる不安定なエステル
残基は、前記のエステル化されたカルボキシ基I aまた
はエステル化されたホスホノ酸基I bのエステル残基好
ましくは生理学的条件の下で遊離カルボキシ酸またはホ
スホノ酸基に変換しうるカルボン酸またはホスホノ酸の
前駆薬物エステルを示す。
すなわち、基I aを有する薬学的に許容しうるエステ
ル化されたカルボキシは例えば低級アルコキシカルボニ
ル；（アミノ、モノ低級アルキルアミノもしくはジ低級
アルキルアミノ）−置換直鎖状低級アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル、例えば
α−カルボキシ置換低級アルコキシカルボニル；低級ア
ルコキシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル、例
えばα−低級アルコキシカルボニル置換低級アルコキシ
カルボニル；アリール置換低級アルコキシカルボニル例
えば非置換もしくは置換ベンジルオキシカルボニルまた
はピリジメトキシカルボニル；低級アルカノイルオキシ
置換メトキシカルボニル例えばピバロイルオキシメトキ
シカルボニル；（低級アルカノイルオキシもしくは低級
アルコキシ）置換低級アルコキシメトキシカルボニル；
ビシクロ〔2.2.1〕ヘプチルオキシカルボニル置換メト
キシカルボニル、例えばボルニルオキシカルボニルメト
キシカルボニル;3−フタリドオキシカルボニル；（低級
アルキル、低級アルコキシ、ハロ）置換３−フタリドオ
キシカルボニル；低級アルコキシカルボニルオキシ低級
アルコキシカルボニル；例えば１−（メトキシ−もしく
はエトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニルを表
すのが好ましい。
最も好ましい前駆薬物エステルは例えば直鎖状Ｃ
１〜４−アルキルエステル例えばエチル；低級アルカノ
イルオキシメチルエステル例えばピバロイルオキシメチ
ル；ジ低級アルキルアミノ直鎖状Ｃ２〜４アルキルエス
テル例えば２−ジエチルアミノエチル；ピリジルメチル
エステル例えば３−ピリジルメチルである。
同様に、基I bを有する薬学的に許容しうる“エステ
ル化された”ホスホノは同等の代表的置換基を包含する
のが好ましい。
カルボキシまたはホスホノのいずれかの置換基の不安
定なアミド残基としては例えば当業者が前駆薬物として
有用であることを知つているアミドをあげることができ
る。
低級アルコキシは、前述の定義を有する“低級アルキ
ル”のように１〜４個の炭素原子を有する−０−アルキ
ルである。
低級アルキルチオは１〜４個の炭素原子を有する−Ｓ
−アルキルである。
適当な式Ｉの化合物は遊離塩基形態、場合により塩基
塩形態および酸付加塩形態において有用である。これら
の３形態は本発明の範囲内にある。実際、塩形態の使用
は実質的には塩基形態の使用に等しい。本発明範囲内の
薬学的に許容しうる塩は、例えば塩酸および硫酸のよう
な無機酸並びに例えばエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような有機酸から
誘導されてそれぞれ塩酸塩、硫酸塩、エタンスルホン酸
塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩
等になる塩であるかまたは例えば適当な有機塩基および
無機塩基のような塩基から誘導される塩である。本発明
化合物との薬学的に許容しうる塩基付加塩の例として
は、該塩を生成するのに十分無毒でありかつ強い有機塩
基から誘導される塩である。これらの有機塩基は当業者
ならばその範囲が容易に理解される１種の群を形成す
る。単に説明のために挙げるならば該群にはモノ−、ジ
−およびトリアルキルアミン例えばメチルアミン、ジメ
チルアミンおよびトリエチルアミン；モノ−、ジ−また
はトリヒドロキシアルキルアミン例えばモノ−、ジ−お
よびトリエタノールアミン；アミノ酸例えばアルギニン
およびリジン；グアニジン;N−メチルグルコスアミン;N
−メチルグルカミン;L−グルタミン;N−メチルピペラジ
ン；モルホリン；エチレンジアミン;N−ベンジルフネチ
ルアミン；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン；
等が包含されうる（例えば“Pharmaceutical Salts"
「J.Pharm.Sci.」66（１）:1〜19（1977）参照）。
前記塩基性化合物の酸付加塩は化合物Ｉの遊離塩基を
適当な酸もしくは塩基を含有する水溶液またはアルコー
ル水溶液またはその他の適当な溶媒中に溶解し次いでそ
の溶液を蒸発させて塩を単離することによつて製造され
るか、あるいはまた有機溶媒中において式Ｉの遊離塩基
を酸と反応させ同時にその上に酸基を有する化合物Ｉを
塩基と反応させそしてその場合には塩を値接分離させる
かまたは溶液の濃縮によつて得ることによつて製造され
るかのいずれかである。
本発明化合物は１個またはそれ以上の不斉炭素原子を
有する。すなわち、本発明は個々の立体異性体およびそ
の混合物を包含する。個々の異性体は本技術分野で知ら
れた方法によつて製造されまたは単離されうる。
当業者ならばここに記載の式Ｉの化合物を製造するた
めの各方法で用いるのが適当である類似の反応からその
反応順序の変更および適当な反応条件を明確に理解しう
るであろう。さらに出発物質は知られているかまたは知
られた方法によつて製造されうる。
ある情況下では前記工程中の中間体のＮを知られた適
当な保護基で保護することが必要である。このような適
当な窒素保護基の導入および除去は有機化学の技術分野
