WO2004065385A1 - 新規含窒素環状化合物 - Google Patents

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WO2004065385A1
WO2004065385A1 PCT/JP2004/000517 JP2004000517W WO2004065385A1 WO 2004065385 A1 WO2004065385 A1 WO 2004065385A1 JP 2004000517 W JP2004000517 W JP 2004000517W WO 2004065385 A1 WO2004065385 A1 WO 2004065385A1
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hydrate
same
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PCT/JP2004/000517
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Inventor
Muneharu Miyake
Tadashi Kusama
Takashi Masuko
Original Assignee
Nihon University
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclic etheramine derivative.
  • Glutamate is a transmitter that controls excitatory neurotransmission in the brain, and is known as one of the excitatory amino acids. Excessive release of excitatory amino acids from cells causes abnormal excitation of the central nervous system, causing cerebral spinal cord injury, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Huntington's disease, etc. It has been reported to lead to various diseases, neurodegeneration, mental disorders, and motor dysfunction.
  • Receptors that use glutamate as a neurotransmitter as a ligand are NMDA receptors; non-NMDA receptors.
  • AMPA G-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • kainate receptor G-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • AMPA G-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • NMDA receptors when activated, also cause influx of calcium ions, so that they are involved in the memory, learning formation, and neural development of the mammalian brain, while excessive NMDA receptors Excitement causes irreversible death of neurons in the brain due to the influx of large amounts of calcium into the cells, with sequelae resulting in impaired movement, perception, and abnormal behavior. Disclosure of the invention
  • Drugs that modulate the abnormal function of excitatory neurotransmission through NMD A receptors include chronic neurodegenerative diseases related to excitatory glutamate and its receptors, cerebral ischemia ⁇ ⁇ ⁇ neuronal necrosis following cerebrospinal cord injury It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for acute neurodegeneration, epilepsy, pain, spastic paralysis, and demyelinating disease, and its development is eagerly awaited.
  • X and Y represents CH 2; Z represents CH 2; A represents a phenylene; R 1 and R 2 represents CH 2; R 3 and R 4 Jimechirua Excludes when referring to minopyridine.
  • the present inventors synthesized for the first time a nitrogen-containing cyclic compound represented by the formula [1], and found that this compound or a salt thereof had a particularly excellent inhibitory action on glutamate receptor function.
  • R 3 and R 4 are identical dimethylcarbamoyl Ruaminopirijin, 1, 4, 7, 1 0 Tetoraazashiku port dodecane, 1, 4, 8, 11-Tetraazacyclotetradecane, 1,4,8,12-Tetraazacyclopentadecane, 1,5,9-Triazacyclododecane; the compound according to the above [7], or a salt thereof, or Hydrate;
  • X and Y each represent CH 2 ;
  • Z represents CH 2 ;
  • A represents phenylene; the compound of the above-mentioned [1], wherein R 1 and R 2 represent CH 2 , or a salt or hydrate thereof.
  • R 3 and R 4 are the same and represent dimethylaminopyridine in the above definition; [10] a prodrug of the compound or a salt thereof according to the above [1]; [12] A pharmaceutical composition comprising the compound according to [1] or a salt or hydrate thereof, or the prodrug according to [10]; [12] The above [1] being a glutamate receptor function inhibitor.
  • Glutamate receptor function suppression in the mammal [18] a method comprising administering to a mammal an effective amount of the compound according to [1] or a salt or hydrate thereof, or a prodrug according to [10]. [19] a method for inhibiting cell death in the mammal; [19] the compound according to [1], or a salt or hydrate thereof, or [10] for producing a brain function-protecting agent; Use of the prodrug described in [20] in a mammal, an effective amount of the compound described in [1], a salt thereof or a hydrate thereof, or an effective amount of the prodrug described in [10]; And a method for protecting brain function in said mammal, characterized by administering.
  • FIG. 1 shows a scheme of an NMD A receptor expression system using a Xenopus oocyte.
  • FIG. 2 shows the results of measuring the effects of TGCn, CPcn, and CPpy on the wildtype NMD A receptor by a two-electrode membrane voltage clamp method.
  • FIG. 3 shows the results obtained by measuring the NMD A receptor inhibitory effect when the concentration of CPCN was changed by a two-electrode membrane voltage clamp method.
  • FIG. 4 shows the results obtained by measuring the inhibitory effects of CPCn and CPPy on NMD A receptor function by a two-electrode membrane voltage clamp method while changing the fixed potential.
  • FIG. 5 shows the results obtained by measuring the inhibitory effects of CPCn and CPPy on the mutant NMD A receptor by a two-electrode voltage clamp method.
  • FIG. 6 shows the results of measuring the effect of glutamate and glycine on the mutant NMD A receptor by a two-electrode voltage-clamp method.
  • A represents an aromatic group which may have a substituent.
  • ⁇ substituent '' in the ⁇ aromatic group which may have a substituent '' used in the present specification for example, oxo, halogen atom, Ci 3 alkylenedioxy, nitro, cyano, halogenated Examples thereof include C 6 hydrocarbon groups, hydroxy, amino, acyl, acylamino, and acyloxy, and the case where A has no substituent is preferable.
  • substituent (s) used in the specification of the present application, carboxyl, alkoxycarbonyl (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl) Ponyl, butoxycarbonyl, etc.), hydroxy, halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), aromatic group which may have a substituent, heterocycle which may have a substituent And the like.
  • the “optionally substituted aromatic group” is preferably C 6 12 aryl, more preferably phenyl or naphthyl.
  • heterocyclic group optionally having substituent (s) examples include a 5- to 12-membered nitrogen-containing heterocyclic group (for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyragel and the like). Pyridyl or azacycloalkanes are preferred.
  • a nitrogen atom of a pyridine ring May be bonded to a hydrocarbon group to form a pyridine salt.
  • the azasik mouth may be 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane;
  • the "aromatic group optionally having substituent (s)” and the “aromatic group optionally having substituent (s)” The “substituent” in the heterocyclic group "also be, Amino, C - 6 alkylamino (e.g. Mechiruamino, Echiruamino, Puropiruami Roh, etc.), di (Ji E - 6 alkyl) Amino (e.g. Jimechiruamino, Jechi Ruamino , Diisopropylamino, etc.). Preferred is di-6alkyl) amino, and more preferred is dimethylamino.
  • CPC ⁇ a new compound represented by the following formula (hereinafter sometimes abbreviated as CPC ⁇ ).
  • This compound acts as an open channel blocker for the NMDA receptor, as described below.
  • the compound has been confirmed by experiments using mass spectrometry to trap glutamic acid inside the central ring with four phenylenes, and activates the NMDA receptor. It is thought that trapping extracellular glutamate inhibits NMDA receptor function.
  • the “salt” of the formula (I) in the present invention includes a salt with an inorganic base, Examples thereof include dimethyl salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. Among them, inorganic salts and pharmacologically acceptable salts, such as hydrochloride, sulfate and nitrate, are preferable.
  • the counter ion is preferably a halide ion such as a chloride ion or a bromide ion.
  • the compound (I) according to the present invention may be a hydrate or a non-hydrate.
  • the prodrug of the compound (I) according to the present invention is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, stomach acid, or the like under physiological conditions in a living body, ie, enzymatic participation, reduction, hydrolysis, etc. And a compound which is converted to the compound (I).
  • Examples of the prodrug of the compound (I) include a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated, and phosphorylated, and a compound in which the hydroxyl group of the compound (I) is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated. And a compound in which the carboxyl group of compound (I) is esterified or amidated. These compounds can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • Compound (I) has an excellent NMDA receptor function inhibitory action.
  • “inhibition of NMDA receptor function” refers to the action of inhibiting the function of the NMDA receptor as an ion channel.
  • compound (I) is a compound that prevents the influx of ions into cells as an open channel blocker and, at the same time, forms a complex with glutamate, an agonist of the NMDA receptor. To bind to the NMDA receptor and prevent opening of ion channels Can inhibit the function of the NMD A receptor.
  • compound (I) can prevent excessive calcium influx from the NMDA receptor.
  • NMDA receptor For example, it is known that a large amount of dartamic acid is released extracellularly in the cerebral ischemia part (Benveniste, H. et al., J. Neurochem., 43, 1369 (1984)). Extracellular glutamate abnormally activates the NMDII receptor, which can cause a large influx of calcium ions into cells and cause neuronal necrosis.
  • Compound (I) is useful as an agent for treating, ameliorating, or preventing such cell necrosis and its sequelae.
  • Cerebral ischemia examples include cerebral thrombosis, cerebral embolism, transient cerebral ischemia attacks without cerebral infarction, reversible cerebral ischemic nerve loss, chronic cerebral circulatory insufficiency (cerebral atherosclerosis) And ischemic cerebrovascular disorders such as hypertensive encephalopathy, and acute degenerative diseases of central nervous cells such as head trauma and spinal cord injury.
  • “Sequelae due to death of neurons” include speech impairment, sensory impairment such as numbness, movement impairment of limbs, headache, vomiting, loss of vision, dysphagia, dysarthria, dementia, and the like. Thus, compound (I) is also useful for treating or preventing these conditions.
  • compound (I) suppresses the function of NMDA receptor, ie, excitatory amino acid receptor, it is also useful as a therapeutic, ameliorating, or prophylactic agent for diseases that develop or worsen due to abnormal central nervous excitation.
  • compound (I) is used for post-cerebral ischemia disorders such as movement disorders, sensory disorders, and abnormal behaviors and disorders due to acute neurodegeneration following cerebrospinal cord injury; Chronic neurodegenerative diseases such as illness; epilepsy; pain from chronic pain, migraine, cancer pain, diabetic neuropathy, etc .; spastic paralysis; multiple sclerosis, encephalomyelitis, Guillain-Barre syndrome, Markyafava-Vygiami disease, Devic disease, Baro disease, It is also useful as a therapeutic, ameliorating, or prophylactic agent for demyelinating diseases such as Refsum's disease, Tangier's disease, Digidulin-Sotas disease, HIV or HTLV myelitis, and leukoencephalitis.
  • demyelinating diseases such as Refsum's disease, Tangier's disease, Digidulin-Sotas disease, HIV or HTLV myelitis, and leukoencephalitis.
  • Compound (I) may be used together with various concomitant drugs.
  • Such concomitant drugs include, for example, other NMDA antagonists; toxic products formed by cerebral ischemia (eg, nitric oxide, reactive oxygen and nitrogen intermediates, lipid peroxides, interleukins, Substances that inhibit the formation or action of cytokines, chemokines, hydrogen ions, etc.) or that promote cell elimination; substances that inhibit cell depolarization caused by cerebral ischemia or activate signal pathways that counteract the depolarization A substance that inhibits the mechanism of apoptosis; a substance that recruits immune cells in response to ischemia and a substance that prevents the adhesion of immune cells to blood vessels.
