JPH1072416A - シクロプロピルグリシン誘導体及び代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト - Google Patents
シクロプロピルグリシン誘導体及び代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストInfo
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- JPH1072416A JPH1072416A JP19062997A JP19062997A JPH1072416A JP H1072416 A JPH1072416 A JP H1072416A JP 19062997 A JP19062997 A JP 19062997A JP 19062997 A JP19062997 A JP 19062997A JP H1072416 A JPH1072416 A JP H1072416A
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- difluoro
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 従来知られていた代謝調節型Ｌ−グルタミン
酸受容体アゴニストよりも、より選択的で優れた特性を
示す新規なシクロプロピルグリシン誘導体を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式： 【化１】 ［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立に、水酸基も
しくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3 とＲ
4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしくは炭素数１〜
６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 とは、それぞれ独
立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わされるシクロプ
ロピルグリシン誘導体、その合成中間体、そしてシクロ
プロピルグリシン誘導体は、新規な化合物であり、従来
知られていた代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニ
ストよりも選択性が高く、優れた特性を示す代謝調節型
Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト。
酸受容体アゴニストよりも、より選択的で優れた特性を
示す新規なシクロプロピルグリシン誘導体を提供するこ
と。 【解決手段】 下記式： 【化１】 ［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立に、水酸基も
しくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3 とＲ
4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしくは炭素数１〜
６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 とは、それぞれ独
立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わされるシクロプ
ロピルグリシン誘導体、その合成中間体、そしてシクロ
プロピルグリシン誘導体は、新規な化合物であり、従来
知られていた代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニ
ストよりも選択性が高く、優れた特性を示す代謝調節型
Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なシクロプロ
ピルグリシン誘導体、およびそのシクロプロピルグリシ
ン誘導体を有効成分とする代謝調節型Ｌ−グルタミン酸
受容体アゴニストに関する。
ピルグリシン誘導体、およびそのシクロプロピルグリシ
ン誘導体を有効成分とする代謝調節型Ｌ−グルタミン酸
受容体アゴニストに関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、グルタミン酸受容体は、イオンチ
ャンネル型（ｉＧｌｕＲ）と代謝調節型（ｍＧｌｕＲ）
とに大きく分類されている。そして、ｉＧｌｕＲはさら
にＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）型と非
−ＮＭＤＡ型とに分類される。（「神経精神薬理」第１
８巻５号、３４５〜３６５頁、１９９６年） ＮＭＤＡ型受容体については、アゴニストにより活性化
されるこの受容体の作用によってＣａ2+が細胞内に流入
して、細胞内Ｃａ2+濃度が上昇すること、そしてその結
果、種々のＣａ2+依存性酵素が活性化され、次いで発生
する連鎖的な細胞内変化が一定の閾値を越えると、不可
逆的な細胞死へ移行することが推測されている。（「日
薬理誌」１０４号、１７７〜１８７頁（１９９４年））
ャンネル型（ｉＧｌｕＲ）と代謝調節型（ｍＧｌｕＲ）
とに大きく分類されている。そして、ｉＧｌｕＲはさら
にＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）型と非
−ＮＭＤＡ型とに分類される。（「神経精神薬理」第１
８巻５号、３４５〜３６５頁、１９９６年） ＮＭＤＡ型受容体については、アゴニストにより活性化
されるこの受容体の作用によってＣａ2+が細胞内に流入
して、細胞内Ｃａ2+濃度が上昇すること、そしてその結
果、種々のＣａ2+依存性酵素が活性化され、次いで発生
する連鎖的な細胞内変化が一定の閾値を越えると、不可
逆的な細胞死へ移行することが推測されている。（「日
薬理誌」１０４号、１７７〜１８７頁（１９９４年））
【０００３】一方、ｍＧｌｕＲは、その配列の相同性、
細胞内情報伝達機構、およびアゴニスト選択性により、
現在では三つのグループ（グループＩ、II、III ）に分
けられている。ｍＧｌｕＲのグループＩのアゴニストと
しては、キスカル酸が強い活性を示し、このものは、イ
ノシトール三燐酸（ＩＰ3 ）の生成と細胞内Ｃａ2+動態
の変動を促す。ｍＧｌｕＲのグループII、III のアゴニ
ストは、ｆｏｒｓｋｏｌｉｎで誘発した細胞内ｃＡＭＰ
の生成を抑制する。ｍＧｌｕＲのグループIIとIII との
間には、アゴニストの選択性に差異がある。ｍＧｌｕＲ
のグループIIのアゴニストとしては、ＤＣＧ−IV（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカル
ボキシシクロプロピル）グリシン）及びＬ−ＣＣＧ−Ｉ
（（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２−カルボキシシ
クロプロピル）グリシン）が知られており、ｍＧｌｕＲ
のグループIII のアゴニストとしては、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ
−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）が知られている。
（特開平６−２５６３２３号公報、特開平６−２４９７
０号公報、「神経精神薬理」第１８巻６号、４１９〜４
２５頁、１９９６年）
細胞内情報伝達機構、およびアゴニスト選択性により、
現在では三つのグループ（グループＩ、II、III ）に分
けられている。ｍＧｌｕＲのグループＩのアゴニストと
しては、キスカル酸が強い活性を示し、このものは、イ
ノシトール三燐酸（ＩＰ3 ）の生成と細胞内Ｃａ2+動態
の変動を促す。ｍＧｌｕＲのグループII、III のアゴニ
ストは、ｆｏｒｓｋｏｌｉｎで誘発した細胞内ｃＡＭＰ
の生成を抑制する。ｍＧｌｕＲのグループIIとIII との
間には、アゴニストの選択性に差異がある。ｍＧｌｕＲ
のグループIIのアゴニストとしては、ＤＣＧ−IV（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ，３’Ｒ）−２−（２，３−ジカル
ボキシシクロプロピル）グリシン）及びＬ−ＣＣＧ−Ｉ
（（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２−カルボキシシ
クロプロピル）グリシン）が知られており、ｍＧｌｕＲ
のグループIII のアゴニストとしては、Ｌ−ＡＰ４（Ｌ
−２−アミノ−４−ホスホノ酪酸）が知られている。
（特開平６−２５６３２３号公報、特開平６−２４９７
０号公報、「神経精神薬理」第１８巻６号、４１９〜４
２５頁、１９９６年）
【０００４】ところで、ｍＧｌｕＲのグループIIに属す
るアゴニストは、シナプスにおいて伝達物質の放出を抑
制して、シナプス伝達の効率を悪くすることが確認され
ている。中枢神経系でシナプス伝達の効率を悪くする
と、運動系に対して筋弛緩が考えられ、実際に、麻酔剤
との併用では、麻酔の著しい増強が認められることが動
物実験で確認されており、また鎮静、ないしはトランキ
ライザー様作用、抗てんかん作用も認められている。更
に、ｍＧｌｕＲのグループIIに属するアゴニストは、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで興奮性アミノ酸
による神経細胞死を防護する作用があり、神経細胞保護
剤として強い期待が持たれている。また、このような中
枢抑制作用は、今までに類を見ない新しい形のグルタミ
ン酸受容体アゴニストであり、今後の中枢作用薬の研究
に必須であるため、研究用試薬としてもその重要性が高
い。（「日薬理誌」１０４号、１７７〜１８７頁（１９
９４年））。従って、ｍＧｌｕＲのグループIIに属する
アゴニストであるＤＣＧ−IVは、強力にｍＧｌｕＲを活
性化することから、その神経細胞保護作用に対する期待
が持たれている。またＤＣＧ−IVは、ｍＧｌｕＲを活性
化すること以外にも、興奮性アミノ酸による神経細胞死
との関連性を持つと考えられているＮＭＤＡ型受容体を
も活性化することが知られていることから、ＮＭＤＡ成
分を持たない新規なｍＧｌｕＲのアゴニストの開発が待
たれている。
るアゴニストは、シナプスにおいて伝達物質の放出を抑
制して、シナプス伝達の効率を悪くすることが確認され
ている。中枢神経系でシナプス伝達の効率を悪くする
と、運動系に対して筋弛緩が考えられ、実際に、麻酔剤
との併用では、麻酔の著しい増強が認められることが動
物実験で確認されており、また鎮静、ないしはトランキ
ライザー様作用、抗てんかん作用も認められている。更
に、ｍＧｌｕＲのグループIIに属するアゴニストは、ｉ
ｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで興奮性アミノ酸
による神経細胞死を防護する作用があり、神経細胞保護
剤として強い期待が持たれている。また、このような中
枢抑制作用は、今までに類を見ない新しい形のグルタミ
ン酸受容体アゴニストであり、今後の中枢作用薬の研究
に必須であるため、研究用試薬としてもその重要性が高
い。（「日薬理誌」１０４号、１７７〜１８７頁（１９
９４年））。従って、ｍＧｌｕＲのグループIIに属する
アゴニストであるＤＣＧ−IVは、強力にｍＧｌｕＲを活
性化することから、その神経細胞保護作用に対する期待
が持たれている。またＤＣＧ−IVは、ｍＧｌｕＲを活性
化すること以外にも、興奮性アミノ酸による神経細胞死
との関連性を持つと考えられているＮＭＤＡ型受容体を
も活性化することが知られていることから、ＮＭＤＡ成
分を持たない新規なｍＧｌｕＲのアゴニストの開発が待
たれている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来知られ
ていた代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストよ
りも、より選択的で優れた特性を示す新規なシクロプロ
ピルグリシン誘導体を提供することを目的とする。本発
明は、また上記の新規なシクロプロピルグリシン誘導体
を製造するための中間体として有用な新規な化合物を提
供することも、その目的とする。
ていた代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストよ
りも、より選択的で優れた特性を示す新規なシクロプロ
ピルグリシン誘導体を提供することを目的とする。本発
明は、また上記の新規なシクロプロピルグリシン誘導体
を製造するための中間体として有用な新規な化合物を提
供することも、その目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【０００７】
【化４】
【０００８】［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立
に、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしく
は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 と
は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わ
されるシクロプロピルグリシン誘導体にある。
に、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしく
は炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 と
は、それぞれ独立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わ
されるシクロプロピルグリシン誘導体にある。
【０００９】本発明はまた、上記の一般式（Ｉ）で表さ
れるシクロプロピルグリシン誘導体を有効成分として含
む代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストにもあ
る。本発明はまた、上記の一般式（Ｉ）で表されるシク
ロプロピルグリシン誘導体を有効成分として含む医薬組
成物にもある。また、本発明が提供する中間体は、下記
の一般式（２）：
れるシクロプロピルグリシン誘導体を有効成分として含
む代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストにもあ
る。本発明はまた、上記の一般式（Ｉ）で表されるシク
ロプロピルグリシン誘導体を有効成分として含む医薬組
成物にもある。また、本発明が提供する中間体は、下記
の一般式（２）：
【００１０】
【化５】
【００１１】［ただし、Ｒ2 は、水酸基もしくは炭素数
１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は、水素原子もし
くは炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 と
は、それぞれ独立にハロゲン原子を表わす。］で表わさ
れるラクタム誘導体である。
１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は、水素原子もし
くは炭素数１〜６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 と
は、それぞれ独立にハロゲン原子を表わす。］で表わさ
れるラクタム誘導体である。
【００１２】
【発明の実施の形態】本発明のシクロプロピルグリシン
誘導体は、下記の一般式［Ｉ］：
誘導体は、下記の一般式［Ｉ］：
【００１３】
【化６】
【００１４】［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立
に、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基（例、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基）を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしく
は炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基）を表わし、そしてＸ1 とＸ2 とは、それ
ぞれ独立に、ハロゲン原子（例、弗素、塩素、臭素、沃
素）を表わす。］で表わされるシクロプロピルグリシン
誘導体である。なお、本発明のシクロプロピルグリシン
誘導体は遊離酸の状態でも、あるいは塩の状態にあって
もよい。
に、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシ基（例、
メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基）を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしく
は炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
イソブチル基）を表わし、そしてＸ1 とＸ2 とは、それ
ぞれ独立に、ハロゲン原子（例、弗素、塩素、臭素、沃
素）を表わす。］で表わされるシクロプロピルグリシン
誘導体である。なお、本発明のシクロプロピルグリシン
誘導体は遊離酸の状態でも、あるいは塩の状態にあって
もよい。
【００１５】本発明のシクロプロピルグリシン誘導体
は、一般式［Ｉ］でＲ1 とＲ2 とが共に水酸基を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とが共に水素原子を表わし、そしてＸ1
とＸ2 とが共に弗素原子を表わす化合物（即ち、２−
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン）であることが好ましい。この化合物
には下記の合計８個の光学異性体がある。 Ｌ−Ｉ：（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｌ−II：（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｌ−III ：（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カ
ルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグ
リシン Ｌ−IV：（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−Ｉ：（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−III ：（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カ
ルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグ
リシン Ｄ−IV：（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン
は、一般式［Ｉ］でＲ1 とＲ2 とが共に水酸基を表わ
し、Ｒ3 とＲ4 とが共に水素原子を表わし、そしてＸ1
とＸ2 とが共に弗素原子を表わす化合物（即ち、２−
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン）であることが好ましい。この化合物
には下記の合計８個の光学異性体がある。 Ｌ−Ｉ：（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｌ−II：（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｌ−III ：（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カ
ルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグ
リシン Ｌ−IV：（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−Ｉ：（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン Ｄ−III ：（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カ
ルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグ
リシン Ｄ−IV：（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カル
ボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリ
シン
【００１６】上記の各異性体のなかでは、Ｌ−１の（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシンが、
最も好ましい。
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシンが、
最も好ましい。
【００１７】本発明のシクロプロピルグリシン誘導体
は、下記の反応経路図−１に示すように、公知のオレフ
ィン化合物（Ｅ−１またはＺ−１：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５９（１），９７−１０３（１９９４）参照）に
クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを作用させて２−
（２’−ベンジルオキシメチル−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルエチレングリコール １，２−Ｏ−
アセトニドのそれぞれ二種の光学活性異性体を得て（Ｅ
−１からの反応については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，５（８），１４２３−１４２６
（１９９４）に記載されている）、次にそれらを出発原
料として反応経路図−２に示すような方法（反応経路の
例として、Ｌ−１とＤ−IIの製造例を挙げてある）を利
用して得ることができる。
は、下記の反応経路図−１に示すように、公知のオレフ
ィン化合物（Ｅ−１またはＺ−１：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ
ｍ．，５９（１），９７−１０３（１９９４）参照）に
クロロジフルオロ酢酸ナトリウムを作用させて２−
（２’−ベンジルオキシメチル−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルエチレングリコール １，２−Ｏ−
アセトニドのそれぞれ二種の光学活性異性体を得て（Ｅ
−１からの反応については、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：
Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，５（８），１４２３−１４２６
（１９９４）に記載されている）、次にそれらを出発原
料として反応経路図−２に示すような方法（反応経路の
例として、Ｌ−１とＤ−IIの製造例を挙げてある）を利
用して得ることができる。
【００１８】
【化７】
【００１９】
【化８】
【００２０】
【発明の効果】後記の薬理実験結果からわかるように、
本発明のシクロプロピルグリシン誘導体、特に（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，
３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシンは、代謝調
節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストとして優れた特
性を示すため、たとえば、ハンチントン氏病、てんか
ん、パーキンソン氏病などの各種神経変性疾患あるいは
虚血性神経細胞死に由来する各種の脳中枢の機能障害の
治療に、また鎮静剤、鎮痛剤、麻酔増強剤あるいは抗痙
攣剤として用途が期待される。さらに、本発明のシクロ
プロピルグリシン誘導体はグルタミン酸受容体のアンタ
ゴニスト等への開発の糸口を提供し、更に各種の試薬お
よび医薬品としての利用が期待される。
本発明のシクロプロピルグリシン誘導体、特に（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，
３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシンは、代謝調
節型Ｌ−グルタミン酸受容体アゴニストとして優れた特
性を示すため、たとえば、ハンチントン氏病、てんか
ん、パーキンソン氏病などの各種神経変性疾患あるいは
虚血性神経細胞死に由来する各種の脳中枢の機能障害の
治療に、また鎮静剤、鎮痛剤、麻酔増強剤あるいは抗痙
攣剤として用途が期待される。さらに、本発明のシクロ
プロピルグリシン誘導体はグルタミン酸受容体のアンタ
ゴニスト等への開発の糸口を提供し、更に各種の試薬お
よび医薬品としての利用が期待される。
【００２１】
【実施例】次に本発明のシクロプロピルグリシン誘導体
の合成例を示す。なお、この合成例に記載のない本発明
のシクロプロピルグリシン誘導体についても同様な方法
を利用して容易に製造することができる。
の合成例を示す。なお、この合成例に記載のない本発明
のシクロプロピルグリシン誘導体についても同様な方法
を利用して容易に製造することができる。
【００２２】［実施例１］［Ｚ−１］から［（２Ｓ，
１’Ｒ，２’Ｓ）−２］及び［（２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｒ）−２］の製造−−［前記反応経路図−１］ （Ｚ，４’Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（２’，
２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イ
ル）−１−プロペン（Ｚ−１）（７．５ｇ）のジエチレ
ングリコ−ルジメチルエーテル溶液を１８０℃に加熱し
た。この溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４
５．８ｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル溶
液を１０時間で滴下し、さらに１８０℃で１時間加熱し
た。冷却後、反応溶液に氷水を加え、ヘキサンで抽出し
た。ヘキサン抽出液を水で洗浄したのち、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３
０：１、体積比）にかけて粗精製したのち、中圧クロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、体積
比）で各異性体を分離することによって、［（２Ｓ，
１’Ｒ，２’Ｓ）−２］を２．６ｇ、そして［（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｒ）−２］を５．６ｇ得た。 ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２］ 無色油状物、［α］D 27.6 ：−３７．６（ｃ ０．９７
８、ＣＨＣｌ3 ） ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２］ 無色油状物、［α］D 28.0 ：−３５．６（ｃ ０．９９
９、ＣＨＣｌ3 ）
１’Ｒ，２’Ｓ）−２］及び［（２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｒ）−２］の製造−−［前記反応経路図−１］ （Ｚ，４’Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（２’，
２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イ
ル）−１−プロペン（Ｚ−１）（７．５ｇ）のジエチレ
ングリコ−ルジメチルエーテル溶液を１８０℃に加熱し
た。この溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（４
５．８ｇ）のジエチレングリコールジメチルエーテル溶
液を１０時間で滴下し、さらに１８０℃で１時間加熱し
た。冷却後、反応溶液に氷水を加え、ヘキサンで抽出し
た。ヘキサン抽出液を水で洗浄したのち、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲルカラムグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３
０：１、体積比）にかけて粗精製したのち、中圧クロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１、体積
比）で各異性体を分離することによって、［（２Ｓ，
１’Ｒ，２’Ｓ）−２］を２．６ｇ、そして［（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｒ）−２］を５．６ｇ得た。 ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２］ 無色油状物、［α］D 27.6 ：−３７．６（ｃ ０．９７
８、ＣＨＣｌ3 ） ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２］ 無色油状物、［α］D 28.0 ：−３５．６（ｃ ０．９９
９、ＣＨＣｌ3 ）
【００２３】［実施例２］［Ｅ−１］から［（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−２］及び［（２Ｓ，１’Ｒ，２’
Ｒ）−２］の製造−−［前記反応経路図−１］ （Ｅ，４’Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（２’，
２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イ
ル）−１−プロペン（Ｅ−１）（１．３ｇ）から、実施
例１に記載の方法と同様な方法を利用して、［（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−２］を０．７６ｇ、そして［（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］を０．４５ｇ得た。 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２］ 無色油状物、［α］D 26.0 ：−２０．９（ｃ １．０
０、ＣＨＣｌ3 ） ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］ 無色油状物、［α］D 24.8 ：＋２８．７（ｃ １．０
６、ＣＨＣｌ3 ）
１’Ｓ，２’Ｓ）−２］及び［（２Ｓ，１’Ｒ，２’
Ｒ）−２］の製造−−［前記反応経路図−１］ （Ｅ，４’Ｓ）−３−ベンジルオキシ−１−（２’，
２’−ジメチル−１’，３’−ジオキソラン−４’−イ
ル）−１−プロペン（Ｅ−１）（１．３ｇ）から、実施
例１に記載の方法と同様な方法を利用して、［（２Ｓ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−２］を０．７６ｇ、そして［（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］を０．４５ｇ得た。 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２］ 無色油状物、［α］D 26.0 ：−２０．９（ｃ １．０
０、ＣＨＣｌ3 ） ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］ 無色油状物、［α］D 24.8 ：＋２８．７（ｃ １．０
６、ＣＨＣｌ3 ）
【００２４】［実施例３］（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−II］およびそのエステルの
製造（反応経路図−３）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−II］およびそのエステルの
製造（反応経路図−３）
【００２５】
【化９】
【００２６】（１）［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２］
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２］（３００ｍｇ）のメ
タノール（２ｍＬ）溶液に１０％塩酸（０．５ｍＬ）を
滴下し、室温にて６時間反応させた。減圧下で濃縮した
のち、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を次の反応に直接用いた。アルゴン雰囲気下、
粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶
液にイミダゾール（１３８．０ｍｇ）を加え、０℃でｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）
（１６７．０ｍｇ）を加えたのち、室温で５時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で乾燥した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
ヘキサン／酢酸エチル（１５／１、体積比）溶出部分か
ら［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］を３０２．０ｍｇ
得た。 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］ 無色油状物、［α］D 28.4 ：−１０．６（ｃ １．０
０、ＣＨＣｌ3 ）
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２］（３００ｍｇ）のメ
タノール（２ｍＬ）溶液に１０％塩酸（０．５ｍＬ）を
滴下し、室温にて６時間反応させた。減圧下で濃縮した
のち、飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで
抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣を次の反応に直接用いた。アルゴン雰囲気下、
粗生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶
液にイミダゾール（１３８．０ｍｇ）を加え、０℃でｔ
−ブチルジメチルシリルクロリド（ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ）
（１６７．０ｍｇ）を加えたのち、室温で５時間撹拌し
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。この有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で乾燥した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
ヘキサン／酢酸エチル（１５／１、体積比）溶出部分か
ら［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］を３０２．０ｍｇ
得た。 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］ 無色油状物、［α］D 28.4 ：−１０．６（ｃ １．０
０、ＣＨＣｌ3 ）
【００２７】（２）［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］の製造 アルゴン雰囲気下、［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
（１３６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１６５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃でジ
フェニルホスホリルアジド（０．１２ｍＬ）とジエチル
アゾジカルボキシレート（８７μＬ）を加え、室温で６
時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキ
サン／酢酸エチル（１５／１、体積比）溶出部分から
［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］を９２ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］ 無色油状物、［α］D 26.8 ：−３．０３（ｃ ０．９
９、ＣＨＣｌ3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］の製造 アルゴン雰囲気下、［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
（１３６ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１６５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に、０℃でジ
フェニルホスホリルアジド（０．１２ｍＬ）とジエチル
アゾジカルボキシレート（８７μＬ）を加え、室温で６
時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えてジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル抽出層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキ
サン／酢酸エチル（１５／１、体積比）溶出部分から
［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］を９２ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］ 無色油状物、［α］D 26.8 ：−３．０３（ｃ ０．９
９、ＣＨＣｌ3 ）
【００２８】（３）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］（９２ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃でテトラブチルア
ンモニウムフルオライドを加え、３時間撹拌した。飽和
食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１、体積
比）溶出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］を
６５ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］ 無色油状物、［α］D 26.0 ：−４２．４（ｃ ０．９
７、ＣＨＣｌ3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−４］（９２ｍｇ）のテト
ラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に０℃でテトラブチルア
ンモニウムフルオライドを加え、３時間撹拌した。飽和
食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（１０／１、体積
比）溶出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］を
６５ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］ 無色油状物、［α］D 26.0 ：−４２．４（ｃ ０．９
７、ＣＨＣｌ3 ）
【００２９】（４）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］（２．１ｇ）と５％
Ｐｄ／活性炭の酢酸エチル（２ｍＬ）の懸濁液を水素ガ
ス雰囲気下、室温常圧で３時間撹拌した。反応液を濾過
したのち、減圧濃縮し、得られた残渣を次の反応に用い
た。残渣のジオキサン／水（体積比２／１の混合溶液を
１８ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ）と二
炭酸−ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ2 Ｏ）（３．５ｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出し、得られる有機抽出層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、ヘキサン／酢酸エチル（３／２、体積比）溶出部分
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］を３．３ｇ得
た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］ 無色プリズム晶、融点：１０１．５〜１０３．５℃ ［α］D 29.6 ：−１９．９９（ｃ １．０１、ＣＨＣｌ
3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−５］（２．１ｇ）と５％
Ｐｄ／活性炭の酢酸エチル（２ｍＬ）の懸濁液を水素ガ
ス雰囲気下、室温常圧で３時間撹拌した。反応液を濾過
したのち、減圧濃縮し、得られた残渣を次の反応に用い
た。残渣のジオキサン／水（体積比２／１の混合溶液を
１８ｍＬ）溶液に炭酸水素ナトリウム（３．１ｇ）と二
炭酸−ジ−ｔ−ブチル（Ｂｏｃ2 Ｏ）（３．５ｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出し、得られる有機抽出層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
し、ヘキサン／酢酸エチル（３／２、体積比）溶出部分
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］を３．３ｇ得
た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］ 無色プリズム晶、融点：１０１．５〜１０３．５℃ ［α］D 29.6 ：−１９．９９（ｃ １．０１、ＣＨＣｌ
3 ）
【００３０】（５）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］（５００ｍｇ）のア
セトン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でＪｏｎｅｓ試薬（５
ｍＬ）を加えた。１時間後、イソプロピルアルコール
（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌したのち、水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をジエ
チルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加えた。反応溶液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（５／１、体積比）
溶出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］を４４
２ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］ 無色プリズム晶、融点：５９．０〜６１．０℃ ［α］D 29.2 ：−３４．８４（ｃ ０．５２８、ＣＨＣ
ｌ3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−６］（５００ｍｇ）のア
セトン（２０ｍＬ）溶液に氷冷下でＪｏｎｅｓ試薬（５
ｍＬ）を加えた。１時間後、イソプロピルアルコール
（３ｍＬ）を加え、３０分間撹拌したのち、水を加えて
酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウム
で乾燥したのち、減圧濃縮し、残渣を得た。残渣をジエ
チルエーテル（５ｍＬ）に溶解し、氷冷下でジアゾメタ
ンのエーテル溶液を加えた。反応溶液を減圧下で濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、ヘキサン／酢酸エチル（５／１、体積比）
溶出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］を４４
２ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］ 無色プリズム晶、融点：５９．０〜６１．０℃ ［α］D 29.2 ：−３４．８４（ｃ ０．５２８、ＣＨＣ
ｌ3 ）
【００３１】（６）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］（１．０ｇ）と水酸
化パラジウムとの酢酸エチル（１ｍＬ）懸濁液を水素ガ
ス雰囲気下で室温常圧で５時間撹拌した。この反応液を
濾過したのち、減圧下で濃縮し、得られた残渣を上記
（５）の変換操作に掛け、未精製の濃縮残渣を得た。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１、体積比）を用い
て溶出粗精製した。粗精製の濃縮残渣をベンジルアルコ
ール（５ｍＬ）に溶解し、チタンテトライソプロポキシ
ド（０．８７ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間撹拌し
た。反応溶液をシリカゲルカラムグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１、体積比）にかけて粗精製し
たのち、中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１、体積比）で精製して、［（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−８］を３９３．０ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］ 無色プリズム晶、融点：１１４．５〜１１６．５℃ ［α］D 28.0 ：＋１２．１２（ｃ １．００６、ＣＨＣ
ｌ3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］（１．０ｇ）と水酸
化パラジウムとの酢酸エチル（１ｍＬ）懸濁液を水素ガ
ス雰囲気下で室温常圧で５時間撹拌した。この反応液を
濾過したのち、減圧下で濃縮し、得られた残渣を上記
（５）の変換操作に掛け、未精製の濃縮残渣を得た。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、ヘキサン／酢酸エチル（１／１、体積比）を用い
て溶出粗精製した。粗精製の濃縮残渣をベンジルアルコ
ール（５ｍＬ）に溶解し、チタンテトライソプロポキシ
ド（０．８７ｍＬ）を加えて、７０℃で３時間撹拌し
た。反応溶液をシリカゲルカラムグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２０：１、体積比）にかけて粗精製し
たのち、中圧クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１、体積比）で精製して、［（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−８］を３９３．０ｍｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］ 無色プリズム晶、融点：１１４．５〜１１６．５℃ ［α］D 28.0 ：＋１２．１２（ｃ １．００６、ＣＨＣ
ｌ3 ）
【００３２】（７）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］（１００ｍｇ）と水
酸化パラジウムとをメチルアルコール（０．５ｍＬ）に
懸濁し、水素ガス雰囲気下にて３時間撹拌した。この反
応液を濾過した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をテ
トラヒドロフラン／水（１／１、体積比）（１．５ｍ
Ｌ）混合液に溶解し、３６％塩酸（５０μＬ）を加え、
５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム）を用いたＨＰ
ＬＣ（Ｈ2 Ｏ）で精製し、［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）
−９］（本発明の化合物のＤ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフ
ルオロ）シクロプロピルグリシン）の塩酸塩）を１８．
７ｍｇ得た。
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−８］（１００ｍｇ）と水
酸化パラジウムとをメチルアルコール（０．５ｍＬ）に
懸濁し、水素ガス雰囲気下にて３時間撹拌した。この反
応液を濾過した後、減圧下で濃縮し、得られた残渣をテ
トラヒドロフラン／水（１／１、体積比）（１．５ｍ
Ｌ）混合液に溶解し、３６％塩酸（５０μＬ）を加え、
５０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮した後、逆相カ
ラムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム）を用いたＨＰ
ＬＣ（Ｈ2 Ｏ）で精製し、［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）
−９］（本発明の化合物のＤ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフ
ルオロ）シクロプロピルグリシン）の塩酸塩）を１８．
７ｍｇ得た。
【００３３】［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］＝Ｄ−
IIの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１６０℃（分解） ［α］D 25.6 ：−３８．５４（ｃ ０．８９０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４４７，３０３４，２９２
４，１７１７，１６３７，１３９８，１２３９，１０２
８，９４８，７９２．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．９，７．３Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ），
３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
IIの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１６０℃（分解） ［α］D 25.6 ：−３８．５４（ｃ ０．８９０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４４７，３０３４，２９２
４，１７１７，１６３７，１３９８，１２３９，１０２
８，９４８，７９２．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．４，１０．９，７．３Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．１，７．２Ｈｚ），
３．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
【００３４】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３０．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．３Ｈｚ），
３３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ），５
３．０５，１１３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２９２．３，２８
５．７Ｈｚ），１７１．８９，１７３．２９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７２（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５８．２，１１．８Ｈｚ），
−７０．０５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５９．８，１３．７
Ｈｚ）．
δ：３０．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，９．３Ｈｚ），
３３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ），５
３．０５，１１３．０８（ｄｄ，Ｊ＝２９２．３，２８
５．７Ｈｚ），１７１．８９，１７３．２９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７２（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５８．２，１１．８Ｈｚ），
−７０．０５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５９．８，１３．７
Ｈｚ）．
【００３５】（８）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］（７４．８ｍｇ）
を、上記の（６）と同様な手順で脱ベンジルエーテル、
Ｊｏｎｅｓ酸化して得られる残渣を１０％塩酸／テトラ
ヒドロフラン（１／１、体積比）混合液の溶解し、５０
℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮したのち、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム）を用いたＨＰＬ
Ｃ（Ｈ2 Ｏ）で精製して、［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）
−１０］（本発明の化合物のＤ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフ
ルオロ）シクロプロピルグリシン）のモノメチルエステ
ルの塩酸塩）を１４．５ｍｇ得た。
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−７］（７４．８ｍｇ）
を、上記の（６）と同様な手順で脱ベンジルエーテル、
Ｊｏｎｅｓ酸化して得られる残渣を１０％塩酸／テトラ
ヒドロフラン（１／１、体積比）混合液の溶解し、５０
℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮したのち、逆相カラ
ムクロマトグラフィー（ＯＤＳカラム）を用いたＨＰＬ
Ｃ（Ｈ2 Ｏ）で精製して、［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）
−１０］（本発明の化合物のＤ−II：（２Ｒ，１’Ｓ，
２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフ
ルオロ）シクロプロピルグリシン）のモノメチルエステ
ルの塩酸塩）を１４．５ｍｇ得た。
【００３６】［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］＝Ｄ
−IIのエステルの塩酸塩 無色プリズム晶、［α］D 26.0 ：−３１．９９（ｃ
１．４５、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．４，１．７Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．５Ｈｚ），
３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ）．
−IIのエステルの塩酸塩 無色プリズム晶、［α］D 26.0 ：−３１．９９（ｃ
１．４５、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７３（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．４，１．７Ｈｚ），
２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．５Ｈｚ），
３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．０Ｈｚ）．
【００３７】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ），
３３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９Ｈｚ），５
２．２４，５７．１５，１１２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２９
２．１，２８６．０Ｈｚ），１７１．０５，１７１．７
９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．６，９．３Ｈｚ），−
７０．０１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．９，１４．０Ｈ
ｚ）．
δ：２９．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ），
３３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１０．９Ｈｚ），５
２．２４，５７．１５，１１２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２９
２．１，２８６．０Ｈｚ），１７１．０５，１７１．７
９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．６，９．３Ｈｚ），−
７０．０１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．９，１４．０Ｈ
ｚ）．
【００３８】［実施例４］（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−Ｉ］およびそのエステルの
製造（反応経路図−４）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−Ｉ］およびそのエステルの
製造（反応経路図−４）
【００３９】
【化１０】