でよく知られている。例えば“Protective Groups in O
rganic Chemi−stry"J.F.W.McOmie編（ニユーヨーク、1
973）第43ff頁、第95ff頁、J.F.W.McOmie氏による「Adv
ances in Organic Chemistry」Vol.3,191〜281（196
3）;R.A.Borssona氏による「Advances in Organic Chem
istry」Vol.3,159〜190（1963）；およびJ.F.W.McOmie
氏による「Chem.＆Ind.」603（1979）を参照されたい。
本発明化合物の製造に関する本明細書に記載の方法で
は、保護基の必要性は有機化学の当業者にとつては一般
に十分理解される。従つて適当な保護基の使用は本明細
書中の図に示した方法により必然的に包含されている。
例えば該保護基は特に説明されていないけれども各方法
の条件に対して安定でなければならない。
前記各方法の出発物質は知られているかまたは知られ
た方法によつて製造されうる。
本明細書に記載の各反応の生成物は例えば抽出、蒸
留、クロマトグラフイー等のような常套手段によつて単
離される。
前記式Ｉの化合物の塩は、適当な塩基または酸をそれ
ぞれ化学量論的に等量の式Ｉの化合物と反応させてその
薬学的に許容しうる塩を得ることによつて製造される。
本発明の好ましい化物は式Ｉにおいて基I aおよびI b
がメタ位にある場合にはｎが１であつてｍが１または２
であり、そしてまたｎが２であつてｍが０である化合物
であるかまたは基I aおよびI bがパラ位にある場合には
ｎが０であつてｍが１である化合物である。
最も好ましい本発明化合物はα−アミノ−３−（ホス
ホノメチル）ベンゼン酢酸；（±）−α−アミノ−４−
（ホスホノメチル）ベンゼン酢酸；および３−ホスホノ
メチルフエニルアラニンである。これらのうちで最良の
活性化合物は（±）−α−アミノ−４−（ホスホノメチ
ル）ベンゼン酢酸である。
式Ｉの化合物の活性は本質的にはB.E.Murphy氏等著
「J.Pharm.Exp.Ther.」240,778（1987）に記載の方法
で、〔3H〕CPPを拮抗体配位子として用いるNMDAレセプ
ター結合検定において試験管内で示される。該活性は下
記表１に記載のとおりである。
本発明化合物は上記の選択された化合物の図表によつ
て示されるように拮抗物質である。すなわち、これらの
化合物は「Eur.J。Pharmacol.」123,467（1986）および
「Neurosci.Lett.」76,221（1987）に記載の試験管内検
定における〔3H〕TCP組織結合の阻害剤でありそして
「J.Pharm.Exp.Ther.」240,737（1987）に開示されてい
るように線状体切片標本からのグルタミン酸塩刺激によ
るアセチルコリン放出の阻害剤である。
本発明化合物の生体内活性は、前記疾患の治療に有用
であることが一般的に認められる下記の検定における本
発明の選択された化合物によつて示される。
フイツシヤーラツトでのNMDA生起の軽い痙攣性行動にお
ける阻害効果 マウスにおいて刺激性アミノ酸Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（NMDA）（100mg/kg）を腹腔内または皮下
注射することによる緊張性／間代性発作の誘発（Czuczw
ar,S。Ｊ。氏等著“Pro−tection against chemically
induced seizures by 2−amino−７−phosphonoheptano
ic aid",「Eur.J.of Pharm.」83,355〜339（1982）およ
びCzuczwar.S.J.氏等著“Antagonism of N−methyl−D,
L−aspartic acid−induced convul−sions by antiepi
leptic drugs and other agents",「Eur.J.of Phar
m.」，108,273〜280（1985）参照）並びに軽度の痙攣を
伴つて強制的に尾をかむこと／後肢をかくことの誘発
（第15回国際神経科学学会（1985年）での報告、「Mode
ls of N−methyl−Ｄ−aspartate antagonism:A compar
ison of 2−amino−７−phosphonoheptanoic acid with
muscle rel−axant drugs」参照）は以前に報告されて
いる。これらの方法の変法で、フイツシヤー（Fisher）
ラツトにおいて50mg/kgのNMDAの静脈内注射によつて軽
度の痙攣を伴つて尾をかむことが誘発された。対照ラツ
トおよび薬物処置（NMDA投与の30分前に腹腔内投与）ラ
ツトの発病率（％）および応答時間（60分＝最大）を比
較した。２−アミノ−７−ホスホノヘプタン酸および実
施例VIIIの化合物の阻害効果は下記表２に示すとおりで
ある（応答ラツトの％および時間（分表示の潜伏期）が
示されている）。
表２に示されているように実施例VIIIの化合物は効能
および効力において７−APHと同様の阻害効果を示し
た。各ラツトにNMDAを投与する０〜30分前および60分後
に薬物効果または正常な行動についてそれらのラツトを
観察した。30mg/kgの７−APHを投与したラツトは運動失
調症を全く示さなかつたが、しかし対照ラツトよりも若
干調査か少なかつた、10mg/kgの７−APHまたは実施例VI
IIの化合物（37mg/kgおよび25mg/kg）を投与したラツト
