KR100206055B1 - (2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노)알킬)산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 신경보호제로 유용하다.
[일반식 I]
상기식에서, R1은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고; R2은 수소, 알킬, 알케닐 또는 페닐알킬이거나; R1및 R2는 함께 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2-또는 -CH2C(R6) (R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서 R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드륵실 R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이고; A는 알킬켄 또는 알켈닐렌이며; X는 CO2R3(여기서, R3는 수소 또는 알킬이다), P(O)(OR4)(OR5)(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이다.
Description
글루타민 산과 같은 흥분성 아미노산은 중요한 신경전달물질로 알려져 있는데[참조: Johnson, R.L.; Koerner, J.F., J. Med, Chem, 1988,31,2057], 이는 과량으로 존재시 뇌허혈(cerebralischemia)후에 신경 손상을 일으키는 일련의 사건에 관여한다[참조: Choi, D.W., Trends Neurosci. 1988, 11,465]. 흥분성 아미노산 수용체이 중요한 한 아-유형은 선택적 작용물질 N-메틸-D-아스파르트산(NMDA)으로 정의되는 NMDA-수용체이다. 선택적 NMDA-수용체 길항물질 4-(3-포스포노프로필)-2-피페라진 카복실산(CPP)에 의한 내인성 작용물질의 작용을 차단하면 들쥐(gerbils)의 허혈성 뇌손상이 예방되는 것으로 밝혀졌다[참조 : Boast,C.A. et al., Brain Research, 1988,442,345]. 또한, 마우스의 NMDA에 의해 유발된 경련은 CPP로 예방된다[참조 : Lehmann, J. et al., J. Pharmacol.Exp. Ther.1987.240.737]. 끝으로, CPP와 같은 경쟁적 NMDA 길항물질은 랫트에서 MPTP(1-메틸-4-페닐-1,2,3,6,-테트라하이드로피리딘)에 의해 유발되는 파킨슨 증후군 유사 증상을 예방하는 것으로 알려져 있다[참조 : Turski,L,et al., Nature 1991,349,414]. 이러한 이유로 해서, NMDA-수용체 길항물질이 간질(epilepsy),발작(stroke)[참조 : Engelsen, B., Acta, Neurol Scand,1986,74,337], 및 알쯔하이머 병과 같은 신경 변성 질환[참조 : Maragos, W.F. et al., Trends Neurosci,1987,10,65]및 파킨슨씨 병의 치료에 대해 적합하다고 여겨진다.
경쟁적 NMDA-수용체 길항물질로 알려진 화학적 물질은 각종 스페이서 단위(spacer units)로 분리된 α-아미노-카복실산 및 포스폰산 작용기를 함유한다. 간단한 예로는 2-아미노-5-포스포노발레릭산(AP5)(참조 : Watkins, J.C.,; Evans, R.H., Annu. Pev. Pharmacol. Toxicol. 1981., 21,165)인데, 이는 포화 탄소쇄를 함유한다. 구조적 견고성을 강화시키는 원소를 함유하는 더 복잡한 예는 CPP(상기 참조), 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카복실산(CGS-19755)(참조: Lehmann, J. et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. 1988,246,65), 및 (E)-2-아미노-4-메틸-5-포스포노-3-펜텐산(CGP-37849)(참조:Schmutz,M.et al., Abs.Soc.Neurosci.1988.14,864 )이다. 포스포산 그룹과 생물학적 동등 그룹을 발견하려 했지만 (참조 : Chenard, B.L. et al., Med Chem. 1990,33,1077), α-아미노 카복실산 작용기의 생물학적 동등 교체를 설명하는 문헌에는 NMDA-수용체 길항물질의 예가 없다.
본 발명에 따라, 올바른 수용체에 의해 인식되고 생체내에서 NMDA 유발된 치사를 예방하는 N-치환된-3,4-디아미노-3-사이클로부텐-1,2-디온 유도체 그룹을 제공한다. 흥분성 아미노산의 과량 방출이 관련된 상황에서 항경련제 및 신경보호제로 유용한, 본 발명의 화합물은 다음 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서, R1은 수소, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬 또는 탄소수 7 내지 12개인 페닐알킬이고; R2는 수소, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬, 탄소수가 2 내지 6개인 알케닐 또는 탄소수가 7 내지 12개인 페닐 알킬이거나; R1및 R2는 함께 Z를 형성하고, 이때 Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)( R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)( R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서, R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬 또는 하이드록실이고 R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6개인 알킬이다)이고; A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수가 2 내지 6개인 알케닐렌이며; X는 CO2R3(여기서, R3는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6개인 알킬이다), P(O)(OR4)(OR5)(여기서 R4및 R5은 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6개인 알킬이다), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이다.
상기식에서 R1 내지 5및 R6 내지 16에 대한 알킬의 예는 직쇄 또는 측쇄 그룹, 예를들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 및 헥실이다. 바람직한 알킬 그룹은 탄소수가 1 내지 4개이다. R2에 대한 알케닐의 예는 직쇄 또는 측쇄 그룹, 예를들면 비닐, 프로-1-에닐, 알킬, 메탈릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 및 부트-3-에닐이다.
R1및 R2에 대한 페닐알킬 그룹의 예는 알킬 잔기가 직쇄 또는 측쇄인 그룹, 예를들면, 벤질, 펜에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸이다. 상기 그룹이 알킬 잔기는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4개이다.
R1및 R2는 바람직하게는, 독립적으로 수소, 메틸 ,알릴, 메트알릴 및 벤질이고, R1및 R2가 함께 Z를 형성할 경우, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)( R7)CH2-또는 -CH2C(R8)( R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서,R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수가 1 내지 6개인 알킬 또는 하이드록실이고 R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수가 1 내지 6개인 알킬이다)이다. A에 대한 알킬렌 그룹의 예로는 바람직하게는 탄소수가 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄 그룹(예 : -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)3- 및 -(CH2)4-이다. A에 대한 알케닐렌 그룹의 예로는 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4개인, 예를들면, -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-및 -CH2-CH=CH-CH2- 및 -CH2-CH=C(CH3)-와 같은 시스 및 트랜스 그룹이다. 바람직한 A는 탄소수가 1 내지 4개인 알킬렌이거나 트랜스-2-부틸렌이다. X는 바람직하게는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴이다.
본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속(나트륨, 칼륨 또는 리튬)염, 알칼리 토금속(칼슘 또는 마그네슘)염 및 암모늄염을 포함한다.
또한 본 발명은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은; (a) 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 보호된 형태를 반응시켜(필요한 경우, 보호 그룹을 제거함) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득하고, 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로서 분리하거나; (b) 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 보호된 형태와 일반식(Ⅴ)의 화합물을 반응시키고 보호 그룹을 제거하여 상응하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 수득하거나; (c) 일반식(Ⅵ)의 화합물과 일반식(Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 보호된 형태를 반응시키고, 필요한 경우 보호 그룹을 제거하고 상응하는 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 함께 Z를 형성하고, A 및 X는 상기 정의한 바와 같다)을 수득하거나; (d) 일반식(Ⅷ)의 화합물 또는 이의 염 또는 이의 보호된 형태를 탈보호(필요한 경우 선택적으로) 및 폐환시켜 상응하는 일반식(I)의 화합물(여기서, R1및 R2는 함께 Z를 형성한다)을 수득하고, 또한 경우에 따라, X에 대한 보호 그룹을 제거하거나; (e) 일반식(Ⅸ)의 화합물을 알칼리 금속 아지드(예: NaN3또는 트리부틸틴 아지드)와 같은 아지드와 반응시켜서 상응하는 일반식(I)의 화합물(여기서, X는 5-테트라졸릴이다)을 수득하거나; (f) 일반식(I)의 화합물(여기서, R3, R4및 R5는 알킬 그룹이다)을 전환시켜서 일반식(I)의 화합물(여기서, R3, R4및 R5는 수소이다) 또는 이의 염을 수득하거나; (g) 일반식(I)의 화합물의 염을 산성화시켜서 유리산을 수득하거나 일반식(I)의 산을 염기성화시켜서 이의 염을 수득하거나; (h)일반식(X)의 화합물을 열분해시키고, 경우에 따라, 보호그룹을 제거하여 상응하는 일반식(I)의 화합물(여기서, A는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이다)을 수득함을 포함하는 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
[일반식 Ⅱ]
[일반식 Ⅲ]
[일반식 Ⅳ]
[일반식 Ⅴ]
[일반식 Ⅵ]
[일반식 Ⅶ]
[일반식 Ⅷ]
[일반식 Ⅸ]
[일반식 Ⅹ]
상기식에서, A, R1, R2, R4내지 R11, X 및 Z는 위에서 정의한 바와 같고 [단, 일반식(Ⅷ)에 있어서 X는 -CN일 수 있다], OR12는 알콕시 또는 아르알콕시 이탈그룹, 예를들면, 각각 탄소수가 1 내지 6 및 7 내지 12개인 메톡시, 에톡시, 벤질옥시이고, P는 아미노 보호그룹이며, X가 보호된 경우 바람직하게는 선택적으로 제거될 수 있으며; X1은 CO2R3또는 -PO(OR4)(OR5)(여기서, R3, R4및 R5는 모두 알킬이다), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 보호된 5-테트라졸릴이고; -A1-은 -S(O)m- 아릴 라디칼(여기서, m은 1 또는 2이다)로 치환된 탄소수 2 내지 6개의 알킬렌이며, 아릴은 예를들면, 바람직하게는 탄소수 7 내지 12개인 1가의 방향족 탄화수소(예:페닐, 톨릴 등)이다.
