JP5220601B2 - コリスマイシンおよびその誘導体の、酸化ストレス抑制剤としての使用 - Google Patents
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Description
病における治療標的としての酸化ストレス、議論の再検討(Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the comtroversy)、Wiernsperger NF, Diabetes Metab.; 2003; 29, 579-85)、多発性硬化症(多発性硬化症の発病学における酸化ストレスの役割、効果的な酸化防止剤治療の必要性(The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy)、Gilgun-Sherki Y.ら、J. Neurol; 2004; 251 (3): 261-8)、てんかん(てんかんにおける酸化損傷、酸化防止剤治療の可能性?(Oxidative injury in epilepsy: potential for antioxidant therapy?)、Costello D.J.およびDelanty N., Expert. Rev. Neurother.2004; 4(3):541-553)、アテローム性動脈硬化症(atherogenesisの酸化ストレス仮定(The oxidative stress hypothesisof atherogenesis)、Iuliano L., Lipids; 2001; 36 suppl: S41-44)、Friedreich運動失調(Friedreich運動失調における酸化ストレスミトコンドリア機能障害および細胞ストレス応答(Oxidative stress mitochondrial dysfunction and cellular stress response in Friedreich's ataxia、Calabreseら、J. Neurol. Sci.; 2005)および心不全(酸素、酸化ストレス、低酸素症および心不全(Oxygen, oxidative stress, hypoxia and heart failure)、Giordano F.J.、Clinic. Invest.; 115(3):500-508)に関連すると思われる。抗酸化機構を強化する処置は、上記病気の進行を遅延させることができる。
ピリスルホキシン−A(N. Tsugeら, J. Antibiot. 52 (1999) 505-7)
A1は、−C(R3)−および−N−から選択されるものであり、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、−CN−、−O−Ra、−NRbRc、−NO2、またはハロゲンから選択され、
R7は、ハロゲン、好ましくはフルオロ、水素、および−S−R9から選択され、
R10は、−CN、−CH=N−O−R6、および−CH2−O−R6から選択され、
R8は、水素、−O−R11、および−S−R9から選択されるが、
但し、R7およびR8の少なくとも一方は水素ではなく、
R6およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、−NRbRc、−C(=O)Rdから選択され、
R9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル(heterocyclyl)、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のアリールオキシ、ハロゲンから選択され、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される。)
で表される化合物、または、その、薬学的に許容され得る塩、プロドラッグまたは溶媒和化合物の、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(ML)、Friedreich運動失調、運動障害、脳損傷、例えば虚血、再還流損傷または発作、心筋梗塞、精神分裂病、アテローム性動脈硬化症、心不全、糖尿病、特にII型糖尿病、てんかん、およびAIDS痴呆により形成される群から選択された、酸化ストレスにより誘発される病気または症状を処置および/または防止する医薬の製造における使用に関する。
前記式(I)の化合物を、上記の合成経路により調製した。以下に、幾つかの化合物の合成を詳細に説明する。
4−ニトロ−[2,2’]−ビピリジニル 1−オキシド(1.00g、4.6mmol)(D. Wenkert, R.B. Woodward, J. Org. Chem. 1983, 48, 283-289)およびナトリウムメチルチオレート(0.73g、10.3mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中で6時間還流させた。この混合物を室温に戻し、溶剤を真空蒸発させた。得られた油状の残留物を塩化メチレン中に再溶解させ、水および塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで除湿し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、MeOH/CH2Cl21:25)の後、純粋な4−メチルスルファニル−[2,2’]ビピリジニル 1−オキシドが黄色がかったオイルとして得られ、このオイルは徐々に固化した(0.59g、収率59%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):
8.91、8.68、8.14、7.95、7.80、7.32、7.05、2.53
13CNMR(100MHz、CDCl3):
149.27、149.23、146.41、139.92、139.15、136.21、125.65、124.34、123.30、121.80、14.82
4−メチルスルファニル−[2,2’]ビピリジニル 1−オキシド(480mg、2.20mmol)を、開示されている手順(I. Antonioni、G. Cristalli、P. Franchetti、M. Grifantini、S. Martelli、Il Farmaco, 1986, 41, 346-354)に従って、窒素下で、無水アセトニトリル中のジエチルホスホロシアニデートおよびトリエチルアミンで処理した。酢酸エチル中で結晶化させることにより、4−メチルスルファニル−[2,2’]ビピリジニル−6−カルボニトリルが白色固体として得られた(360mg、収率72%)。
1HNMR(400MHz、CDCl3):
8.67、8.47、8.00、7.85、7.46、7.37、2.61
