WO2016190770A1 - Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения - Google Patents

Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения Download PDF

Info

Publication number
WO2016190770A1
WO2016190770A1 PCT/RU2015/000323 RU2015000323W WO2016190770A1 WO 2016190770 A1 WO2016190770 A1 WO 2016190770A1 RU 2015000323 W RU2015000323 W RU 2015000323W WO 2016190770 A1 WO2016190770 A1 WO 2016190770A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compounds
nhr
glycoprotein
independently selected
Prior art date
Application number
PCT/RU2015/000323
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Екатерина Сергеевна КОЛОТОВА
Александр Альбертович ШТИЛЬ
Федор Николаевич НОВИКОВ
Гермес Григорьевич ЧИЛОВ
Олег Валентинович СТРОГАНОВ
Виктор Сергеевич СТРОЙЛОВ
Алексей Александрович ЗЕЙФМАН
Илья Юрьевич ТИТОВ
Марина САГНОУ
Поликсений АЛЕКСИОУ
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии"
Нэшинал, Сентер Фо Сайнтифик Ресёч "Демокритос"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии", Нэшинал, Сентер Фо Сайнтифик Ресёч "Демокритос" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Отечественные Фармацевтические Технологии"
Priority to RU2017143184A priority Critical patent/RU2695062C2/ru
Priority to PCT/RU2015/000323 priority patent/WO2016190770A1/ru
Publication of WO2016190770A1 publication Critical patent/WO2016190770A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Definitions