당해 기술분야의 숙련가가 명백히 알 수 있듯이, 상기 몇몇 반응에 있어서, X를 카복시 또는 포스폰산으로서 제조하고자 하는 경우, 반응 동안 이러한 그룹을 보호하거나 이의 C1-C6알킬 에스테르 유도체(예: 3급-부틸 에스테르)를 사용한 후 이를 제거하는 것이 필수적이거나 유리하다. 카복시 보호 그룹의 예로는 벤질 에스테르 또는 탄소수가 7개 이상인 에스테르가 있다.
유사하게, X가 5-테트라졸릴인 경우, 이 그룹은 예를들면, 산성화 또는 수소화에 의해 제거될 수 있는 트리틸 보호 그룹을 사용하는 표준 방법으로 보호될 수 있다. 또한, R6,R8또는 R10이 하이드록시인 경우, 반응 동안 아크릴, 벤조일, 3급-부틸, 트리틸 및 바람직하게는 벤질 그룹으로 적절히 보호시킬 수 있다.
방법 a)에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물로부터 알콕시 또는 아르알콕시 치환체를 치환시키는 것은 통상적으로 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH)과 같은 염기의 부재 또는 존재하에서 에탄올과 같은 불활성 용매의 존재하에서 가열하지 않고 수행할 수 있다. 염기성 반응 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물에서의 X가 산성잔기인 경우, 생성물은 염 자체로 분리될 수 있거나 산성화에 의해 유리산으로 전환될 수 있는 염일 것이다. X가 카복실산 작용기인 경우, 이는, 예를들면 에스테르의 형태로 또는 양이온을 갖는 염으로서 보호될 수 있다.
방법 b)에 있어서, OR12그룹의 치환은 암모니아 또는 일반식 H2NR2의 아민을 사용해서 에탄올과 같은 불활성 용매 존재하에서 가열하거나 가열하지 않고 수행할 수 있으며, 경우에 따라 X를 보호한다.
방법 c)에 있어서, 일반식(I)의 비사이클릭 화합물은 바람직하게는 에탄올과 같은 불활성 용매를 가열하여 일반식(Ⅶ)의 디아민을 사용하는 2개의 치환 반응을 수행함으로써 제조할 수 있다. 질소가 보호된 경우, 일반식(Ⅷ)의 중간체를 거쳐 방법 d)에 기술된 바와 같은 탈보호 및 폐환을 수행하는 2단계로 반응을 수행할 수 있다. 아미노 보호 그룹의 예로는 수소화에 의해 제거될 수 있는 벤질오시카보닐 및 이의 치환 유도체가 있다.
방법 e)는 알칼리 금속 아지드를 사용해서 디메틸 포름 아미드와 같은 불활성 용매중에서 암모늄 클로라이드 존재하에 경우에 따라 가열하여 수행할 수 있다. 트리부틸틴 아지드가 사용될 경우, 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨후 산성화시켜 반응을 수행할 수 있다.
방법 f)에 있어서, R3또는 R4및 R5중 어느 것이 알킬 그룹인 경우, 이들은 가수분해 또는 다른 공지된 방법으로 제거시켜서 상응하는 유리 산 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
톨루엔과 같은 불활성 고비점 용매중에서 탄산 수소나트륨 존재하에 가열시켜서 일반식(X)의 화합물을 열분해시켜 A가 알케닐렌인 일반식(I)의 화합물을 생성시킨다. 유사하게, 상기 방법은 A가 알케닐렌인 화합물을 제조하고자 하는 경우, 상기 방법에서 사용되는 출발 물질을 제조하는데 사용될 수도 있다.
또한, 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간체를 제공한다. 이들 중간체는 상기에 나타내고 정의된 일반식(Ⅳ),(Ⅷ)의 화합물 및 하기 일반식(XI)를 갖는, 일반식(IX)의 화합물의 중간체를 포함한다:
[일반식 IX]
중간체는 하기의 단일 일반식(ⅩII) 또는 이의 염으로 나타낼 수 있다:
[일반식 ⅩII]
상기식에서, X2는 CN, COOR14(R14는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 카복실 보호 그룹이다), -PO(OR15)(OR16)(여기서, R15및 R16은 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), 3,5-디옥소-1,1,4-옥사디아졸리디닐 또는 임의로 보호된 5-테트라졸릴이고, R12및 A는 위에서 정의한 바와 같고 R13은 수소, 탄소수 1 내지 6개의 알킬, 탄소수 2 내지 6개의 알케닐, 탄소수 7 내지 12개의 페닐알킬 또는 -Z-NHP(여기서, P는 아미노 보호 그룹이고 Z는 위에서 정의한 바와 같다)이다.
또한, 본 발명은 위에서 정의한 일반식(Ⅵ)의 화합물을 일반식(XIII)의 화합물과 반응시켜, 상응하는 일반식(XII)의 화합물 즉 일반식(XII')의 화합물을 수득하고, 이를 강염기(예: NaH) 존재하에서 일반식 R2-halo(여기서, halo는 염소, 브롬과 같은 할로겐이고 R2는 수소를 제외하고는 위에서 정의한 바와 같다)의 화합물로 N-알킬화시켜 상응하는 일반식(XII)의 화합물을 수득함을 포함하는, 일반식(XII)의 중간체를 제조하는 방법을 포함한다:
[일반식 XIII]
[일반식 XII']
상기식에서, A, R12, R13및 X2는 위에서 정의한 바와 같다.
위에서 언급한 최종 생성물 중간체 제조 방법 중의 어느 방법에 사용되는 출발물질은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물 제조 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 (1) 수산화나트륨 1당량 존재하에 3-아미노-4-알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온을 아미노산(H2NAX)로 치환해서 R2가 수소인 유도체를 수득하고; (2) 3,4-디알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온과 아민(H2NR2)를 반응시킨 다음 염기로서 나트륨 수소화물을 사용해서 디메틸 포름아미드중에서 바람직한 3급-부틸할로카복실레이트(halo ACO2-3급-부틸)로 N-알킬화시킨 다음, 바람직한 아민(H2NR2)으로 남은 알콕시 치환체를 치환시키고 포름산과 같은 산으로 3급-부틸 에스테르를 탈보호시키고; (3) 유사한 방법으로, 3,4-디알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온을 바람직한 아미노산(H2N-A-PO3Et2)과 반응시켜서 알콕시 그룹 1개를 치환시키고, 중간체를 디메틸포름아미드 중에서 바람직한 알킬할라이드(R2halo)로 나트륨 수소화물 존재하에 N-알킬화시키고/시키거나 다른 알콕시 치환체는 바람직한 아민(H2NR1)으로 치환시킬 수 있음을 포함하는 통상적 방법으로 제조할 수 있다. 생성된 포스포네이트 에스테르는 브로모 트리메틸실란을 사용하여 유리산으로 전환시킨다.
3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온과 함께 H2N-(CH2)n-NHCH2CH2PO3Et2(여기서, n은 2 내지 4이다)과 같은 디아민을 사용하여 다음 실시예 7에 예시된 것과 같은 디옥소디아자비 사이클로에틸 포스폰산 에스테르를 수득한다. 포스포네이트 에스테르는 통상적인 방법으로 유리산으로 전환시킨다. 초기의 디아민 반응물은 pH~ 6.5에서 메탄올 중 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에 N-보호된 알킬렌 디아민과 (2-옥소에틸) 포스폰산 디에틸 에스테르를 반응시킨 다음 수소화에 의해 벤질 옥시카보닐과 같은 N-보호 그룹을 제거함으로써 제조한다.
또한, (4) 초기의 모노 보호된 디아민 포스포네이트 반응물은 에탄올 속의 탄산나트륨 존재하에 N-보호된 알킬렌 디아민과 Br-A-PO3Et2를 반응시켜 제조한다. (보호그룹)-NH-(CH2)n-NH-A-PO3Et2(여기서, n은 2 내지 4이다)과 같은 모노보호된 디아민 포스포네이트는 3,4-디알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온과 반응시켜서 알콕시 그룹 1개를 치환시킨다. 수소화에 의해 벤질옥시카보닐 N-보호그룹을 제거하거나 포름산 처리에 의해 3급-부틸옥시카보닐 N-보호그룹을 제거하면 폐환이 이루어진다. 생성된 디옥소디아자비사이클로알킬포스폰산 에스테르는 브로모트리메틸실란으로 가수분해시켜서 유리산을 수득한다; (5) 모노 N-벤질옥시카보닐 디아민은 디메틸포름아미드중 디이소프로필에틸아민의 존재하에 Br-A-CO2-3급-Bu으로 알킬화시킬 수 있다. 중간체 CBZ-NH-(CH2)n-NH-A-CO2-3급-Bu은 3,4-디알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온과 반응시켜서 알콕시 그룹 1개를 치환시킨다. 중간체의 수소화에 의해 N-보호그룹을 제거하면 폐환이 이루어진다. 3급-부틸 그룹은 포름산 처리에 의해 분해되어서 유리산을 생성한다; (6)모노 N-3급-부틸옥시카보닐 디아민을 통상적 방법으로 Br-A-CN으로 알킬화시킬 수 있다. 중간체 BOC-NH-(CH2)n-NH-A-CN는 3,4-디알콕시-3-사이클로부텐-1,2-디온과 반응시켜서 알콕시 그룹 1개를 치환시킨다. 포름산 처리에 의해 N-보호그룹을 제거하면 폐환이 이루어진다. 니트릴은 디메틸포름아미드중에서 나트륨 아지드 및 암모늄 클로라이드로 가열시킴으로서 테트라졸로 전환된다. 디아민의 알킬렌 브릿지가 하이드록시 그룹을 포함하는 경우, 반응 전반에 걸쳐 임의로 O-보호된다.