  • “Other NMDA antagonists” include, for example, those that antagonistically bind to the binding site of agonists such as glutamic acid and NMDA (for example, D-12-amino-5-phosphonovaleric acid, etc.); One that binds antagonistically to the daricin binding site required for activation by agonist (for example, 7-clonal kynurenic acid) or one that binds antagonistically to the binding site of polyamine, an activity enhancer (for example, And other open channel blockers (eg, MK-801, Mg2 + ).
  • agonists such as glutamic acid and NMDA (for example, D-12-amino-5-phosphonovaleric acid, etc.)
  • One that binds antagonistically to the daricin binding site required for activation by agonist for example, 7-clonal kynurenic acid
  • an activity enhancer for example, And other open channel blockers (eg, MK-801, Mg2 + ).
  • a substance that inhibits the formation or action of a toxin product formed by cerebral ischemia or promotes its removal includes, for example, antioxidant compounds, neutrophil inhibitor (NIF), sodium channel antagonists , NOS inhibitors, keratomic channel openers, daricin site antagonists, AMPAZ kai-acid receptor antagonists, calcium channel antagonists, GABA A receptor modulators, and anti-inflammatory agents No.
  • a substance that inhibits cell depolarization caused by cerebral ischemia or activates a signal pathway that opposes depolarization include, for example, GABA A receptor activation, activation of voltage or ligand-regulated potassium channels. , it includes substances that activation of the voltage or ligand controlled chloride channel, in particular can Rukoto using a force Riu beam channel openers and GABA a receptor Agonisuto.
  • a substance that inhibits the mechanism of apoptosis includes activation of FAS / TNFa / p75 receptor, activation of caspase, activation of NF ⁇ B, JNK and Z or P38 key Substances that activate signal cascades, inhibit mitochondrial disruption, activate mitochondrial osmotic pores, and activate intercellular proteases such as calpain.
  • caspase inhibitors, Inhibitors of enzymes that are mediators of the apoptosis mechanism can be used.
  • Compounds that inhibit recruitment of immune cells in response to ischemia include various cytokines and chemokine receptors, and “compounds that inhibit adhesion of immune cells to blood vessels” include cytokines and chemokine receptors. Examples include antagonists, NIF, and antibodies to various cell adhesion molecules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a means known per se.
  • the pharmaceutical composition is usually produced by mixing the compound (I) with a pharmacologically acceptable carrier by a formulation means known per se.
  • a pharmaceutical composition or a compound obtained by mixing compound (I) with a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • a pharmaceutically acceptable carrier excipient, binder, disintegrant, flavoring agent, flavoring agent, emulsifier, diluent, solubilizing agent, etc.
  • excipients such as sucrose, lactose, cellulose sugar, D-mannitol, manoletitone, dextran, starches, agar, alginate, chitin, chitosan, pectin, trangam , Arabic gum, Gelatins, Collagens, Casein, Albumin, Calcium phosphate, Sorbitol, Glycine, Carboxymethyl Senorelose, Polyvinylinolepyrrolidone, Hydroxypropinoresenolerose, Hydroxypropyl methylcellulose, Glyceryl , Polyethylene glycol, sodium bicarbonate, magnesium stearate, talc and the like are used.
  • the tablets can be made into tablets coated with an ordinary coating as required, for example, sugar-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, or two-layer tablets or multilayer tablets.
  • animal and vegetable oils in the case of semi-solid preparations, animal and vegetable oils (olive oil, corn oil, castor oil, etc.), mineral oils (vaseline, white petrolatum, solid paraffin, etc.), waxes (jojoba oil, carnapa wax, beeswax, etc.) ), Partially synthesized or totally synthesized glycerin fatty acid esters (radiurilic acid, myristic acid, palmitic acid, etc.) and the like are used. Examples of these commercially available products include Witebsol (manufactured by Dynamit Nobel), Pharmasol (manufactured by NOF Corporation) and the like.
  • additives such as sodium chloride, darcos, sorbitol, glycerin, olive oil, propylene glycol, ethyl alcohol and the like can be mentioned.
  • a sterile aqueous solution such as physiological saline, isotonic solution, or oily solution such as sesame oil or soybean oil is used.
  • a suitable suspending agent such as sodium carboxymethylcellulose, a nonionic surfactant, a solubilizer, for example, benzyl benzoate, benzyl alcohol and the like may be used in combination.
  • an aqueous solution or an aqueous solution is used.
  • the ophthalmic solution may include a buffer (preferably a borate buffer, an acetate buffer, a carbonate buffer for reducing irritation), an isotonic agent, a dissolution aid, a preservative, a thickener, Various additives such as a chelating agent, a pH adjusting agent (the pH is usually preferably adjusted to about 6 to 8.5), and a fragrance may be appropriately added.
  • a buffer preferably a borate buffer, an acetate buffer, a carbonate buffer for reducing irritation
  • an isotonic agent e.g., sodium sulfate buffer
  • a dissolution aid e.g., sodium bicarbonate buffer
  • a preservative e.g., sodium bicarbonate buffer
  • a thickener e.g., sodium bicarbonate buffer
  • Various additives such as a chelating agent, a pH adjusting agent (the pH is usually preferably adjusted to about 6 to 8.5), and a fragrance may be appropriately added.
  • Compound (I) is produced, for example, according to the method shown in the following scheme or a method analogous thereto.
  • R 3 And R 4 are the same or different and each represent a C i-i 2 hydrocarbon group which may have a substituent, and R 5 may have a hydrogen atom, a hydrocarbon group, or a substituent Shows an aromatic group.
  • the halogenoacetic ester (3) is reacted with the compound (2) to obtain the compound (4).
  • examples of the halogenoacetate include methyl bromoacetate and ethyl ethyl bromoacetate. This reaction is preferably performed in the presence of a base such as potassium carbonate, sodium hydroxide, and sodium carbonate. This reaction is preferably performed in a polar solvent such as dimethylformamide at 0 to 10 ° C. .
  • the ester residue of compound (4) may be converted to an active ester such as an aryl ester having a substituent (for example, pentafluorophenyl ester) and reacted with ammonia more effectively.
  • an active ester can be obtained by hydrolyzing compound (4) and then reacting with a substituted phenol such as pentafluorophenol.
  • This esterification reaction is preferably carried out in the presence of a condensing agent such as N, N'-dihexylhexylcarbodiimide.
  • Compound (4) is reacted with ammonia to obtain compound (5).
  • This reaction is performed by reacting compound (4) with an aqueous ammonia solution in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is between 0 and 80 ° C.
  • Step 3 Compound (5) is reduced to obtain compound (6).
  • This reduction reaction is preferably performed in the presence of borohydride such as a borane-dimethyl sulfide complex.
  • This reaction is preferably carried out in a solvent such as tetrahydrofuran between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (4) is reacted with the compound (6) to obtain a cyclic etheramine (1a).
  • This reaction is preferably performed in an inert solvent such as methylene chloride.
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base such as triethylamine or pyridine at a temperature between 0 ° C. and the reflux temperature of the solvent.
  • Compound (Ia) is reduced to give compound (Ib). This reduction reaction is performed in the same step as in step 3.
  • the desired compound (I) is obtained by adding an R 3 —X group or an R 4 —Y group to the compound (la) or (lb), preferably to the compound (lb).
  • R 8 represents an alkyl group
  • R 7 represents an aromatic group which may have a substituent or a hetero group which may have a substituent. Shows a ring group.
  • alkoxycarbonylalkyl group (one R 6 —COOR 8 ) is introduced into each of two amino groups of the compound (lb) to obtain a compound (1c).
  • Raw materials for alkoxycarbonylalkyl groups include a , j3-unsaturated fats Fatty acid esters (eg, acrylates) and —halogeno fatty acid esters (eg, j3-bromopropionate) can be used.
  • an alkoxycarbonylalkyl group is performed in the same manner as in [Step 1] when 3-halogeno fatty acid ester is used, and when a metal catalyst such as copper nitrate or copper acetate is used when mono-unsaturated fatty acid ester is used.
  • the reaction is preferably performed in the presence of a solvent such as methanol at a reaction temperature of 0 to 150 ° C.
  • Compound (1c) is reduced to obtain compound (Id).
  • a reducing reagent such as lithium borohydride is used.
  • the reaction is preferably performed in a solvent such as methanol-tetrahydrofuran at a reaction temperature between room temperature and the reflux temperature of the solvent.
  • the compound (Id) is halogenated to obtain a compound (1e).
  • a halogenating reagent thionyl chloride ⁇ equivalent is used, and the reaction is preferably carried out in a solvent such as methylene chloride at 0 ° C. to 10 ° C.
  • a desired aromatic group or heterocyclic group is introduced into the compound (1 e) to obtain a compound (If) as an example of the compound (I).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base such as dimethylaminopyridine.
  • This reaction is preferably carried out in a nitrogen atmosphere using dichloromethane as a solvent and in the presence of 11- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarposimid hydrochloride in a nitrogen atmosphere for 12 hours.
  • This reaction can be performed, for example, by adding concentrated hydrochloric acid to a THF solution of compound (8) and stirring the mixture at room temperature for 12 hours.
  • the compound (7) was prepared from 1,4,7,10-tris (tert-poxycarbonyl) -11,4,7,10-tetraazacyclododecane (compound (7a)) as a raw material.
  • the compound is produced according to a method known per se, for example, a method shown in the following scheme or a method analogous thereto.
  • Compound (7b) is hydrogenated to obtain compound (7).
  • the reaction can be carried out by reacting a THF solution of the compound (7b) in a hydrogen atmosphere at room temperature in the presence of (1- ⁇ ) for 24 hours.
  • the compound (I) according to the present invention can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography, etc., and is isolated and purified. Compounds can also be converted into salts or hydrates by known means.
  • the starting compound of compound (I) or a salt thereof can be similarly isolated and purified by known means, but can also be used as a starting material in the next step as a reaction mixture without isolation.
  • room temperature indicates 0 to 30 ° C.
  • % means percent by weight unless otherwise specified.
  • the solvent ratio indicates a volume ratio.
  • H z Hertz (H e r t z)
  • the compound (A) (1.0 g, 5 mmo 1) and a 5 N solution of potassium hydroxide in methanol (4 mL) were refluxed in methanol (40 mL) for 2 hours. The solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in water (100 mL), acidified by adding 10% hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate (300 mL). The extract was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give a colorless powder (1.09 g, 100%).