13CNMR(100MHz、CDCl3):
156.72、153.83、153.59、149.17、137.20、132.88、124.79、124.08、121.82、119.38、117.30、13.96
5−フルオロ−[2,2’]−ビピリジニル−6−カルボアルデヒドを得るために、2−ブロモ−6フルオロ−6−ホルミルピリジン(2.45mmol、0.5g)および2−トリブチルスタニル−ピリジン(2.94mmol、1.08g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.09mmol、0.103g)の混合物を無水トルエン中、窒素下で54時間還流させた。得られた褐色混合物を真空中、暗色で蒸発させ、泥状の液体をジクロロメタンに溶解させた。有機相を水性HCl(3倍)で洗浄した。生成物を溶液から除去するために、組み合わせた水相を水性アンモニア(10%)中に冷却しながら滴下して移した。得られたオイルをジクロロメタン(3倍)で抽出した。有機相をアンモニアおよび水で洗浄し、溶剤を除去した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてアセテート/ヘキサン、1/2を使用して精製し、5−フルオロ−[2,2’]−ビピリジニル−6−カルボアルデヒドを得た(Ulrich, S. Schubert、Christian Eschbaumer、Marcel Heller. Org Lett., 2000, 2(21), 3373-3376)。
収量200mg(43%)、黄色固体
1H−NMR(CDCl3):10.2(s,1H)、8.64(m,2H)、8.45(d,1H,J=7.9Hz)、7.81(t,1H,J=7.6Hz)、7.63(t,1H,J=9.2Hz)、7.33(m,1H)
13C−NMR(CDCl3):189.8(CHO,J=3.3Hz)、159.0(C−F,J=275.5Hz)、153.8(py)、152.7(J=4.5Hz)、149.1(py)、139.2(J=7.5Hz)、137.0(py)、127.0(J=4.5Hz)、126.2(J=18.8Hz)、124.2(py)、121.0(py)。
5−フルオロ−[2,2’]−ビピリジニル−6−カルボアルデヒド(0.36mmol、73mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.8mmol、125mg)、ピリジン(1.6mmol、0.12mL)およびEtOHを2時間還流加熱した。溶剤を真空下で蒸発させ、H2Oを加えた。得られた白色沈殿物を濾過することにより、精製を全く必要としない最終生成物が得られた(Florence Mongin、Francois Trecourt、Bruno Gervais、Oliver Mongin、Guy Quequiner、J. Org. Chem., 2002, 67. 3272-3276)。
収量47mg(60%)、白色固体
1H−NMR(DMSO):12.0(N−OH)、8.76(d,1H,J=4.4Hz)、8.46(dd,1H,J1=8.5Hz,J2=3.4Hz)、8.40(d,1H,J=7.9Hz)、8.34(s,1H)、8.01(m,2H)、7.54(m,1H)
13C−NMR(DMSO):157.5(C−F,J=270.5Hz)、153.8(py)、151.3(J=4.5Hz)、149.2(py)、145.2(C=N,J=6.2Hz)、138.9(J=7.5Hz)、137.4(py)、125.5(J=18.5Hz)、124.2(py)、122.1(J=5.2Hz)、120.4(py)。
3−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボアルデヒドを得るために、2−ブロモ−6フルオロ−6−ホルミルピリジン(2.45mmol、0.5g)および2−トリブチルスタニル−ピリジンまたは2−トリブチルスタニル−ピラジン(2.94mmol、1.00g)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)(0.09mmol、0.103g)の混合物を無水トルエン中、窒素下で54時間還流させた。得られた褐色混合物を真空中、暗色で蒸発させ、泥状の液体をジクロロメタンに溶解させた。有機相を水性HCl(3倍)で洗浄した。生成物を溶液から除去するために、組み合わせた水相を水性アンモニア(10%)中に冷却しながら滴下して移した。得られたオイルをジクロロメタン(3倍)で抽出した。有機相をアンモニアおよび水で洗浄し、溶剤を除去した。得られた粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより、溶離剤としてアセテート/ヘキサン1/1を使用して精製し、3−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボアルデヒドを得た(Ulrich, S. Schubert、Christian Eschbaumer、Marcel Heller. Org Lett., 2000, 2(21), 3373-3376)。
収量68mg(10%)、白色固体
1H−NMR(CDCl3):10.25(s,1H)、9.69(d,1H,J=1.5Hz)、8.64(m,3H)、7.7(t,1H,J=8.95Hz)
13C−NMR(CDCl3):189.5(CHO,J=3.3Hz)、159.0(C−F,J=275.5Hz)、150.8(J=4.6Hz)、148.9、145.0、143.5、143.2、139.7(J=7.6Hz)、127.4(J=6.4Hz)、126.6(J=18.8Hz)
3−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボアルデヒドオキシムを得るために、3−フルオロ−6−ピラジン−2−イル−ピリジン−2−カルボアルデヒド(0.24mmol、48mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(1.18mmol、82.2mg)、ピリジン(1.01mmol、0.082mL)およびEtOHを2時間還流加熱した。溶剤を真空下で蒸発させ、H2Oを加えた。得られた白色沈殿物を濾過することにより、精製を全く必要としない最終生成物が得られた(Florence Mongin、Francois Trecourt、Bruno Gervais、Oliver Mongin、Guy Quequiner、J. Org. Chem., 2002, 67. 3272-3276)。
収量30mg(58%)、白色固体
1H−NMR(DMSO):12.0(N−OH)、9.49(d,1H,J=1.4Hz)、8.75(m,2H)、8.35(dd,1H,J1=8.8Hz,J2=3.8Hz)、8.31(s,1H)、7.99(m,1H)