  • the invention relates to medicine, namely to pharmacology, and relates to new chemical compounds that are highly effective in inhibiting P-glycoprotein, which can be used in the treatment of diseases of the central nervous system, infectious, allergic, autoimmune, oncological and other diseases.
  • these chemical compounds can be used to suppress multidrug resistance in patients who have been taking various medications for a long time.
  • P-glycoprotein belongs to the family of ABC transporters (ATP-binding cassette (ABC) transporters) - proteins that carry out ATP-dependent transport of substances across the cell membrane against a concentration gradient [Higgins, CF, Nature, 2007.446 ( 7137): p. 749-57]. Due to its broad substrate specificity, human P-glycoprotein is involved in the export of drugs from cells, resulting in multidrug resistance [Borst, P. and R.O. Elferink, Annu Rev Biochem, 2002.71: p. 537-92]. Multiple drug resistance is the immunity of cells at the same time to a number of chemotherapeutic drugs of different chemical structures.
  • P-glycoprotein is the most well-studied protein from the ABC transporter family. During this time, a greater number of various synthetic and natural compounds were found that can inhibit P-glycoprotein, leading to increased penetration of drugs into the cell and suppression of multidrug resistance [Shukla, S., CP. Wu, and S.V. Ambudkar, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008.4 (2): p. 205-23].
  • Third Generation P-gp Inhibitors (Elacridar [Van Tellingen, OZ, NL, Methods and Means for the Treatment of Cancer. 2009: United States; Kawamura, K., et al., Nucl Med Biol, 2009.36 (3): p. 239-46], Tariquidar [Pajeva, IK and M. Wiese, AAPS J, 2009. 11 (3): p. 435-44], Zosiquidar [Sato, W., et al., Cancer Res, 1991. 51 (9): p. 2420-4]) are significantly superior to the first and second generation inhibitors, both in their affinity for P-glycoprotein and in selectivity for other ABC carriers. At the same time, the clinical trials of most third-generation P-DR inhibitors were discontinued either due to lack of efficacy or due to serious side effects.
  • Curcumin and flavonoids are able to inhibit P-glycoprotein and suppress multidrug resistance [Limtrakul, P., O. Khantamat, and K. Pintha, J Chemother, 2005. 17 (1 ): p. 86-95].
  • the closest analogue of the compounds of this invention is Curcumin I. Curcumin (a mixture of curcuminoids isolated from turmeric powder), widely used as a spice, dye and therapeutic agent in oriental medicine, has inhibitory activity against P-glycoprotein [Chearwae, W., et al. Biochem Pharmacol 2004. 68 (10): p. 2043-52].
  • Curcumin I (present in the mixture at a concentration of> 70%) is the most active P-gp inhibitor. At the same time, Curcumin I has a number of disadvantages — a relatively low affinity for P-gp (according to various sources, from 1 to 10 iM), low bioavailability when administered orally, and rapid metabolism.
  • This invention relates to a new group of chemical compounds with increased efficiency in the inhibition of P-glycoprotein, as well as high affinity for P-glycoprotein and high bioavailability, and promising for the suppression of multiple drug resistance caused by the activity of P-glycoprotein.
  • the objective (technical result) of the present invention is the development of new chemical compounds with high efficiency in the inhibition of P-glycoprotein, as well as with high bioavailability and affinity for P-glycoprotein, and promising for use in the treatment of diseases in the development mechanism of which R-glycoprotein is involved in particular by suppressing multidrug resistance or to increase the absorption or distribution of the drug.
  • diseases can be diseases of the central nervous system, infectious, allergic, autoimmune, oncological diseases.
  • R A - is independently selected and is C1_balkyl, C ⁇ -alkoxy, partially or fully halogenated C ⁇ -alkyl or C 5 . 6- cycloalkyl;
  • R B - is independently selected and represents H, d — 8-alkyl, Ci-8-alkoxy or partially or fully halogenated C -8- alkyl;
  • R p is independently selected and is Ci-e-alkyl, partially or fully halogenated C 1-6 -alkyl;
  • R m is independently selected and represents H, d-6-alkyl, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
  • the adjacent groups R p and R m together with the two oxygen atoms to which they are attached and the two carbon atoms of the benzene ring can form a non-aromatic ring containing from 5 to 6 atoms.
  • the chemical compounds of the present invention are characterized by a concentration of half-maximal inhibition of P-glycoprotein in the range from 0.1 to 5000 pM.
  • a separate class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
  • R-ii 2, 31 R4— are independently selected and are H, halogen, N0 2 ;
  • R A - is independently selected and represents C ⁇ -alkyl, C ⁇ -alkoxy, partially or fully halogenated C -8- alkyl;
  • R B - is independently selected and represents H, C ⁇ -alkyl, C ⁇ -alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
  • R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached, may form a saturated ring containing from 5 to 6 atoms;
  • R p is independently selected and is CH 3 partially or fully halogenated C 1-6 alkyl
  • R m - is independently selected and represents H, CH 3 , partially or fully halogenated C ⁇ -alkyl.
  • Another separate class of compounds of interest includes compounds of formula (I) in which:
  • R3, R4— are independently selected and are H, halogen, N0 2 ;
  • R is independently selected and represents C ⁇ -alkyl, d- 8- alkoxy, partially or fully halogenated C 1-8 -alkyl;
  • R B - is independently selected and is H, d — 8-alkyl, C ⁇ -alkoxy, partially or fully halogenated C -8- alkyl;
  • R A and R B together with the nitrogen atom to which they are attached, may form a saturated ring containing from 5 to 6 atoms;
  • R p is independently selected and represents CH 3 , partially or fully halogenated C alkyl
  • R m is independently selected and represents H, CH 3 , partially or fully halogenated d-alkyl
  • Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which Rm is CH 3 :
  • Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which Rp and Rm together with the two oxygen atoms to which they are attached and the two carbon atoms of the benzene ring form a non-aromatic ring:
  • Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which Rp and / or Rm are partially or fully halogenated C 1-6 alkyl:
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26)
  • Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which and / or R 2 and / or R 3 and / or R 4 pr
  • Illustrative examples of a particular subclass of compounds of interest include compounds of formula (I) in which R x is substituted imidazole, imidazolyl, or sulfonamide.
  • Illustrative examples of this class are the following compounds:
  • This invention also relates to the use of compounds of the invention as inhibitors of P-glycoprotein.
  • the present invention also relates to the use of the subject compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of diseases associated with P-glycoprotein activity.
  • compositions can be used to suppress multidrug resistance caused by P-glycoprotein activity.
  • the invention provides the use of the compounds of the invention for the preparation of a pharmaceutical composition that can be used to increase the bioavailability of various oral drugs having low intestinal adsorption by suppressing the activity of P-glycoprotein in the cells of the digestive tract of humans or animals.
  • the invention also contemplates the use of the subject compounds to produce a pharmaceutical composition for increasing the concentration of drugs, for example antiepileptic drugs, in human or animal brain cells.
  • drugs for example antiepileptic drugs
  • cytostatic or cytotoxic drugs may be doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, teniposide, methotrexate, pemetrexed, etoposide.
  • compositions containing the compounds of the present invention including compounds of any of the described classes or subclasses, including any of the formulas described above, in a therapeutically effective amount, in combination with at least one therapeutically acceptable carrier, solvent and / or filler.
  • the invention provides the pharmaceutical compositions described above, which further include a chemotherapeutic or pharmacotherapeutic agent.
  • the chemotherapeutic agent may be etoposide, doxorubicin, vinblastine, ticarcillin, carbpenicillin, meslocillin, azlocillin, ceftobiprol, ceftaroline, ceftolosan, methotrexate and others.
  • the pharmacotherapeutic agent in particular, may be digoxin, dexamethasone and others.
  • the invention also includes the preparation of compounds of formula (I) or any other compounds of the present invention.
  • alkyl alone, or as part of another substituent, refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon groups, including hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms (i.e., C 1-6 means from one to six carbon atoms).
  • “alkyl” may mean methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, cyclobutyl, tert-butyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl, tert-pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, cyclohexyl etc.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, the following groups: fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, etc.
  • alkoxy refers to alkyl groups corresponding to the definition given above, and which are attached to the molecule via a bridging oxygen atom.
  • C ⁇ alkoxy means —O-alkyl, where the alkyl group contains from 1 to 8 carbon atoms in the form of a linear (unbranched) or branched chain or in the form of a cycle.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, the following groups: methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, tert-butoxy, allyloxy, cyclobutoxy, etc.
  • halogen by itself or in part of another term refers to an atom of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halogenated alkyl includes branched and linear saturated hydrocarbon chains in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen.
  • halogenated alkyl groups include, but are not limited to, the following groups: difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, 1, 1, 1, 3,3,3-hexafluoro-2-methylpropan-2-yl and the like.
  • cycloalkyl means an epicyclic saturated group having the indicated number of carbon atoms.
  • non-aromatic ring refers to saturated or partially unsaturated rings.
  • heterocycle in the context of the invention, means a cyclic system having from 5 to 6 atoms, which along with carbon include atoms of other elements. Such heteroatoms according to the invention may be N or O.
  • heterocycle refers to saturated, partially unsaturated or aromatic rings (heteroaryls). The degree of saturation of the heterocycle, as well as the number of heteroatoms are indicated separately.
  • a stable or chemically feasible compound is a compound whose stability is sufficient for its synthesis and analytical detection.
  • Preferred compounds of this invention are sufficiently stable and do not decompose at temperatures up to 40 ° C in the absence of chemically active conditions, for at least one week.
  • the compounds of the invention may be prepared using various well-known synthetic procedures, including those described below.