  • the compound (H) (537 mg, 0.87 mmo 1) was dissolved in THF (2 mL), and the mixture was dissolved in a hydrogen atmosphere in the presence of 10% Pd—C (20 mg). After hydrogenation at room temperature for 24 hours, the catalyst was filtered over CeIite. The filtrate was dried to obtain a white amorphous powder (460 mg, 100%).
  • TGC n a compound represented by the following formula (hereinafter sometimes abbreviated as TGC n)
  • TGC n the effect of these compounds on the activity of the NMD
  • a receptor subtype NR 1 ZNR 2 B receptor was measured using the two-electrode membrane potential. It was measured by the fixing method (Voltage C 1 amp method).
  • Non-Patent Document 2 a NR 1 A mutant by Mo Riyoshi et al ways
  • the rat and mouse NR 2 B clones used in this example were cloned by the method of Kutsuuwada et al. (Non-Patent Document 3).
  • a receptor expressed using NR 1 A and NR 2 B is referred to as a wi 1 dtype NMD A receptor.
  • Site-directed mutagenesis was performed using polymerase chain reaction (PCR) according to the method of Sayers et al. (Non-patent document 4) or the method of Ho et al. (Non-patent document 5).
  • mutant NMDA receptor NR1 (T648S) ZNR2B is always open even in the absence of glutamate and glycine, which are NMDA receptor agonists. About 300 nucleotides before and after including the mutation, the correctness of the sequence was confirmed using a DNA sequencing system (Amersham Pharmacia Biotech).
  • mutant NMD A receptor the receptor expressed using this mutant is referred to as mutant NMD A receptor.
  • the numbering of amino acid residues in each of the subunits NR1 and NR2 was performed according to the method of Moriiosshi et al. (Non-patent document 2) starting from the initiation methionine.
  • FIG. 1 shows the scheme of this embodiment.
  • the oocytes were injected with the NR1 and NR2 cDNAs in a ratio of 1: 5 (NR1 0.1-4 ng, NR2 0.5-20 ng) and the NMDA receptor was obtained.
  • Example 14 Two-electrode membrane potential fixing method The two-electrode membrane voltage-clamping method is based on the method of Wi i 11 iams et al. The current passing through the whole was measured. The electrodes were filled with 3M potassium chloride, and the resistance was 0.4-4 0 ⁇ . Glutamic acid and daricin were added as NMDA receptor agogo during the measurement.
  • the compound of the present invention it is possible to effectively suppress the function of the NMDA receptor. Therefore, the compound of the present invention is useful for the treatment of chronic neurodegenerative diseases associated with NMDA receptors, acute neurodegeneration due to cerebral ischemia / necrosis of nerve cells after cerebrospinal injury, epilepsy, pain, spastic paralysis, and demyelinating diseases. Useful for treatment and prevention.

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Description

明 細 書
新規含窒素環状化合物 技術分野
本発明は、 新規環状エーテルァミン誘導体に関する。 背景技術
グルタミン酸は脳内において興奮性神経伝達をつかさどる伝達物質で あり、 興奮性アミノ酸の一つとして知られている。 興奮性アミノ酸が細 胞外に大量に放出されると、 中枢神経の異常な興奮が起こり、 脳脊髄損 傷、 アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 ハンチ ントン舞踏病などの様々な疾患、 神経変性、 精神障害、 運動機能障害に つながると報告されている。
神経伝達物質としてのグルタ ミン酸をリガンドとする受容体は、 NM DA受容体；非 NMDA受容体である、
ひ - amino - 3 - hydroxy- 5 - methyl - 4 - isoxazolepropionic acid (以 r 「AM PA」 という。 ） 受容体およびカイニン酸受容体；代謝共役型受容体に 分類され、 グルタミン酸またはァスパラギン酸により活性化されてナト リウムイオンやカリウムイオンを細胞内に流入させる。 特に NMDA受 容体は活性化されるとカルシウムイオンも流入させることが知られてお り、 そのため哺乳動物脳の記憶、 学習の形成、 神経の発達等に関与する カ 、 一方で NMDA受容体の過剰興奮は細胞内に多量のカルシウムを流 入させるために不可逆的な脳の神経細胞の壌死を生じさせ、 後遺症とし て運動障害、 知覚障害、 異常行動等の障害を引き起こす。 発明の開示
NMD A受容体を介した興奮性神経伝達の異常な働きを調節する薬物 は、興奮性グルタミン酸およびその受容体に関連する慢性神経変性疾患、 脳虚血ゃ脳脊髄損傷後の神経細胞の壊死による急性神経変性、てんかん、 疼痛、 痙性麻痺、 脱髄性疾患の治療や予防剤として有用であり、 その開 発が切望されている。
本発明者らは、 上記事情に鑑み、 優れた NMD A受容体機能抑制作用 を有する化合物を求めて鋭意研究を行った。 その結果、 下記式
Figure imgf000004_0001
Y [式中、 Xおよび Yは、 同一または相異なって CH2または C =〇を示 し； Zは同一または相異なって CH2または C =〇を示し； Aは置換基 を有していてもよい芳香族基を示し； R1および R 2は、 同一または相異 なって C=0または CR2 ( 2つの Rは同一または相異なって水素原子、 ヒ ドロキシ、 または C 炭化水素基を示す） ； R3および R4は同一ま たは相異なって置換基を有していてもよい 炭化水素基を示す。 ] で表される含窒素環状化合物またはその塩 （以下、 化合物 （ I ) と略記 することもある。 ） が予想外にもグルタミン酸受容体機能抑制作用を有 することを見出し、 本発明を完成するに至った。 特に、 下記式、
Figure imgf000005_0001
Y
[式中、 Xおよび Yは、 同一または相異なって CH2または C = 0を示 し； Ζは同一または相異なって CH2または C=〇を示し； Aは置換基 を有していてもよい芳香族基を示し； R1および R 2は、 同一または相異 なって C=0または CR2 ( 2つの Rは同一または相異なって水素原子、 ヒ ドロキシ、 または C i 6炭化水素基を示す） ； R3および R4は同一ま たは相異なって置換基を有していてもよい C卜 12炭化水素基を示す。た だし、上記定義において、 Xおよび Yが CH2を示し； Zが CH2を示し； Aがフエ二レンを示し； R1および R2が CH2を示し； R 3および R 4が ジメチルァミノピリジンを示す場合は除く。 ] で表される含窒素環状化 合物を初めて合成し、 この化合物またはそ.の塩が特に優れたグルタミン 酸受容体機能抑制作用を有することを見出した。
すなわち本発明は、 〔1〕 化合物 （ I ) またはその塩若しくはその水 和物； 〔2〕 Zが CH2である前記 〔1〕 に記載の化合物またはその塩 若しくはその水和物； 〔3〕 Aがフエ二レンである前記 〔1〕 に記載の 化合物またはその塩若しくはその水和物； 〔4〕 R1および R2が同一ま たは相異なつて CH2、 C = 0または C (CH3) 2から選ばれる前記〔 1〕 に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物； 〔5〕 R3および R4 が同一または相異なって、 置換基を有していてもよい芳香族基または置 換基を有していてもよい複素環基である前記 〔1〕 に記載の化合物また はその塩若しくはその水和物； 〔6〕 R3および R4が同一で、 置換基を 有していてもよいピリジンまたは置換基を有していてもよいァザシク口 アルカンである前記 〔1〕 に記載の化合物またはその塩若しくはその水 和物； 〔7〕 Xおよび Yが C = 0を示し ； Zが CH2を示し ； Aはフエ 二レンを示し； R1および R 2が CH2を示す前記 〔1〕 に記載の化合物 またはその塩若しくはその水和物； 〔8〕 R 3および R 4が同一でジメチ ルァミノピリジン、 1 , 4, 7 , 1 0ーテトラァザシク口 ドデカン、 1， 4， 8， 1 1ーテトラァザシクロテトラデカン、 1 , 4， 8 , 1 2—テ トラァザシクロペンタデカン、 1， 5 , 9—トリアザシクロ ドデカンか ら選択される前記 〔7〕 に記載の化合物またはその塩若しくはその水和 物； 〔9〕 Xおよび Yが CH2を示し； Zが CH2を示し； Aはフエニレ ンを示し； R1および R2が CH2を示す前記 [1 ]に記載の化合物または その塩若しくはその水和物。 但し、 上記定義において R 3および R 4が同 一でジメチルァミノピリジンを示す場合は除く ； 〔 1 0〕 前記 〔 1〕 に 記載の化合物またはその塩のプロドラッグ； 〔 1 1〕 前記 〔 1〕 に記載 の化合物またはその塩若しくはその水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記 載のプロドラッグを含有してなる医薬組成物； 〔1 2〕 グルタミン酸受 容体機能抑制剤である前記 〔 1 1〕 に記載の組成物； 〔1 3〕 NMDA 受容体機能抑制剤である前記 〔1 1〕 に記載の組成物； 〔1 4〕 細胞死 抑制剤である前記 〔 1 1〕 に記載の組成物； 〔1 5〕 脳機能保護薬であ る前記 〔1 1〕 に記載の組成物； 〔1 6〕 グルタミン酸受容体機能抑制 剤を製造するための、 前記 〔1〕 に記載の化合物もしくはその塩若しく はその水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記載のプロ ドラッグの使用； 〔 1 7〕 哺乳動物に前記 〔 1〕 に記載の化合物若しくはその塩若しくはその 水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記載のプロ ドラッグの有効量を投与す ることを特徴とする、 該哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制 方法； 〔1 8〕 哺乳動物に前記 〔1〕 に記載の化合物若しくはその塩若 しくはその水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記載のプロ ドラッグの有効 量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における細胞死抑制方法； 〔1 9〕 脳機能保護薬を製造するための、 前記 〔1〕 に記載の化合物若 しくはその塩若しくはその水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記載のプロ ドラッグの使用 ； 〔2 0〕 哺乳動物に前記 〔1〕 に記載の化合物もしく はその塩若しくはその水和物、 あるいは前記 〔1 0〕 に記載のプロ ドラ ッグの有効量を投与することを特徴とする、 該哺乳動物における脳機能 保護方法； などを提供する。 図面の簡単な説明