は薬物生起による行動上の効果を全く示さなかつた。
NMDA阻害を示す別のインビボデータ C57BL/6JマウスにおいてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギ
ン酸（NMDA）の腹腔内注射が間代性発作を誘発させるこ
とは以前に報告されている（第15回国際神経科学学会
（1985年）におけるBernard,P.S氏等による発表、「Mod
els of N−methyl−Ｄ−aspartate antagonism:A com−
parison of 2−amino−７−phosphonoheptanoic acid w
ith relaxant drugs」参照）。上記実験記録の方法の変
法として、雄CF−１マウスの右眼の側部後方に25mg/kg
のNMDAを静脈内注射した。これは迅速に発作の開始を誘
発し続いて直後に死を惹起させた。NMDA投与の５分前に
差眼後方に薬物を静脈内に投与した。NMDA注射の直後に
これら動物を発作作用について観察しそして注射の30分
後に生き残りラツトの数を計算した。薬物処置群（ｎ＝
10）をそれら各々のビヒクル対照（ｎ＝10）と比較する
ことによつて発作の抑制および死亡の抑制についてED50
を測定した。データーは下記表３に示すとおりである。
従つて、式Ｉの化合物およびそれらの薬理学的に許容
しうる酸付加塩はNMDAレセプターを遮断する剤に反応す
る疾患の予防および（または）治療処置において有効な
剤であつて、これもまた同様に本発明のさらに別の特徴
である。
医薬として、式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容
しうる塩（以下、活性成分と称する）が治療効果を達成
するのに必要な量は勿論、治療に塞際しての個々の化合
物、投与経路および哺乳動物並びに関連する個々の疾患
によつて共に変化する。前記のいずれかの疾患状態に罹
つているかまたは罹りそうな哺乳動物にとつて式Ｉの化
合物またはその薬理学的に許容しうる塩の適当な全身的
投与は体重1kg当たり塩基0.01〜100mgであるが、最も好
ましい量は0.05〜50mgである。
通常の内科医または獣医であるならば該疾患状態の予
防または治療処置に投与する該化合物の有効量を決定し
かつ処方することは容易であることが理解されよう。こ
のような処置において内科医または獣医は静脈内大形丸
剤次に静脈内浸剤を用い、そして適当ならば経口または
非経口的に反復投与を行うこともできよう。
活性成分を単独で投与することもできるが、製造とし
て投与する方が好ましい。
経口用として適当な本発明製剤は、あらかじめ決めら
れた量の活性成分を含有している例えばカプセル、カシ
エ、錠剤もしくは糖衣錠のような分離した単位形態、粉
末もしくは顆粒の形態、水性液体もしくは非水性液体中
における溶液もしくは懸濁液の形態または水中油形乳剤
もしくは油中水形乳剤の形態であることができる。活性
成分はまた大形丸剤、舐剤またはペーストの形態である
こともできる。
錠剤は活性成分を場合により１種またはそれ以上の補
助成分とともに圧縮または成形することによつて調製さ
れうる。圧縮錠剤は適当な機械を用いて自由流動性形態
の活性成分例えば粉末または顆粒を場合により結合剤、
潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤もしくは分散剤と一
緒に混合して圧縮することにより調製されうる。すりこ
み錠剤は適当な機械を用いて粉末活性成分および不活性
液体希釈剤で湿めらせた適当な担体の混合物を型に入れ
て成形することにより調製されうる。
非経口用に適当な製剤は受容者の血液と等張であるの
が好ましい活性成分の滅菌水性製剤からなるのが都合よ
い。
鼻または口内に投与するのに適当な製剤（例えば後記
の自己噴射性粉末分散製剤）は0.1〜20％w/w例えば２％
w/wの活性成分を含有することができる。
ヒトの医薬用としての本発明製剤は、活性成分をその
ための薬学的に許容しうる担体および場合によりその他
の治療成分と一緒にして含有する。該担体は各製剤のそ
の他の成分と混和しうるという意味において“許容性”
でなければならないし、そして受容者にとつて有害であ
つてはならない。
従つて、薬理学的に活性な本発明化合物はその有効量
を経口または非経口用のいずれかに適当な賦形剤または
担体と結合または混合することからなる医薬組成物の製
造において有用である。活性成分をａ）希釈剤例えばラ
クトース、デキストロース、スクロース、マンニトー
ル、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシ
ン;b）潤滑剤例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そ
のマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポ
リエチレングリコール；錠剤の場合にはさらにまたｃ）
結合剤例えばマグネシウムアルミニウムシリケート、デ
ンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセル
ロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび
／またはポリビニルピロリドン；所望によりｄ）崩壊剤
例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウ
ム塩または沸騰混合物；および／またはｅ）吸収剤、着