  • the synthesis of chemical compounds that are the subject of the present invention can be carried out from commercially available starting reagents or starting reagents, which can be obtained by the methods described in the works known from the prior art (Weigand - Hilgetag. Methods of experiment in organic chemistry. Ed. Prof. N. N. Suvorova. M., Chemistry, 1968, “Syntheses of heterocyclic compounds” issue 1-16 Yerevan 1956-1987; “Syntheses organic preparations "4.1-12 M. 1949-1964;” Syntheses of organic compounds with isotopes of hydrogen "Merrey A., William D.
  • the reaction mixture was heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid was added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer was separated, and the aqueous was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from methanol and dried. Receive: 524 mg (34%) of the product.
  • the reaction mixture is heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1N aqueous hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at 60 ° C for another 2 hours . It is cooled, the organic layer is separated, and the aqueous layer is extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from methanol and dried. Receive: 1090 mg (55%) of the product.
  • the reaction mixture was heated to 70 ° C and stirred at this temperature for 10 hours, 30 ml of 1 N aqueous hydrochloric acid was added and stirred at 60 ° C for another 2 hours, cooled, the organic layer was separated, and the aqueous was extracted with ethyl acetate (3x50 ml). The combined organic phases are dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue was recrystallized from methanol and dried. Receive: 673 mg (37%) of the product.
  • the compounds described in this invention can be used to suppress multidrug resistance (MDR) in patients, long-term
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) receiving various medications.
  • the compounds described in this invention are capable of inhibiting a protein of the P-glycoprotein family of ABC transporters.
  • cytostatic drugs for example, doxorubicin
  • the compounds described in this invention can also be used in the treatment of infectious diseases in which the pathogenic microorganism has multidrug resistance (MDR), especially P-glycoprotein-mediated MDR, as examples are the forms of malaria (plasmodium malaria), tuberculosis, leishmaniasis and amoebic dysentery.
  • MDR multidrug resistance
  • P-glycoprotein-mediated MDR as examples are the forms of malaria (plasmodium malaria), tuberculosis, leishmaniasis and amoebic dysentery.
  • the introduction of the compounds described in the present invention, together (separately, simultaneously or sequentially) with the drug for the treatment of infectious diseases can potentiate the effect of the latter.
  • the compounds described in this invention can also be used to increase the absorption or distribution of the drug.
  • This method of use includes administering to a patient, separately, simultaneously or sequentially, one of the compounds of the present invention and said medicament.
  • this method can be used to increase the penetration of a drug into the central nervous system.
  • the compounds of the present invention can be used in a method for facilitating drug delivery across the blood-brain barrier.
  • the subject of the invention also includes the administration to a subject in need of appropriate treatment of a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • “Therapeutically effective amount” refers to the amount of a compound that is necessary to suppress multidrug resistance.
  • the use of a therapeutically effective amount of a compound of the invention in conjunction with cytostatic drugs should lead to detectable destruction of cancer cells or inhibition of their growth or spread rate throughout the body, the size or number of tumors, or other characteristics of an oncological disease. The exact amount required may vary from subject to subject, depending on the species, the age and general condition of the patient, the severity of the disease, the characteristics of the anticancer agent, the method of administration of the drug, combined treatment with other drugs, etc.
  • the compound, or pharmaceutical composition containing the compound can be administered to the patient in any amount and by any route of administration effective to suppress multidrug resistance.
  • the amount of compound that will be effective in treating or preventing a particular disorder or condition depends, in particular, on well-known factors that influence the effective dosage of drugs.
  • in vitro or in vivo measurements can optionally be used to determine the optimal dose range. A rough way to determine the effective dose is to extrapolate the dose-response curves, which will depend on the in vitro or animal testing model.
  • the exact dosage level determined by the attending physician depends on well-known factors, including the method of administration of the drug, as well as the age, body weight, gender and general health of the patient; the nature, severity and clinical condition of the disease; use (or non-use) of concomitant therapy; as well as the nature and extent of genetic changes in the patient’s cells.
  • the compounds of this invention may exist in free form during processing, or, if desired, in the form of a pharmaceutically acceptable salt or other derivative.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to those salts which, within the framework of a medical opinion, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., and correspond to a reasonable balance of benefits and risk.
  • non-toxic salts are those formed by inorganic acids, such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids, or organic acids, such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange.
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric and perchloric acids
  • organic acids such as acetic, oxalic, maleic, tartaric, succinic, citric or malonic acids, or obtained by other methods used in this field, for example, by ion exchange.
  • salts include adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorite, camphorsulfonate, citrate, cyclopentane propionate, digluconate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, gemate glucose phosphate, glucose phosphate, heptane, hexanate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, maleate, malonate, methanesulfonate (mesylate), 2-naphthalene sulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, oxalate, pammit, palmit tension, persulfate, 3-phenylpropionate, phosphate, picrate, pival
  • solvate is meant an association or complex of one or more solvent molecules and a compound of the invention.
  • solvate forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • hydrate refers to a complex wherein the solvent molecule is water.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions that contain at least one of the compounds described herein (or a prodrug, a pharmaceutically acceptable salt or other pharmaceutically acceptable derivative) and one or more pharmaceutically acceptable carriers, solvents and / or excipients. These compositions may also contain one or more additional therapeutic agents. In addition, a compound of the invention may be administered to a patient in need of appropriate therapy in combination with one or more other therapeutic agents.
  • compositions of this invention comprise the compounds of this invention together with pharmaceutically acceptable carriers, which may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc., suitable for a particular dosage form.
  • pharmaceutically acceptable carriers may include any solvents, diluents, dispersions or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickeners and emulsifiers, preservatives, astringents, lubricants materials, etc.
  • Materials that may serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as their derivatives; malt, gelatin; talcum powder; excipients such as: cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffers.
  • excipients such as: cocoa butter and suppository wax
  • oils such as peanut, cottonseed, safrole, sesame, olive, corn and soybean oil
  • glycols such as propylene glycol
  • esters such as ethyl oleate and
  • non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, may also be included in the composition.
  • liquids, film formers, sweeteners, flavors and flavors, preservatives and antioxidants may also be included in the composition.
  • the subject of this invention is also dosage forms — a class of pharmaceutical compositions whose composition is optimized for a particular route of administration into the body at a therapeutically effective dose.
  • the medicinal compositions of this invention can be administered orally, topically, rectally, intraocularly, pulmonally, for example, as an inhalation spray, or intravascularly, intranasally, intraperitoneally, subcutaneously, intramuscularly, intrasternally, transdermally, and also in an infusion manner, in recommended dosages.
  • the dosage form of the present invention may contain a compound of the formula described herein or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or hydrate thereof, and any pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or solvent.
  • pharmaceutically acceptable carrier or adjuvant means a carrier or adjuvant that can be introduced into the patient’s body together with the compound that is the essence of this invention, and which does not destroy the pharmacological activity of this compound, and is non-toxic when administered in doses sufficient to deliver therapeutic the amount of compound.
  • Dosage forms of the present invention may contain formulations prepared using liposome or microencapsulation methods, methods for preparing nanoforms of the preparation, and other examples known in the pharmaceutical art.
  • the biological activity of the compounds of the present invention has been studied by various methods. For example, the inhibition of P-glycoprotein by accumulation of a substrate of P-glycoprotein (doxorubicin) inside a tumor cell has been investigated.
  • doxorubicin a substrate of P-glycoprotein
  • K562 / Dox subline cells were scattered into 6-well plates.
  • Doxorubicin (1 ⁇ M, 30 min.) was added in the absence or presence of compounds (each at a concentration of 5 ⁇ M; the choice of concentration was determined by the range of toxic concentrations established in the MTT test).
  • the compounds described in this invention can be used for the prevention and treatment of human diseases, for example, in the form of the following formulations (in the examples below, “Compound” refers to the active ingredient):
  • composition for injection I (with an active agent concentration of 50 mg / ml)
  • Tablets (l) - (ll) can be enteric coated using, for example, cellulose acetate phthalate.
  • Aerosol composition (I) can be used in combination with standard dispensers; as a suspending agent, instead of sorbitan trioleate and soya lecithin, sorbitan monooleate, sorbitan semi-oleate, polysorbate 80, polyglycerol oleate or oleic acid can be used.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается новых химических соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов, в которых Rp, Rm, RA, RB Rx, R1, R2, R3, R4 имеют значения, указанные в описании, и которые являются ингибиторами P-гликопротеина. Данные соединения могут быть использованы в терапии заболеваний центральной нервной системы, инфекционных, аллергических, аутоиммунных, онкологических и прочих заболеваний. В частности, данные химические соединения могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости у больных, длительно получающих различные лекарственные препараты.