상기 모든 반응에 있어서, 반응물은 공지된 시판품이거나 약제 화학자가 잘 알고 있는 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소(예: R6 내지 10중 어느 것이 알킬이거나 R6, R8및 R10중 어느 것이 하이드록실인 경우)를 함유할 수 있어서, 화합물은 상이한 입체 이성체 형태로 존재할 수 있다. 모든 입체 이성체 형태가 본 발명 범위내에 포함된다. 그런 화합물은 예를들면 광학적 활성형태인 라세미체일 수 있다. 광학적 활성 형태는 라세미체의 분해 또는 비대칭적 합성으로 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표적인 화합물의 제조를 제한없이 예시한다.
[실시예 1]
N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌
에탄올중(100ml) 3-아미노-4-에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(2.0g, 14mmol)의 용액을 1N 수산화나트륨 용액(14ml, 14mmol)중의 β-알라닌(1.26g, 14mmol)으로 처리하여 용해시킨다. 실온에서 5.5시간 후, 생성된 황색 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하여 고진공하에서 농축하여 순수한 표제 화합물을, 나트륨 염 반수화물(2.6g, 이론치의 86%, 융점: 280 내지 282℃)로서 수득한다;
에 대한 원소분석;
계산치 : C, 39.08; H, 3.75; N, 13.02
실측치 : C, 38.78; H, 3.48; N, 12.86
a ) 동일한 방법으로, 화학량론적 양의 3-아미노-4-에톡시-3-사이클로부텐 1,2-디온과 에틸 글리시네이트를 축합시켜 N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)글리신 에틸 에스테르를 수득한다. 융점: 231 내지 233℃.
C8H10N2O4에 대한 원소분석;
계산치 : C, 48.49; H, 5.09; N, 14.14
실측치 : C, 48.40; H, 4.90; N, 14.02
b ) 실시예 1의 과정중 β-알라닌을 글리신으로 바꾸어 나트륨염·3/4 H2O로 N-(2-아미노-3, 4-디옥소-1-사이클로부테닐)글리신을 수득한다. 융점 : 210 내지 215℃ (분해).
C8H5NaN2O4·4/3H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 33.34; H, 3.58; N, 12.96
실측치 : C, 33.36; H, 3.26; N, 13.12
c) 유사하게, 실시예 1의 과정에서 β-알라닌을 4-아미노 부탄산으로 대체하여 나트륨 염 부분 수화물로 4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)아미노]부탄산을 수득한다. 융점 : 240 내지 243℃ (분해).
에 대한 원소분석;
계산치 : C, 41.67; H, 4.44; N, 12.15
실측치 : C, 41.27; H, 4.04; N, 12.03
[실시예 2]
2-[2-[(2-아미노-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]-1, 2, 4-옥사디아졸리딘-3, 5-디온
에탄올(20ml)중의 3-아미노-4-에톡시-3-사이클로부텐-1, 2-디온(0.56g, 4.0mmol)을 에탄올(100ml)중의 2-(2-아미노 에틸)-1, 2, 4-옥사디아졸리딘-3, 5-디온 하이드로브로마이드(0.90g, 4.0mmol)에 가한다. 반응 혼합물을 IN 수산화나트륨용액(8ml, 8mmol)으로 처리하고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 생성된 침전물을 여과하고, 물에 용해시켜서, 이온 교환 컬럼(AG 50W-X2 100-200 메쉬 H+형)을 통해 통과시키고, 물로 용출시킨다. 용출제를 동결 건조시켜 크림색 고체, 부분 수화물(0.45g, 45%, 융점 : 225℃ (분해))인 표제 화합물을 수득한다.
에 대한 원소분석;
계산치 : C, 38.70; H,3.61; N, 22.56
실측치 : C, 39.10; H, 3.24; N, 22.19
a) 실시예 1 및 2에 예시된 반응조건을 β-알라닌 및 4-에톡시-3-메틸아미노-3-사이클로부텐-1, 2-디온에 동일하게 적용하여 융점이 310℃(분해)인 나트륨염 ·1/4 H2O으로서 N-[2-(메틸 아미노)-3, 4-디옥소-1-사이클로부테닐]베타-알라닌을 수득한다.
C8H9NaN2O4·1/4H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 42.77; H, 4.26; N, 12.47
실측치 : C, 42.77; H, 3.88; N, 12.53
b) 유사하게, 3-벤질아미노-4-에톡시-3-사이클로부텐-1, 2-디온을 β-알라닌과 반응시켜서 융점 298 내지 302℃인 나트륨염·1/2 H2O으로서 3-[[3,4-디옥소-2[(페닐메틸)아미노]-1-사이클로부테닐]아미노]프로판산을 수득한다.
C14H13NaN2O4·1/2H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 55.08; H, 4.62; N, 9.18
실측치 : C, 54.74; H, 4.53; N, 9.06
[실시예 3]
N-(2-아미노-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신
에탄올(80ml)중의 3, 4-디에톡시-3-사이클로부텐-1, 2-디온(5.2g, 31mmol)의 용액을 에탄올(40ml)에 용해된 알릴아민(2.3ml, 31mmol)으로 실온에서 2시간 동안 처리한다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 연황색 고체(5.6g)로서 조 1-(2-프로페닐 아미노)-2-에톡시-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐을 수득한다. 조 중간체를 무수 디메틸포름아미드(50ml)에 용해시키고 질소하에서 무수 디메틸포름아미드(50ml)중의 60% 나트륨 수소화물(1.5g,37mmol)의 현탁액에 적가한다. 그 음이온을 3급-부틸 브로모아세테이트(6.0ml,37mmol)로 냉각시키고, 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반하고, 물(500ml)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×200ml)로 추출시킨 후, 건조(MgSO4)시켜 N-(2-에톡시-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득한다. 섬광 크로마토그래피(직경 10cm, 석유 에테르 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출)로 정제하여 황색 오일(4.56g, 50%)을 수득한다;
,
에탄올성 암모니아(25ml)를 실온에서 N-(2-에톡시-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신 1,1-디메틸에틸 에스테르(2.5g, 8.5mmol)를 함유한 플라스크에 가한다. 5시간 후 반을 혼합물을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(직경 5cm, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출)로 정제하여 백색 고체(1.6g, 715, 융점 175 내지 176℃)로서 N-(2-아미노-3, 4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 수득한다 :
N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신 1, 1-디메틸에틸 에스테르(1.6g, 60mmol)의 탈보호를 포름산(20ml)중에서 교반하면서 24시간 동안 수행한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄을 공비증류시키고 힘들게(오일로 수회에 걸쳐) 재결정하여 회백색 고체(0.80g, 62%, 융점 : 172 내지 175℃)인 표제 화합물을 수득한다 :
C9H10N2O4·1/4 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 50.35; H, 4.93; N, 13.05
실측치 : C, 50.13; H, 4.82; N, 12.86
a) 출발 반응물로서 2-메틸알리아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 3의 과정에 따라서, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)-N-(2-메틸-2-프로페닐)글리신(융점 : 184 내지 186℃)을 생성시킨다.
C10H12N2O4·0.1 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 53.14; H, 5.44; N, 12.39
실측치 : C, 53.09; H, 5.38; N, 12.16
b) 유사하게, 출발 반응물로서 벤질아민을 사용하여 실시예 3의 공정에 따라 N-(아미노-3, 4-디옥소-1-사이클로 부테닐)-N-(페닐메틸)-글리신(융점 : 177 내지 179℃)을 수득한다.
C13H12N2O4에 대한 원소분석;
계산치 : C, 60.00; H, 4.65; N, 10.76
실측치 : C, 59.74; H, 4.60; N, 10.61
[실시예 4]
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산
에탄올(100ml)중의 3, 4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4.00g, 23.5mmol)의 용액에 에탄올(100ml)중의 2-아미노에틸 포스폰산 디에틸 에스테르(5.43g, 30.0mmol)를 가한다. 밤새 방치시킨 후 반응혼합물을 실리카겔 상에서 예비흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 5.5cm, 디클로로메탄 중의 2.5 내지 10% 이소프로판올로 경사 용출)로 정제하여 방치시 고체화되는 오일로서, [2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르3.98%, 55, 융점 : 66 내지 68℃)를 수득한다 :
,
100% 에탄올(40ml)중의 [2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.69g, 5.5mmol)의 용액을 부가 깔대기 및 질소 유입구가 장치된 플라스크에 넣는다. 포화 에탄올성 암모니아(190ml)를 부가 깔대기에 넣고 1시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 상태에서 농축시킨다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트중의 메탄올로부터 재결정하여 [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르를 황색 고체(1.27g, 82%, 융점 : 150 내지 152℃분해)로서 수득한다 :
C10H17N2O5P·1/5 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 42.92; H, 6.27; N, 10.01
실측치 : C, 42.90; H, 6.05; N, 10.00
무수 1, 2-디클로로에탄(47ml)중의 [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르·1/5H2O(0.90g, 3.2mmol)을 환류 냉각기 및 이미 배기되어 질소 충전된 플라스크에 넣는다. 브로모트리메틸실란 (2.6ml, 19.8mmol)을 시린지를 통해 플라스크에 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 환류시킨다. 이어서 혼합물을 진공 상태에서 농축시켜서 탈염수(80ml)에 용해된 적갈색 고체를 수득한다. 그 물을 디에틸 에테르(2×100ml)로 세척하고 진공 상태에서 농축시킨다. 생성된 적갈색 고체를 메탄올 및 에틸 아세테이트 중의 물로부터 재결정하여 암황색 고체로서 표제 화합물(0.360g, 50%, 융점 ; 230 내지 239℃, 분해)을 수득한다 :
C6H9N2O5P·1/5 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 32.21; H, 4.24; N, 12.52
실측치 : C, 32.20; H, 4.00; N, 12.46
a) 반응물로서 아미노메틸포스폰산 디에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예 4의 방법에 따라 3/4 H2O인 [[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)아미노]메틸]포스폰산(융점 : 220 내지 250℃, 분해)을 수득한다.