【００４０】（１）［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］（３．０ｇ）とトリ
フェニルホスフィン（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（２．１ｍＬ）と安息香酸（１．６ｇ）とを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、ヘキサン／酢酸エチル（３０／１、体積比）溶
出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］を３．
５ｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］ 無色油状物、［α］D 25.6 ：＋３．００（ｃ １．００
０、ＣＨＣｌ3 ）
から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］（３．０ｇ）とトリ
フェニルホスフィン（４．０ｇ）のテトラヒドロフラン
（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ジエチルアゾジカルボキ
シレート（２．１ｍＬ）と安息香酸（１．６ｇ）とを加
え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、ヘキサン／酢酸エチル（３０／１、体積比）溶
出部分から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］を３．
５ｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］ 無色油状物、［α］D 25.6 ：＋３．００（ｃ １．００
０、ＣＨＣｌ3 ）
【００４１】（２）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１
１］から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］（３．３ｇ）のメ
チルアルコール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ−ＮａＯＨ（５
ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（１５／１、体積比）溶出部分から［（２Ｒ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−３］を１．７ｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］ 無色油状物、［α］D 24.4 ：−１６．８９（ｃ １．０
０６、ＣＨＣｌ3 ）
１］から［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１１］（３．３ｇ）のメ
チルアルコール（１０ｍＬ）溶液に１Ｎ−ＮａＯＨ（５
ｍＬ）を加え、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残渣に水を加え、ジエチルエーテルで抽
出した。エーテル抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
したのち、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘキサン／酢酸
エチル（１５／１、体積比）溶出部分から［（２Ｒ，
１’Ｓ，２’Ｓ）−３］を１．７ｇ得た。 ［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］ 無色油状物、［α］D 24.4 ：−１６．８９（ｃ １．０
０６、ＣＨＣｌ3 ）
【００４２】（３）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］の製造 上記の（２）で得られた［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
３］に対して実施例３の（２）〜（７）に記載の処理を
順次施し、本発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｓ）−９］、すなわち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２
−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シク
ロプロピルグリシン［Ｌ−Ｉ］の塩酸塩を得た。
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］の製造 上記の（２）で得られた［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
３］に対して実施例３の（２）〜（７）に記載の処理を
順次施し、本発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｓ）−９］、すなわち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２
−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シク
ロプロピルグリシン［Ｌ−Ｉ］の塩酸塩を得た。
【００４３】［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−９］＝Ｌ−
Ｉの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１５５℃（分解） ［α］D 24.0 ：＋５０．６４（ｃ １．３９８、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１４，３０６１，１７１
２，１６１６，１４７７，１２２６，１０４０，７３
７，６２０．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．８，７．５Ｈｚ），
２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ），
３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
Ｉの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１５５℃（分解） ［α］D 24.0 ：＋５０．６４（ｃ １．３９８、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４１４，３０６１，１７１
２，１６１６，１４７７，１２２６，１０４０，７３
７，６２０．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，１０．８，７．５Ｈｚ），
２．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ），
３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
【００４４】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．９Ｈｚ），
３３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ），５
３．２０，１１３．２６（ｄｄ，Ｊ＝２８９．６，２８
６．３Ｈｚ），１７１．７７，１７２．８９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
３５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．９，１３．１Ｈｚ），
−６７．５１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５６．９，１２．８
Ｈｚ）．
δ：３０．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，８．９Ｈｚ），
３３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．９Ｈｚ），５
３．２０，１１３．２６（ｄｄ，Ｊ＝２８９．６，２８
６．３Ｈｚ），１７１．７７，１７２．８９．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
３５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．９，１３．１Ｈｚ），
−６７．５１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５６．９，１２．８
Ｈｚ）．
【００４５】（４）［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−３］
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−−１０］の製造 前記の（２）で得られた［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
３］に対して実施例３の（８）に記載の処理を施し、本
発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］、
即ち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボ
キシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシ
ン［Ｌ−Ｉ］のモノメチルエステルの塩酸塩を得た。
から［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−−１０］の製造 前記の（２）で得られた［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｓ）−
３］に対して実施例３の（８）に記載の処理を施し、本
発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］、
即ち、（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボ
キシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシ
ン［Ｌ−Ｉ］のモノメチルエステルの塩酸塩を得た。
【００４６】［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−１０］＝Ｌ
−Ｉのエステルの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 24.8 ：＋５２．８８（ｃ １．４９、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６０〜
２．８０（２Ｈ，ｍ） ３．９１（３Ｈ，ｓ） ４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
−Ｉのエステルの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 24.8 ：＋５２．８８（ｃ １．４９、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６０〜
２．８０（２Ｈ，ｍ） ３．９１（３Ｈ，ｓ） ４．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
【００４７】13ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．３Ｈｚ），
３３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．８Ｈｚ），５
３．３９，５７．０８，１１２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２９
０．０，２８６．２Ｈｚ），１７０．６１，１７１．４
３．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
６５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．７，１３．０Ｈｚ），
−６７．８１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１３．４
Ｈｚ）．
δ：２９．９４（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．３Ｈｚ），
３３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１０．８Ｈｚ），５
３．３９，５７．０８，１１２．７３（ｄｄ，Ｊ＝２９
０．０，２８６．２Ｈｚ），１７０．６１，１７１．４
３．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
６５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．７，１３．０Ｈｚ），
−６７．８１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１３．４
Ｈｚ）．
【００４８】［実施例５］（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−Ｉ］の製造（反応経路図−
５）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−Ｉ］の製造（反応経路図−
５）
【００４９】
【化１１】
【００５０】（１）［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］
から［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］に対して実施例３の
（１）〜（７）に記載の処理を順次施し、本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］、すなわち、
（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−Ｉ］の塩酸塩を得た。
から［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］の製造 ［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２］に対して実施例３の
（１）〜（７）に記載の処理を順次施し、本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］、すなわち、
（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−Ｉ］の塩酸塩を得た。
【００５１】［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］＝Ｄ−
Ｉの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１５３℃（分解） ［α］D 27.6 ：−４７．４９（ｃ ０．８８、Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４２４，３０３５，１７２
１，１６３８，１４７７，１２１２，１０４５，７３
８，６２２．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，７．６Ｈｚ），
２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．５Ｈｚ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．13 ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：３１．２
４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ），３３．７８
（ｂｒｔ），５３．７６，１１３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２
８９．０，２８６．０Ｈｚ），１７２．３７，１７３．
５８．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
１１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１３．３Ｈｚ），
−６７．４４（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１５．９
Ｈｚ）．
Ｉの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１５３℃（分解） ［α］D 27.6 ：−４７．４９（ｃ ０．８８、Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４２４，３０３５，１７２
１，１６３８，１４７７，１２１２，１０４５，７３
８，６２２．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７２（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．８，７．６Ｈｚ），
２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．５Ｈｚ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．13 ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：３１．２
４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．９Ｈｚ），３３．７８
（ｂｒｔ），５３．７６，１１３．５２（ｄｄ，Ｊ＝２
８９．０，２８６．０Ｈｚ），１７２．３７，１７３．
５８．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７０．
１１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１３．３Ｈｚ），
−６７．４４（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．４，１５．９
Ｈｚ）．
【００５２】［実施例６］（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−II］およびそのエステルの
製造（反応経路図−６）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−II］およびそのエステルの
製造（反応経路図−６）
【００５３】
【化１２】
【００５４】（１）［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１
１］から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］、即ち（２Ｓ，１’
Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−
ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−II］の塩酸
塩を得た。
１］から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］、即ち（２Ｓ，１’
Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−
ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−II］の塩酸
塩を得た。
【００５５】［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］＝Ｌ−
IIの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１６５℃（分解） ［α］D 24.0 ：＋４０．６８（ｃ ０．８７０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３２０９，３０４６，２９２
８，１７１６，１６４６，１３８７，１２２６，１０２
８，９５０，７８４．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６７（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．９，７．３，１．
６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．
３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
IIの塩酸塩 無色プリズム晶、融点：１６５℃（分解） ［α］D 24.0 ：＋４０．６８（ｃ ０．８７０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３２０９，３０４６，２９２
８，１７１６，１６４６，１３８７，１２２６，１０２
８，９５０，７８４．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６７（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，１０．９，７．３，１．
６Ｈｚ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．
３Ｈｚ），３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．
【００５６】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３０．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．５Ｈｚ），
３４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．６Ｈｚ），５
３．２９，１１３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２９１．９，２８
５．７Ｈｚ），１７２．２１，１７３．６４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７３（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．８，１２．７Ｈｚ），
−７０．０７（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５９．７，１３．６
Ｈｚ）．
δ：３０．６６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，９．５Ｈｚ），
３４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．６Ｈｚ），５
３．２９，１１３．２１（ｄｄ，Ｊ＝２９１．９，２８
５．７Ｈｚ），１７２．２１，１７３．６４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
７３（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．８，１２．７Ｈｚ），
−７０．０７（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５９．７，１３．６
Ｈｚ）．
【００５７】（２）［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−７］
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１０］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１０］、すなわち、（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ
−II］のモノメチルエステルの塩酸塩を得た。
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１０］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１０］、すなわち、（２
Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ
−II］のモノメチルエステルの塩酸塩を得た。
【００５８】［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］＝Ｌ−
IIのモノメチルエステル塩酸塩 無色プリズム晶、［α］D 25.6 ：＋５０．６７（ｃ
１．０３、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．８１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．３，１．７Ｈｚ），
３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ），
３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，Ｊ＝１１．３
Ｈｚ）．13 ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２９．７
８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０Ｈｚ），３３．９９
（ｂｒ），５２．２２，５７．１４，１１２．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９２．２，２８６．０Ｈｚ），１７１．０
４，１７１．７７．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ： −７１．７０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．６，９．５Ｈ
ｚ），−７０．０１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．１，１
３．８Ｈｚ）．
IIのモノメチルエステル塩酸塩 無色プリズム晶、［α］D 25.6 ：＋５０．６７（ｃ
１．０３、Ｈ2 Ｏ）1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．８１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１１．３，１．７Ｈｚ），
３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．１Ｈｚ），
３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，Ｊ＝１１．３
Ｈｚ）．13 ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２９．７
８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．０Ｈｚ），３３．９９
（ｂｒ），５２．２２，５７．１４，１１２．９３（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９２．２，２８６．０Ｈｚ），１７１．０
４，１７１．７７．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ： −７１．７０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．６，９．５Ｈ
ｚ），−７０．０１（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．１，１
３．８Ｈｚ）．
【００５９】（３）［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１２］の製造 上記の（１）で得た［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］
（１０ｍｇ）をジエチルエーテルとメチルアルコールと
の混合溶媒（１：１、体積比）に溶解し、ジアゾメタン
のエーテル溶液を加えた。減圧下で濃縮した後、１０％
塩酸を加えて減圧下で濃縮して、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１２］、即ち、（２Ｓ，
１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，
３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−II］
のジメチルエステルの塩酸塩を１１．２ｍｇ得た。
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１２］の製造 上記の（１）で得た［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−９］
（１０ｍｇ）をジエチルエーテルとメチルアルコールと
の混合溶媒（１：１、体積比）に溶解し、ジアゾメタン
のエーテル溶液を加えた。減圧下で濃縮した後、１０％
塩酸を加えて減圧下で濃縮して、本発明の化合物の
［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１２］、即ち、（２Ｓ，
１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，
３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−II］
のジメチルエステルの塩酸塩を１１．２ｍｇ得た。
【００６０】［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−１２］＝Ｌ
−IIのジメチルエステル塩酸塩 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１１．３Ｈｚ），３．１８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２１（１
Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）．
−IIのジメチルエステル塩酸塩 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．８８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．６，１１．３Ｈｚ），３．１８
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．３Ｈｚ），３．８３
（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），４．２１（１
Ｈ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）．
【００６１】13ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．５Ｈｚ），３
３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．２Ｈｚ），５
１．９９，５６．２９，５７．０２，１１２．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９２．０，２８６．６Ｈｚ），１７０．１
３，１７０．７１．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
８０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６１．１，１２．９Ｈｚ），
−７０．１５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．７，１３．１
Ｈｚ）．
δ：２９．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．５Ｈｚ），３
３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．２Ｈｚ），５
１．９９，５６．２９，５７．０２，１１２．９０（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９２．０，２８６．６Ｈｚ），１７０．１
３，１７０．７１．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
８０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６１．１，１２．９Ｈｚ），
−７０．１５（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１６０．７，１３．１
Ｈｚ）．
【００６２】［実施例７］（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−III ］の製造（反応経路図
−７）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−III ］の製造（反応経路図
−７）
【００６３】
【化１３】
【００６４】（１）［（２Ｓ’，１’Ｒ，２’Ｓ）−
２］から［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］の製造 実施例３に記載の方法に準じて、［（２Ｓ’，１’Ｒ，
２’Ｓ）−２］を順次処理し、［（２Ｒ，１’Ｒ，２’
Ｓ）−７］を無色油状物として得た。
２］から［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］の製造 実施例３に記載の方法に準じて、［（２Ｓ’，１’Ｒ，
２’Ｓ）−２］を順次処理し、［（２Ｒ，１’Ｒ，２’
Ｓ）−７］を無色油状物として得た。
【００６５】（２）［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］
から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１３］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］（１２５ｍｇ）と５
％パラジウム／活性炭とのメチルアルコール（１ｍＬ）
懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温常圧で２時間撹拌し
た。反応液を濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をアセト
ン（５ｍＬ）に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬を加え、３０分
間撹拌したのち、イソプロピルアルコールを滴下し、さ
らに３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１、体積比）で精製を行ない、［（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−１３］を無色油状物として６０ｍｇ得
た。
から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１３］の製造 ［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］（１２５ｍｇ）と５
％パラジウム／活性炭とのメチルアルコール（１ｍＬ）
懸濁液を水素ガス雰囲気下、室温常圧で２時間撹拌し
た。反応液を濾過、減圧濃縮し、得られた残渣をアセト
ン（５ｍＬ）に溶解し、Ｊｏｎｅｓ試薬を加え、３０分
間撹拌したのち、イソプロピルアルコールを滴下し、さ
らに３０分間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、ジ
エチルエーテルで抽出した。抽出有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１、体積比）で精製を行ない、［（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−１３］を無色油状物として６０ｍｇ得
た。
【００６６】（３）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１３］か
ら［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１４］及び［（２Ｒ，１’
Ｒ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１３］（３３ｍｇ）に１Ｎ塩
酸（４ｍＬ）を加えて６０℃で５時間撹拌した。反応液
を減圧下で乾燥したのち、逆相カラムクロマトグラフィ
ーを用いたＨＰＬＣ（Ｈ2 Ｏ）で精製し、［（３Ｓ，４
Ｒ，５Ｒ）−１４］を７．９ｍｇ、そして本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−９］、即ち、（２
Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−III ］の塩酸塩を７．６ｍｇ得た。
ら［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１４］及び［（２Ｒ，１’
Ｒ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１３］（３３ｍｇ）に１Ｎ塩
酸（４ｍＬ）を加えて６０℃で５時間撹拌した。反応液
を減圧下で乾燥したのち、逆相カラムクロマトグラフィ
ーを用いたＨＰＬＣ（Ｈ2 Ｏ）で精製し、［（３Ｓ，４
Ｒ，５Ｒ）−１４］を７．９ｍｇ、そして本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−９］、即ち、（２
Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−III ］の塩酸塩を７．６ｍｇ得た。
【００６７】［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１４］ 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：３．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ），３．１４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２Ｈｚ），４．５８（１
Ｈ，ｓ）．
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ），３．１４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．２Ｈｚ），４．５８（１