図 1は、 アフリカッメガエル卵母細胞を用いた NMD A受容体発現系 のスキームを示す。
図 2は、 w i l d t y p e NMD A受容体に対する、 T G C n、 C P C n、 C P P yの影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示 す。
図 3は、 C P C nの濃度を変化させた場合の NMD A受容体阻害作用 を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。
図 4は、 C P C nおよび C P P yの NMD A受容体機能阻害作用を固 定電位を変化させて二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。 図 5は、 変異 NMD A受容体に対する C P C nおよび C P P yの機能 阻害作用を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。
図 6は、 変異 NMD A受容体に対するグルタミン酸おょぴグリシンに よる影響を二電極膜電位固定法により測定した結果を示す。
図 7は、 変異 NMD A受容体に対する C P C n、 C P P yおよび M g 2 +のチャンネルブロック作用を二電極膜電位固定法により測定した結 果を示す。 発明を実施するための最良の形態
次に、 本発明の実施の形態について説明する。 以下の実施形態は、 本 発明を説明するための例示であり、 本発明をこの実施形態にのみ限定す る趣旨ではない。 本発明は、 その要旨を逸脱しない限り、 さまざまな形 態で実施することができる。
以下、 本願明細書において用いられる用語等の意義を説明する。
式 （ I ) 中、 Aは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。 本願明 細書中で用いる 「置換基を有していてもよい芳香族基」 における 「置換 基」 としては、 例えばォキソ、 ハロゲン原子、 C i 3アルキレンジォキ シ、 ニトロ、 シァノ、 ハロゲン化されていてもよい C卜6炭化水素基、 ヒ ドロキシ、 ァミノ、 ァシル、 ァシルァミノ、 ァシルォキシなどが挙げ られるが、 Aが置換基を有しない場合が好ましい。
本願明細書中で用いる 「置換基を有していてもよい C i— i 2炭化水素 基」 における 「置換基」 としては、 カルボキシル、 アルコキシカルボ二 ル （例えばメ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカル ポニル、 ブトキシカルボニル等) 、 ヒ ドロキシ、 ハロゲン原子 （例えば フッ素、塩素、臭素、 ョゥ素等） 、置換基を有していてもよい芳香族基、 置換基を有していてもよい複素環基などが挙げられる。
該 「置換基を有していてもよい芳香族基」 は、 好ましくは C 6 1 2ァリ ール、 さらに好ましくはフヱニルまたはナフチルである。
該 「置換基を有していてもよい複素環基」 としては、 5— 1 2員の含 窒素複素環基（例えばピロリル、イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピリ ミジニル、 ピラジェル等） が挙げられ、 特にピリジルまたはァザシ クロアルカンが好ましい。 該ピリジルにおいて、 ピリジン環の窒素原子 は炭化水素基に結合してピリジン塩を作ってもよい。 また、 該ァザシク 口アル力ンとしては、 1， 4 , 7 , 1 0—テ トラァザシクロ ドデカン、
Figure imgf000009_0001
4 , 8， 1 1ーテトラァザシクロテトラデカン-
4， 8 , 1 2—テ
Figure imgf000009_0002
1， 5 , 9 — トリァザシクロ ドデカン、
Figure imgf000009_0003
などが挙げられる。
前記 「置換基を有していてもよい芳香族基」 および前記 「置換基を有 していてもよい複素環基」 における 「置換基」 としては、 ァミノ、 C — 6アルキルアミノ (例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルアミ ノ等） 、 ジ （じェ— 6アルキル） ァミノ （例えばジメチルァミノ、 ジェチ ルァミノ、 ジイソプロピルアミノ等） などが挙げられる。 好ましくはジ — 6アルキル） ァミノであり、 さらに好ましくはジメチルァミノで める。
本発明による化合物 （ I ) の好適な例として、 以下の式で表される新 規化合物 （以下 C P C ηと略記する.こともある。 ）
Figure imgf000010_0001
などが挙げられる。 本化合物は、 後述のように、 NMD A受容体に対す るオープンチャンネルプロッカーとして作用する。さらに、本化合物は、 4つのフエ二レンを有する中央の環の内部にグルタミン酸をトラップす ること力 マススぺク トロメ トリ一を用いた実験により確認されており、 NM D A受容体を活性化する細胞外のグルタミン酸をトラップすること で N M D A受容体の機能を阻害すると考えられる。
本発明における式 （ I ) の 「塩」 としては、 無機塩基との塩、 アンモ ニゥム塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性また は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 中でも、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝 酸塩など、 無機酸塩であって薬理学的に許容しうる塩が好ましい。 また R 3または R 4がピリジ-ゥム塩を含む場合、 その対イオンとしては、 塩 化物イオンや臭化物ィオンなどのハロゲン化物イオンが好ましい。
また本発明による化合物 （ I ) は水和物であっても非水和物であって もよい。
本発明による化合物 （ I ) 力 光学異性体、 立体異性体、位置異性体、 回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（ I ) として含有され、 公知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを得ることができる。
本発明による化合物 （ I ) のプロ ドラッグは、 生体内における生理条 件下で、 酵素や胃酸等による反応により化合物 （ I ) に変換される化合 物、 すなわち酵素的に参加、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （ I ) に変換される化合物をいう。 化合物 （ I ) のプロ ドラッグとしては、 ィ匕 合物 （ I ) のァミノがァシル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物、 化合物 （ I ) の水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化さ れた化合物、 化合物 '（ I ) のカルボキシル基がエステル化、 アミ ド化さ れた化合物等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって 化合物 （ I ) から製造することができる。
化合物 （ I ) は、 優れた NMDA受容体機能抑制作用を有する。 本明 細書における NMD A受容体の 「機能抑制」 とは、 NMDA受容体のィ オンチャンネルとしての機能を阻害する作用を示す。 特に化合物 （ I ) は、 化合物 （ I ) 自体がオープンチャンネルブロッカーとして細胞内へ のイオンの流入を防ぐのと同時に、 NMDA受容体のァゴニストである グルタミン酸と複合体を形成することで、 該グルタミン酸が該 NMDA 受容体に結合してイオンチャンネルを開くのを防ぐ、 という二通りの方 法で NMD A受容体の機能を抑制することができる。
すなわち化合物 （ I ) は、 NMD A受容体からの過剰なカルシウムの 流入を防ぐことができる。 例えば脳虚血部分では大量のダルタミン酸が 細胞外へ放出されることが知られているが （Benveniste, H. et al. , J. Neurochem. , 43, 1369 (1984)) 、 この高濃度の細胞外グルタミン酸によ つて NMD Α受容体が異常に活性化され、 細胞内に多量のカルシウムィ オンが流入して神経細胞の壊死を引き起こすことがある。 化合物 （ I ) はこのような細胞の壊死やその後遺症の治療、 改善、 予防剤として有用 である。
該 「脳虚血」 としては、 例えば、 脳血栓症、 脳塞栓症、 脳梗塞を伴わ ない一過性脳虚血発作、可逆性脳虚血性神経脱落、慢性脳循環不全症（脳 動脈硬化症） 、 高血圧性脳症などの虚血性脳血管障害、 頭部外傷や脊髄 損傷等の中枢神経細胞の急性変性疾患によるものが挙げられる。
「神経細胞の壌死による後遺症」 としては、 言語障害、 しびれ等の知 覚障害、 手足等の運動障害、 頭痛、 嘔吐、 視力喪失、 嚥下障害、 '構音障 害、 痴呆などがあげられる。 従って化合物 （ I ) はこれらの症状の治療 や予防にも有用である。
また、 化合物 （ I ) は NMDA受容体、 すなわち興奮性アミノ酸受容 体の機能を抑制するので、 中枢神経の異常な興奮により発症または悪化 する疾患の治療、 改善、 予防剤としても有用である。
すなわち化合物 （ I ) は、 運動障害、 知覚障害、 異常行動等の脳虚血 後障害 ·脳脊髄損傷後の急性神経変性による障害； アルツハイマー病、 パーキンソン病、 筋萎縮性側索硬化症、 ハンチントン舞踏病等の慢性神 経変性疾患； てんかん；慢性疼痛、 偏頭痛、 癌性疼痛、 糖尿病性神経障 害等に由来する疼痛；痙性麻痺；多発性硬化症、 脳脊髄炎、 ギラン ·バ レー症候群、 マルキヤファーヴァ · ビギヤミ病、 デビック病、 バロ病、 レフサム病、 タンギエール病、 デジヱリンーソタス病、 H I Vまたは H T L V性脊髄炎、 白質脳炎等の脱髄性疾患などの治療、 改善、 予防剤と しても有用である。
化合物 （ I ) は、 各種併用用薬剤とともに用いてもよい。
このような併用用薬剤としては、 例えば他の N MD Aアンタゴニス ト ；脳虚血により形成される毒生産物 （例えば、 酸化窒素、 反応性酸素 および窒素中間体、 脂質過酸化物、 インターロイキン、 サイ トカイン、 ケモカイン、 水素イオン等） の形成または作用を阻害し、 あるいは除去 を促進する物質；脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、 あるいは減 極に対抗する信号経路を活性化する物質； アポトーシスの機構を阻害す る物質；虚血に反応する免疫細胞の補充、 免疫細胞の血管への接着を防 ぐ物質などが挙げられる。