13C−NMR(DMSO):157.5(C−F,J=270.5Hz)、149.5(J=4.5Hz)、148.9、145.2(C=N,J=6.2Hz)、144.9、143.9、142.2、139.4(J=7.5Hz)、125.9(J=18.5Hz)、122.7(J=5.2Hz)
下記の化合物を検定し、それらの毒性、過酸化水素により誘発される細胞死に対する保護能力、および、6−OHDAにより誘発される細胞死に対する保護能力を確認した。
検定した化合物の細胞生存率に対する潜在的効果を、SH-SY5Yヒト神経芽細胞腫細胞で、ラクテートデヒドロゲナーゼ(LDH)活性放出の定量により、検定した。SH-SY5Yヒト神経芽細胞腫細胞を96ウェル培養プレートに104細胞/ウェルで散布した。次いで、媒体を除去し、細胞を様々な濃度の化合物で24時間培養した。これらの化合物は、新しい培養媒体中、最終濃度1、10、100および1000μMで試験した。24時間後、媒体を除去し、ウェルの底に付着した細胞を、Krebs-Hepes、Triton X-1001%50μlを室温で5分間加えることにより溶解させた。LDH放出定量には、Roche細胞毒性検出キット(Cat. No. 11644793001)を使用する。LDH活性は、基準波長620nmで492nmにおける吸収により測定する。
この検定の目的は、ヒト神経芽細胞腫細胞を、過酸化水素により誘発される酸化ストレスにさらした時の、式(I)の化合物の神経保護効果を確認することであり、過酸化水素は、細胞に非常に有害であり、その蓄積により、細胞の標的、例えばDNA、タンパク質、およびリピド、の酸化が引き起こされ、突然変異誘発および細胞死につながる。
この検定の目的は、6−ヒドロキシドーパミン(6−OHDA)により引き起こされる毒性に対する式(I)の化合物の保護効果を確認することである。この毒素は、パーキンソン病で起こるものと類似の細胞死を誘発し、dopaminergic神経を破壊する(「パーキンソン病に関するモデルとしてのMPTPおよび6−ヒドロキシドーパミンにより誘発される神経変性、神経保護戦略(MPTP and 6-hydroxydopamine-induced neurodegeneration as models for Parkinson's disease: neuroprotective strategies)」、Grunblatt Eら; J. Neurol. 2000 Apr; 247 Suppl 2:1195-102)。
A)NACおよび式(I)の化合物を2時間予備培養してから、6−OHDA75μMで16時間処理した。検定は、10%ウシ胎児血清を含む媒体中で行う。
Claims (8)
- アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、多発性硬化症(ML)、フリードライヒ運動失調、運動障害、脳損傷、例えば虚血、再還流損傷または発作、心筋梗塞、精神分裂病、アテローム性動脈硬化症、心不全、糖尿病、特にII型糖尿病、てんかん、およびAIDS痴呆により形成される群から選択された、酸化ストレスにより誘発される病気または症状を処置および/または防止する医薬組成物であって、
下記式(I):
A1は、−C(R3)−および−N−から選択されるものであり、
R1、R2、R3、R4、およびR5は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、−CN−、−O−Ra、−NRbRc、−NO2、またはハロゲンから選択され、
R7は、ハロゲン、水素、および−S−R9から選択され、
R10は、−CN、−CH=N−O−R6、および−CH2−O−R6から選択され、
R8は、水素、−O−R11、および−S−R9から選択されるが、
但し、R7およびR8の少なくとも一方は水素ではなく、
R6およびR11は、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、−NRbRc、−C(=O)Rdから選択され、
R9は、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のヘテロシクリル、置換または未置換のアルコキシ、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のアリールオキシ、ハロゲンから選択され、
Ra、Rb、Rc、およびRdは、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキル、置換または未置換のシクロアルキル、置換または未置換のアルケニル、置換または未置換のアリール、置換または未置換のアラルキル、置換または未置換のヘテロシクリル、またはハロゲンから選択される。)
で表される、化合物、または、その、薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和化合物を含んでなる医薬組成物。 - R1、R2、R3、R4およびR5が、それぞれ独立して、水素、置換または未置換のアルキルおよびハロゲンから選択され、
R7が−S−R9であり、
R10が−CH=N−O−R6であり、
R8が−O−R11であり、
R6、R9およびR11が、それぞれ独立して、水素および置換または未置換のアルキルから選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - R7が−S−R9であり、
R10が−CH=N−O−R6であり、
R8が−O−R11であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9およびR11が、それぞれ独立して、水素および置換されていないアルキルから選択される、請求項1または2に記載の医薬組成物。 - R1、R2、R3、R4およびR5が水素であり、
R7が−S−R9であり、
R10が−CH=N−OHであり、
R8が−O−R11であり、
R9およびR11が、それぞれ独立して、置換されていないアルキルから選択される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記病気または症状がアルツハイマー病である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記病気または症状がパーキンソン病である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 細胞中の酸化ストレスの生物学的検定を行うための反応性物質の製造における、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
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