Description

НОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 3,5-ДИВИНИЛ-ПИРАЗОЛА ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО
ПРИМЕНЕНИЯ
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и касается новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью в ингибировании Р- гликопротеина, которые могут быть использованы в терапии заболеваний центральной нервной системы, инфекционных, аллергических, аутоиммунных, онкологических и прочих заболеваний. В частности, данные химические соединения могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости у больных, длительно получающих различные лекарственные препараты.
Уровень техники
Р-гликопротеин (Р-др) принадлежит к семейству ABC-переносчиков (ATP-binding cassette (ABC) transporters) — белков, осуществляющих АТФ-зависимый транспорт веществ через мембрану клетки против градиента концентраций [Higgins, C.F., Nature, 2007. 446(7137): p. 749-57]. Вследствие широкой субстратной специфичности, Р- гликопротеин человека участвует в экспорте лекарственных веществ из клеток, что приводит к возникновению множественной лекарственной устойчивости [Borst, P. and R.O. Elferink, Annu Rev Biochem, 2002. 71: p. 537-92]. Множественная лекарственная устойчивость - это невосприимчивость клеток одновременно к целому ряду химиотерапевтических препаратов разного химического строения. Кроме того, поскольку специфические ABC-переносчики экспрессируются в патогенных микроорганизмах, обеспечивая резистентность к антибиотикам, то ингибирование бактериальных АВС- переносчиков может повысить эффективность антимикробной химиотерапии [Ouellette, М., D. Legare, and В. Papadopoulou, J Mol Microbiol Biotechnol, 2001. 3(2): p. 201-6]. P-gp активно экспрессируется в эндотелии капилляров головного мозга и играет ключевую роль в регулировании проницаемости гемато-энцефалического барьера для лекарств и ксенотоксинов [Schinkel, А.Н., Adv Drug Deliv Rev, 1999. 36(2-3): p. 179-194].
Активное изучение Р-гликопротеина продолжается более 30 лет и, по-видимому, Р-гликопротеин является наиболее хорошо изученным белком из семейства АВС- переносчиков. За это время было найдено большее количество различных синтетических и природных соединений, способных ингибировать Р-гликопротеин, приводя к повышению проникновения лекарственных веществ в клетку и подавлению множественной лекарственной устойчивости [Shukla, S., СР. Wu, and S.V. Ambudkar, Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2008. 4(2): p. 205-23].
К настоящему моменту известно три поколения ингибиторов Р-гликопротеина: большинство ингибиторов Р-др первого поколения были разработаны до 1990 года и обладали собственной фармакологической активностью (например, Верапамил [US20020165120 (2002)], Циклоспорин [US200710060635A1 (2007), US20090088393 (2009), US200510288222A1 (2005)], Хинидин, Резерпин и т.д.), однако возможность их использования для подавления множественной лекарственной устойчивости была ограниченна высокой токсичностью этих соединений. Для устранения проблем, связанных с токсичностью соединений первого поколения, были предложены ингибиторы P-gp второго поколения (например, D-изомер Верапамила, который обладал существенно меньшей кардиотоксичностью по сравнению с рацематом) [Krishna, R. and L.D. Mayer, Eur J Pharm Sci, 2000. 11(4): p. 265-83]. В то же время, ингибиторы P-gp второго поколения обладали низкой селективностью относительно других белков из семейства АВС- переносчиков и за счет этого в ряде случаев приводили к развитию серьезных побочных эффектов [Thomas, Н. and Н.М. Coley, Cancer Control, 2003. 10(2): p. 159-65; Boesch, D., et al., Cancer Res, 1991. 51(16): p. 4226-33]. Интенсивные поиски новых, более специфичных и малотоксичных ингибиторов P-gp, привели к разработке третьего поколения соединений. Ингибиторы P-gp третьего поколения (Элакридар [Van Tellingen, O.Z., NL, Methods and Means for the Treatment of Cancer. 2009: United States; Kawamura, K., et al., Nucl Med Biol, 2009. 36(3): p. 239-46], Тариквидар [Pajeva, I.K. and M. Wiese, AAPS J, 2009. 11(3): p. 435-44], Зосиквидар [Sato, W., et al., Cancer Res, 1991. 51(9): p. 2420-4]) существенно превосходят ингибиторы первого и второго поколения, как по своей аффинности относительно Р-гликопротеина, так и по селективности относительно других ABC-переносчиков. В то же время, клинические испытания большинства ингибиторов Р- др третьего поколения были прекращены или по причине недостаточной эффективности, или из-за серьезных побочных эффектов.
Многие природные соединения, такие как куркумин и флавоноиды (например, Кемпферол и Кверцетин), способны ингибировать Р-гликопротеин и подавлять множественную лекарственную устойчивость [Limtrakul, Р., О. Khantamat, and К. Pintha, J Chemother, 2005. 17(1): p. 86-95]. Ближайшим аналогом соединений данного изобретения является Куркумин I. Куркумин (смесь куркуминоидов, выделенных из порошка куркумы), широко использующийся в качестве специи, красителя и лечебного средства в восточной медицине, обладает ингибирующей активностью относительно Р-гликопротеина [Chearwae, W., et al., Biochem Pharmacol, 2004. 68(10): p. 2043-52]. Куркумин I (присутствующий в смеси в концентрации >70%) является наиболее активным ингибитором P-gp. В то же время, Куркумин I имеет ряд недостатков— сравнительно низкая аффинность к P-gp (по различным данным от 1 до 10 иМ), низкая биодоступность при пероральном введении и быстрый метаболизм.
Таким образом, создание новых соединений, способных ингибировать Р- гликопротеин, обладающих хорошими фармакокинетическими параметрами и не вызывающих серьезных побочных эффектов, является практически важной задачей. Данное изобретение касается новой группы химических соединений, обладающих повышенной эффективностью в ингибировании Р-гликопротеина, а также высокой аффинностью к Р-гликопротеину и высокой биодотупностью, и перспективных для подавления множественной лекарственной устойчивости, вызванной активностью Р- гликопротеина.
Раскрытие изобретения
Задачей (техническим результатом) настоящего изобретения является разработка новых химических соединений, обладающих высокой эффективностью в ингибировании Р-гликопротеина, а также обладающих высокой биодоступностью и аффинностью к Р- гликопротеину, и перспективных для применения в терапии заболеваний, в механизм развития которых вовлечен Р-гликопротеин, в частности, путем подавления множественной лекарственной устойчивости или для повышения всасывания или распределения лекарственного препарата. Такие заболевания могут представлять собой заболевания центральной нервной системы, инфекционные, аллергические, аутоиммунные, онкологические заболевания.
Указанный технический результат достигается путем получения соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, гидратов или сольватов:
Формула (I)
Figure imgf000005_0001
где:
Ri. R2, R3» R4— выбираются независимо и представляют собой Н, галоген, ОН, Ci-e-алкокси, N02, -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -S(=0)2ORA, -C(=S)ORA, -S(=0)2NHRA, - C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB или -C(=0)NRARB;
Rx— выбран из группы -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -S(=0)2ORB, -C(=S)ORB,
-S(=0)2NHRA, -C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB, -C(=0)NRARB, 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;
RA— выбирается независимо и представляет собой С1_б-алкил, С^-алкокси, частично или полностью галогенированный С^в-алкил или С5.6-циклоалкил;
RB— выбирается независимо и представляет собой Н, d—8-алкил, Ci-8-алкокси или частично или полностью галогенированный С -8-алкил;
альтернативно, в случаях, когда любой из R^ R2, R3, R4, x представляет собой
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) -S(=0)2NRARB или -C(=0)NRARB, RA и RB, совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;
Rp — выбирается независимо и представляет собой Ci-e-алкил, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;
Rm— выбирается независимо и представляет собой Н, d-6-алкил, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;
альтернативно, соседние группы Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомами углерода бензольного кольца могут образовывать неароматический цикл, содержащий от 5 до б атомов.
Химические соединения, составляющие предмет настоящего изобретения, характеризуются концентрацией полумаксимального ингибирования Р-гликопротеина в диапазоне от 0.1 до 5000 пМ.
Предпочтительные варианты воплощения изобретения
Отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:
R-ii 2, 31 R4— выбираются независимо и представляют собой Н, галоген, N02;
Rx— представляет собой -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -C(=S)ORB, -C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB, -C(=0)NRARB или 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N;
RA— выбирается независимо и представляет собой С^-алкил, С^-алкокси, частично или полностью галогенированный С -8-алкил;
RB— выбирается независимо и представляет собой Н, С^-алкил, С^-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;
альтернативно, в случаях, когда Rx представляет собой -C(=0)NRARB, RA и RB совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;
Rp— выбирается независимо и представляет собой СН3, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;
Rm — выбирается независимо и представляет собой Н, СН3, частично или полностью галогенированный С^-алкил.
Другой отдельный класс соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы (I), в которых:
i, R2. R3, R4— выбираются независимо и представляют собой Н, галоген, N02;
Rx— представляет собой -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -C(=S)ORB, -C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB, -C(=0)NRARB, 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1 -2 атома N; R — выбирается независимо и представляет собой С^-алкил, d-8-алкокси, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;
RB— выбирается независимо и представляет собой Н, d—8-алкил, С^-алкокси, частично или полностью галогенированный С -8-алкил;
альтернативно, в случаях, когда Rx представляет собой -C(=0)NRARB, RA и RB совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;
Rp— выбирается независимо и представляет собой СН3, частично или полностью галогенированный С алкил;
Rm — выбирается независимо и представляет собой Н, СН3, частично или полностью галогенированный d-алкил,
при этом соседние группы Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомами углерода бензольного кольца образуют неароматический цикл, содержащий от 5 до 6 атомов.
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения по формуле (I), в которых Rm представляют СН3:
Figure imgf000007_0001
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомом углерода бензольного кольца образуют неароматический цикл:
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000008_0001
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего' интерес, включают соединения по формуле (I), в которых Rp и/или Rm представляют собой частично или полностью галогенированный С1-6-алкил:
Figure imgf000008_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых и/или R2 и/или R3 и/или R4 пр
Figure imgf000009_0001
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых Rx представляет собой -C(=0)ORA, -C(=0)NHRA, -C(=0)NRARB, то есть замещенный эфир или амид карбоновой кислоты:
Figure imgf000009_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000010_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых Rx представляет собой
-C(=S)NHRA, -C(=S)ORB, то есть замещенный эфир или амид тио-карбоновой кислоты. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:
Figure imgf000011_0001
Иллюстративные примеры отдельного подкласса соединений, представляющего интерес, включают соединения формулы (I), в которых Rx представляет собой замещенный имидазол, имидазолил или сульфонамид. Иллюстративными примерами этого класса являются следующие соединения:
Figure imgf000011_0002
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000012_0001
Конкретные примеры соединений, представленные в описании, должны рассматриваться как иллюстративные, а не как ограничительные. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Данное изобретение также относится к применению соединений по изобретению в качестве ингибиторов Р-гликопротеина.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с активностью Р-гликопротеина.
В частности, такие фармацевтические композиции могут быть использованы для подавления множественной лекарственной устойчивости, вызванной активностью Р- гликопротеина.
Кроме того, изобретением предусматривается применение соединений по изобретению для Получения фармацевтической композиции, которая может быть использована для повышения биодоступности различных пероральных лекарственных средств, обладающих низкой кишечной адсорбцией, за счет подавления активности Р- гликопротеина в клетках пищеварительного тракта человека или животных.
Также изобретение предполагает применение соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для повышения концентрации лекарственных средств, например, противоэпилептических лекарственных средств, в клетках головного мозга человека или животных.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Изобретение также предполагает применение соединений, являющихся предметом изобретения, для получения фармацевтической композиции для повышения концентрации цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств в опухолевых клетках. В частности, такие цитостатические или цитотоксические лекарственные средства могут представлять собой доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, тенипозид, метотрексат, пеметрексед, этопозид.
Изобретение также охватывает фармацевтические композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, включая соединения любого из описанных классов или подклассов, в том числе любой из формул, описанных выше, в терапевтически эффективном количестве, в совокупности с, по крайней мере, одним терапевтически приемлемым носителем, растворителим и/или наполнителем.
Помимо этого, изобретение предусматривает фармацевтические композиции, описанные выше, которые дополнительно включают химиотерапевтическое или фармакотерапевтическое средство.
В частности, химиотерапевтическое средство может представлять собой этопозид, доксорубицин, винбластин, тикарциллин, карбпенициллин, мезлоциллин, азлоциллин, цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан, метотрексат и другие.
Фармакотерапевтическое средство, в частности, может представлять собой дигоксин, дексаметазон и другие.
Изобретение также включает получение соединений по формуле (I) или любых других соединений настоящего изобретения.
Определения
Следующие определения применяются в данном документе, если иное не указано явно. Кроме того, если не указано иное, все вхождения функциональных групп выбираются независимо.
Термин «алкил» сам по себе, или как часть другого заместителя, относится к насыщенным углеводородным группам с прямой или разветвленной цепью, включая углеводородные группы, имеющие указанное число атомов углерода (то есть С1-6 подразумевает от одного до шести атомов углерода). Например, «алкил» может означать метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, циклобутил, трет-бутил, циклобутил, пентил, циклопентил, трет-пентил, изопентил, гексил, изогексил, циклогексил и т.д. В качестве иллюстрации, замещенные алкильные группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: фторметил, дифторметил, трифторметил, 2- фторэтил, 3-фторпропил, гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 3-гидроксипропил и т.д.
Термин «алкокси» относится к алкильным группам, соответствующим определению, приведенному выше, и которые присоединяются к молекуле посредством мостикового атома кислорода. Например, термин «С^алкокси» означает -О-алкил, где алкильная группа содержит от 1 до 8 атомов углерода в виде линейной (неразветвленной) или разветвленной цепи или в виде цикла. В качестве иллюстрации алкокси группы включают, но не ограничиваются, следующими группами: метокси, этокси, н-пропокси, н-бутокси, трет-бутокси, аллилокси, циклобутокси и т.д.
Термин «галоген» сам по себе или в части другого термина относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин «галогенированный алкил» включает разветвленные и линейные насыщенные углеводородные цепи, в которых один или несколько атомов водорода замещены на галоген. Примеры галогенированных алкильных групп включают, но не ограничиваются, следующие группы: дифторметил, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил, 1 ,1 ,1 ,3,3,3-гексафтор-2-метилпропан-2-ил и т.п.
Термин «циклоалкил» обозначает эпициклическую насыщенную группу, имеющую указанное число атомов углерода.
Термин «неароматический цикл» относится к насыщенным или частично ненасыщенным циклам.
Термин «гетероцикл» («гетероциклический»), в контексте изобретения, означает циклическую систему, имеющую от 5 до 6 атомов, в состав которых, наряду с углеродом, входят и атомы других элементов. Такими гетероатомами согласно изобретению могут быть N или О. Термин «гетероцикл» относится к насыщенным, частично ненасыщенным или ароматическим циклам (гетероарилам). Степень насыщенности гетероцикла, а также количество гетероатомов указываются отдельно.
Данное изобретение содержит только такие комбинации заместителей и производных, которые образуют стабильное или химически возможное соединение. Стабильным или химически возможным соединением называется такое соединение, стабильности которого достаточно для его синтеза и аналитического детектирования. Предпочтительные соединения данного изобретения являются достаточно стабильными и не разлагаются при температуре до 40° С в отсутствие химически активных условий, в течение, по крайней мере, одной недели.
Осуществление изобретения
Соединения, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут быть получены с использованием различных общеизвестных синтетических методик, в том числе с использованием описанных ниже. Синтез химических соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, может быть проведен из коммерчески доступных исходных реагентов или исходных реагентов, которые могут быть получены по методикам, описанным в работах, известных из уровня техники (Вейганд - Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Под ред. проф. Н. Н. Суворова. М., Химия, 1968, «Синтезы гетероциклических соединений» вып. 1-16 Ереван 1956-1987; "Синтезы органических препаратов" 4.1-12 М. 1949-1964; «Синтезы органических соединений с изотопами водорода» Мэррей А., Уильяме Д.Л. Москва, Издательство ИЛ, 1961 ;). Перечисленные методы не являются исчерпывающими и допускают введение разумных модификаций. Указанные реакции должны проводиться с использованием подходящих растворителей и материалов. При реализации данных общих методик для синтеза конкретных веществ необходимо учитывать присутствующие в веществах функциональные группы и их влияние на протекание реакции. Для получения некоторых веществ необходимо изменить порядок стадий либо отдать предпочтение одной из нескольких альтернативных схем синтеза.
Общая схема конечной стадии получения соединений по изобретению
Figure imgf000015_0001
Все соединения, являющиеся предметом данного изобретения, могут быть получены на основании изложенных в описании синтетических подходов, примеров экспериментальных методик и общеизвестных методик и материалов.
Примеры синтеза соединений по изобретению
Синтез промежуточных соединений
Синтез Куркуминоида I (CUR I)
Figure imgf000015_0002
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3,04 г (20 ммоль) изо-ванилина и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н- бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1 N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) а водный экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 957 мг (52%) продукта.
Синтез Куркуминоида II (CUR II)
Figure imgf000016_0001
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.32 г (20 ммоль) 4-этокси-З- гидроксибензальдегида и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1 N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 524 мг (34%)продукта.
Синтез Диметиликуркумина (DMCUR)
Figure imgf000016_0002
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.32 г (20 ммоль) 3,4- диметоксибензальдегида и 10.8 мл (40 ммоль) трибутилбората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н-бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часаА охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 1090 мг (55%)продукта.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Синтез Куркуминоида III (PICUR)
Figure imgf000017_0001
К раствору 350 мг (5.0 ммоль) ангидрида борной кислоты в 60 мл безводного этилацетата прибавляют 1.0 мл (10 ммоль) ацетилацетона и перемешивают реакционную смесь в течение 30 минут при 40°С, после прибавляют 3.00 г (20 ммоль) гелиотропина и 10.8 мл (40 ммоль) трибути л бората. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 50°С после чего по каплям, в течение 15 минут прибавляют 0.4 мл (5 ммоль) н- бутиламина в 5 мл безводного этилацетата. Реакционную смесь нагревают до 70°С и перемешивают при этой температуре 10 часов, добавляют 30 мл 1 N водной соляной кислоты и перемешивают при 60°С еще 2 часа, охлаждают, органический слой отделяют, а водный экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из метанола и сушат. Получают: 673 мг (37%) продукта.
Синтез соединений по изобретению
Синтез этил 4-(3,5-бис((Е)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1Н-пиразол-1- ил)бензоата
Figure imgf000017_0002
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 540 мг (3 ммоль) арилгидразина в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 10 мг безводного ацетата натрия и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и . разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 307 мг (60%) продукта.
Синтез этил 4-(3,5-бис((Е)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1Н-пиразол-1-ил)-2- фторбензоата
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000018_0001
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 594 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С и прибавляют 10 мг безводного ацетата натрия и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 264 мг (50%) продукта.
Синтез этил 4-(3,5-бис((Е)-3-гидрокси-4-етоксистирил)-1 Н-пиразол-1 - ил)бензоата
Figure imgf000018_0002
К раствору 396 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 540 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70оС, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают 154 мг (34%) продукта.
Синтез 2,2,2-трифторэтил 4-(3,5-бис((Е)-4-гидрокси-3-метоксистирил)-1 Н- пиразол-1 -ил )бензоата
Получение 2,2,2-трифторэтил-4-аминобензоата
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000019_0001
К раствору 740 мг (3.01 ммоль) 2,2,2,-трифторэтил-4-нитробензоата (6) в 40 мл этанола прибавляют 1.32 мл (13 ммоль) циклогексена и 200 мг 10% палладия на угле. Реакционную смесь кипятят в атмосфере аргона в течение 15 часов, охлаждают, фильтруют через слой целита, растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из смеси дихлорметан/гексан. Получают:572 мг (87%) продукта.
Получение 2,2,2-трифторэтил 4-гидразинобензоат
Figure imgf000019_0002