C5H7N2O5P·3/4 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 27.35; H, 3.90; N, 12.76
실측치 : C, 27.72; H, 3.39; N, 12.39
b) 또한, 반응물로서 3-아미노프로필포스폰산 디에틸 에스테르를 사용하여 실시예 4의 방법으로 [3-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]포스폰산(융점 : 220 내지 230℃, 분해)을 수득한다.
C7H11N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 35.91; H, 4.74; N, 11.96
실측치 : C, 35.94; H, 4.57; N, 11.76
c) 반응물로서 4-아미노부틸포스폰산 디에틸 에스테르를 사용하여, 실시예 4의 방법으로, [4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-아미노]부틸]포스폰산 0.25H2O를 생성물(융점 : 220 내지 242℃ 분해)로서 수득한다 .
C8H13N2O5P·1/4 H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 38.03; H, 5.38; N, 11.09
실측치 : C, 38.09; H, 5.01; N, 11.09
[실시예 5]
[(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐]포스폰산
에탄올(75ml)중의 문헌[참조 : Connel et al., J. Org, Chem., 54, 3359 (1989)]의 방법으로 제조된[(E)-4-(N-프탈이미도-2-부텐-1-일]포스폰산 디에틸 에스테르(8.58g, 25.4mmol)의 질소 블랭킷된 용액을 85% 히드라진 수화물(5ml)로 처리하여 15분 동안 교반하면서 2.5N 수산화나트륨 용액(250ml)과 디클로로메탄(150ml)에 분배한다. 분리시킨 후, 수성층은 다시 디클로로메탄(2×150ml)으로 추출하고, 합친 유기층은 건조(Na2SO4), 농축시켜 [(E)-4-아미노-2-부텐-1일]포스폰산 디에틸 에스테르(5.32g, 25mmol)를 수득하고; 이물질을 에탄올(100ml)에 용해시켜서 1.5시간에 걸쳐 에탄올성(100ml) 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(4.32g, 25.4mmol)에 첨가한다. 밤새 방치시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7.5cm,디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출)로 정제하여 [(E-4-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐] 포스폰산 디에틸 에스테르를 연황색 오일(7.15g,85%)로서 수득한다:
에탄올성 암모니아(235ml)를 [(E-4-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐]포스폰산 디에틸 에스테르(7.15g,21.6mmol)와 함쳐 그 용액을 3일간 교반시킨 다음 증발시킨다. 에틸 아세테이트중의 메탄올로부터 재결정하여 황색 불순물을 제거하지만 섬광 크로마토그래피(직경 7.5cm, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출)로 좀 더 극성인 오염물을 제거할 필요가 있다. 에틸아세테이트 중의 메탄올로 이러한 물질을 재결정하여 응고성 백색 고체인 [(E-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐]포스폰산 디에틸 에스테르를 수득한다(4.43g,68%,융점:145 내지 147℃):
C12H19N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 47.68; H, 6.34; N, 9.27
실측치 : C, 47.46; H, 5.95; N, 9.21
[(E-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐] 포스폰산 디에틸 에스테르(1.0g,3.3mmol)의 용액 및 무수 1,2-디클로로메탄(30ml)중의 브로모트리메틸실란(4.6ml,35mmol)을 질소하에서 20분 동안 환류시킨 다음, 냉각하고 증발시킨다. 잔사를 물(150ml)에 용해시키고 디에틸 에테르(2x75ml)로 세척한다. 수성층을 농축하여 생성된 물질을 에틸 아세테이트(최종부피=100ml)중의 메탄올로부터 재결정하여 황색 고체인 [(E-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐] 포스폰산 1/3H2O(0.59g,71%,융점: 220 내지 230℃ 분해)를 수득한다:
C8H11N2O5P·1/3H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 38.11; H, 4.66; N, 11.11
실측치 : C, 38.10; H, 4.46; N, 11.00
[실시예 6]
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산
무수 디메틸포름아미드(15ml)중의 60% 나트륨 수소화물(500mg,12.5mmol)의 차가운(0℃) 현탁액을 질소하에 실시예4에 따라 제조된 [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(3.23g10.6mmol)의 용액으로 30분에 걸쳐 디메틸포름아미드(20ml)중에서 처리한다. 요오도메탄(0.78ml,12.5mmol)을 주입시키고 빙욕을 30분 동안 제거한 다음 1N 염산용액(20ml)을 다시 주입한다. 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 디클로로메탄(2x200ml)으로 추출하고, 건조시켜서(MgSO4), 40℃에서 고진공(1mm) 하에서 농축시킨다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피(직경 7.5cm, 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올로 용출)로 정제시켜서 [2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(3.00g,89%)를 오일로서 수득한다;
[2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(3.00g,9.40mmol)의 에탄올성용액(40ml)을 에탄올성 암모니아 용액(70ml)과 합쳐 18시간 동안 방치한다. 진공상태에서 농축시킨 후, 고체를 에틸 아세테이트(최종부피=50ml)중의 메탄올로부터 2번 재결정화하여 [2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(2.10g,77%,융점: 130 내지 132℃)를 고체로서 수득한다:
C11H19N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 45.52; H, 6.60; N, 9.65
실측치 : C, 45.41; H, 6.55; N, 9.65
무수 1,2-디클로로에탄(20ml)중의 [2-[(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(660mg,2.3mmol)의 현탁액을 질소하에서 브로모트리 메틸실란(2.0ml,15mmol)으로 처리하여 10분 동안 환류가열한다. 황색용액을 농축시키고 생성된 고체를 물(75ml)에 용해시켜서, 디에틸 에테르(2x50ml)로 세척하여 증발시킨다. 고체를 끓는 메탄올에 용해시켜서, 여과하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 농축시켜서 최종 부피를 75ml로 해서 황색 고체인 표제 화합물을 수득한다[310mg,58%, 융점 230 내지 260°(분해)].
IR(KBr,cm-1): 3340, 1800; MS (-FAB): 233 (M-H,32), 148 (100);1H NMR (DMSO,400 MHz): δ 7.62 (br s NH2), 3.68 (br s, 2H), 3.16 (br s,3H), 1.90 (d의 t,J=18 및 7.5 Hz,2H).
C7H11N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 35.91; H, 4.74; N, 11.96
실측치 : C, 35.52; H, 4.79; N, 11.83
a) 출발 반응물로서 아미노메틸포스폰산 디에틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고, 실시예6에 방법에 따라서 [[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산(융점: 245 내지 250℃,분해)을 수득한다.
C6H9N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 32.74; H, 4.12; N, 12.73
실측치 : C, 35.62; H, 4.15; N, 12.87
[실시예 7]
[2-(7,8-디옥소-2,5-디아자비사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산
무수 메탄올(90ml) 중의 (2-아미노에틸)카밤산 페닐메틸에스테르(3.06g,6mmol), (2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(2.88g,16mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(1.00g,16mmol)의 용액을 질소하에서 제조한다. 메탄올성 염화수소를 용액이 약산성(pH 6.5)으로 될 때까지 첨가한다. 3시간 후, 나트륨 시아노보로하이드리드(0.25g,4.0mmol)를 추가 주입하고 반응물을 밤새 방치한다. 농염산으로 pH1.5까지 산성화한 후, 메탄올을 진공상태에서 제거하고 잔사를 물(25ml)로 희석한다. 디에틸 에테르(3x25ml)로 세척한 후, 수성층을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH 10으로 염기화한 다음, 고체 염화나트륨으로 포화시켜서 클로로포름(3x50ml)으로 추출한다. 건조된(Na2SO4) 유기층을 실리카겔 상에서 예비 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 3cm,디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 [2-[[(2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]에틸] 카밤산 페닐메틸 에스테르(2.90g,51%)를 연황색 오일로서 수득한다;
C16H27N2O5P·4/5H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 51.55; H, 7.73; N, 7.51
실측치 : C, 51.69; H, 7.83; N, 7.53
질소하에 탄소상 10% 백금(3.79g)이 들어 있는 플라스크에 에탄올(50ml)중의 [2-[(2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]에틸]카밤산 페닐메틸 에스테르(3.79g,10mmol)를 첨가한 다음 1,4-사이클로 헥사디엔(10.4ml,110mmol)을 첨가한다. 밤새 현탁액을 교반한 후, 쎌라이트(Celite)를 통해 여과하고, 실리카겔상에서 예비 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7cm,건조된(MgSO4)5/10/85 수산화암모늄/메탄올/디클로로메탄으로 용출)로 정제하여 [2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.98g,88%)를 황색오일로서 수득한다:
에탄올 중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(1.27ml,8.6mmol) 및 [2-[(2-아미노에틸)아미노]에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.92g,8.6mmol)의 용액(각 10ml)을 실린지 펌프를 통해서 3시간에 걸쳐 환류 에탄올(22ml)에 따로 따로 주입한다. 밤새 환류시킨 후, 적갈색 용액을 실리카겔상에 얘바 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7cm, 에틸 아세테이트 중의 2.5 내지 10% 메탄올로 용출)로 정제하여 [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자비사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스포산 디에틸 에스테르(0.78g,30%,융점: 115 내지 116℃)를 베이지색 고체로서 수득한다.