「他の NM D Aアンタゴニスト」 としては、 例えばグルタミン酸や N MD Aなどのァゴニス トの結合部位に拮抗的に結合するもの （例えば D 一 2—アミノー 5 —ホスホノ吉草酸等） 、 NM D A受容体のァゴニス ト による活性化に必要なダリシンの結合部位に拮抗的に結合するもの （例 えば 7—クロ口キヌレン酸等） 、 活性増強剤であるポリアミンの結合部 位に拮抗的に結合するもの （例えばアル力イン等） 、 他のオープンチヤ ンネルブロッカー （例えば M K— 8 0 1、 M g 2 +) などが挙げられる。
「脳虚血により形成される毒生産物の形成または作用を阻害し、 ある いは除去を促進する物質」 としては、 例えば抗酸化化合物、 好中球阻害 因子（N I F ) 、ナトリゥムチャンネルアンタゴニスト、 N O S阻害剤、 力リゥムチャンネル開口剤、 'ダリシン部位アンタゴエスト、 AM P AZ カイ -ン酸受容体アンタゴニス ト、 カルシウムチャンネルアンタゴニス ト、 G A B AA受容体モジュレーター、 およぴ抗炎症剤などが挙げられ る。 「脳虚血によりおこる細胞の減極を阻害し、 あるいは減極に対抗する 信号経路を活性化する物質」 としては、 例えば G A B A A受容体の活性 ィ匕、 電圧またはリガンド制御カリウムチャンネルの活性化、 電圧または リガンド制御塩素チャンネルの活性化をする物質が挙げられ、 具体的に は力リゥムチャンネル開口剤や G A B A A受容体ァゴニストなどを用い ることができる。
「アポトーシスの機構を阻害する物質」 としては、 F A S / T N F a / p 7 5受容体の活性化、 カスパーゼの活性化、 N F κ Bの活性化、 J N Kおよび Zまたは P 3 8キ^ "一ゼシグナルカスケードの活性化、 ミ ト コンドリアの崩壌の阻害およびミ トコンドリアの浸透性移動孔の活性化、 カルパインなど細胞間プロテアーゼの活性化を行う物質が挙げられ、 具 体的にはカスパーゼ阻害剤、 アポトーシス機構の媒介物質である酵素の 阻害剤などを用いることができる。
「虚血に反応する免疫細胞の補充を阻害する化合物」 としては各種サ ィ トカインゃケモカイン受容体、 「血管への免疫細胞の接着を阻害する 化合物」 としてはサイ トカインおよぴケモカイン受容体に対するアンタ ゴニスト、 N I Fおよび各種の細胞接着分子の抗体などが挙げられる。 本発明の医薬組成物は自体公知の手段に従つて製造することができる。 該医薬組成物は通常、 化合物 （ I ) と薬理学的に許容される担体とを、 自体公知の製剤化手段によつて混合することにより製造される。
たとえば、 化合物 （ I ) を製剤上許容しうる担体 （賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 矯味剤、 矯臭剤、 乳化剤、 希釈剤、 溶解補助剤等） と混合して 得られる医薬組成物または錠剤、 丸剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 ト ローチ剤、 シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、 坐剤、 吸入剤、 経皮吸収剤、 点眼剤、 眼軟膏等の製剤として経口または 非経口に適した形態で処方される。 固体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば、 ショ糖、 乳糖、 セルロー ス糖、 D—マンニトーノレ、 マノレチトーノレ、 デキストラン、 デンプン類、 寒天、 アルギネート類、 キチン類、 キトサン類、 ぺクチン類、 トランガ ム類、 アラビアゴム類、 ゼラチン類、 コラーゲン類、 カゼイン、 アルブ ミン、 リ ン酸カルシゥム、 ソルビ トール、 グリシン、 カルボキシメチル セノレロース、 ポリ ビニノレピロ リ ドン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース、 グリセリ ン、 ポリエチレングリ コール、 炭酸水素ナトリウム、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が 用いられる。 さらに、 錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、 た とえば糖衣錠、 腸溶性コーティング錠、 フィルムコーティング錠あるい は二層錠、 多層錠とすることができる。
半固体製剤とする場合は、 動植物性油脂 （ォリーブ油、 トウモロコシ 油、 ヒマシ油等） 、 鉱物性油脂 （ワセリ ン、 白色ワセリ ン、 固形パラフ イン等） 、 ロウ類 （ホホバ油、 カルナパロウ、 ミツロウ等） 、 部分合成 もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル（ラゥリル酸、ミ リスチン酸、 パルミチン酸等） 等が用いられる。 これらの市販品の例としては、 ウイ テブゾール （ダイナミツドノーベル社製） 、 ファーマゾール （日本油脂 社製） 等が挙げられる。
液体製剤とする場合は、 添加剤、 たとえば塩化ナトリウム、 ダルコ一 ス、 ソルビトーノレ、 グリセリ ン、 ォリーブ油、 プロピレングリ コーノレ、 エチルアルコール等が挙げられる。 特に注射剤とする場合は、 無菌の水 溶液、 たとえば生理食塩水、 等張液、 油性液、 たとえばゴマ油、 大豆油 が用いられる。 また、 必要により適当な懸濁化剤、 たとえばカルボキシ メチルセルロースナトリウム、 非イオン性界面活性剤、 溶解補助剤、 た とえば安息香酸ベンジル、 ベンジルアルコール等を併用してもよい。 さ らに、 点眼剤とする場合は水性液剤または水溶液が用いられ、 特に、 無 菌の注射用水溶液があげられる。 この点眼用液剤には緩衝剤 （刺激軽減 のためホウ酸塩緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 炭酸塩緩衝剤等が好ましい） 、 等張化剤、 溶解捕助剤、 保存剤、 粘稠剤、 キレート剤、 p H調整剤 （p Hは通常約 6〜8 . 5に調整することが好ましい） 、 芳香剤のような各 種添加剤を適宜添加してもよい。 これらの製剤の有効成分の量は製剤の 0 . 1〜 1 0 0重量％であり、 適当には 1〜 5 0重量％である。 投与量 は患者の症状、体重、年令等により変わり うるが、通常経口投与の場合、 成人一日当たり 1〜 5 0 0 m g程度であり、 これを一回または数回に分 けて投与するのが好ましい。
化合物 （ I ) の製造方法について以下に述べる。
化合物 （ I ) は、 例えば以下のスキームで示される方法あるいはこれ に準ずる方法に従って製造される。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
[6
Figure imgf000017_0004
図中、 Xおよび Yは同一または相異なって CH2または C = 0を示し、 Zは同一または相異なって CH2または C =〇を示し、 Aは置換基を有 していてもよい芳香族を示し、 R1および R 2は同一または相異なって C =0または CR2 ( 2つの Rは同一または相異なって水素原子、 ヒ ドロ キシ、 または C - 6炭化水素基を示す） 、 R3および R4は同一または相 異なって置換基を有していてもよい C i— i 2炭化水素基を示し、 R5は水 素原子、炭化水素基、または置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
[工程 1 ]
ハロゲノ酢酸エステル （3) を化合物 （2) と反応させ、 化合物 （4) を得る。 次に、 ハロゲノ酢酸エステルとしてはプロモ酢酸メチル、 プロ モ酢酸ェチルなどが挙げられる。 この反応は、 炭酸カリウム、 水酸化ナ トリウム、 炭酸ナトリゥムなどの塩基の存在下で行われることが好まし い。 またこの反応は、 ジメチルホルムアミ ドなどの極性溶媒中で、 0力 ら 1 0 o°cで行われることが好ましい。 .
化合物（4) のエステル残基を、置換基を有するァリールエステル（例 えばペンタフルオロフェニルエステル等）などの活性エステルに変換し、 アンモニアとより効果的に反応させてもよい。 このような活性エステル は、 化合物 （4) を加水分解した後、 ペンタフルオロフェノールなどの 置換フエノールと反応させて得ることができる。このエステル化反応は、 N, N 'ージク口口へキシルカルボジィミ ドなどの縮合剤の存在下で行 うことが好ましい。
[工程 2]
化合物 （4) をアンモニアと反応させて化合物 （5) を得る。 この反 応は、 テトラヒ ドロフランなどの溶媒中で化合物 （4) をアンモニア水 溶液と反応させることにより行う。 反応温度は 0から 8 0°Cとする。
[工程 3] 化合物 （5) を還元して化合物 （6) を得る。 この還元反応は、 ボラ ンージメチルスルフィ ド複合体などの水素化ホウ素の存在下で行うこと が好ましい。 また、 この反応はテトラヒ ドロフランなどの溶媒中で、 0 度から溶媒の還流温度までの間で行うことが好ましい。
[工程 4]
化合物 （4) と化合物 （6) を反応させて環状エーテルァミン （1 a ) を得る。 この反応は、 塩化メチレンなどの不活性な溶媒中で行われるこ とが好ましい。 またこの反応は、 トリェチルァミンやピリジンなどの塩 基の存在下で、 0度から溶媒の還流温度までの間で行うことが好ましい。
[工程 5]
化合物 （l a ) を還元して、 化合物 （ l b) を得る。 この還元反応は 工程 3と同様の工程により行う。 この工程を経ずに化合物 （ l a) を用 いて、 後述の工程 6を行ってもよく、 その場合は化合物 （ I ) において Zが C = Oとなる。
[工程 6]
化合物 （ l a ) または （l b) 、 好ましくは化合物 （l b ) に R3_ X基若しくは R4— Y基を付加することにより、 目的の化合物 （ I ) を 得る。
本工程の例として、 R3— X基および R4— Y基として R6— CH2— R 7を付加する場合のスキームを以下に示す。 ここで、 R6は CH2または C = 0を示し、 R8はアルキル基を表し、 R7は置換基を有していてもよ い芳香族基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
(1d) (1e)
Figure imgf000020_0003
[工程 7]
化合物 ( l b) の 2つのアミノ基に、 それぞれアルコキシカルボニル アルキル基 （一 R6— COOR8) を導入して、 化合物 （ 1 c) を得る。 アルコキシカルボニルアルキル基の原料としては、 a， j3—不飽和脂 肪酸エステル （例えばアクリル酸エステル等） や、 —ハロゲノ脂肪酸 エステル （例えば j3—ブロモプロピオン酸エステル等） を用いることが できる。
アルコキシカルボニルアルキル基の導入は、 ；3—ハロゲノ脂肪酸エス テルを用いる場合は [工程 1 ]と同様に行い、 ， 一不飽和脂肪酸エス テルを用いる場合は、 硝酸銅や酢酸銅などの金属触媒の存在下、 例えば メタノールなどの溶媒中で反応温度を 0 から 150°Cとして行うこと が好ましい。
[工程 8]
化合物 （ 1 c) を還元して、 化合物 （ I d) を得る。 この工程では、 好ましくは、 水素化ほう素リチウムなどの還元試薬を用いる。 また、 メ タノールゃテトラヒ ドロフランなどの溶媒中、 反応温度を室温から溶媒 の還流温度の間として行うことが好ましい。
[工程 9]
化合物 （ I d) をハロゲン化して、 化合物 （1 e ) を得る。 ハロゲン 化試薬としては塩化チォニルゃ同等物を用い、 反応は塩化メチレンなど の溶媒中、 0°Cから 1 0 o°cの間で行うことが好ましい。
[工程 10]
化合物（1 e )に所望の芳香族基または複素環基を導入し、化合物（ I ) の一例として化合物 ( I f ) を得る。 この反応は、 ジメチルァミノピリ ジンなどの塩基の存在下で行うことが好ましい。
[工程 1 1 ]
前記 [工程 6]において、 R 3をァザシクロアルカンとする場合は、 例 えば化合物 （7)
Figure imgf000022_0001
(7)
を合成し、 これを化合物 （ l b) と反応させて、 化合物 （8)
Figure imgf000022_0002
を得る。 この反応は、 ジクロロメタンを溶媒とし、 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩存在下で、 窒素雰 囲気中反応時間を 1 2時間として行うことが好ましい。
[工程 1 2]