色剤、香料および甘味剤と一緒に含有する錠剤およびゼ
ラチンカプセルが好ましい。注射用組成物は水性等張溶
液または懸濁液が好ましい。坐薬は脂肪性乳液または懸
濁液から調製するのが有利である。これらの組成物は滅
菌されそして（または）補助剤例えば保存剤、安定化
剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調製用の
塩および（または）緩衝液を含有することができる。さ
らにこれらの組成物はまたその他の治療上価値ある物質
を含有することもできる。該組成物はそれぞれ慣用の混
合法、顆粒化法またはコーチング法によつて調製されそ
して約0.1〜75％好ましくは約１〜50％の活性成分を含
有する。
これらの製剤は単位剤形で提供され、そして製薬業者
によく知られた方法のいずれかによつて調製されるのが
好都合である。全ての方法は活性成分を１種またはそれ
以上の補助成分を構成する担体と一緒にする工程を包含
する。一般に、該製剤は活性成分を液状担体または微粉
化固形担体または両方と一緒にして均一かつ完全に混合
し、次に必要に応じて生成物を所望の製剤に成形するこ
とによつて調製される。
最後に、本発明は刺激性アミノ酸レセプターに対する
拮抗物質として有効な量の式Ｉの化合物を単位剤形にお
いて投与することからなる、脳貧血、脳梗塞、血栓塞栓
症または出血性発作、脳血管痙攣、低血糖症、心搏動停
止、痙攣重積状態、精神分裂症、てんかん、神経変形性
疾患、アルツハイマー病、ハンチングトン病または脳血
管損傷の予防または治療法である。
以下に本発明を代表的な実施例によつてさらに詳記す
る。該実施例は本発明を限定するものではない。
製造例 Ｉ α−（ベンゾイルアミノ）−４−（３−ブロモプロピ
ル）ベンゼン酢酸 ブロモプロピルベンゼン（78g、0.4モル、Aldrich社
製）をメタンスルホン酸（100ml）と一緒にし、これら
の試薬を激しく撹拌してα−ヒドロキシ馬尿酸（19.5
g、0.1モル、Aldrich社製）を一度に加える。撹拌を48
時間続け、反応混合物を水１中に注ぎ、それを500ml
ずつ酢酸エチルで２回抽出する。有機抽出物を一緒に
し、250mlずつの1N NaOHで３回抽出し、トルエン（250m
l）で洗浄し次いで3N HClでpH2の酸性にする。分離した
物質を250mlずつの酢酸エチルで２回抽出することによ
り取り出し、それを乾燥し（MgSO4で）、濃縮し次いで
その固形物を酢酸エチル／トルエン（250ml、20％）か
ら再結晶する。固形物（16.1g、43％）が得られる。融
点135〜136℃ 製造例 II α−（ベンゾイルアミノ）−４−〔３（ヒドロキシホス
フイニル）プロピル）ベンゼン酢酸塩酸塩 窒素下、水素化ナトリウム分散液（60％分散液3.3g、
85ミリモル）をヘプタン（25ml）で洗浄し、乾燥THF（8
0ml）中に懸濁し次いで室温で撹拌する。ジエチルホス
フアイト（14.7g、110ml、Aldrich社製）を乾燥THF（20
ml）中に溶解した溶液を30分かけて滴加するとガスが発
生する。次に、α−（ベンゾイルアミノ）−４−〔３−
ブロモプロピル〕ベンゼン酢酸（8.0g、21.3ミリモル）
を乾燥THF（25ml）中に溶解した溶液を滴加し、反応混
合物を室温で一夜撹拌する。この反応混合物を濃縮し、
酢酸エチル250mlと1N HCl50mlとの混合物中に取り入れ
次いで新しい1N HCl50mlで洗浄する。有機物を50mlずつ
の1N NaOHで４回抽出し、NaOH抽出物を撹拌して濃HClで
酸性化することにより生成物を得る。過し、水洗し次
いで風乾して固形物を得る。この物質をメタノール溶液
からジエチルエーテルで沈殿させることによつて精製す
る。微細な白色固形物（7.1g,77％）が得られる。融点1
67〜168℃ 実施例 Ｉ （±）−α−アミノ−４−（３−ホスホノプロピル）ベ
ンゼン酢酸塩酸塩 α−（ベンゾイルアミノ）−４−〔３−（ジエトキシ
ホスフイニル）プロピル〕ベンゼン酢酸（6.0g、13.8ミ
リモル）を6N HCl（300ml）中に懸濁し、加熱還流す
る。２時間後固形物を取り出し、その溶液を24時間還流
する。反応混合物を一夜冷蔵し、沈殿した安息香酸を
過しそして液を粘稠性残留物に濃縮し、水から２回再
濃縮し次いで室温で真空乾燥する。得られた固形物をア
セトンで磨砕し、78℃で真空乾燥してα−アミノ−４−
（３−ホスホノプロピル）ベンゼン酢酸の塩酸塩3.9g
（91％）を得る。融点:210℃以上で加熱すると泡立つ。
製造例 III 〔〔３−（ブロモメチル）フエニル〕メチル〕ホスホン
酸ジエチルエステル ｍ−ジブロモキシレン（28.1g、0.106モル、Aldrich
社製）をジエチルエーテル（400ml）中に溶解しそして
窒素下氷／塩浴中で冷却する。次にジエチルエーテル中
に懸濁したナトリウムジエチルホスフアイトの懸濁液を
以下のようにして調製する。窒素下60％NaH分散液（4.3
g、0.106モル）をヘプタン25mlで２回洗浄し、ジエチル
エーテル（100ml）中に懸濁し、撹拌し、その間に調整
されたガス発生を維持できる速度でジエチルホスフアイ
ト（20.7g、0.15モル）の溶液を滴加する。添加完了
後、反応混合物を30分間撹拌し、滴下漏斗に移しそして
ジブロマイドの冷溶液に20分かけて滴加する。１時間
後、浴を外し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。固形
物を過し、残留物をトルエン中に取り出し次いでシリ
カ150g上でクロマトグラフイーにかけて無色油状物（7.