C12H19N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 47.68; H, 6.34; N, 9.27
실측치 : C, 47.39; H, 6.32; N, 9.22
무수 1,2-디클로로에탄(30ml) 중의 [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자비사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(0.78g,2.6mmol) 및 브로모트리메틸실란(2.1ml,16mmol)의 용액을 질소하에 20분 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공 상태에서 농축시키고 잔사를 물(100ml)에 용해시키고 디에틸 에테르(3x50ml)로 세척한다. 수성층을 농축시킨 후, 잔사를 물(25ml) 및 메탄올(300ml)로부터 재결정하여 베이지색 고체 불순물을 수득하여 여과 제거한다. 여액을 농축시키고 이소프로판올 중의 물로부터 재결정시켜서 표제 화합물을 황색 오일로서 수득한다. (0.37g,58%,융점 : 220 내지 270℃,분해);
IR(KBr,cm-1): 1800; MS (-FAB): 245 (M-H);1H NMR (DMSO/DCl의 소적,400 MHz): δ 3.58-3.51 (m,2H), 3.40-3.33 (m,4H), 2.07-1.98 (m,2H)
C8H11N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 39.04; H, 4.50; N, 11.38
실측치 : C, 38.60; H, 4.30; N, 11.11
[실시예 8]
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산
무수 메탄올(100ml)중의 (3-아미노프로필)카밤산 페닐메틸 에스테르(6.11g,29mmol), (2-옥소에틸)포스폰산 디에틸 에스테르(5.24g,29mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드리드(2.73g,43mmol)의 용액을 질소하에서 제조한다. 메탄올성 염화수소를 용액이 약산성(pH 6.5)으로 될 때까지 첨가한다. 수시간 후 반응을 농염산으로 산성(pH 1.5)으로 만들고, 메탄올을 진공상태에서 제거하고 잔사는 물(25ml)로 희석시킨다. 디에틸 에테르(3x30ml)로 세척한 후, 수성층을 1N 수산화나트륨 용액으로 pH10으로 염기성화하고 고체 염화나트륨으로 포화시킨 다음 클로로포름(3x50ml)으로 추출한다. 건조(Na2SO4)된 유기층을 실리카겔상에 예비흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7cm,디클로로메탄 중의 5 내지 20% 메탄올로 경사 용출로 정제하여 [3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]프로필] 카밤산 페닐메틸 에스테르(3.86g,36%)를 수득한다;
무수 에탄올(40ml) 중의 [3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]프로필] 카밤산 페닐메틸 에스테르(3.17g, 8.5mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 에탄올(55ml)에 용해된 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(2.3ml,16mmol)에 가한다. 밤새 방치한 후, 반응 혼합물을 실리카겔에 예비흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7cm,디클로로메탄 중의 2.5 내지 10% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 [3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸](2-에톡시-3,4-디옥소-(-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필] 카밤산 페닐메틸 에스테르를 점성오일(3.75g, 89%)로서 수득한다;
질소하 탄소상 10% 백금(2.11g)이 들어 있는 플라스크에 무수에탄올(180ml)[3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸](2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필] 카밤산 페닐메틸 에스테르(2.11g,4.2mmol)를 가한 다음 1,4-사이클로헥사디엔(4.3ml,45mmol)을 가한다. 5시간 교반후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공상태에서 농축시켜서 조 고체를 수득하고, 이를 메탄올 및 에틸아세테이트(총 부피=20ml)로부터 재결정하여, 여과하고, 헥산으로 세척하여 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르 반수화물을 크림색 고체(0.82g, 62%, 융점 : 148 내지 149℃)로서 수득한다;
C13H21N2O5P·1/2H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 47.99; H, 6.82; N, 8.61
실측치 : C, 48.23; H, 6.57; N, 8.52
무수 1,2-디클로로에탄(50ml) 중의 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(1.41g, 4.5mmol) 및 브로모트리메틸실란(4.2ml, 32mmol)을 20분 동안 질소하에서 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔사를 물(100ml)에 용해시키고 디에틸 에테르(3 x 75ml)로 세척한다. 물은 진공하에서 제거하고, 생성된 고체는 물 및 이소프로판올로부터 재결정하여 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산·1/5H2O를 황색 고체(0.91g, 78%, 융점 : 260 내지 278℃, 분해)로 수득한다 :
C9H13N2O5P·1/5H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 40.98; H, 5.12; N, 10.68
실측치 : C, 40.98; H, 4.98; N, 10.38
[실시예 9]
[2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산
무수 아세토니트릴(270ml) 중의 1,3-디아미노-2-하이드록시프로판(27.0g, 0.300mol)의 용액을 주위 온도에서 수욕으로 유지시켜서 2시간 동안 강렬한 교반을 하면서 아세토니트릴(90ml)중의 디-3급-부틸 디카보네이트(23.0ml, 0.100mol)로 처리한 다음 밤새 방치한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 염수(250ml)에 용해시켜서 브로모크레졸 그린을 첨가한다. 혼합물을 황색으로 변할때까지 1N 염산액으로 처리하여, 디클로로메탄(3 x 250ml)으로 세척한 다음 2.5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 염기성화(pH 12)한다. 생성물을 클로로포름(15 x 250ml)속으로 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시켜, (3-아미노-2-하이드록시프로필)카밤산 1,1-디메틸에틸에스테르를 백색 고체(7.76g, 41%, 융점 : 77 내지 79℃)로서 수득한다;
무수 에탄올(150ml) 중의 (3-아미노-2-하이드록시프로필) 카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(7.73g, 41mmol), 탄산나트륨(6.52g, 62mmol) 및 디에틸 2-브로모-에틸포스포네이트(11.8ml, 65mmol)를 질소하에서 제조한다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시킨 다음 실리카겔상에 예비 흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 7cm, 디클로로메탄 중의 2.5 내지 10% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 [3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]-2-하이드록시프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 무색 오일(11.6g, 77%)로서 수득한다;
질소하에서 제조된 무수 에탄올(180ml)중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(5.0ml, 34mmol)의 용액에 에탄올(60ml) 중의 [3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]-2-하이드록시프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(12.11g, 34mmol)를 1시간에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시키고, 실리카겔상에 예비흡착시키고, 섬광 크로마토그래피(직경 7cm, 디클로로메탄 중의 2.5 내지 15% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸](2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-하이드록시프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테를 맑은 점성오일(11.34g, 70%)로서 수득한다;
96% 포름산(100ml)중의 3-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸](2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-하이드록시프로필]카밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(11.34g, 24mmol)를 질소하에서 제조하여 밤새 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜서 진황색 오일을 수득한 다음, 그것을 무수 에탄올(120ml)에 용해시키고 무수 에탄올(360ml)중의 디이소프로필 에틸아민(16.7ml, 96mmol)의 용액에 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 밤새 환류시킨 후 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시키고, 실리카겔상에 예비흡착시키고 섬광 크로마토그래피(직경 9cm, 디클로로메탄 중의 5 내지 20%로 경사 용출)로 정제하여 [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자비시클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르를 백색 고체(5.94g, 74%, 융점 : 169 내지 171℃)로서 수득한다;
C13H21N2O6P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 46.89; H, 6.37; N, 8.43
실측치 : C, 47.07; H, 6.11; N, 8.37
질소하 무수 1,2-디클로로에탄(100ml) 중의 [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자비시클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(2.5g, 7.5mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란(9.2ml, 60mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 20분 동안 환류시킨 다음 진공하에서 농축시켜서 황색-오렌지색 발포체를 수득하고, 그것을 물(100ml)에 용해시킨다. 물을 에테르(3 x 100ml)로 세척한 다음 진공하에서 농축시켜서 이소프로판올 중의 물로 재결정하여 [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산·1/6H2O를 연황색 고체(1.79g, 86%, 융점 : 268 내지 270℃, 분해)로서 수득한다;
C9H13N2O6P·1/6H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 38.72; H, 4.81; N, 10.03
실측치 : C, 38.46; H, 4.59; N, 10.03
a) 반응물로서 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 과정에 따라서 [2-(4,4-디메틸-8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산·1H2O(융점 : 265 내지 282℃, 분해)를 수득한다.
C11H17N2O5P·H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 43.14; H, 6.25; N, 9.15
실측치 : C, 42.98; H, 6.04; N, 9.02
b) 반응물이 1,3-프로판디아민 및 디에틸 3- 브로모 프로필포스포네이트인 것을 제외하고는 실시예 9의 과정에 따라서 [3-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)프로필]포스폰산(융점 : 244 내지 248°C)을 수득한다.
C10H15N2O5P에 대한 원소분석;
계산치 : C, 43.80; H, 5.51; N, 10.23
실측치 : C, 43.93; H, 5.42; N, 10.18
c) 반응물이 1,3-프로판디아민 및 디에틸 (E)-(3-클로로-1-프로페닐)포스포네이트인 것을 제외하고는 실시예 9의 과정에 따라서 [(E)-3-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)-1-프로페닐]-포스폰산·1/6H2O(융점 : 255 내지 275°C 분해)를 수득한다.