Ｈ，ｓ）．
【００６８】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３０．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．８Ｈ
ｚ），３２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１３．４Ｈ
ｚ），５６．８１，１１２．１１（ｄｄ，Ｊ＝２９２．
５，２７８．２Ｈｚ），１７５．１５，１７６．０５．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８４．
２６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５７．１Ｈｚ），−６４．３２
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１２．６，９．２Ｈ
ｚ）．
δ：３０．１８（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．８Ｈ
ｚ），３２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１３．４Ｈ
ｚ），５６．８１，１１２．１１（ｄｄ，Ｊ＝２９２．
５，２７８．２Ｈｚ），１７５．１５，１７６．０５．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８４．
２６（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５７．１Ｈｚ），−６４．３２
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１２．６，９．２Ｈ
ｚ）．
【００６９】［（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｓ）−９］＝Ｄ−
III の塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 25.0 ：＋１７．３４（ｃ ０．８３０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４２２，３０３８，１７２
１，１６２７，１４７１，１４００，１２２５，１０４
５，９７５，７１０．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．７，１１．６Ｈｚ）
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．４Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）．
III の塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 25.0 ：＋１７．３４（ｃ ０．８３０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４２２，３０３８，１７２
１，１６２７，１４７１，１４００，１２２５，１０４
５，９７５，７１０．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．７，１１．６Ｈｚ）
３．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，１１．４Ｈ
ｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）．
【００７０】13ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ），
３１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．０Ｈｚ），５
０．４６，１１２．５（ｄｄ，Ｊ＝２９２．９，２８
２．９Ｈｚ），１７１．６０，１７３．４４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７９．
０４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５９．１Ｈｚ），−５９．０５
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１３．１，１３．０
Ｈｚ）．
δ：２９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．９Ｈｚ），
３１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．０Ｈｚ），５
０．４６，１１２．５（ｄｄ，Ｊ＝２９２．９，２８
２．９Ｈｚ），１７１．６０，１７３．４４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７９．
０４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５９．１Ｈｚ），−５９．０５
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１３．１，１３．０
Ｈｚ）．
【００７１】［実施例８］（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−IV］の製造（反応経路図−
８）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｌ−IV］の製造（反応経路図−
８）
【００７２】
【化１４】
【００７３】（１）［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２］
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、［（２Ｓ，１’Ｒ，
２’Ｓ）−２］を順次処理し、［（２Ｓ，１’Ｒ，２’
Ｓ）−７］を無色プリズム晶として得た。
から［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］の製造 実施例４に記載の方法に準じて、［（２Ｓ，１’Ｒ，
２’Ｓ）−２］を順次処理し、［（２Ｓ，１’Ｒ，２’
Ｓ）−７］を無色プリズム晶として得た。
【００７４】（２）［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−７］
から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］の製造 実施例７に記載の方法に準じて、［（２Ｓ，１’Ｒ，
２’Ｓ）−７］から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］を
無色プリズム晶として得た。
から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］の製造 実施例７に記載の方法に準じて、［（２Ｓ，１’Ｒ，
２’Ｓ）−７］から［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］を
無色プリズム晶として得た。
【００７５】（３）［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］か
ら［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１４］及び［（２Ｓ，１’
Ｒ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］から実施例７に記載さ
れた方法を利用して［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１４］、
そして本発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−
９］、すなわち、（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン［Ｌ−IV］の塩酸塩を得た。
ら［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１４］及び［（２Ｓ，１’
Ｒ，２’Ｓ）−９］の製造 ［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１３］から実施例７に記載さ
れた方法を利用して［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１４］、
そして本発明の化合物の［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−
９］、すなわち、（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−２−
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン［Ｌ−IV］の塩酸塩を得た。
【００７６】［（３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−１４］ 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．５Ｈｚ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１，７．９Ｈｚ），
４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ）．
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．８，８．５Ｈｚ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１，７．９Ｈｚ），
４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ）．
【００７７】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．４Ｈ
ｚ），３３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４２，１３．３５
Ｈｚ），５７．８５，１１２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２９
３．０，２７９．５Ｈｚ），１７４．４６，１７５．７
２．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８１．
７５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．１Ｈｚ），−６３．０３
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．０，１２．０，９．４Ｈ
ｚ）．
δ：２８．５９（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．４Ｈ
ｚ），３３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４２，１３．３５
Ｈｚ），５７．８５，１１２．６８（ｄｄ，Ｊ＝２９
３．０，２７９．５Ｈｚ），１７４．４６，１７５．７
２．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８１．
７５（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．１Ｈｚ），−６３．０３
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．０，１２．０，９．４Ｈ
ｚ）．
【００７８】［（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｓ）−９］＝Ｌ−
IVの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 26.5 ：＋７０．７８（ｃ ０．９５５、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４５５，３０３２，１７３
２，１６２６，１４７２，１２１９，１１５６，１０８
５，１０４６，９７５．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．４，９．４Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．９Ｈ
ｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．
IVの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 26.5 ：＋７０．７８（ｃ ０．９５５、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４５５，３０３２，１７３
２，１６２６，１４７２，１２１９，１１５６，１０８
５，１０４６，９７５．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７１（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．４，９．４Ｈｚ），
３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１１．９Ｈ
ｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．
【００７９】13ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．９Ｈｚ），
３１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．０Ｈｚ），４
８．７６，１１２．５１（ｄｄ，Ｊ＝２９２．４，２８
５．３Ｈｚ），１７１．７３，１７２．６４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８３．
２７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．３Ｈｚ），−５９．１０
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．２，１０．７，９．３Ｈ
ｚ）．
δ：２９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，９．９Ｈｚ），
３１．０７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，９．０Ｈｚ），４
８．７６，１１２．５１（ｄｄ，Ｊ＝２９２．４，２８
５．３Ｈｚ），１７１．７３，１７２．６４．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８３．
２７（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．３Ｈｚ），−５９．１０
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．２，１０．７，９．３Ｈ
ｚ）．
【００８０】［実施例９］（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−IV］の製造（反応経路図−
９）
２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シ
クロプロピルグリシン［Ｄ−IV］の製造（反応経路図−
９）
【００８１】
【化１５】
【００８２】実施例７に記載された方法を利用して
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１４］、そして本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］、すなわち（２
Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−IV］の塩酸塩を得た。
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１４］、そして本発明の化合
物の［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］、すなわち（２
Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−IV］の塩酸塩を得た。
【００８３】［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−１４］ 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．９９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．１Ｈｚ），４．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，８．６Ｈｚ），３．１７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．７，８．１Ｈｚ），４．５８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
【００８４】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．４Ｈ
ｚ），３３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１３．３Ｈ
ｚ），５７．８３，１１２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２９３．
０，２７９．４Ｈｚ），１７４．４４，１７５．７０．
δ：２８．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１２．４Ｈ
ｚ），３３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，１３．３Ｈ
ｚ），５７．８３，１１２．６７（ｄｄ，Ｊ＝２９３．
０，２７９．４Ｈｚ），１７４．４４，１７５．７０．
【００８５】［（２Ｒ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］＝Ｄ−
IVの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 22.4 ：−６７．９９（ｃ １．０５０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３２，３０３９，１７３
１，１６３６，１４７１，１２１９，１１５５，１０８
４，１０４７，９７４．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６５（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．７，１０．１，
２．５Ｈｚ） ３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．１，
２．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ），
IVの塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 22.4 ：−６７．９９（ｃ １．０５０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３２，３０３９，１７３