1g、21％）を得る。
製造例 IV 〔（３−ホルミルフエニル）メチル〕ホスホン酸ジエチ
ルエステル ナトリウム（0.39g、16.8ミリモル）を切片で無水エ
タノール（17ml）に加えそして固形物が溶解するまで撹
拌する。２−ニトロプロパノール1.91g（21.4ミリモ
ル）を加えて、その反応混合物より固形物を沈積させ
る。30分後ブロマイド〔〔３−（ブロモメチル）フエニ
ル〕メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル（4.9g、15.3
ミリモル）をエタノール（15ml）中に溶解した溶液を滴
加して均一な反応混合物を得る。この反応混合物を室温
で一夜撹拌し、固形物を過しそしてその反応混合物を
濃縮する。残留物を酢酸エチル150mlと水25mlとの混合
物中に取り入れ、各層を分離し、その有機相を1N NaOH
（25ml）で２回洗浄する。酢酸エチルを乾燥し（MgSO4
で）、濃縮しそしてその油状物をシリカ上でクロマトグ
ラフイーにかけてアルデヒド（3.0g、77％）を得る。
製造例 Ｖ 〔〔３−（アセチルアミノ）シアノメチル〕フエニル〕
メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル メタ重亜硫酸ナトリウム（0.29g、1.5ミリモル）を水
3ml中に溶解した撹拌溶液に〔（３−ホルミルフエニ
ル）メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル（0.78g、3.0
ミリモル）を加える。濃水酸化アンモニウム（0.6ml）
を加え、その反応混合物を10分撹拌してからシアン化ナ
トリウム（0.15g、3.0ミリモル）を一度に加える。３時
間後反応混合物を5mlずつの酢酸エチルで３回抽出し、
有機物を6mlずつの1H HClで２回抽出する。この酸を酢
酸エチル10mlと一緒にし、炭酸ナトリウムを徐々に加え
ることにより中和する。各層を分離し、その水層を酢酸
エチル10mlで洗浄する。有機物を乾燥し（MgSO4で）次
いで濃縮して油状物（0.44g）を得、それをピリジン（3
ml）中に溶解し、氷浴中で冷却しそして無水酢酸（0.31
g、3.0ミリモル）で処理する。反応混合物を一夜撹拌
し、溶媒を濃縮する。残留物を酢酸エチル（5ml）中に
取り、1N HCl（1ml）、飽和重炭酸塩（1ml）で洗浄し次
いで乾燥する（MgSO4で）。溶媒を濃縮し、生成物をシ
リカ上でのクロマドグラフイーにより精製して〔〔３−
〔（アセチルアミノ）シアノメチル〕フエニル〕メチ
ル〕ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物（0.25m
l）として得る。
実施例 II α−アミノ−３−（ホスホノメチル）ベンゼン酢酸 プレカーサの〔〔３−〔（アセチルアミノ）シアノメ
チル〕フエニル〕メチル〕ホスホン酸ジエチルエステル
を前記実施例Ｉに記載のようにして加水分解する。その
遊離塩基はその塩酸塩をメタノール中に溶解しそしてプ
ロピレンオキシドで処理することによつて製造される。
生成物は淡茶色固形物として沈殿する。融点:180℃以上
で泡立つ。
製造例 VI （アセチルアミノ）〔〔３（クロロメチル）フエニル〕
メチル〕プロパン二酸ジエチルエステル ナトリウム（115g、50ミリモル）を無水エタノール
（100ml）に加え、そのナトリウムが溶解するまでその
反応混合物を撹拌する。ジエチルアセトアミドマロネー
ト（10.9g、50ミリモル、Aldrich社製）を一度に加え、
その反応混合物を30分撹拌してから乾燥THF（40ml）中
におけるｍ−ジクロロキシレン（8.75g、50ミリモル、A
ldrich社製）の溶液を滴加する。この反応混合物を室温
で一夜撹拌し次いでエタノールを濃縮する。反応固形物
をヘプタンでエーテルから沈殿させることによつて未反
応ジクロライドを除去する。溶媒を濃縮して固形物を
得、それを乾燥する。生成物を少量のエーテル中に溶解
し、それを蒸気浴上で加熱し、ジ付加物を過してそし
てヘプタンを加える。生成物を結晶化し、過し次いで
乾燥して（アセチルアミノ）〔〔３−（クロロメチル）
フエニル〕メチル〕プロパン二酸ジエチルエステル7.1g
（40％）を得る。
製造例 VII （アセチルアミノ）〔〔３−〔（ジエトキシホスフイニ
ル）メチル〕フエニル〕メチル〕プロパン二酸ジエチル
エステル ナトリウム分散液（油中60％、0.98g、24.4ミリモ
ル）をヘプタンで洗浄し、乾燥THF（15ml）中に懸濁
し、撹拌し次いで乾燥THF（15ml）中におけるジエチル
ホスフアイト（3.9g、28.2ミリモル）の溶液を徐々に加
えて溶液を得る。30分後乾燥THF（15ml）中におけるベ
ンジルクロライド（アセチルアミノ）〔〔３−（クロロ
メチル〕フエニル〕メチル〕プロパン二酸ジエチルエス
テルの溶液を15分かけて滴加し、反応混合物を室温で一
夜撹拌する。溶媒を濃縮し残留物を酢酸エチル中に取
り、２回水洗し、Na2SO4で乾燥し次いで濃縮して油状物
を得、それを蒸気浴上でヘプタン中において加熱しそし
てその油状物が溶解するまで酢酸エチルを加えることに
よつて結晶化される。冷却して結晶性固形物（5.2g、61
％）を沈殿させ、それを過により単離する。
実施例 III ３−（ホスホノメチル）フエニルアラニン テトラエステルプレカーサの（アセチルアミノ）
〔〔３−〔（ジエトキシホスフイニル）メチル〕フエニ
ル〕メチル〕プロパン二酸ジエチルエステル（5.1g）を
6N HCl200ml中で24時間還流することにより加水分解す
る。溶媒を濃縮して濃厚な残留物を得、それをエーテル