К раствору 4.38 г (20 ммоль) 2,2,2-трифторэтилового эфира л-аминобензойной в 30 мл концентрированной соляной кислоты при -10°С прибавляют 370 мг нитрита натрия в 4 мл воды поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают 1.5 часа при заданной температуре и прибавляют раствор 2.74 г (14.2 ммоль) дигидрата хлорида олова (II) в 10 мл концентрированной соляной кислоты, таки образом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше -10°С и перемешивают еще 2 часа при -10°С, а затем 2 часа при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают, растворяют в минимальном количестве горячей воды и добавляют 4N водный раствор NaOH до рН 9. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3x10 мл), растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме. Получают: 2.48 г (53%) технического продукта.
Синтез 2,2,2-трифторэтил 4-(3,5-бис((Е)-3-гидрокси-4-метоксистирил)-1 Н- пиразол-1 -ил)бензоата
Figure imgf000019_0003
К раствору 368 мг (1 ммоль) Куркуминоида I в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 702 мг (3 ммоль) в виде раствора в 3 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем,
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перкристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 198 мг (35%) продукта.
Синтез этил 4-(3.5-6ис((Е)- 3-гидрокси-4-етоксистирил)-1Н-пиразол-1-ил)-2- торбензоата
Figure imgf000020_0001
К раствору 396 мг (1 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 594 мг (3 ммоль) в виде раствора в 2 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают и выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перекристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают 117 мг (25%) продукта.
Синтез этил 4-(3,5-бис((Е)-3,4-диметоксистирил )-1 Н-пиразол-1 -ил)-2- фторбензоата
Получение этил 4-гидразино-2-нитробензоат
Figure imgf000020_0002
К суспензии 4.20 г (20 ммоль) этил 4-гидразино-2-нитробензоат в 30 мл концентрированной соляной кислоты при -10°С прибавляют 370 мг нитрита натрия в 4 мл воды, поддерживая температуру ниже -10°С. Реакционную смесь перемешивают 1.5 часа при заданной температуре, охлаждают до -35°С и, поддерживая данную температуру, прибавляют раствор 2.74 г (14.2 ммоль) дигидрата хлорида олова (II) в 10 мл концентрированной соляной кислоты, перемешивают один час при -30°С, а затем добавляют 1 N водный раствор NaOH до рН 9. Полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3x50 мл), органические фазы объединяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия (3x10 мл), растворитель удаляют, остаток сушат в вакууме и
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) разделяют хроматографически используя смесь этилацетат/дихлорметан 19:1 Получают: 676 мг (15%) продукта.
Figure imgf000021_0001
К раствору 368 мг (1 ммоль) в 10 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют 675 (3 ммоль) в виде раствора в 1 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь нагревают при перемешивании до 65-70°С, прибавляют 1 каплю триэтиламина и выдерживают при заданной температуре до окончания реакции. Затем, реакционную смесь охлаждают, выливают в 100 мл воды со льдом, выпавший осадок отфильтровывают, сушат и разделяют хроматографически дополнительно перкристаллизовывая целевую фракцию из смеси дихлорметан/гексан. Получают: 258 мг (44%) получение.
Синтез 4-(3,5-бис((Е)-3,4-диметоксистирил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-1М- изобутилбензамида
Figure imgf000021_0002
К суспензии 512.5 мг (1 ммоль) кислоты в 5 мл безводного ДМФА прибавляют 390 мкл (2.2 ммоль) диизопропилэтиламина, перемешивают в течение 30 минут и прибавляют 570 мг (1.5 ммоль) HATU. Реакционную смесь перемешивают 30 минут при 40°С, прибавляют 150 мкл (1.5 ммоль) диизопропилэтиламина и перемешивают при заданной температуре в течение 12 часов, охлаждают, выливают в 50 мл воды, осадок отфильтровывают, промывают на фильтре водой, сушат и разделяют хроматографически используя в качестве элюента систему гексан:дихлорметан нарастающей полярности. Получают: 380 мг (67%) продукта.
Применение химических соединений по изобретению
Применение соединений по медицинским показаниям
Соединения, описанные в данном изобретении, могут применяться для подавления множественной лекарственной устойчивости (MDR) у больных, длительно
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) получающих различные лекарственные препараты. В частности, соединения, описанные в данном изобретении, способны ингибировать белок семейства ABC-переносчиков Р- гликопротеин. Кроме того показано, что применение ряда соединений, составляющих настоящее изобретение, совместно с цитостатическими лекарственными препаратами (например, доксорубицином) приводит к усилению действия цитостатических препаратов. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут применяться в лечении инфекционных заболеваний, при которых патогенный микроорганизм обладает множественной лекарственной устойчивостью (MDR), особенно Р-гликопротеин- опосредованной MDR, в качестве примеров можно привести формы малярии (малярийного плазмодия), туберкулеза, лейшманиоза и амебной дизентерии. Введение соединений, описанных в настоящем изобретении, совместно (раздельно, одновременно или последовательно) с препаратом для лечения инфекционных заболеваний способно потенцировать эффект последнего. Соединения, описанные в данном изобретении, также могут быть использованы для повышения всасывания или распределения лекарственного препарата. Этот способ применения включает введение пациенту, раздельно, одновременно или последовательно, одного из соединений настоящего изобретения и упомянутого лекарственного препарата. В частности, этот способ может быть использован для повышения проникновения лекарственного препарата в центральную нервную систему. Например, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в способе облегчения доставки лекарственных средств через гематоэнцефалический барьер.
Таким образом, мы предполагаем, что использование ингибиторов Р- гликопротеина, составляющих предмет настоящего изобретения, в сочетании с текущими или новыми средствами химиотерапии против различных онкологических заболеваний или в сочетании с противоинфекционными лекарственными средствами, для терапии инфекционных заболеваний, позволит достигнуть существенной и длительной ремиссии.
Способ терапевтического применения соединений
Предмет данного изобретения включает также введение субъекту, нуждающемуся в соответствующем лечении, терапевтически эффективного количества соединения по изобретению. «Терапевтически эффективным количеством» называется такое количество соединения, которое необходимо для подавления множественной лекарственной устойчивости. Кроме того, применение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению совместно с цитостатическими лекарственными препаратами должно приводить к детектируемому уничтожению раковых клеток или ингибированию их роста или скорости распространения по организму, размера или количества опухолей, или других характеристик онкологического заболевания. Точное требуемое количество может меняться от субъекта к субъекту в зависимости от вида, возраста и общего состояния пациента, тяжести заболевания, особенностей противоракового агента, методики введения препарата, комбинированного лечения с другими препаратами и т.п. Соединение, или фармацевтическая композиция, содержащая соединение, может быть введена в организм пациента в любом количестве и любым путем введения, эффективным для подавления множественной лекарственной устойчивости. Количество соединения, которое будет эффективным в лечении или профилактике конкретного расстройства или состояния, зависит, в частности, от хорошо известных факторов, влияющих на эффективную дозировку препаратов. Кроме того, опционально могут применяться измерения in vitro или in vivo для определения оптимального дозового диапазона. Грубым путем определения эффективной дозы может стать экстраполяция кривых доза - отклик, которые будут зависеть от модели тестирования in vitro или на животных. Точный уровень дозировки, определяемый лечащим врачом, зависит от хорошо известных факторов, включающих способ введения препарата, а также возраста, массы тела, пола и общего состояния здоровья пациента; характера, тяжести и клинического состояния заболевания; использования (или неиспользования) сопутствующей терапии; а также характера и степени генетических изменений в клетках пациента.
Фармацевтически приемлемые производные соединений
Соединения данного изобретения могут существовать в свободной форме в процессе обработки, или, если требуется, в виде фармацевтически приемлемой соли или другого производного. Используемый здесь термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к таким солям, которые, в рамках проведенного медицинского заключения, пригодны для использования в контакте с тканями человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции и т.д., и отвечают разумному соотношению пользы и риска. Примерами фармацевтически приемлемых нетоксичных солей могут служить соли, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная и хлорная кислоты, или органическими кислотами, такими как уксусная, щавелевая, малеиновая, винная, янтарная, лимонная или малоновая кислоты, или полученные другими методами, используемыми в данной области, например, с помощью ионного обмена. К другим фармацевтически приемлемым солям относятся адипинат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, цикпопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, глюконат, гемисульфат, гептанат, гексанат, гидройодид, 2-гидрокси-этансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурил сульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, полуфумарат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, п-толуолсульфонат (тозилат), ундеканат, валериат и подобные.
Под «сольватом» понимается ассоциация или комплекс одного или нескольких молекул растворителя и соединения по изобретению. Примеры растворителей, образующих сольваты, включают, но ими не ограничиваются, воду, изопропанол, этанол, метанол, ДМСО, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Термин «гидрат» относится к комплексу, где молекулой растворителя является вода.
Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат, по меньшей мере, одно из описанных здесь соединений (или пролекарственную форму, фармацевтически приемлемую соль или другое фармацевтически приемлемое производное) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, растворителей и/или наполнителей. Данные композиции также могут содержать один или несколько дополнительных терапевтических агентов. Кроме того, соединение данного изобретения может быть введено пациенту, нуждающемуся в соответствующей терапии, в комбинации с одним или более других терапевтических средств.
Фармацевтические композиции, заявляемые в данном изобретении, содержат соединения данного изобретения совместно с фармацевтически приемлемыми носителями, которые могут включать в себя любые растворители, разбавители, дисперсии или суспензии, поверхностно-активные вещества, изотонические агенты, загустители и эмульгаторы, консерванты, вяжущие вещества, смазочные материалы и т.д., подходящие для конкретной формы дозирования. За исключением таких случаев, когда среда обычных носителей несовместима с соединением изобретения, например, при появлении любых нежелательных биологических эффектов и иных нежелательных взаимодействий с любым другим компонентом (компонентами) фармацевтической композиции, использование таких композиций находится в рамках данного изобретения. Материалы, которые могут служить фармацевтически приемлемыми носителями, включают, но не ограничиваются, моно- и олигосахаридами, а также их производными; солодом, желатином; тальком; эксципиентами, такими как: какао-масло и воск для суппозиториев; масла, такие как арахисовое, хлопковое, сафроловое, кунжутное, оливковое, кукурузное и соевое масло; гликоли, такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные вещества, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический раствор, раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатные буферные растворы. Также в составе композиции могут быть другие нетоксичные совместимые смазочные вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные жидкости, пленкообразователи, подсластители, вкусовые добавки и ароматизаторы, консерванты и антиоксиданты.