１，１６３６，１４７１，１２１９，１１５５，１０８
４，１０４７，９７４．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．６５（１
Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１１．７，１０．１，
２．５Ｈｚ） ３．０６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，１２．１，
２．２Ｈｚ），４．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ），
【００８６】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．６Ｈｚ），
３１．５０（ｂｒｔ），４９．５４，１１２．６６（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９１．８，２８３．９Ｈｚ），１７１．７
８，１７３．２５．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８３．
２４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．４Ｈｚ），−５９．１４
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．４，１１．７，９．９Ｈ
ｚ）．
δ：２９．２７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，９．６Ｈｚ），
３１．５０（ｂｒｔ），４９．５４，１１２．６６（ｄ
ｄ，Ｊ＝２９１．８，２８３．９Ｈｚ），１７１．７
８，１７３．２５．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−８３．
２４（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１６１．４Ｈｚ），−５９．１４
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６１．４，１１．７，９．９Ｈ
ｚ）．
【００８７】［実施例１０］ （２Ｓ，１’Ｓ，２’
Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−III ］の製造
（反応経路図−１０）
Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ−III ］の製造
（反応経路図−１０）
【００８８】
【化１６】
【００８９】実施例８に記載された方法を利用して
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１４］、そして本発明の化合
物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］、すなわち（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ
−III ］の塩酸塩を得た。
［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１４］、そして本発明の化合
物の［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］、すなわち（２
Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｌ
−III ］の塩酸塩を得た。
【００９０】［（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ）−１４］ 無色プリズム晶1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：３．００（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ），３．１４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３Ｈｚ），４．５７（１
Ｈ，ｓ）．
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，８．２Ｈｚ），３．１４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，８．３Ｈｚ），４．５７（１
Ｈ，ｓ）．
【００９１】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３０．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．６Ｈ
ｚ），３２．８４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５６．８
１，１１２．０５（ｔ，Ｊ＝２９１．８Ｈｚ），１７
５．１６，１７６．０６．
δ：３０．１９（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１２．６Ｈ
ｚ），３２．８４（ｔ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ），５６．８
１，１１２．０５（ｔ，Ｊ＝２９１．８Ｈｚ），１７
５．１６，１７６．０６．
【００９２】［（２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｒ）−９］＝Ｌ−
III の塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 25.4 ：−１３．９０（ｃ ０．８２０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３８，３０３３，１７２
０，１６３７，１４７１，１３９９，１２２４，１０４
３，９７４，７０８．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．５８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．５，１１．３Ｈｚ） ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．７Ｈ
ｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
III の塩酸塩 無色プリズム晶 ［α］D 25.4 ：−１３．９０（ｃ ０．８２０、Ｈ2
Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３４３８，３０３３，１７２
０，１６３７，１４７１，１３９９，１２２４，１０４
３，９７４，７０８．1 ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．５８（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，１１．５，１１．３Ｈｚ） ２．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１０．７Ｈ
ｚ），４．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），
【００９３】13ＣＮＭＲ（７５．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：２９．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．５Ｈｚ），
３１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．２Ｈｚ），５
０．６５，１１２．７７（ｄｄ，Ｊ＝２９２．７，２８
２．９Ｈｚ），１７１．８１，１７３．６３．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７９．
０２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５８．９Ｈｚ），−５９．０３
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１３．１，１２．５
Ｈｚ）．
δ：２９．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，９．５Ｈｚ），
３１．５５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１０．２Ｈｚ），５
０．６５，１１２．７７（ｄｄ，Ｊ＝２９２．７，２８
２．９Ｈｚ），１７１．８１，１７３．６３．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７９．
０２（１Ｆ，ｄ，Ｊ＝１５８．９Ｈｚ），−５９．０３
（１Ｆ，ｄｄｄ，Ｊ＝１５７．０，１３．１，１２．５
Ｈｚ）．
【００９４】［実施例１１］ （２Ｒ，１’Ｒ，２’
Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ−III ］の製
造（別法：反応経路図−１１）
Ｓ）−２−（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオ
ロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ−III ］の製
造（別法：反応経路図−１１）
【００９５】
【化１７】
【００９６】（１）（４Ｓ）−３−［（Ｅ）−４’−ブ
ロモ−４’，４’−ジフルオロ−２’−ブテノイル］−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（化合物５ａ）製
造 アルゴン雰囲気下、（４Ｓ）−Ｎ−ブロモアセチル−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．７ｇ）とトリ
フェニルホスフィン（３．６ｇ）とのアセトニトリル
（１５ｍＬ）溶液を５０℃２日間撹拌した。この反応混
合物に２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）を加えて、
エチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ホスホラン９ａの粗
体を残渣として得た。エチルブロモジフルオロアセテー
ト（１．７ｍＬ）とＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアル
ミニウム・ハイドライド、０．９３Ｍヘキサン溶液、１
４．７ｍＬ）とをエチルエーテル（１０ｍＬ）に入れ、
−７８℃で２０分間撹拌した。この反応混合物にメチル
アルコール（５ｍＬ）、次いで５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）
を順に加え、全体を室温で１０分間撹拌した。この混合
物をエチルエーテルで抽出し、そしてその有機層を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで順次洗浄
した。次に、この有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、減圧下で濃縮した。上記の残渣の溶液と前記
のホスホラン９ａの粗体とをテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３８ｍＬ）中で室温下、５時間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、２．８８ｇの（４Ｓ）−３［（Ｅ）
−４’−ブロモ−４’，４’−ジフルオロ−２’−ブテ
ノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（化合
物５ａ）を無色油状物として得た。
ロモ−４’，４’−ジフルオロ−２’−ブテノイル］−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（化合物５ａ）製
造 アルゴン雰囲気下、（４Ｓ）−Ｎ−ブロモアセチル−４
−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３．７ｇ）とトリ
フェニルホスフィン（３．６ｇ）とのアセトニトリル
（１５ｍＬ）溶液を５０℃２日間撹拌した。この反応混
合物に２Ｎ−ＮａＯＨ水溶液（６．５ｍＬ）を加えて、
エチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ホスホラン９ａの粗
体を残渣として得た。エチルブロモジフルオロアセテー
ト（１．７ｍＬ）とＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチルアル
ミニウム・ハイドライド、０．９３Ｍヘキサン溶液、１
４．７ｍＬ）とをエチルエーテル（１０ｍＬ）に入れ、
−７８℃で２０分間撹拌した。この反応混合物にメチル
アルコール（５ｍＬ）、次いで５％ＨＣｌ（１０ｍＬ）
を順に加え、全体を室温で１０分間撹拌した。この混合
物をエチルエーテルで抽出し、そしてその有機層を、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水とで順次洗浄
した。次に、この有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥し、減圧下で濃縮した。上記の残渣の溶液と前記
のホスホラン９ａの粗体とをテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）（３８ｍＬ）中で室温下、５時間撹拌した。減圧下
で溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製して、２．８８ｇの（４Ｓ）−３［（Ｅ）
−４’−ブロモ−４’，４’−ジフルオロ−２’−ブテ
ノイル］−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（化合
物５ａ）を無色油状物として得た。
【００９７】（２）（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ，４”Ｓ）
−エチル Ｎ−ジフェニルメチリデン−２−［２’−
｛（４”−ベンジル−２”−オキサゾリジノン−３”−
イル）カルボニル｝−３’，３’−ジフルオロ］シクロ
プロピルグリシネート（７ａ）の製造 アルゴン雰囲気下、エチル・Ｎ−（ジフェニルメチリデ
ン）グリシネート（６）（７５６ｍｇ）とＬＤＡ（リチ
ウム・ジイソプロピルアミド、０．４７ｍＬのＮ，Ｎ−
ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液（１．６５Ｍ溶液、１．８７ｍＬ）とから得たも
の）とを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）
中、−２０℃にて１５分間撹拌した。これに、上記の
（４Ｓ）−３［（Ｅ）−４’−ブロモ−４’，４’−ジ
フルオロ−２’−ブテニル］−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノン（化合物５ａ）溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中
に９２６ｍｇ）を加えた。同じ温度で２時間撹拌したの
ち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止さ
せ、反応混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）
で精製したところ、７５８ｍｇ（５４％）の標記化合物
（７ａ）（無色油状物）と２４５ｍｇ（１６％）の（８
ａ）（無色油状物）が得られた。
−エチル Ｎ−ジフェニルメチリデン−２−［２’−
｛（４”−ベンジル−２”−オキサゾリジノン−３”−
イル）カルボニル｝−３’，３’−ジフルオロ］シクロ
プロピルグリシネート（７ａ）の製造 アルゴン雰囲気下、エチル・Ｎ−（ジフェニルメチリデ
ン）グリシネート（６）（７５６ｍｇ）とＬＤＡ（リチ
ウム・ジイソプロピルアミド、０．４７ｍＬのＮ，Ｎ−
ジイソプロピルアミンとｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液（１．６５Ｍ溶液、１．８７ｍＬ）とから得たも
の）とを、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、１５ｍＬ）
中、−２０℃にて１５分間撹拌した。これに、上記の
（４Ｓ）−３［（Ｅ）−４’−ブロモ−４’，４’−ジ
フルオロ−２’−ブテニル］−４−ベンジル−２−オキ
サゾリジノン（化合物５ａ）溶液（１０ｍＬのＤＭＦ中
に９２６ｍｇ）を加えた。同じ温度で２時間撹拌したの
ち、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止さ
せ、反応混合物をエチルエーテルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）
で精製したところ、７５８ｍｇ（５４％）の標記化合物
（７ａ）（無色油状物）と２４５ｍｇ（１６％）の（８
ａ）（無色油状物）が得られた。
【００９８】（３）（２Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン［Ｄ−Ｉ］の製造 ベンジルアルコール（１ｍＬ）とＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）
4 （１５４ｍｇ）との混合物を減圧（４０ｍｍＨｇ）
下、室温で３０分間撹拌した。得られた残渣に、上記の
残渣（７ａ）（１００ｍｇ）を加え、この混合物を７０
℃で７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）
で精製すると、無色油状物のジベンジルエステル体（１
１）が得られた（８７ｍｇ、８９％）。水素雰囲気下、
ジベンジルエステル体（１１）（８７ｍｇ）と５％パラ
ジウム／活性炭とを１ｍＬのメチルアルコール中で室温
下、５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をヘキサンと
水とで分配させた。水槽を減圧下で濃縮し、固体残渣を
得て、これをエチルエーテルで洗浄して、目的の（２
Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−Ｉ］を得た（３１ｍｇ）。
（２’−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロ
プロピルグリシン［Ｄ−Ｉ］の製造 ベンジルアルコール（１ｍＬ）とＴｉ（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）
4 （１５４ｍｇ）との混合物を減圧（４０ｍｍＨｇ）
下、室温で３０分間撹拌した。得られた残渣に、上記の
残渣（７ａ）（１００ｍｇ）を加え、この混合物を７０
℃で７時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）
で精製すると、無色油状物のジベンジルエステル体（１
１）が得られた（８７ｍｇ、８９％）。水素雰囲気下、
ジベンジルエステル体（１１）（８７ｍｇ）と５％パラ
ジウム／活性炭とを１ｍＬのメチルアルコール中で室温
下、５時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液をヘキサンと
水とで分配させた。水槽を減圧下で濃縮し、固体残渣を
得て、これをエチルエーテルで洗浄して、目的の（２
Ｒ，１’Ｒ，２’Ｒ）−２−（２’−カルボキシ−