（125ml）中に取り入れそしてプロピレンオキシド（1.0
g）で処理する。沈殿が徐々に形成され、それを過
し、エタノールおよびエーテルで洗浄し次いで乾燥して
白色固形物（1.9g、66％）を得る。融点:215℃で泡立ち
次いで徐々に分解する。
製造例 VIII α−アミノ−３−ブロモベンゼンアセトニトリルモノ塩
酸塩 ３−ブロモベンズアルデヒド（18.5g、0.1モル）の溶
液をメタノール（15ml）中に溶解し、室温で撹拌し次い
で塩化アンモニウム（5.35g、0.1モル）を水（12.5ml）
中に溶解した溶液を一度に加える。30分後シアン化カリ
ウム（6.5g、0.1モル）を水（12.5lm）中に溶解した溶
液を一度に加え、その反応混合物を一夜撹拌する。次に
この混合物を１時間還流し、冷却させ、分離した油状物
をジエチルエーテル中に抽出し次いで塩化水素のエーテ
ル溶液で処理して茶色固形物を得る。それをメタノール
（100ml）中に溶解し、ジエチルエーテル（450ml）で希
釈しそしてその溶液を一夜冷蔵することにより再結晶す
る。得られた固形物を過し、エーテルで洗浄し次いで
乾燥する。収量3.5g。
製造例 IX Ｎ−〔（３−ブロモフエニル）シアノメチル〕アセトア
ミド 氷浴中で冷却のピリジン25mlにアミン塩のα−アミノ
−３−ブロモベンゼンアセトニトリルモノ塩酸塩（2.7
g、10.9ミリモル）を加える。この溶液を30分撹拌し、
無水酢酸（2.2g、21.8ミリモル）で処理しそして反応混
合物を室温で２時間撹拌する。ピリジンを濃縮し、水
（25ml）を加えて固形物を得、それを過し次いで酢酸
エチル／ヘプタンから再結晶して2.3g（83％）を得る。
製造例 Ｘ （Ｅ）−〔２−〔３−〔（アセチルアミノ）シアノメチ
ル〕フエニル〕エテニル〕ホスホン酸ジエチルエステル キシレン（6ml）を脱気し、窒素下で撹拌する。酢酸
パラジウム（40mg、0.17ミリモル）およびトリーオルト
トリルホスフイン（210mg、0.69ミリモル）を室温で加
え、次いで新たに蒸留されたトリ−ｎ−ブチルアミン
（2.0g、10.9ミリモル）、新たに蒸留されたジエチルビ
ニルホスホネート（1.8g、10.9ミリモル）およびアリー
ルブロマイドのＮ−〔（３−ブロモフエニル）シアノメ
チル〕アセトアミド（2.2g、8.7ミリモル）を加える。
この反応混合物を油浴中で115℃に加熱し、1.5時間保持
し、室温に冷却させ次いで酢酸エチルで希釈する。有機
物を水、1N HClおよび飽和重炭酸塩溶液で洗浄し次いで
乾燥し（MgSO4で）そして濃縮する。クロマトグラフイ
ーにより精製油状物（2.4g、89％）が得られる。
製造例 XI 〔２−〔３−〔（アセチルアミノ）シアノメチル〕フエ
ニル〕エチル〕ホスホン酸ジエチルエステル 前記製造例Ｘで製造した（Ｅ）−〔２−〔３−〔（ア
セチルアミノ）シアノメチル〕フエニル〕エテニル〕ホ
スホン酸ジエチルエステルの還元をエタノール中におい
て５％Pd/Cを用いて50psiで行う。この反応はnmrにより
各ビニルプロトンの消失を追跡しながらモニターされ
る。この反応の完了と同時にパラジウム触媒を過し、
エタノールを濃縮しそして油状物をシリカ上でクロマト
グラフイーにかけて粘稠性油状物（1.3g、56％）を得
る。
実施例 IV （±）−α−アミノ−４−（２−ホスホノエチル）ベン
ゼン酢酸 〔２−〔３−〔（アセチルアミノ）シアノメチル〕フ
エニル〕エチル〕ホスホン酸ジエチルエステルの加水分
解を還流6N HCl中において20時間行う。この反応混合物
を濃縮し、水から再濃縮し次にアセトンから３回再濃縮
し次いで78℃で真空乾燥する。残留物をメタノール25ml
中に溶解し次に僅かに過剰のプロピレンオキシド（メタ
ノール1ml中に溶解した0.28g）で処理すると遊離塩基が
得られる。この遊離塩基（0.59g）を過し、メタノー
ルで洗浄しそして78℃で真空乾燥する。融点＞290℃。
製造例 XIII 前記の一般式XLIに含まれる２種の化合物（パラおよ
びメタ）を製造する。ナトリウム（0.46g、20ミリモ
ル）を切片で無水エタノール（40ml）に加える。固形物
が溶解された後にジエチルアセトアミドマロネート（4.
8g、22ミリモル）を一度に加え、その反応混合物を15分
撹拌しそしてｐ−ブロモベンジルブロマイド（5.0g、20
ミリモル）を乾燥THF（15ml）中に溶解した溶液を加え
る。反応混合物を室温で一夜撹拌し、エーテルで希釈
し、過する。液を濃縮して固形物を得、それを10g
酢酸エチル／ヘプタンから再結晶して生成物（4.8g、63
％）を得る。融点132〜132.5℃。
製造例 XIV スキームＥに示された式XLIIの２種の対応するアリー
ルホスホネートを前記製造例XIIIの２種のアリールブロ
マイドについてパラジウム触媒による変換を行うことに
より製造する。この交換のためには文献「Synthesis」5
6〜57（1981）に記載の一般的手法を用いる。
上記の対応するアリールホスホネートを加水分解しそ
してそれからの遊離塩基を前記実施例IVに記載のと類似
の方法で得、それらより下記実施例Ｖ、VIおよびVI Aの
化合物を得る。
実施例 Ｖ ３−ホスホノ−DL−フエニルアラニン（メタ）融点:195
℃以上で泡立ち、250℃以上で薄黒くなる。
実施例 VI ４−ホスホノ−DL−フエニルアラニン （パラ）融点:235℃上で徐々に分解する。
実施例 VI A （±）−α−アミノ−３−ホスホノベンゼン酢酸 融点：＞305℃。
実施例 VII ３−（２−ホスホノエチル）−DL−フエニルアラニンモ
ノ塩酸塩 この類似体は適当な出発物質を用いて前記の製造例VI
II、IX、ＸおよびXI並びに実施例IVの方法と類似の方法