Лекарственные Формы
Предметом данного изобретения являются также лекарственные формы - класс фармацевтических композиций, состав которых оптимизирован для определённого пути введения в организм в терапевтически эффективной дозе. Лекарственные композиции данного изобретения могут быть введены в организм орально, местно, ректально, внутриглазным способом, пульмональным, например, в виде ингаляционного спрея, или внутрисосудистым способом, интраназально, интраперитонально, подкожно, внутримышечно, интрастернально, трансдермально, а также инфузионным способом, в рекомендованных дозировках.
Лекарственная форма данного изобретения может содержать соединение описанной здесь формулы или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или гидрат и любой фармацевтически приемлемый носитель, адъювант или растворитель. Термин «фармацевтически приемлемый носитель или адъювант» означает носитель или адъювант, который может быть введен в организм пациента совместно с соединением, составляющем суть данного изобретения, и который не разрушает фармакологической активности этого соединения, и является нетоксичным при введении в дозах, достаточных для доставки терапевтического количества соединения.
Лекарственные формы данного изобретения могут содержать составы, полученные методами использования липосом или микрокапсуляционные методы, методами приготовления наноформ препарата, и прочие примеры, известные в фармацевтике.
Характеристика биологической активности соединений
Изучение влияние соединений по изобретению на накопление доксорубицина в клетках с множественной лекарственной устойчивостью
Биологическая активность соединений, являющихся предметом настоящего изобретения, была изучена различными методами. Например, было исследовано ингибирование Р-гликопротеина по накоплению субстрата Р-гликопротеина (доксорубицина) внутри опухолевой клетки. Для изучения накопления доксорубицина в клетках с множественной лекарственной устойчивостью и влияния соединений, являющихся предметом настоящего изобретения на этот процесс, клетки сублинии K562/Dox рассевали в 6-луночные планшеты. Добавляли доксорубицин (1 мкМ, 30 мин.) в отсутствие или в присутствии соединений (каждое в концентрации 5 мкМ; выбор концентрации определялся диапазоном токсических концентраций, установленном в МТТ-тесте). Клетки отмывали холодным физиологическим буфером, суспендировали в том же буфере на льду (для предотвращения вытекания доксорубицина) и анализировали флуоресценцию клеток. О флуоресценции клеток (следовательно, о накоплении доксорубицина) судили по величине среднего канала флуоресценции (mean fluorescence channel) в FL1 или FL2, определяемого на оси абсцисс прибора. Все эксперименты проведены в 2-3 повторностях.
Иллюстративные примеры соединений (увеличивающих накопление доксорубицина в 1.2— 10 раз), продемонстрировавших активность в отношении ингибирование Р-гликопротеина по накоплению субстрата Р-гликопротеина (доксорубицина) внутри опухолевой клетки:
Figure imgf000026_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000027_0001
Изучение способности соединений по изобретению ингибировать Р-гликопротеин Эффективность ингибиторов Р-гликопротеина исследовалась путем определения способности соединений усиливать цитотоксичность доксорубицина (и других цитостатических препаратов) при совместной инкубации с резистентными клетками и оценка гибели колориметрическим методом. Клетки сублинии K562/Dox рассевали на 96- луночные планшеты (Costar, США) (104 клеток в 190 мкл культуральной среды). В лунки вносили куркумин или соединения по изобретению из серийных разведений стоковых растворов. Контролем служили лунки с растворителем (ДМСО). Объем раствора испытуемого соединения не превышал 5% объема культуральной среды в лунках. Каждую концентрацию препарата изучали в 3-х повторностях. Клетки инкубировали при 37°С, 5% С02 в течение 72 часов. По окончании инкубации в лунки вносили 20 мкл (50 мкг) тетразолиевой соли (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3-карбоксиметоксифенил)-2-(4-
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) сульфофенил)-2Р-тетразолий, внутренняя соль), и планшеты помещали в С02-инкубатор на 2 часа. О жизнеспособности клеток судили по цветной реакции, развивающейся при восстановлении тетразолиевой соли в формазан дегидрогеназами митохондрий. Окраску регистрировали на спектрофотометре (LKB, Швеция) при длине волны возбуждения 540 нм. Оптическую плотность в лунках, где клетки инкубировались только с растворителем (контроль), принимали за 100%. Показатели оптической плотности в лунках с каждой концентрацией испытуемых препаратов усредняли и вычисляли процент выживших клеток при той или иной концентрации исследуемого препарата.
Иллюстративные примеры соединений, продемонстрировавших активность по модуляции цитотоксичности химиотерапевтических препаратов:
Figure imgf000028_0001
IC = 1.4 кМ Ю5 = 0.21 мкМ
Figure imgf000028_0002
IC5o= 1.2 мкМ 5о= 6.0 мкМ
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000029_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26) Примеры фармацевтических композиций
Соединения, описанные в данном изобретении, могут быть использованы для профилактики и лечения заболеваний человека, например, в виде следующих составов (в приведенных ниже примерах под «Соединением» понимается активный ингредиент):
Таблетка I мг/таблетка
Соединение 50
Лактоза Ph. Eur 223.75
Кроскармеллоза натрия 6.0
Кукурузный крахмал 15
Поливинилпироллидон (5% об. паста) 2.25
Стеарат магния 3.0
Таблетка II мг/таблетка
Соединение 200
Лактоза Ph. Eur 182.75
Кроскармеллоза натрия 12.0
Кукурузный крахмал (5% об. паста) 2.25
Стеарат магния 3.0 мг/капсул;
10
488.5
1.5
Состав для инъекций I (с концентрацией активного агента 50 мг/мл)
Соединение 5.0% об.
1М раствор гидроксида натрия 15.0% об.
1 М раствор соляной кислоты до рН 7.6
Полиэтиленгликоль 400 4.5% об.
Вода для инъекций до 100%
Аэрозоль I мг/мл
Соединение 10
Триолеат сорбитана 13.5
Трихлорфторметан 910.0
Дихлордифторметан 490.0
Мазь мл Соединение 40 мг
Этанол 0.3 мл
Вода 0.3 мл
1 -додецилазациклогептанон 0.05 мл
Пропиленгликоль до 1 мл
Данные составы могут быть приготовлены в соответствии со стандартными фармацевтическими методиками. Таблетки (l)-(ll) могут быть покрыты кишечнорастворимой оболочкой с использованием, например, фталата ацетата целлюлозы. Аэрозольный состав (I) может быть использован в сочетании со стандартными диспенсерами; в качестве суспендирующего агента вместо триолеата сорбитана и соевого лецитина может быть использован моноолеат сорбитана, полуолеат сорбитана, полисорбат 80, олеат полиглицерина или олеиновая кислота.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение формулы (I)
Figure imgf000032_0001
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, где:
Rii 2> 3» 4— выбираются независимо и представляют собой Н, галоген, ОН, С^-алкокси, N02, -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -S(=0)2ORA, -C(=S)ORA, -S(=0)2NHRA,
-C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB или -C(=0)NRARB;
Rx— выбран из группы -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -S(=0)2ORB, -C(=S)ORB,
-S(=0)2NHRA, -C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB, -C(=0)NRARB, 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;
RA— выбирается независимо и представляет собой Ci-e-алкил, Сп-в-алкокси, частично или полностью галогенированный С-|-8-алкил или С5-6-циклоалкил;
RB— выбирается независимо и представляет собой Н, С^-алкил, С1_8-алкокси или частично или полностью галогенированный С -8-алкил;
альтернативно, в случаях, когда любой из R1 ( R2, R3, R4, Rx представляет собой
-S(=0)2NRARB или -C(=0)NRARB, RA и RB совместно с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать насыщенный цикл, содержащий от 5 до 6 атомов;
Rp — выбирается независимо и представляет собой С 6-алкил, частично или полностью галогенированный С1-6-алкил;
Rm— выбирается независимо и представляет собой Н, С^б-алкил, частично или полностью галогенированный С1-8-алкил;
альтернативно соседние группы Rp и Rm совместно с двумя атомами кислорода, к которым они присоединены, и двумя атомами углерода бензольного кольца могут образовывать неароматический цикл, содержащий от 5 до 6 атомов.
2. Соединение по п.1 , в котором
Ri, R2, R3, R — выбираются независимо и представляют собой Н, галоген, N02;
Rx— представляет собой -C(=S)NHRA, -C(=0)ORA, -C(=S)ORB, -C(=0)NHRA, -S(=0)2NRARB, -C(=0)NRARB или 5-6-членный частично или полностью ненасыщенный гетероцикл, содержащий 1-2 атома N;
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000033_0001
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
Figure imgf000034_0001
5. Применение соединения по п.1 в качестве ингибитора Р-гликопротеина.
6. Применение по п.5 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний, связанных с активностью Р-гликопротеина.
7. Применение по п.6 для подавления множественной лекарственной устойчивости, вызванной активностью Р-гликопротеина.
8. Применение по п.6 для повышения биодоступности пероральных лекарственных средств, обладающих низкой кишечной адсорбцией, за счет подавления активности Р- гликопротеина в клетках пищеварительного тракта человека или животных.
9. Применение по п.6 для повышения концентрации лекарственных средств в клетках головного мозга человека или животных.
10. Применение по п.6 для повышения концентрации цитостатических и/или цитотоксических лекарственных средств в опухолевых клетках.
11. Применение по п.10, в котором цитостатическое или цитотоксическое лекарственное средство представляет собой доксорубицин, даунорубицин, эпирубицин, идарубицин, этопозид, тенипозид, метотрексат, пеметрексед.
ЗАМЕНЯЮЩИЙ ЛИСТ (ПРАВИЛО 26)
12. Фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью Р-гликопротеина, характеризующаяся тем, что она содержит эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
13. Фармацевтическая композиция по п. 12, которая дополнительно содержит химиотерапевтическое или фармакотерапевтическое средство.
14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой химиотерапевтическое средство представляет собой этопозид, доксорубицин, винбластин, тикарциллин, карбпенициллин, мезлоциллин, азлоциллин, цефтобипрол, цефтаролин, цефтолозан или метотрексат.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой фармакотерапевтическое средство представляет собой дигоксин или дексаметазон.
PCT/RU2015/000323 2015-05-22 2015-05-22 Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения WO2016190770A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017143184A RU2695062C2 (ru) 2015-05-22 2015-05-22 Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения
PCT/RU2015/000323 WO2016190770A1 (ru) 2015-05-22 2015-05-22 Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2015/000323 WO2016190770A1 (ru) 2015-05-22 2015-05-22 Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2016190770A1 true WO2016190770A1 (ru) 2016-12-01