化合物 （8) から、 アミノ基を保護していた t—ブトキシカルポ-ル 基 （B o c基） をはずし、 化合物 （ I ) の一例として化合物 （9)
Figure imgf000023_0001
を得る。 この反応は、 例えば、 化合物 （8) の THF溶液に濃塩酸を加 え、 室温で 1 2時間撹拌することにより行うことができる。
尚、 ィ匕合物 （7) は、 1， 4, 7 , 1 0—トリス （ t e r t—プトキ シカルボニル） 一 1， 4, 7， 1 0—テトラァザシクロ ドデカン （化合 物 （7 a ) ) を原料として自体公知の方法、 例えば以下のスキームで示 される方法あるいはこれに準ずる方法に従って製造される。
Figure imgf000023_0002
(7a) (7b) (7)
[工程 1 3]
化合物 （7 a) 、 プロモ酢酸べンジルおよぴ1^2 CO 3を Me CN中で 混合し、 窒素雰囲気中で 1 2時間、 8 0°Cで撹拌し、 化合物 （7 b) を 得る。 [工程 1 4]
化合物 （7 b) を水素化し、 化合物 （ 7) を得る。 例えば、 化合物 （7 b ) の THF溶液を、 （1ー〇存在下、 室温で水素雰囲気中 24時間反 応させることにより行うことができる。
尚、 本発明による化合物 （ I ) は、 公知の手段、 例えば溶媒抽出、 液 性変換、 転溶、 晶出、 再結晶、 クロマトグラフィーなどによって単離精 製することができ、 単離精製された化合物は公知の手段により塩または 水和物に変換することもできる。 化合物 （ I ) の原料化合物またはその 塩は、 同様に公知の手段によって単離精製することができるが、 単離す ることなくそのまま反応混合物として次の工程の原料とすることもでき る。
[実施例]
以下に本発明の有利な効果を示すため実施例、 試験例を示すが、 これ らは例示的なものであって、 本発明はいかなる場合も以下の具体例に制 限されるものではない。
以下の実施例中 「室温」 は 0〜 3 0°Cを示し、 「％」 は特記しない限 り重量パーセントを意味する。 また、 混合溶媒を用いる場合の溶媒比は 容積比を示す。
XH NMRスぺク トルは、 化学シフ トを、 内部標準としての TM S ( δ = 0. 0 0) 及ぴ CDC 1 3 ( δ = 7 7. 0 0) と比較して ρ ρ m ( δ ) で示す。 マススペク トルは FABにより測定した
本文中に用いられるその他の略号は下記の意味を示す。
s ： シングレッ ト ( s i n 1 e t )
d ： ダブレッ ト （d o u b l e t )
d d ： ダプノレダブレッ ト （d o u b l e d o u b l e t )
d t ： ダブノレトリプレッ ト （d o u b l e t r i p l e t ) t : ト リプレッ ト （ t r i p l e t )
J =力ップリ ング定数
H z ：ヘルツ （H e r t z )
C D C 1 3 ：重ク口口ホルム
THF : テ トラヒ ドロフラン
1HNMR：プロ トン核磁気共鳴 （通常フリー体を CD C 1 3中で測定し た。 ） '
[実施例 1 ] 化合物 （A) (化合物 （4) において
Figure imgf000025_0001
Aはフ ェニレン) の合成 ·
Figure imgf000025_0002
(A)
4， 4一一ジヒ ドロキシジフエニノレメタン （ 1. 0 g、 5 mm o 1 ) 、 プロモ酢酸メチル（ 1. 5 3 g、 1 0 mm o 1 )および炭酸力リウム（ 1 · 3 8 g、 l O mmo lを N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 2 0 mL) に 加え、室温で 24時間撹拌した。反応液をろ過し、 ろ液を酢酸ェチル（5 0 mL X 3 ) で抽出した。 抽出物を食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムにより乾燥した。 溶媒は減圧して蒸発させ、 残さはシリカゲルクロ マトグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル Zクロ口ホルム = 1 ： 9) で精 製し、 無色の目的物 （ 1. 6 g、 9 3%) を得た。
m p 6 4— 6 5 C
XHNMR (C D C 1 3) δ ： 3. 8 0 ( s， 6 H) 、 3. 8 5 ( s , 2 H) 、 4. 6 0 ( s , 4 H) 、 6. 8 2 ( d , 4 H, J = 8. 8 H z) 、 7. 0 8 ( d , 4 H, J = 8. 8 H z ) .
MS (E I ) (m/ z ) ： 344 [M] + .
HRMS (E I ) (mZz) ： C a 1 c d f o r C19H2 Q06 : 3
44. 1 2 5 9.
F o u n d 3 44. 1 2 5 6
[実施例 2] 化合物 （B) (化合物 （4) において R5 = H、 R1および Aは化合物 （A) と同様） の合成
Figure imgf000026_0001
(B)
ィ匕合物 （A) ( 1. 0 g、 5 mm o 1 ) および 5 N水酸化力リウム一 メタノール溶液 （4mL) をメタノール （4 0 mL) 中で 2時間還流し た。溶液は減圧して蒸発させ、残さは水 （ 1 0 0 mL) に溶解し、 1 0 % 塩酸を加えて酸性にした後、 酢酸ェチル （ 3 0 0 mL) で抽出した。 抽 出物は塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶媒を減 圧して蒸発させ、 無色の粉末を得た （ 1. 0 9 g、 1 0 0%) 。
m p 1 9 9 - 2 0 0 °C
'HNMR (CDC 1 3) δ : 3. 7 9 ( s， 2 H) 、 4. 5 9 ( s , 4 H) 、 6. 8 0 ( d , 4 H, J = 8. 8 H z ) 、 7. 1 0 ( d , 4 H， J = 8. 8 H z ) 、 1 2.. 9 0 ( s , 2 H) .
MS (E I ) (m/ z ) : 3 1 6 [M] + . HRMS (E I ) (m/z ) ： C a 1 c d f o r C H, fiO 3 1 6. 0 9 4 6.
F o u n d 3 1 6. 0 944
[実施例 3] 化合物 （C) (化合物 （4) において R 5=ペンタフルォ 口フエ二ノレ） の合成 HENYL
Figure imgf000027_0001
HENYL
(C)
ィ匕合物 （B) (3. 8 8 g、 9. 3 mm o l ) 、 ペンタフルォロフエ ノール （ 3. 4 6 g、 1 8. 9 mm o 1 ) および N， N '一ジシク口へ キシルカルポジィミ ド （3. 8 8 g、 1 8. 8 mm o 1 ) をテトラヒ ド 口フラン （ l O OmL) に加え室温で 2 4時間拡販した。 反応混合液を ろ過し、 ろ液を減圧して蒸発させた。 残さはシリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒： ジクロロメタン） で精製し、 無色の結晶 （5. 5 6 g、 9 2%) を得た。
m p 1 3 5 - 1 3 6 °C
^NMR (CD C 1 3) δ ： 3 9 0 ( s， 2 H) 、 4. 9 7 ( s , 4 H) 、 6. 8 9 ( d， 4 H, J : 8. 4 H z ) 、 7. 1 0 (d， 4 H, J = 8. 4 H z ) .
MS (FAB) (m/ z ) ： 6 4 8 [M] + .
HRMS (E I ) (m/ z ) : C a 1 c d f o r C^H F Oe 6 4 8. 0 6 3 0. F o u n d 6 4 8. 0 6 2 8
[実施例 4 ] 化合物 （D) (化合物 （5 ) において R 1および Aは化合 物 （A) と同様）
Figure imgf000028_0001
(D)
ィヒ合物 （C) ( 4. 0 g、 6. 1 7 mm o 1 ) および 2 5 %アンモニ ァ （1 2 m L) をテトラヒ ドロフラン （3 0 m L) に加え、 室温で 1 2 時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液 （ 2 0 0 m L) を反応 液に加えた。 ろ過して沈殿物を回収し、 水、 エタノール、 ジェチルエー テルで洗浄した後真空乾燥し、無色の結晶 （1 . 9 g、 9 8 %) を得た。 m p 2 3 3 - 2 3 4 °C
^NMR (C D C 1 3) δ : 3. 8 0 ( s， 2 H) 、 4. 3 6 ( s， 4 H) 、 6. 8 5 ( d， 4 H, J = 8. 8 H z ) 、 7. 1 1 ( d , 4 H， J = 8. 8 H z ) , 7. 3 2 ( s， 2 H) 、 7. 4 3 ( s， 2 H) . MS (F A B) (m/ z ) ： 3 1 5 [M + 1 ]+ .
HRM S (F A B) (m/ z ) ： C a 1 c d f o r C 1 7H 1 9 N 2〇 4 : 3 1 5. 1 3 4 4.
F o u n d 3 1 5. 1 3 4 6.
[実施例 5 ] 化合物 （E) (化合物 （6 ) において R 1および Aは化合 物 （A) と同様）
Figure imgf000029_0001
(E)
化合物 （D) (3 1 4mg、 1 mm o 1 ) およびボラン一ジメチルス ルフィ ド複合体 （1. 1 6 mL、 1 2 mm o 1 ) をテトラヒ ドロフラン ( 1 2 mL) に加え 24時間還流した後、 0. 7M塩酸一メタノール溶 液（6 mL) を加え、 さらに 3 0分還流した。減圧して溶媒を蒸発させ、 残さを 2 5 %アンモニア水溶液で塩基性とした後ジクロロメタン （3 0 0 mL) で抽出した。 抽出物を塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上で 乾燥させた。 減圧して溶媒を蒸発させ、 薄い黄色のオイルを得た。 この オイルをシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒； クロロホルム ： メ タノール： 2 5 %アンモニア水溶液 1 00 : 4 0 : 4) で精製し、 無 色の非晶質固体 （ 2 4 3 m g、 8 5 %) を得た。
^NMR (C D a O D) δ ： 2. 9 9 ( t , 4 H, J = 5. 6 Η ζ ) 、 3. 8 2 ( s , 2 Η) 、 3. 9 8 ( t , 4 Η, J = 5. 6 Η ζ ) , 6. 84 ( d , 4Η, J = 8. 4Η ζ) 、 7. 0 7 (d, 4 Η, J = 8. 4 H z) .
MS (FAB) (mZz) ： 2 8 7 [M + 1 ]+ .
HRMS (FAB) (m/ z ) ： C a 1 c d f o r C 1 7H23N2〇 2 : 2 8 7. 1 7 5 9.
F o u n d 2 8 7. 1 7 5 7.
[実施例 6] 化合物 （F) (化合物 （ l a) において R1および Aは化 合物 （A) と同様）
Figure imgf000030_0001
(F)
ィ匕合物 （B) (9 7 3m g、 1. 5 mm.o 1 ) 、 ィ匕合物 （E) (4 3 Om g、 1. 5mm o l ) およびトリェチルァミン （2. 1 m L , 1 5 mm o 1 ) をジクロロメタン （3 0 0mL) 中に加え、 24時間還流し た。 減圧して溶媒を蒸発させた後、 残さをシリカゲルクロマ トグラフィ 一 （展開溶媒；酢酸ェチル ： メタノール == 9 ： 1 ) で精製し、 無色の結 晶 （ 5 8 6 m g、 6 9 %) を得た。
m ρ 1 9 5 - 1 9 6 °C
XHNMR (CDC 1 3) δ : 3. 5 3 ( s , 2 H) 、 3. 7 0 - 3. 7 3 (m, 4H) 、 3. 8 0 ( s , 2 H) 、 3. 9 2 ( t， 4 H, J = 5. 2 H z ) 、 6. 6 3 ( d , 4 H, J = 8. 8 H z ) 、 6. 7 1 ( d , 4 H, J = 8. 8 H z ) 、 6. 8 7 (d， 4 H， J = 8. 8 H z ) 、 6 · 9 4 ( t , 2 H, J = 5. 2H z ) 、 7. 0 5 ( d , 4 H， J = 8. 8 H z ) .