に従つて前記製造例XIIIの化合物から製造される。生成
物を塩酸塩として単離する。融点:90〜100℃で泡立つ。
実施例 VIII （±）−α−アミノ−４−（ホスホノメチル）ベンゼン
酢酸 上記化合物は前記製造例ＩおよびII並びに実施例Ｉに
記載の手法に相当する方法で製造される。
実施例 IX （±）−α−アミノ−４−（２−ホスホノエチル）ベン
ゼン酢酸 上記化合物は前記製造例ＩおよびII並びに実施例Ｉに
記載の手法に相当する方法で製造される。
実施例 Ｘ α−アミノ−４−ホスホノベンゼン酢酸モノ塩酸塩 上記化合物は前記製造例ＩおよびII並びに実施例Ｉに
記載の手法に相当する方法で製造される。融点：＞295
℃。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｃ０７Ｆ 9/40 Ｄ 9/44 9/44 (72)発明者 ブラド・エドワード・グレガー アメリカ合衆国ミシガン州（48105）ア ンアーバー．レイクハーストレイン2760 (72)発明者 グレイアム・ジヨンソン アメリカ合衆国ミシガン州（48103）ア ンアーバー．バンデラドライブ1130 (72)発明者 マイクル・レイモンド・パビーア アメリカ合衆国ミシガン州（48104）ア ンアーバー．ウエストミンスター1508 (56)参考文献 特開 昭63−122693（ＪＰ，Ａ) ″Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａ ｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓ ｏｃｉｅｔｙ″（1987年），第109巻, 第９号，第2831〜2833頁

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ 〔式中、 ｎは０、１または２であり、 R1、R2およびR5は独立して水素であるかまたは薬学的に
    許容しうる不安定なエステル残基またはアミド残基であ
    り、 R3およびR4は水素であり、 R9は水素または保護基であり、 Ｑは−（CH2）ｍ−（ここでｍは０、１、２または３で
    ある）、−（CH＝CH）−、CH2−（CH＝CH）−または−
    （CH＝CH）−CH2− であるが、ただし、R1、R2、R5およびR9が水素でｍおよ
    びｎが１である場合を除く〕 の化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加塩または
    塩基塩。
  2. 【請求項２】アスパルテートレセプターまたはグルタメ
    ートレセプターを遮断するのに有効な量の請求項１記載
    の化合物並びに薬理学的に許容しうる担体からなる、該
    レセプターの遮断に応答する疾患を治療するための医薬
    組成物。
  3. 【請求項３】脳卒中を治療するための請求項２記載の組
    成物。
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5395827A (en) * 1986-04-09 1995-03-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. ω-[2-(phosphonoalkyl)phenyl]-2-aminoalkanoic acids as antagonists of excitatory amino acid receptors
US5321016A (en) * 1986-10-30 1994-06-14 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Use of certain substituted α-amino acids in treating stress-related psychiatric disorders
US4997821A (en) * 1988-10-21 1991-03-05 Cordi Alexis A Phosphono-hydroisoquinoline compounds useful in reducing neurotoxic injury
US5177240A (en) * 1988-10-21 1993-01-05 G. D. Searle & Co. O-phosphono(alkyl)-n-sulfonyl-phenyl-alanine derivatives useful as intermediates for preparation of phosphono-hydroisoquinolines
US5100654A (en) * 1989-04-07 1992-03-31 Yale University Phosphorylated derivatives of l-dopa and compositions and methods for increasing the melanin content in mammalian skin and hair
US5238958A (en) * 1990-02-26 1993-08-24 Warner-Lambert Company Substituted α-amino acids having selected acidic moieties for use as excitatory amino acid antagonists in pharmaceuticals
US5118675A (en) * 1991-02-15 1992-06-02 American Home Products Corporation Quinoxaline phosphono-amino acids