C10H13N2O5P·1/6H2O에 대한 원소분석;
계산치 : C, 43.64; H, 4.88; N, 10.18
실측치 : C, 43.69; H, 4.68; N, 10.02
[실시예 10]
8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산
질소하 무수 디메틸포름아미드(100ml) 중의 (3-아미노프로필)카밤산 페닐메틸 에스테르(7.08g, 34mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(4.5ml, 26mmol)을 10°C까지 냉각시키고 5분간 3급-부틸 브로모아세테이트(2.80ml, 17mmol)로 처리한다. 1시간후 욕을 제거하고 반응 혼합물을 밤새 교반시켜서, 물(500ml)에 붓고, 2.5N 수산화나트륨 용액으로 염기성(pH 12)화한다. 수성층을 디클로로메탄(2 x 250ml)으로 추출하고, 그것을 황산나트륨 상에서 건조시키고 가열하면서 진공하에서 농축시켜서 디메틸 포름아미드를 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(직경 9cm, 디클로로메탄중 2.5 내지 3.5% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 [3-[1,1-디메틸에틸옥시카보닐)-메틸]아미노]프로필]카밤산 페닐메틸 에스테르를 연황색 오일(4.50g, 82%)로서 수득한다;
[3-[[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)-메틸]아미노]프로필]카밤산 페닐메틸 에스테르(4.49g, 13.9mmol)의 에탄올성 용액(60ml)를 질소하에서 동일 용매(60ml)중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(2.0ml, 13mmol)에 1시간 동안 가한다. 3.5시간 후, 반응혼합물을 실리카겔상에 예비흡착시켜서 섬광 크로마토그래피(직경 7.5cm, 석유 에테르 30 내지 60% 에틸 아세테이트로 경사 용출)로 정제하여 [3-[[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)메틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]카밤산 페닐메틸 에스테르를 점성 무색 오일(5.26g, 91%)로서 수득한다;
질소하에서 탄소상 10% 백금(5.25g)이 들어 있는 냉각된 (20℃) 플라스크에 에탄올(500ml) 중의 [3-[[(1,1-디메틸에틸옥시카보닐)메틸]-(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]카밤산 페닐메틸 에스테르(5.25g, 11.8mmol)를 가한 다음, 5분에 걸쳐 1,4-사이클로헥사디엔(11ml, 0.12mol)을 가한다. 5시간 후, 현탁액을 충분한 에탄올(1ℓ)로 세척화면서 셀라이트를 통해 여과한다. 에탄올을 증발시키고 잔사는 디클로로메탄을 용해시키고 섬광크로마토그래피(직경 7.5cm, 디클로로메탄 중의 2.5 내지 3% 메탄올로 경사 용출)로 정제하여 8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 백색고체(2.59g, 82%, 융점 167 내지 168℃)로서 수득한다;
C13H18N2O4에 대한 원소 분석;
계산치: C, 58.63; H, 6.81; N, 10.52
실측치: C, 58.57; H, 6.78 N, 10.40
(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0논-1(7)-엔-2-일)아세트산 1,1-디메틸에틸 에스테르(2.29g, 8.60mmol)의 에탄올성용액(86ml)을 실온에서 2.5N 수산화나트륨 용액(3.5ml, 8.7mmol)으로 처리하여 밤새 교반시킨다. 현탁액을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하여 고체를 수득하고, 이를 메탄올/물/이소프로판올(최종 부피 50ml)로부터 재결정시켜 (8,9-디옥소0-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)아세트산 나트륨염 수화물(1.43g, 66%, 융점: 280 내지 300℃, 분해)를 수득한다;
C9H9N2NaO4·H2O에 대한 원소 분석;
계산치: C, 43.21; H, 4.43; N, 11.20
실측치: C, 43.29; H, 4.38 N, 11.32
a) 반응물로서 에틸-3-브로모프로피오네이트를 사용하는 것을 제외하고 실시예 10의 과정에 따라, 3-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)프로판산 나트륨염·1.5수화물(융점 310℃, 분해) 수득한다.
C10H11N2NaO4·1.5H2O에 대한 원소 분석;
계산치: C, 44.04; H, 4.99; N, 10.27
실측치: C, 44.28; H, 5.15; N, 10.24
[실시예 11]
2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온
무수 에탄올(90ml) 중의 문헌[참조: Saari et al., J. Med. Chem., 33, 97 (1990)]의 방법으로 제조한(3-아미노 프로필)카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(6.00g, 34mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 탄산나트륨(3.96g, 37mmol)르로 처리한 다음 에탄올(30ml)중의 브로모아세토니트릴(2.6ml, 37mmol)의 용액으로 처리한다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 플라스크의 내용물을 여과시키고, 실리카겔에 예비흡착시켜서, 섬광 크로마토그래피(직경 7cm, 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올로 용출)로 정제시켜서 [3-(시아노메틸아미노)프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 황색 오일(3.99g, 55%)로서 수득한다;
무수 에탄올(90ml)중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(2.6ml, 18mmol)의 용액을 에탄올(30ml)중의 [3-(시아노메틸아미노)프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(3.90g, 18mmol)로 90분에 걸쳐 처리한다. 40시간후, 반응 혼합물을 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 실리카겔에 예비흡착시켜서, 섬광 크로마토그래피(직경 7cm, 디클로로메탄중 0 내지 5% 메탄올로 경사 용출)로 정제시켜서 [3-[(시아노메틸)-(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 황색 오일(5.4g, 90%)로서 수득한다;
질소하에 96% 포름산(40ml)중의 [3-[(시아노메틸)-(2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]카밤산1,1-디메틸에틸 에스테르(5.48g, 16mmol)를 제조한다. 24시간 후 용매를 제거시키고 잔사를 이소프로판올에 용해시키고 수시간 농축시킨다. 에탄올(40ml)을 가하고 현탁물을 밤새 교반시키고 여과하여 (8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)아세토니트릴·1/8H2O를 백색 고체(1.50g, 48%, 융점: 215 내지 218℃)로서 수득한다;
C9H9N3O2·1/8H2O에 대한 원소 분석;
계산치: C, 55.93; H, 4.69; N, 21.74
실측치: C, 55.99; H, 4.76; N, 21.90
질소하에 무수 디메틸포름아미드(35ml)중의 (8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)아세토니트릴·1/8H2O(1.54g, 8.0mmlo)의 용액에 나트륨 아지드(0.79g, 12mmol) 및 염화암모늄(0.65g, 12mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 천천히 125℃까지 가열시키고, 2시간 동안 이 온도에서 유지시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 농축된 여액을 물에 용해시키고 증발시킨다. 잔사를 메탄올로 재결정시켜서 2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디온·1/3H2O를 회백색 결정(1.18g, 61%, 융점: 254 내지 267℃)으로서 수득한다;
C9H10N6O2·1/3H2O에 대한 원소 분석;
계산치: C, 45.00; H, 4.48; N, 34.98
실측치: C, 45.28; H, 4.21; N, 34.76
a) 반응물로서 3-브로모프로피온니트릴을 사용하는 것을 제외하고 실시예 11의 과정에 따라, 2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-17)-엔-8,9-디온(융점: 255 내지 262, 분해)을 수득한다.
C10H12N6O2에 대한 원소 분석;
계산치: C, 48.38; H, 4.87; N, 33.85
실측치: C, 48.10; H, 4.80; N, 34.19
[실시예 12]
[2-(9,10-디옥소-2,7-디아자비사이클로[6.2.0]데크-1(8)-엔-2-일)에킬]포스폰산
무수 테트라하이드로푸란(90ml)중의 1,4-디아미노부탄(30ml, 0.30mol)의 용액을 0℃에 유지시키면서 1.5시간에 걸쳐 격렬하게 기계적 교반을 하면서 테트라하이드로푸란(90ml)중의 디-3급-부틸디이카보네이트(23ml, 0.10mol)로 처리한 다음 밤새 방치시킨다. 반응혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 물(100ml)에 용해시키고 브로모크레졸 그린을 첨가한다. 혼합물을 황색으로 변할때까지 1N 염산 용액으로 처리하고, 디클로로메탄(2 x 250ml)로 세척한 다음, 2.5N 수산화나트륨 용액으로 염기성(pH 12)화한다. 생성물을 클로로포름(6 x 250ml)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시켜 농축시켜 (4-아미노부틸)카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 황색 오일(13.4g, 71%)로서 수득한다;
무수 에탄올(150ml)중의 (4-아미노부틸)가밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(13.3g, 71mmol), 탄산타트륨(11.25g, 106mmol) 및 디에틸2-브로모-에틸포스포테이트(20ml, 104mmol)를 질소하에서 제조한다. 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시킨 다음, 실리카겔에 예비흡착시켜서, 섬광크로마토그래피(직경 7cm, 디클로로메탄중 5 내지 30% 메탄올로 경사용출)로 정제시켜서 [4-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]부틸]가밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 무색 오일(13.7g, 55%)로서 수득한다;
질소하 제조된 무수 에탄올(200ml) 중의 3,4-디에톡시-3-사이클로부텐-1,2-디온(5.8ml, 39mmol)의 용액을 1.75시간에 걸쳐[4-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸]아미노]부틸]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(13.7g, 39mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반시킨 다음 진공하에서 농축시킨다. 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시키고, 실리카겔에 예비흡착시켜서, 섬광 크로마토그래피(직경 9cm, 디클로로메탄 중의 2.5% 메탄올로 용출)로 정제시켜서 [4-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸] (2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-부틸]카밤산 1,1-디메틸 에틸 에스테르를 황색 점성 오일(16.8g, 90%)로서 수득한다.