MS (FAB) (mZz) ： 5 6 7 [M + 1 ]+ .
HRMS (FAB) (m/ z ) ： C a 1 c d f o r C34H35N20 6 : 5 6 7. 24 9 5.
F o u n d 5 6 7. 24 9 6. [実施例 7] 化合物 （G) (化合物 （l b) において R1および Aは化 合物 （A) と同様）
Figure imgf000031_0001
(G)
ィ匕合物 （F) (6 1 0m g、 1. 0 7 mm o 1 ) 、 ポラン一ジメチル スルフィ ド複合体 （ 1. 3 mL、 1. 34 mm o 1 ) を THF ( 1 3m
L) に加え、 24時間還流した後、 0. 7 M塩酸一メタノール溶液 （ 6.
5 mL)を加え、 さらに 3 0分還流した。減圧して溶液を蒸発させた後、 残さに 2 5 %アンモニア水溶液を加えて塩基性とし、ジクロロメタン（ 1
0 0 mL) で抽出した。 抽出物は塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム上 で乾燥させた。 減圧して溶媒を蒸発させた後、 残さをシリカゲルクロマ トグラフィー （展開溶媒； クロロホルム：メタノール： 2 5 %アンモニア 水溶液 = 1 0 0 : 1 0 : 1 )で精製し、無色の粉末（4 8 0 m g、 8 3 %) を得た。 '
m p 1 3 5 - 1 3 6 °C
^NMR (CD C 1 3) δ : 3. 0 0 ( t , 8 H, J = 4. 8 H z ) 、
3. 8 0 ( s , 4 H) 、 4 - 0 6 ( t， 8 H, J = 4. 8 H z) 、 6.
7 5 ( d , 8 H, J = 8. 4 H z ) 、 7. 0 0 (d, 8 H， J = 8. 4
H z ) .
MS (FAB) (m/ z ) ： 5 3 9 [M + 1 ]+ . HRMS (FAB) (m/ z ) ： C a 1 c d f o r C34H39N2〇 4 : 5 3 9. 2 9 0 9.
F o u n d 5 3 9. 2 9 0 8.
[実施例 8] 化合物 （H) (化合物 （7 b) ) の合成
Figure imgf000032_0001
(H)
ブロモ酢酸べンジル （ 4 5 8 m g、 2 mm o l ) 、 1， 4, 7 , 1 0 ー トリス （ t e r t—ブトキシカルボニル） 一 1 , 4， 7 , 1 0—テト ラァザシク口 ドデカン (化合物 (7 a ) ) (4 7 2 m g、 1 mm o 1 ) および炭酸カリ ウム （ 1 3 8m g、 1 mm o 1 ) を Me CN ( 5 m L ) 中に加え、 窒素雰囲気中 8 0°Cで 1 2時間撹拌した。 不溶性の無機塩を 除去した後、 減圧してろ液を濃縮した。 残さをシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （展開溶媒；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で精製し、 無色の非晶質粉末 （5 7 0 m g、 9 2%) を得た。
XHNMR (CD C 1 3) δ ： 1. 4 4 ( s， 1 8 H) 、 1. 4 7 ( s， 9 H) 、 2. 9 3 (b r , 4H) 、 3. 2 5 - 3. 5 2 (m， 1 2 H) 、 3. 5 5 ( s， 2H) 、 5. 1 3 ( s , 2 H) 、 5. 1 3 ( s , 2 H) 、 7. 3 3 - 7. 3 7 (m, 5 H) .
MS (FAB) (m/ z ) ： 6 2 1 [M + 1 ] + .
HRMS (FAB) (m/ z ) ： C a 1 c d f o r C32H53N40 6 : 6 2 1. 3 8 6 3.
F o u n d 6 2 1. 3 8 7 5.
An a l . C a 1 c d o r C , 2 H 53 N 4 O 6 ： C , 6 9 1 H， 8. 4 4 ; N, 9. 0 3
F o u n d ： C , 6 1. 7 8 ; H, 8. 2 9 ; N, 8. 7 6
[実施例 9 ] 化合物 （J ) (化合物 （ l b ) ) の合成
Figure imgf000033_0001
(J)
ィ匕合物 （H) ( 5 3 7 m g、 0. 8 7 mm o 1 ) を THF ( 2 mL) に溶解し、 1 0 %P d— C ( 2 0 m g ) 存在下、 水素雰囲気中、 室温で 2 4時間水素化した後、 触媒を C e 1 i t eで濾過した。 ろ液を乾燥さ せて、 白色の非晶質粉末 （4 6 0 m g、 1 0 0 %) を得た。
^NMR (C D C 1 3) δ 1. 4 5 ( s， 1 8 H) 、 1. 4 7 ( s , 9 H) 、 2. 7 8 ( b r , s， 4 H) 、 3. 3 8 ( b r , 6 H) 、 3. 5 0 ( b r， 8 H) .
MS (FAB) (m/ z ) ： 5 3 1 [M + 1 ]+ .
HRMS (FAB) (m, C a 1 c d f o r リ 25H47N4 O 8 : 5 3 1. 3 3 9 4.
F o u n d 5 3 1 . 3 3 9 3
An a l . C a 1 c d f o r C 25H. 4
Figure imgf000033_0002
c 5 6. 5 8 ；
H, 8. 7 4 ; N, 1 0. 5 6
F o u n d ： C, 5 6. 5 9 ; H, 8. 9 2 ; N, 1 0 5 0
[実施例 1 0 ] 化合物 （K) (化合物 （8 ) ) の合成 NBoc
Boc
(K)
ィ匕合物 （ J ) ( 1 0 6 mg、 0. 2 mm o 1 ) 、 ィ匕合物 （G) (54 m g、 0. 1 mm o 1 ) および 1— ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド塩酸塩 （E D C) (4 5 m g、 0. 2 3 mm o 1 ) をジクロロメタン （4mL) 中に加え、 窒素雰囲気中室温で 1 2 時間撹拌した。 反応混合液をジクロロメタン （l OniL) で希釈し、 2 N水酸化ナトリ ウムで洗浄し、 硫酸ナトリ ウム上で乾燥させた。 溶媒は 減圧して蒸発させた。 残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒；酢酸ェチル ： へキサン = 3 : 1 ) で精製し、 白色の粉末 （ 1 1 5 m g、 74%) を得た。
XHNMR (C D C 1 3) δ ： 1. 4 3 ( s , 3 6 H) 、 1. 4 6 ( s， 1 8 H) 、 3. 04 ( b r , 8 H) 、 3. 2 2— 3. 4 2 (b r , 1 6 H) 、 3. 4 5 - 3. 6 2 (b r， 8 H) 、 3. 7 2— 3. 8 2 (m, 1 6 H) 、 4. 0 5 - 4. 1 2 (m, 4 H) 、 4. 1 7 - 4. 2 2 (m, 4H) 、 6. 6 2 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) 、 6 · 6 6 ( d , J = 8. 5 H z , 2H) 、 6. 7 0 (d, J = 8. 5 H z , 2H) 、 6. 7 3 ( d , J = 8. 5 H z , 2 H) 、 6. 94 - 7. 0 0 (m, 8 H) . MS (FAB) (m/ z) : 1 5 6 4 [M+ 1 ]+ .
HRMS (FAB) (mZz) ： C a 1 c d f o r C84H127N] 0O18 : 1 5 6 3. 9 3 2 9.
F o u n d 1 5 6 3. 9 3 3 5.
An a 1. C a l c d f o r C84H126N1 C)018 : C， 6 4. 5 1 ； H, 8. 1 2 ; N, 8. 9 6
F o u n d ： C, 6 4. 4 0 ; H, 8. 9 2 ; N, 8. 8 1
[実施例 1 1 ] 化合物 （L) (化合物 （9) =C P C n) の合成
Figure imgf000035_0001
(L)
ィ匕合物 （K) ( 1 0 0mg、 0. 0 6 4 mm o 1 ) を THF ( 1 m L ) 溶液中に 3 6 %塩酸 （0. 2mL) を加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合液を THF ( 1 0 mL) で希釈した後、 ろ過して沈殿物を回収 し、 THFで洗浄し、 乾燥して白色の粉末 （8 0m g、 1 0 0%) を得 た。
XHNMR (CD C 1 3) δ ： 2. 7 6— 2. 8 9 (m， 3 2 H) 、 3. 4 1 - 3. 5 3 (m, 1 6 H) 、 3. 7 6 (b r , 4 H) 、 3. 8 4
3. 8 8 (m， 4 H) 、 6 1 8 ( d , J = 8. 3 H z , 2 H) 、 6. 3 1 ( d , J = 8. 3 H z 2 H) 、 6. 3 6 ( d , J = 8. 3 H z , 2 Pi) 、 6. 4 0 ( d , J 8. 3 H z , 2 H) 、 6. 6 3 - 6. 6 9 (m, 8 H) .
S (FAB) (m ） 9 6 3 [M— 8 HC 1 + 1 ] + .
HRMS (FAB) (m/ z ) C a 1 c d f o r C54H7 gN10
O 9 6 3. 6 1 8 3
F o u n d 9 6 3. 6 2 0 2
An a l . C a 1 c d f o r C 54 H s 6 C 1 8 N ! 0 O 6 C, 5 1 6 8 ; H, 6. 9 1 ; N, 1 1. 1 6
F o u n d ： C, 5 1. 7 5 ; H, 7. 0 8 ; N, 1 1. 3 5
以下に本発明化合物の薬理作用を具体的に示すが、 こ.れらに限定され るものではない。 .