US5264607A (en) * 1991-09-30 1993-11-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Process of making benzylic α,α-diflurophosphonates from benzylic α-ketophosphorates
US5342942A (en) * 1992-06-09 1994-08-30 Warner-Lambert Company Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents
GB9325360D0 (en) * 1993-12-10 1994-02-16 Univ Bristol Organic compounds
US5489717A (en) * 1994-07-08 1996-02-06 Warner-Lambert Company Glutamate (NMDA) receptor antagonists
GB9525416D0 (en) * 1995-12-13 1996-02-14 Univ Bristol Alpha-cyclopropyl-substituted phenylglycines as CNS Agents
US5922697A (en) * 1996-10-02 1999-07-13 Warner-Lambert Company Compounds, compositions and methods for inhibiting the binding of proteins containing an SH2 domain to cognate phosphorylated proteins
GB9626151D0 (en) * 1996-12-17 1997-02-05 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
US20040082543A1 (en) * 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain
AU2006243000B2 (en) * 2005-05-05 2011-05-26 Macrophage Pharma Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2104078B (en) * 1981-08-14 1985-01-23 London Polytech New aminoacid isomers, their production and their medicinal use
HUT40447A (en) * 1984-03-29 1986-12-28 Sandoz Ag Process for preparing substituted alpha-amino acids and pharmaceutical compositions containing such compounds
CA1248531A (en) * 1984-04-17 1989-01-10 Jeffrey C. Watkins 4-substituted piperazine-2-carboxylic acids
PH23848A (en) * 1985-05-24 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Certain phosphonic acids and derivatives
ES2038690T3 (es) * 1986-02-13 1993-08-01 Ciba-Geigy Ag Aminoacidos insaturados.
US4746653A (en) * 1986-02-28 1988-05-24 Ciba-Geigy Corporation Certain hetero phosphonic acid derivatives of 2-piperidine or 2-tetrahydropyridinecarboxylates and esters thereof which are useful for the treatment of disorders responsive to blockade of the NMDA receptor in mammals
US4657899A (en) * 1986-04-09 1987-04-14 Nova Pharmaceutical Corporation Antagonists of specific excitatory amino acid neurotransmitter receptors
GB8625941D0 (en) * 1986-10-30 1986-12-03 Sandoz Ltd Substituted alpha-amino acids
US4918064A (en) * 1987-10-21 1990-04-17 G. D. Searle & Co. Phenyl glycines for use in reducing neurotoxic injury

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
″Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ″（１９８７年），第１０９巻，第９号，第２８３１〜２８３３頁

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