Family

ID=57392950

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2015/000323 WO2016190770A1 (ru) 2015-05-22 2015-05-22 Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения

Country Status (2)

Country Link
RU (1) RU2695062C2 (ru)
WO (1) WO2016190770A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11541128B2 (en) 2016-12-14 2023-01-03 Seagen Inc. Multi-drug antibody drug conjugates

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003105751A2 (en) * 2002-06-17 2003-12-24 Ho-Jeong Kwon Novel curcumin derivatives
RU2625790C2 (ru) * 2011-04-11 2017-07-19 Грин Тек Ко.,Лтд. Новое пиразольное производное

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANAND PREETHA ET AL.: "Biological activities of cur cumin and its analogues (Congeners) made by man and Mother Nature", BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY, vol. 76, 2008, pages 1590 - 1611, XP029293051 *
KUMAR DINESH ET AL.: "Isolation, synthesis and pharmacological evaluation of some novel curcumin derivatives as anticancer agents", JOURNAL OF MEDICINAL PLANTS RESEARCH, vol. 6, no. 14, pages 2880 - 2884, XP055334197 *
SHIM JONG SUP ET AL.: "Development of a new Ca2+/calmodulin antagonist and its anti-proliferative activity against colorectal cancer cells", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 329, 2007, pages 747 - 751, XP022117716 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11541128B2 (en) 2016-12-14 2023-01-03 Seagen Inc. Multi-drug antibody drug conjugates
IL267003B1 (en) * 2016-12-14 2024-05-01 Seagen Inc Conjugates of an antibody and a multidrug linker structure containing units of anticancer drugs

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017143184A (ru) 2019-06-24
RU2017143184A3 (ru) 2019-06-24
RU2695062C2 (ru) 2019-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6970802B2 (ja) 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
WO2018075994A1 (en) Compounds and methods to sensitize cancer cells to cisplatin
JP2012522790A (ja) 組成物および使用の方法
JP2009501234A (ja) ヒドロキノンアンサマイシンを用いた治療方法
JP6019126B2 (ja) 有機ニトロチオエーテル化合物およびその医療用途
CN105541828B (zh) 酰胺咪唑类衍生物及其用途
KR20140008360A (ko) 외용 항진균제
US9738613B2 (en) Substituted 1,2,3-triazoles as antitumor agents
JP5220601B2 (ja) コリスマイシンおよびその誘導体の、酸化ストレス抑制剤としての使用
US20180072652A1 (en) Novel aspirin derivatives and uses thereof
US9688659B2 (en) Deuterated compounds for treating hematologic malignancies, and compositions and methods thereof
EP2694059A2 (en) Small molecule inhibitors of xbp1 splicing
FR3097862A1 (fr) Nouveaux complexes métalliques ou hétérométalliques présentant des propriétés anticancéreuses
EP3445763B1 (en) Novel crystalline salt forms of 3-(1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-ylethynyl)-4-methyl-n-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-trifluoromethylphenyl)benzamide for medical application
JP2005530691A (ja) 新規なチロインジシンとその関連プロセス、薬学的組成物および方法
US10793525B2 (en) 13-cis-RAMBA retinamides that degrade MNKs for treating cancer
EP3641756B1 (en) Tricyclic compounds as cyp1 inhibitors
WO2016190770A1 (ru) Новые производные 3,5-дивинил-пиразола для медицинского применения
US11370766B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
JP5748670B2 (ja) 組成物および使用の方法
US20240002362A1 (en) Deuterated 2-arylheterocycle-3-oxo-2,3- dihydropyridazine-4-carboxamide inhibitor and preparation method therefor and application thereof
JP2016527228A (ja) 新規抗マラリア薬
FR2913976A1 (fr) Derives de la classe des hydroxyquinoleines aminees pour le traitement de cancers.
EP3906225B1 (en) Pantothenamide analogues
Almansour et al. D-ring-modified analogues of luotonin A with reduced planarity: Design, synthesis, and evaluation of their topoisomerase inhibition-associated cytotoxicity

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15893471

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2017143184

Country of ref document: RU

32PN Ep: public notification in the ep bulletin as address of the adressee cannot be established

Free format text: NOTING OF LOSS OF RIGHTS PURSUANT TO RULE 112(1) EPC (EPO FORM 1205A DATED 09/03/2018)

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15893471

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1