本発明の化合物として C P C nおよび以下の式
Figure imgf000036_0001
で表される化合物 （以下 C P P yと略記することもある。 ） を用い、 対 照実験として
Figure imgf000037_0001
で表される化合物 （以下 TGC nと略記することもある。 ） を用いて、 これらの化合物が NMD A受容体サブタイプである NR 1 ZNR 2 B受 容体の活性に及ぼす影響を二電極膜電位固定法 （V o l t a g e C 1 a m p法） により測定した。
[実施例 1 2] NMD A受容体 DNAのクローニングおよび部位特異的 突然変異誘発
本実施例に用いる NR 1クローンとして、 Mo r i y o s h i らの方 法 （非特許文献 2) による NR 1 A変異体を用いた。 NR 1 A変異体は第 5ェキソンにコードされる 2 1のアミノ酸を欠失している。 本実施例に 用いるラットおよびマウスの NR 2 Bクローンは、 Ku t s uw a d a らの方法 （非特許文献 3) によりクローン化したものを用いた。 以下、 NR 1 Aおよび NR 2 Bを用いて発現させた受容体を w i 1 d t y p e NMD A受容体という。
部位特異的突然変異誘発は、 S a y e r s らの方法 （非特許文献 4) または H oらによる方法 （非特許文献 5) に従ってポリメラーゼ連鎖反 応 （P CR) を用いて行い、 ラット NR 2 Bクローン、 または W i 1 1 i a m s らの方法 （非特許文献 6) によりラット NR 2 Bの 1. 7 k b H i n dlll~ S p h I断片を挿入したマウス （ ε 2) NR 2 Bクローン に変異を誘発して、 変異 NMDA受容体 NR 1 (T 6 4 8 S ) /N R 2 Bを得た。 変異 NMDA受容体 NR 1 (T 6 4 8 S ) ZNR 2 Bは、 N MD A受容体ァゴェス トであるグルタミン酸、 グリシン不在の条件下で も常にチャンネルが開いた状態となっている。 変異を含む前後およそ 3 0 0ヌクレオチドについて、 D N Aシーケンシングシステム (Am e r s h a m P h a r m a c i a B i o t e c h ) を用い、 配列の正誤 を確認した。 以下、 この変異体を用いて発現させた受容体を変異 NMD A受容体という。
尚、 NR 1、 NR 2の各サブユニットのアミノ酸残基の番号付けは、 開始メチォニンから始める M o r i y o s h i らの方法（非特許文献 2 ) に従った。
[実施例 1 3 ] アフリカッメガエル卵母細胞を用いた発現実験
アフリカッメガエルの飼育、 卵母細胞の扱い方、 培養法、 c a p p e d c RNAの調整法や注入法などは、 W i l l i a m s らの方法 （非 特許文献 7 ) の方法に従った。 本実施例のスキームを図 1に示す。
卵母細胞には NR 1および NR 2の c R NAを 1 ： 5の割合 （NR 1 が 0. 1 — 4 n g、 NR 2が 0. 5 — 2 0 n g ) で注入し、 NMD A受 容体を発現した卵母細胞を得た。 この卵母細胞を C u 1 t u r e m e d i u m ( 9 6 mM N a C 1、 2 mM K C 1、 1 mM M g C l 2、 1 . 8 mM C a C 1い 5 mM N a — H E P E S、 2. 5 mM s o d i u m p y r u v a t e、 5 0 μ g / m 1 g e n t a m y c i n、 p H = 7. 5 ) 中で存在下 1〜 3 日間 1 9 °Cで培養し、 測定日に卵 母細胞中に K +— B A P T Aを注入した後、 R e c o r d i n g b u f f e r ( 9 6 mM N a C し 2 mM K C し 1 . 8 mM B a C 1 2、 1 0 mM N a — H E P E S、 p H= 7. 5 ) を用いて測定した。
[実施例 1 4 ] 二電極膜電位固定法 二電極膜電位固定法は W i 1 1 i a m s らの方法 （非特許文献 7 ) に 従い、 二電極膜電位固定用増幅器 C E Z— 1 2 5 0 (日本光電） を用い て、 卵母細胞の膜全体を通過する電流を測定した。 電極に 3M塩化カリ ゥムを満たし、 抵抗は 0. 4— 4ΜΩ とした。 また、 測定の際は、 NM D A受容体のァゴエストとしてグルタミン酸とダリシンを添加した。
[実施例 1 5] C P C n、 C P P yおよび T GC nが w i l d t y p e NMD A受容体に与える影響の測定
[実施例 1 3]によって得られた卵母細胞に、 1 0 MのTGC n、 C P C nおよび C P P yを添加し、 固定電位を V h =— 7 0 m V (静止膜 電位） として測定した。 結果を図 2に示す。 TGC nの影響はほとんど 認められなかったが、 C P C nと C P P yは顕著に w i 1 d t y p e NMD A受容体活性を阻害した。 .
また、 C P C nの濃度を変化させて測定したところ、 I C 5。は 3. 0 であった。 結果を図 3に示す。
C P C ηおよび C P P yの濃度を 3 μ Μとして、 固定電位を変化させ たところ、 C P C nおよび C P P yによる NMD A受容体の機能抑制は 電位差に比例した。 結果を図 4に示す。 この結果から、 両者が NMDA 受容体のオープンチャンネルプロッカーであることが示唆された。
[実施例 1 6] 変異 NMD A受容体の特性の確認
次に、 W i l d t y p e NMD A受容体と、 変異 NMD A受容体 N R 1 (T 6 4 8 S) /NR 2 Bを用いて、 C P C nおよび C P P yの作 用を測定した。 結果を図 5に示す。 変異 NMD A受容体の膜電位を Vh =- 7 0 mVに固定するために必要な h o l d i n g c u r r e n t は、 w i 1 d t y p e NMD A受容体に比べ 2 0倍多かった。 さらに 両受容体は、 グルタミン酸、 ダリシンによる応答電流を示した（図 6)。 これらの結果から、 変異 NMD A受容体はグルタミン酸およびグリシン により活性化される機能的な NMD A受容体であり、 さらに常にチャン ネルを開いた状態にする特性を有していることを確認した。
[実施例 1 7] C P C nおよび C P P yによるイオンチャンネルプロッ ク作用の確認
変異 NMDA受容体に、 C P C n、 C P P yを添加し、 グルタミン酸 を添加した場合としない場合の h o l d i n g c u r r e n tを測定 した。 また、 対照実験として、 Mg 2 +を添加した場合も測定した。 結果 を図 7に示す。 NMD A受容体のオープンチャンネルプロッカーとして 知られる Mg 2 +を添加した場合、膜電位を一 7 OmVに固定するために 必要な h o l d i n g c u r r n e tは、 コントローノレの場合 （図 5 参照） に比較して減少した。 これは Mg 2 +が変異 NMD A受容体のチヤ ンネル内をふさぎ、 正電荷を持ったイオンが細胞内に流入するのを防い だことによると考えられる。 C P C nおよび C P P yを添加した場合も、 グルタミン酸の有無に関わらず、 Mg 2+と同様に h o 1 d i n g c u r r e n tの減少が認められた。 この結果から、 C P C nおよび C P P yが NMDA受容体のイオンチャンネルプロッカーとしての作用を有す ることが確認された。 産業上の利用可能性
本発明の化合物によれば、 NMDA受容体の機能を効果的に抑制する ことが可能である。 したがって、 本発明にかかる化合物は、 NMDA受 容体に関連する慢性神経変性疾患、 脳虚血ゃ脳脊髄損傷後の神経細胞の 壊死による急性神経変性、 てんかん、 疼痛、 痙性麻痺、 脱髄性疾患の治 療ゃ予防に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
式 （ I )
Figure imgf000041_0001
Y
R4
( I )
[式中、 Xおよび Yは、 同一または相異なって CH2または C = 0を示 し ； Zは同一または相異なって CH2または C=0を示し； Aは置換基 を有していてもよい芳香族基を示し； R1および R 2は、 同一または相異 なって C = 0または CR2 (2つの Rは同一または相異なつて水素原子、 ヒ ドロキシ、 または C 6炭化水素基を示す） ； R3および R4は同一ま たは相異なって置換基を有していてもよい C i—ェ 2炭化水素基を示す。 ] で表される化合物またはその塩若しくはその水和物。
2. Zが CH2である請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくは その水和物。
3. Aがフエ二レンである請求項 1に記載の化合物またはその塩若しく はその水和物。
4. R 1および R 2が同一または相異なって CH2、 C = 0または C (C H3) 2から選ばれる請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはその 水和物。
5. R3および R4が同一または相異なって、 置換基を有していてもよ い芳香族基または置換基を有していてもよい複素環基である請求項 1に 記載の化合物またはその塩若しくはその水和物。
6. R3および R4が同一で、 置換基を有していてもよいピリジンまた は置換基を有していてもよいァザシクロアル力ンである請求項 1に記載 の化合物またはその塩若しくはその水和物。
7. Xおよび Yが C = 0を示し ； Zが CH2を示し ； Aはフエ二レン を示し； R1および R2が CH2を示す請求項 1に記載の化合物またはそ の塩若しくはその水和物。
8. R3および R4が同一でジメチルァミノピリジン、 1 , 4， 7， 1 0ーテトラァザシク口 ドデカン、 1 , 4 , 8， 1 1ーテトラァザシクロ テトラデカン、 1 , 4， 8 , 1 2—テトラァザシク口ペンタデカン、 1 , 5， 9ートリアザシクロ ドデカンから選択される請求項 7に記載の化合 物またはその塩若しくはその水和物。
9. Xおよび Yが CH2を示し； Zが CH2を示し； Aはフエ二レンを 示し ； 1 1ぉょび1 2が 112を示す請求項1に記載の化合物またはその 塩若しくはその水和物。 （但し、 上言己定義において R3および R4が同一 でジメチルアミノビリジンを示す場合は除く。 )
1 0. 請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物のプ 口 ドラッグ。
1 1. 請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、 あ るいは請求項 1 0に記載のプロ ドラッグを含有してなる医薬組成物。
2. グルタミン酸受容体機能抑制剤である請求項 1 1に記載の組成 物 c
1 3. NMD A受容体機能抑制剤である請求項 1 1に記載の組成物。
1 4. 細胞死抑制剤である請求項 1 1に記載の組成物。
1 5. 脳機能保護薬である請求項 1 1に記載の組成物 (
1 6. グルタミン酸受容体機能抑制剤を製造するための、 請求項 1に 記載の化合物またはその塩若しくはその水和物、 あるいは請求項 1 0に 記載のプロ ドラッグの使用。
1 7. 哺乳動物に請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはその 水和物、 あるいは請求項 1 0に記載のプロ ドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物におけるグルタミン酸受容体機能抑制方 法。
1 8. 哺乳動物に、 請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはそ の水和物、 あるいは請求項 1 0に記載のプロ ドラッグの有効量を投与す ることを特徴とする、 該哺乳動物における細胞死抑制方法。
1 9 . 脳機能保護薬を製造するための、 請求項 1に記載の化合物また はその塩若しくはその水和物、 あるいは請求項 1 0に記載のプロ ドラッ グの使用。
2 0 . 哺乳動物に、 請求項 1に記載の化合物またはその塩若しくはそ の水和物、 あるいは請求項 1 0に記載のプロ ドラッグの有効量を投与す ることを特徴とする、 該哺乳動物における脳機能保護方法。
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