３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピルグリシン［Ｄ
−Ｉ］を得た（３１ｍｇ）。
【００９９】無色プリズム晶、融点：２００℃（分解） ［α］D 23.2 ：＋３９．４（ｃ １．００、Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ）νｃｍ-1：３１０６，１６２１，１５３
０，１４７６，１３９３．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７２（１
Ｈ，ｍ） ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
０，１４７６，１３９３．1 ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：２．７２（１
Ｈ，ｍ） ２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．０，７．８Ｈｚ），
３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）．
【０１００】13ＣＮＭＲ（１００．６ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）
δ：３１．３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．６Ｈｚ），３
４．１（ｂｒ），５４．２（ｂｒ），１１３．７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２８８．２，２８６．１Ｈｚ），１７２．７，
１７３．７．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
４（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．６，１３．６Ｈｚ），−
６９．０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．２，１４．８Ｈ
ｚ）．
δ：３１．３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．６Ｈｚ），３
４．１（ｂｒ），５４．２（ｂｒ），１１３．７（ｄ
ｄ，Ｊ＝２８８．２，２８６．１Ｈｚ），１７２．７，
１７３．７．19 ＦＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ，Ｄ2 Ｏ）δ：−７１．
４（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．６，１３．６Ｈｚ），−
６９．０（１Ｆ，ｄｄ，Ｊ＝１５７．２，１４．８Ｈ
ｚ）．
【０１０１】［薬理実験］ （１）代謝調節型Ｌ−グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ
Ｒ）のグループＩに対する作用脱分極活性の測定 被検薬物によって惹起される新生ラット脊髄摘出標本の
脱分極は、篠崎らの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．９８巻、１２１３〜１２２４頁、１９８９年）に従
った。即ち、新生ラット脊髄摘出標本を用いテトロドト
キシン０．５μＭを含む人工脳脊髄液潅流下に、その運
動神経細胞前根からの脱分極の細胞外記録を、公知のｍ
ＧｌｕＲのアゴニストであるＣＣＧ（２−（カルボキシ
シクロプロピル）グリシン）及び本発明化合物につい
て、濃度１０-3Ｍ〜１０-7Ｍで測定し、最小有効濃度
（ＭＥＣ）を求めた。活性の強さは、本発明の好ましい
化合物（８種：Ｌ−Ｉ〜IV、Ｄ−Ｉ〜IV）の光学配置に
それぞれに対応する各々のＣＣＧの最小有効濃度（ＭＥ
Ｃ）の比で評価した（Ｌ−Ｉ〜IV及びＤ−Ｉ〜IVは全て
塩酸塩を用いた）。その結果を表１に示す。
Ｒ）のグループＩに対する作用脱分極活性の測定 被検薬物によって惹起される新生ラット脊髄摘出標本の
脱分極は、篠崎らの方法（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．９８巻、１２１３〜１２２４頁、１９８９年）に従
った。即ち、新生ラット脊髄摘出標本を用いテトロドト
キシン０．５μＭを含む人工脳脊髄液潅流下に、その運
動神経細胞前根からの脱分極の細胞外記録を、公知のｍ
ＧｌｕＲのアゴニストであるＣＣＧ（２−（カルボキシ
シクロプロピル）グリシン）及び本発明化合物につい
て、濃度１０-3Ｍ〜１０-7Ｍで測定し、最小有効濃度
（ＭＥＣ）を求めた。活性の強さは、本発明の好ましい
化合物（８種：Ｌ−Ｉ〜IV、Ｄ−Ｉ〜IV）の光学配置に
それぞれに対応する各々のＣＣＧの最小有効濃度（ＭＥ
Ｃ）の比で評価した（Ｌ−Ｉ〜IV及びＤ−Ｉ〜IVは全て
塩酸塩を用いた）。その結果を表１に示す。
【０１０２】
【表１】 対応する光学配置のＣＣＧの活性の強さの比 ──────────────────────────────────── Ｉ II III IV ──────────────────────────────────── Ｌ体 ３ ０．３ ２ １．５ Ｄ体 １．５ ０．１ 〈０．１ 〈０．０１ ────────────────────────────────────
【０１０３】
【表２】 光学配置が対応するＣＣＧの最小有効濃度（μＭ） ──────────────────────────────────── Ｉ II III IV ──────────────────────────────────── Ｌ体 ２ ２００ １００ ０．３ Ｄ体 ３ ０．１ ３００ ５ ────────────────────────────────────
【０１０４】次に、３×１０-5ＭのＮＭＤＡ型のアンタ
ゴニストであるＣＰＰ（３−［（ＲＳ）−２−カルボキ
シピペラジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸）
またはＤ−ＡＰ５（Ｄ（−）−２−アミノ−５−ホスホ
ノ吉草酸）を加えた人工脳脊髄液潅流下に同様の実験を
行なったところ、本発明の化合物のＬ−Ｉ及びＬ−IIの
脱分極活性は殆ど影響を受けないことが確認された。本
発明の化合物Ｌ−ＩによるＮＭＤＡ様脱分極は、公知物
質であるＤＣＧ−IV（（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ，３’
Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グ
リシン）に比べると約１／３３に相当し、弱いことが確
認された。これは、脱分極が事実上において無視できる
程度のものであることを意味する。次に、ＮＭＤＡ型受
容体アンタゴニストであるＤ−ＡＰ５および非ＮＭＤＡ
型受容体アンタゴニストであるＣＮＱＸ（６−シアノ−
７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）の各１００
μＭの存在下で同様の試験を行なった。その結果、Ｌ−
III 、Ｌ−IV及びＤ体では抑制が観察されたが、Ｌ−Ｉ
及びＬ−IIでは殆ど抑制されていなかった。一方、ｍＧ
ｌｕＲのグループＩのアンタゴニストであるＭＣＰＧ
（（ＲＳ）−α−メチル−４−カルボキシフェニルグリ
シン）（１ｍＭ）の存在下に同様の試験を行なったとこ
ろ、Ｌ−ＩおよびＬ−IIの脱分極が抑制されることが確
認された。
ゴニストであるＣＰＰ（３−［（ＲＳ）−２−カルボキ
シピペラジン−４−イル］プロピル−１−ホスホン酸）
またはＤ−ＡＰ５（Ｄ（−）−２−アミノ−５−ホスホ
ノ吉草酸）を加えた人工脳脊髄液潅流下に同様の実験を
行なったところ、本発明の化合物のＬ−Ｉ及びＬ−IIの
脱分極活性は殆ど影響を受けないことが確認された。本
発明の化合物Ｌ−ＩによるＮＭＤＡ様脱分極は、公知物
質であるＤＣＧ−IV（（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ，３’
Ｒ）−２−（２，３−ジカルボキシシクロプロピル）グ
リシン）に比べると約１／３３に相当し、弱いことが確
認された。これは、脱分極が事実上において無視できる
程度のものであることを意味する。次に、ＮＭＤＡ型受
容体アンタゴニストであるＤ−ＡＰ５および非ＮＭＤＡ
型受容体アンタゴニストであるＣＮＱＸ（６−シアノ−
７−ニトロキノキサリン−２，３−ジオン）の各１００
μＭの存在下で同様の試験を行なった。その結果、Ｌ−
III 、Ｌ−IV及びＤ体では抑制が観察されたが、Ｌ−Ｉ
及びＬ−IIでは殆ど抑制されていなかった。一方、ｍＧ
ｌｕＲのグループＩのアンタゴニストであるＭＣＰＧ
（（ＲＳ）−α−メチル−４−カルボキシフェニルグリ
シン）（１ｍＭ）の存在下に同様の試験を行なったとこ
ろ、Ｌ−ＩおよびＬ−IIの脱分極が抑制されることが確
認された。
【０１０５】（２）ｍＧｌｕＲのグループIIに対する作
用単シナプス反射抑制活性の測定 新生ラット脊髄摘出標本における単シナプス反射測定
は、大塚（大塚正徳、生体の科学、３６巻４号３２５〜
３２７頁）に報告されている方法により行なった。すな
わち、新生ウイスター系ラットの脊髄をエーテル麻酔下
に脊柱に囲まれたまま摘出し、酸素９５％、炭酸ガス５
％を飽和した人工脳脊髄液に浸漬したまま実体顕微鏡下
にＬ３からＬ５までの前根および後根を付けたままの半
切脊髄摘出標本を潅流漕に移し、酸素９５％炭酸ガス５
％で飽和した人工脳脊髄液で潅流する。後根に吸引電極
を介して単一刺激を加え、同一前根から前根反射電位を
記録すると、早い時間経過のスパイクに続いて、ゆっく
りとした脱分極とこれにのった非同期性の電位変化が観
察される。この早い時間経過のスパイクは、単シナプス
性反射に相当する。潅流液に種々の濃度の被検薬物を加
えて単シナプス性反射を測定し、その最小有効濃度（Ｍ
ＥＣ）を求めた。公知のｍＧｌｕＲのアゴニストである
Ｌ−ＣＣＧ−Ｉの最小有効濃度は０．２μＭであり、本
発明のシクロプロピルグリシン誘導体Ｌ−Ｉは、脊髄単
シナプス性反射を３倍強く抑制することが確認された。
次いで、ｍＧｌｕＲのグループIIのアンタゴニストのＭ
ＣＣＧ−Ｉ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−α−メチル−２−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン）０．３ｍ
Ｍの存在下で、同様の試験を行なったところ、本発明の
化合物Ｌ−Ｉ及びＬ−IIの脊髄単シナプス性反射の抑制
作用は消失することが確認された。
用単シナプス反射抑制活性の測定 新生ラット脊髄摘出標本における単シナプス反射測定
は、大塚（大塚正徳、生体の科学、３６巻４号３２５〜
３２７頁）に報告されている方法により行なった。すな
わち、新生ウイスター系ラットの脊髄をエーテル麻酔下
に脊柱に囲まれたまま摘出し、酸素９５％、炭酸ガス５
％を飽和した人工脳脊髄液に浸漬したまま実体顕微鏡下
にＬ３からＬ５までの前根および後根を付けたままの半
切脊髄摘出標本を潅流漕に移し、酸素９５％炭酸ガス５
％で飽和した人工脳脊髄液で潅流する。後根に吸引電極
を介して単一刺激を加え、同一前根から前根反射電位を
記録すると、早い時間経過のスパイクに続いて、ゆっく
りとした脱分極とこれにのった非同期性の電位変化が観
察される。この早い時間経過のスパイクは、単シナプス
性反射に相当する。潅流液に種々の濃度の被検薬物を加
えて単シナプス性反射を測定し、その最小有効濃度（Ｍ
ＥＣ）を求めた。公知のｍＧｌｕＲのアゴニストである
Ｌ−ＣＣＧ−Ｉの最小有効濃度は０．２μＭであり、本
発明のシクロプロピルグリシン誘導体Ｌ−Ｉは、脊髄単
シナプス性反射を３倍強く抑制することが確認された。
次いで、ｍＧｌｕＲのグループIIのアンタゴニストのＭ
ＣＣＧ−Ｉ（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ）−α−メチル−２−
（２−カルボキシシクロプロピル）グリシン）０．３ｍ
Ｍの存在下で、同様の試験を行なったところ、本発明の
化合物Ｌ−Ｉ及びＬ−IIの脊髄単シナプス性反射の抑制
作用は消失することが確認された。
【０１０６】（３）本発明のシクロプロピルグリシン誘
導体の薬理効果のまとめ １）Ｌ−Ｉの脱分極活性は、ＮＭＤＡ型受容体アンタゴ
ニストであるＤ−ＡＰ５（１００μＭ）で僅かに（５
％）抑制され、非ＮＭＤＡ型受容体アンタゴニストであ
るＣＮＱＸに非感受性であり、またｍＧｌｕＲのグルー
プＩのアンタゴニストであるＭＣＰＧ（１ｍＭ）でほぼ
完全に抑制された。またＬ−Ｉは、脊髄単シナプシス性
反射を減弱させ、この作用はｍＧｌｕＲのグループIIの
アンタゴニストであるＭＣＣＧで抑制された。従って、
このＬ−ＩはｍＧｌｕＲのグループＩ及びグループIIの
アゴニストの機能を有し、最小有効濃度で比較するとグ
ループIIのアゴニスト作用が強いといえる。
導体の薬理効果のまとめ １）Ｌ−Ｉの脱分極活性は、ＮＭＤＡ型受容体アンタゴ
ニストであるＤ−ＡＰ５（１００μＭ）で僅かに（５
％）抑制され、非ＮＭＤＡ型受容体アンタゴニストであ
るＣＮＱＸに非感受性であり、またｍＧｌｕＲのグルー
プＩのアンタゴニストであるＭＣＰＧ（１ｍＭ）でほぼ
完全に抑制された。またＬ−Ｉは、脊髄単シナプシス性
反射を減弱させ、この作用はｍＧｌｕＲのグループIIの
アンタゴニストであるＭＣＣＧで抑制された。従って、
このＬ−ＩはｍＧｌｕＲのグループＩ及びグループIIの
アゴニストの機能を有し、最小有効濃度で比較するとグ
ループIIのアゴニスト作用が強いといえる。
【０１０７】２）Ｌ−IIは、非ＮＭＤＡ型受容体アンタ
ゴニストであるＣＮＱＸに非感受性であり、ｍＧｌｕＲ
のグループＩのアゴニストであると考えられる。 ３）Ｌ−III およびＬ−IV、そしてＤ体の全ては、ＮＭ
ＤＡ型アゴニストと考えられる。 ４）Ｌ−III では、Ｌ−ＣＣＧ−III が有するトランス
ポーターへのグルタミン酸取り込み阻害作用が失われて
いることがわかる［日薬理誌、１０４、１７７〜１８７
（１９９４）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８
巻、１２１３〜１２２４頁、１９８９年］。
ゴニストであるＣＮＱＸに非感受性であり、ｍＧｌｕＲ
のグループＩのアゴニストであると考えられる。 ３）Ｌ−III およびＬ−IV、そしてＤ体の全ては、ＮＭ
ＤＡ型アゴニストと考えられる。 ４）Ｌ−III では、Ｌ−ＣＣＧ−III が有するトランス
ポーターへのグルタミン酸取り込み阻害作用が失われて
いることがわかる［日薬理誌、１０４、１７７〜１８７
（１９９４）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９８
巻、１２１３〜１２２４頁、１９８９年］。
フロントページの続き (72)発明者 田口 武夫 東京都八王子市南大沢３−14−８−103 (72)発明者 石田 美知子 埼玉県川口市中青木３−９−１−312
Claims (7)
- 【請求項１】 下記の一般式： 【化１】 ［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立に、水酸基も
しくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3 とＲ
4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしくは炭素数１〜
６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 とは、それぞれ独
立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わされるシクロプ
ロピルグリシン誘導体。 - 【請求項２】 Ｒ3 とＲ4 とが共に水素原子を表わし、
Ｘ1 とＸ2 とが共にフッ素原子を表わす請求項１に記載
のシクロプロピルグリシン誘導体。 - 【請求項３】 （２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’
−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピ
ルグリシン。 - 【請求項４】 下記の一般式： 【化２】 ［ただし、Ｒ2 は、水酸基もしくは炭素数１〜６のアル
コキシ基を表わし、Ｒ3は、水素原子もしくは炭素数１
〜６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 とは、それぞれ
独立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わされるラクタ
ム誘導体。 - 【請求項５】 下記の一般式： 【化３】 ［ただし、Ｒ1 とＲ2 とは、それぞれ独立に、水酸基も
しくは炭素数１〜６のアルコキシ基を表わし、Ｒ3 とＲ
4 とは、それぞれ独立に、水素原子もしくは炭素数１〜
６のアルキル基を表わし、Ｘ1 とＸ2 とは、それぞれ独
立に、ハロゲン原子を表わす。］で表わされるシクロプ
ロピルグリシン誘導体を有効成分とする代謝調節型Ｌ−
グルタミン酸受容体アゴニスト。 - 【請求項６】 シクロプロピルグリシン誘導体の式のＲ
3 とＲ4 とが共に水素原子を表わし、Ｘ1 とＸ2 とが共
にフッ素原子を表わす請求項５に記載の代謝調節型Ｌ−
グルタミン酸受容体アゴニスト。 - 【請求項７】 （２Ｓ，１’Ｓ，２’Ｓ）−２−（２’
−カルボキシ−３’，３’−ジフルオロ）シクロプロピ
ルグリシンを有効成分とする代謝調節型Ｌ−グルタミン
酸受容体アゴニスト。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19062997A JPH1072416A (ja) | 1996-06-28 | 1997-06-30 | シクロプロピルグリシン誘導体及び代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18852096 | 1996-06-28 | ||
| JP8-188520 | 1996-06-28 | ||
| JP19062997A JPH1072416A (ja) | 1996-06-28 | 1997-06-30 | シクロプロピルグリシン誘導体及び代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1072416A true JPH1072416A (ja) | 1998-03-17 |
Family
ID=26504982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19062997A Pending JPH1072416A (ja) | 1996-06-28 | 1997-06-30 | シクロプロピルグリシン誘導体及び代謝調節型ｌ−グルタミン酸受容体アゴニスト |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH1072416A (ja) |
-
1997
- 1997-06-30 JP JP19062997A patent/JPH1072416A/ja active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040621 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20070914 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Effective date: 20070920 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20071113 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20071204 |