96% 포름산(100ml)중의 [4-[[2-(디에톡시포스피닐)에틸](2-에톡시-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]부틸]카밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르(16.8g, 35mmol)의 용액을 질소하에서 제조하여 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 짙은 오일을 수득하고, 이를 무수 에탄올(125ml)에 용해시켜서 무수 에탄올(375ml)중의 디이소프로필에틸아민(17ml, 98mmol)의 용액에 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고 잔사를 클로로포름(150ml)에 용해시키고, 실리카겔에 예비흡착시켜서, 섬광 크로마토그래피(직경 9cm, 디클로로메탄 중의 5 내지 10% 메탄올로 경사 용출)로 정제시켜서 [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자비사이클로[6.2.0]데크-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르를 담황색 고체(9.65g, 83%, 융점 103 내지 105℃)로서 수득한다;
C14H23N2O5P에 대한 원소 분석;
계산치: C, 50.91; H, 7.02; N, 8.48
실측치: C, 50.76; H, 6.82; N, 8.37
질소하 무수 1,2-디클로로에탄(300ml) 중의 [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자비사이클로[6.2.0]데크-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산 디에틸 에스테르(7.60g, 23mmol)의 용액에 브로모트리메틸실란(25g, 160mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 25분 동안 환류시킨 다음 진공하에서 농축시키고 암적갈색 오일을 수득하고, 이를 물(250ml)에 용해시킨다. 물을 에테르(3 x 250ml)로 세척한 다음 진공하에 농축시켜서 황색 오렌지색 고체를 수득하여 이를 물(100ml)로 재결정하여 [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자비사이클로[6.2.0]데크-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산 수화물을 황갈색 고체(3.80g, 60%, 융점 266 내지 271℃, 분해)로서 수득한다;
C10H15N2O5P·H2O에 대한 원소 분석;
계산치: C, 41.10; H, 5.86; N, 9.59
실측치: C, 41.22; H, 5.76; N, 9.65
실시예 7 및 8의 과정과 유사한 방법으로 하기 화합물을 수득한다 :
본 발명의 화합물이 공지된 경쟁적 NMDA 길항물질인 3-(2-카복시피페라지닐-4-일)프로필-1-포스폰산(CPP)이 래트 뇌호모게네이트(homogenate)의 NMDA 수용체에 결합하는 것을 억제하는 능력을 측정한 결과 본 발명의 화합물은 경쟁적 NMDA 길항물질인 것으로 밝혀졌다. 문헌[참조: Murphy et al., J. Pharmacol. Exp. Therap. 240(3) 778(1987)]의 방법과 유사한 방법으로 내인성 글루타메이트가 제거된 래트 뇌 호모게네이트를 (3H)CPP(8nM), 시험하려는 화합물, 완충액과 함께 각각 15분씩 23℃에서 배양한 다음, 2ml의 최종 부피를 수득한다. 시험 화합물로 대체된 방사성 리간드(radio ligand)의 양은 NMDA로 대체된 방사성 리간드의 퍼센트로서 나타낸다. 표지된 CPP의 50%를 대체할 시험 화합물의 억제농도는 용량-반응 값으로부터 측정한다.
이들 화합물의 특성은 또한 18시간 동안 음식 공급을 중단한 후 30분 동안 관찰실에 익숙해진 체중이 18 내지 22g인 수컷 스위스-알비노 마우스(Swiss-albino mouse)(CD-계통, 찰스리버)에서의 대표적 화합물의 NMDA 길항물질 특성을 입증함으로써 직접 설정한다. 마우스를 대표적 시험 화합물로 예비처리한 다음 30분 후 NMD(195mg/kg, 복강내, 전신적 간대성 근경련에 대한 ED90용량)로 처리한다. 그 다음 마우스를 30분 동안 전신적 간대성 근경련 시작의 잠복기(사지의 통제할 수 없는 뒷다리 긁기 또는 정위 반사 능력을 상실한 상태로 체부 근육 경련) 및 사망을 주목하면서 관찰한다.
후자로부터 생존에 대한 ED50을 결정한다. 이런 표준 실험적 시험과정에 있어서, 본 발명의 모든 화합물에 대한 활성을 대표적으로 보여주는 시험된 특정 화합물 및 이의 활성을 하기 표에 나타낸다.
CPP 결합을 퍼센트로 나타낸 경우, 이는, 괄호안에 있는 농도에서 주어진 μM 농도에서의 값이다. 치사의 억제율 퍼센트도 괄호안에 있는 용량에서의 값이다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 마우스의 생체내에서 NMDA 유발된 치사에 길항작용하는 능력을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 결합 위치에 대해 공지된 경쟁적 NMDA-길항물질인 3-(2-카복시피페라지닐-4-일)-프로필-포스폰산(CPP)과 경쟁한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 경쟁적 NMDA 길항물질이다.
본 발명의 화합물은 NMDA 유발된 치사에 대해 활성을 나타내고 경련, 뇌세포 손상 및 노인성 치매를 포함하는 관련된 신경변성 질환, 알쯔하이머 질환, 헌팅돈(Huntingdon) 무도병, 발작(stroke), 저혈당증, 뇌성마비, 뇌빈혈, 간질 및 올리브교소뇌피질의 위축(olivo-ponto cerebellar atrophy)과 같은 CNS 질환의 치료에 유용하다.
그러므로, 위에서의 신규 화합물 외에, 이러한 퇴행성 질환에 걸린 포유동물에게 항경련, 신경보호량의 본 발명의 NMDA 길항물질을 투여함을 포함하는, 흥분성 아미노산으로 뇌 및 척수에 NMDA의 과자극으로 인한 신경변성적 질환을 예방하기 위한 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 그대로 또는 약제학적 담체와 함께 투여할 수 있다. 약제학적 담체는 고체 또는 액체일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 정의하고 나타낸 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제하적 조성물을 제공한다.
고체 담체로는 향미료, 윤할 가용화제, 현탁제, 충전제, 활탁제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제 붕해제로 작용할 수 있는 물질을 하나 이상 포함할 수 있고; 또한 캡슐용 물질일 수도 있다. 분말로는, 담체는 미세한 활성 성분과 혼합된 미세하게 분쇄된 고체이다. 정제로는, 활성성분이 적합한 분율로 필수적 압축 특성을 지닌 다마체와 혼합하고 원하는 형태 및 크기로 충전하다. 바람직하게는 분말 및 정제는 활성 성분을 99% 이하로 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들면, 인산 칼슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다.
액체 담체는 용액, 현탁액, 유제 시럽, 엘릭서 및 가압 조성물 제조에 사용된다. 활성성분은 물, 유기 용매, 이들의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액체 담체에 용해시키거나 현탁시킬 수 있다. 액체 담체는 다른 적합한 첨가제를 포함할 수 있는데, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미료, 현탁액, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투압 조절제이다. 경구 및 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 물(부분적으로 위의 첨가제, 예를 들면 셀룰로즈 유도체, 바람직하게는 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 용액을 함유함), 알콜(1가 알콜 및 글리콜과 같은 다가 알콜 포함) 및 이의 유도체 및 오일(분별 증류한 코코넛 오일 및 땅콩 오일)을 포함한다. 비경구 투여용으로는, 담체가 또한 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 지방성 에스테르일 수 있다. 멸균액 담체는 비경구 투여용에 대해 멸균액형 조성물로 사용한다. 가압 조성물에 대한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 다른 약제학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.
멸균액 또는 현탁물인 액체 약제학적 조성물은 예를 들면 근육내, 복강내 또는 피하 주사액으로 이용될 수 있다. 또한 멸균액은 정맥내로 투여할 수 있다. 또한 화합물은 액체 또는 고체 조성물 형태로 경구 투여될 수 있다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 단위 용량 형태로 존재한다. 이러한 형태에서, 조성물은 활성 성분의 적합한 양을 함유하는 단위 용량으로 나누어지고; 단위 용량형은 패키지화된 조성물, 예를 들면, 패키지화된 분말, 바이알, 앰플, 예비충전된(prefilled) 시린지 또는 액체를 함유한 샤세(sachets)일 수 있다. 단위 용량형은, 예를 들면, 그 자체가 캡슐이거나 정제일 수 있거나, 패키지 형태의 적당한 수의 이러한 조성물일 수 있다.
CNS 퇴행성 기능장애의 완화에 투여할 수 있는 화합물의 효과적인 양을 결정하기 위해, 의사는 목적하는 증상 완화 단계에 도달할 때까지 약 1mg/kg 내지 약 20mg/kg으로 경구용량을 증가시킴으로써 환자에게 주어진 NMDA 길항물질의 유효량을 결정해야 한다. 계속되는 용량 요법을 목적하는 결과를 달성하기 위해 약 1 내지 100mg/1일의 범위로 변화시킬 수 있다. 유사한 기술로 정맥 또는 근육내 투여하는 효과적 용량 범위를 측정할 수 있다. 알쯔하이머 치매에서 인식 기능 쇠퇴를 막기 위해서 예방 치료적으로 화합물을 사용할 경우, 흥분성 아미노산 수용체의 과자극의 완화와 관련될 수 있는 향상된 기억 반응 또는 유사한 바람직한 반응에 약물 용량을 연관시키는 것과 같은 더욱 주관적 방법을 취한다.
Claims (24)
- 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.[일반식 I]상기식에서, R1은 수소, 탄소수가 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수가 7 내지 12의 페닐알킬이거나, R1및 R2는 함께 Z[여기서, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)( R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)( R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서, R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고 R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이다]를 형성하고, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6개인 알케닐렌이며, X는 CO2R3(여기서, R3는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개인 알킬이다), P(O)(OR4)(OR5)(여기서 R4및 R5은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이다), 3,5-디옥스-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 독립적으로 수소, 메틸 ,알릴, 메트알릴 및 벤질이거나 R1및 R2가 함께 -CH2CH2-, -CH2C(R6)( R7)CH2-또는 -CH2C(R8)( R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서,R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고 R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이며 A가 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 트랜스 2-부테닐렌이고 X가 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴 그룹인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)글리신 에틸 에스테르, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)글리신, 4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)아미노]부탄산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로 부텐]-1-일)아미노]에틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-[2-(메틸아미노)-3,4-디옥소-1-사이클로 부테닐]베타-알라닌, 3-[[3,4-디옥소-2[(페닐메틸)아미노]-1-사이클로 부테닐]아미노]프로판산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)-N-(2-메틸-2-프로페닐)글리신, N-(2-아미노-3,4,-디옥소-1-사이클로부테닐)-N-(페닐메틸)-글리신인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [[2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부테닐)아미노]메틸]포스폰산, [3-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]프로필]포스폰산, [4[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]부틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로 부테닐-1-일)아미노]-2-부테닐]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]메틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자비 사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자비 사이클로[5,2,0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(4,4-디메틸-8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산, [3-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)프로필]포스폰산, [(E)-3-(8,9-디옥소--2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)-1-프로페닐]-포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 3-(8,9-디옥소-2,6-디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)프로판산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자비사이클로[5.2,0]논-1(7)-엔-8,9-디온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, 2-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]-2,6-상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고, R2은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나, R1및 R2는 함께 Z[여기서, Z는 -CH2CH2--CH2C(R6)(R7)CH2-또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서, R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이다]를 형성하고, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이며, X는 CO2R3(여기서, R3은 수소 또는 탄소수 1 내지 6읠 알킬이다), P(O)(OR4)(OR5)(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이다.디아자비사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-8,9-디옥인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 제1항에 있어서, [2-(9,1)-디옥소-디아자비사이클로[6.2.0]데크-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
- 항경련성 신경보호량의 다음 일반식(1)의 NMOA길항물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 , 흥분성 아미노산 수용체의 과자극으로 인해 유발된 경련성 질환 및 신경변성질환 예방용 약제학적 조성물.[일반식 I]상기식에서, R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고, R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나, R1및 R2는 함께 Z[여기서, Z는 -CH2CH2-,-CH2C(R6)(R7)CH2-또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-(여기서, R6, R8및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다)이다]를 형성하고, A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이며, X는 CO2R3(여기서, R3은 수소 또는 탄소수 1내지 6의 알킬이다), P(O)(OR4)(OR5)(여기서, R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이다.
- 유효량의 일반식(I)의 NMDA길항물질 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 과량의 흥분성 아미노산으로 인한 과자극으로부터 생긴 뇌세포 손상 예방용 약제학적 조성물.[일반식 I]
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100565008B1 (ko) * | 2000-02-01 | 2006-03-30 | 주식회사유한양행 | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 |
KR100742086B1 (ko) * | 2001-07-27 | 2007-07-23 | 주식회사유한양행 | 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL110309A0 (en) * | 1993-07-15 | 1994-10-21 | Univ Kentucky Res Found | A method of protecting against neuron loss |
KR970002653B1 (ko) * | 1993-12-16 | 1997-03-07 | 엘지전자 주식회사 | 냉장고 |
US5631401A (en) * | 1994-02-09 | 1997-05-20 | Abbott Laboratories | Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase |
US5466712A (en) * | 1994-11-04 | 1995-11-14 | American Home Products Corporation | Substituted n-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones |
US5750574A (en) * | 1996-07-17 | 1998-05-12 | American Home Products Corporation | Fluorinated N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
JP2000513729A (ja) * | 1996-07-17 | 2000-10-17 | アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション | シクロブテン―3,4―ジオンの置換n―アリールメチルアミノ誘導体 |
US5763474A (en) * | 1996-07-17 | 1998-06-09 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5846999A (en) * | 1996-07-17 | 1998-12-08 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
US5780505A (en) * | 1996-07-17 | 1998-07-14 | American Home Products Corporation | Substituted N-arylmethylamino derivatives of cyclobutene-3, 4-diones |
US5840764A (en) * | 1997-01-30 | 1998-11-24 | American Home Products Corporation | Substituted hydroxy-anilino derivatives of cyclobutene-3,4-diones |
ATE232875T1 (de) * | 1997-08-01 | 2003-03-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur herstellung von (2-((8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0.)non-1(7)-en-2- yl)ethyl)phosphonsäure |
US5990307A (en) * | 1997-08-01 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid |
JPH1177971A (ja) * | 1997-09-05 | 1999-03-23 | Shinano Kenshi Co Ltd | ブランケット胴及び該ブランケット胴を備えたオフセット印刷装置 |
AU765603C (en) * | 1998-04-14 | 2004-08-05 | General Hospital Corporation, The | Methods for treating neuropsychiatric disorders |
US6376555B1 (en) | 1998-12-04 | 2002-04-23 | American Home Products Corporation | 4-substituted-3-substituted-amino-cyclobut-3-ene-1,2-diones and analogs thereof as novel potassium channel openers |
US6166050A (en) * | 1998-12-14 | 2000-12-26 | American Home Products Corporation | 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4 |
US7205404B1 (en) | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
UA78529C2 (en) * | 2001-10-10 | 2007-04-10 | Wyeth Corp | Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain |
EP1622625A1 (en) * | 2003-04-09 | 2006-02-08 | Wyeth | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo [5.2.o] non-1 (7)-en-2-yl )alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof |
ATE481103T1 (de) * | 2003-04-09 | 2010-10-15 | Wyeth Llc | Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2- yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n- methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten |
US20050142192A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-30 | Wyeth | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives |
TW200514775A (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-01 | Wyeth Corp | Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof |
US7635694B2 (en) | 2004-02-27 | 2009-12-22 | Schering Corporation | Cyclobutenedione-containing compounds as inhibitors of hepatitis C virus NS3 serine protease |
CN1946690A (zh) * | 2004-02-27 | 2007-04-11 | 先灵公司 | 用作丙型肝炎病毒ns3丝氨酸蛋白酶抑制剂的含环丁烯二酮基团化合物 |
JP2008515904A (ja) * | 2004-10-08 | 2008-05-15 | ワイス | [2−(8,9−ジオキソ−2,6−ジアザビシクロ[5.2.0]ノン−1(7)−エン−2−イル)アルキル]ホスホン酸の誘導体およびその製造方法 |
CN101896205A (zh) * | 2007-08-27 | 2010-11-24 | 惠氏有限责任公司 | 使用nmda拮抗剂用于获得麻醉剂节约效果的组合物和方法 |
MX2011003015A (es) | 2008-09-18 | 2011-11-18 | Univ Northwestern | Moduladores del receptor de n-metil-d-aspartato, y usos de los mismos. |
AR075900A1 (es) | 2009-03-19 | 2011-05-04 | Wyeth Llc | Metodos para la preparacion de acidos (2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclico (5.2.0) non-1(7)-en-2-il)etil) fosfonico y sus precursores. |
US9737531B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-08-22 | Glytech, Llc | Composition and method for treatment of depression and psychosis in humans |
WO2014120800A1 (en) | 2013-01-29 | 2014-08-07 | Naurex, Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
EA032153B1 (ru) | 2013-01-29 | 2019-04-30 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы nmda-рецептора и их применение |
BR112015018092A2 (pt) | 2013-01-29 | 2017-07-18 | Naurex Inc | moduladores de receptor de nmda de espiro-lactama e usos dos mesmos |
EA201591404A1 (ru) | 2013-01-29 | 2016-01-29 | Аптиникс Инк. | Спиролактамные модуляторы рецептора nmda и их применение |
LT3514158T (lt) | 2013-01-29 | 2023-02-10 | Aptinyx Inc. | Spirolaktaminiai nmda receptoriaus moduliatoriai ir jų panaudojimas |
AU2015217221A1 (en) | 2014-02-13 | 2016-08-11 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
WO2017201285A1 (en) | 2016-05-19 | 2017-11-23 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
MX2018014202A (es) | 2016-05-19 | 2019-06-20 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor espiro-lactama n-metil-d-aspartato y usos de los mismos. |
PE20190500A1 (es) | 2016-08-01 | 2019-04-10 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y uso de los mismos |
AU2017306152A1 (en) | 2016-08-01 | 2019-01-31 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
MX2019001322A (es) | 2016-08-01 | 2019-09-11 | Aptinyx Inc | Moduladores del receptor nmda spiro-lactam y bis-spiro-lactam y uso de los mismos. |
BR112019001923A2 (pt) | 2016-08-01 | 2019-05-14 | Aptinyx Inc. | moduladores de nmda de espiro-lactama e métodos de sua utilização |
AU2017305240B2 (en) | 2016-08-01 | 2021-12-09 | Aptinyx Inc. | Spiro-lactam NMDA receptor modulators and uses thereof |
CN110996948A (zh) | 2017-06-12 | 2020-04-10 | 格莱泰施有限责任公司 | 用nmda拮抗剂和d2/5ht2a或选择性5ht2a拮抗剂治疗抑郁症 |
EP3737676B1 (en) | 2018-01-09 | 2024-03-06 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
JP7210599B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-01-23 | アプティニックス インコーポレイテッド | スピロラクタム系nmda受容体修飾因子およびその使用 |
US12012413B2 (en) | 2019-11-11 | 2024-06-18 | Tenacia Biotechnology (Hong Kong) Co., Limited | Methods of treating painful diabetic peripheral neuropathy |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1518660A1 (de) * | 1965-07-09 | 1969-08-14 | Huels Chemische Werke Ag | Verfahren zur Herstellung aminosubstituierter Dioxocyclobutene |
GB1563090A (en) * | 1975-07-31 | 1980-03-19 | Smith Kline French Lab | Cyclobutene-diones |
US4390701A (en) * | 1981-05-18 | 1983-06-28 | Bristol-Myers Company | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione |
AU1956283A (en) * | 1982-10-02 | 1984-04-05 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 1-(3-(4-(substited aminomethyl)pyrid-2-yl-oxy)-prop-1-yl- amino) - 2-aminocyclobut-i-ene-3,4-diones |
US4927970A (en) * | 1987-05-14 | 1990-05-22 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates |
US4902687A (en) * | 1989-03-27 | 1990-02-20 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor antagonists |
-
1991
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1998
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100565008B1 (ko) * | 2000-02-01 | 2006-03-30 | 주식회사유한양행 | 4-하이드라지노-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및이들의 제조 방법 |
KR100742086B1 (ko) * | 2001-07-27 | 2007-07-23 | 주식회사유한양행 | 4-페닐-3-사이클로부텐-1,2-다이온 유도체 및 그의 제조방법 |
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