KR20140008360A - 외용 항진균제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 골격을 갖는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 항백선균제를 제공한다.

Description

외용 항진균제{TOPICAL ANTIFUNGAL AGENT}
본 발명은 항백선균제로서 바람직한 신규의 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물을 유효 성분으로 하는 항백선균제에 관한 것이다.
진균증은, 진균이 인간이나 동물에게 감염되는 것에 기인하는 질환이다. 인간에게 있어서의 대표적인 진균증으로서 칸디다에 의한 칸디다증, 크립토콕쿠스에 의한 크립토콕쿠스증, 아스퍼질러스에 의한 아스퍼질러스증, 접합균에 의한 접합균증, 백선균에 의한 피부사상균증(백선) 등이 알려져 있다(병원 진균과 진균증(난잔도, 개정 2판), p42-45; 비특허문헌 1).
백선균은, 백선의 기인균이 될 수 있는 피부 사상균이며, 각질 분해능이라는 성질을 가지고 있다. 이 능력에 의해 피부, 손발톱, 모발에 침입하여 백선을 야기한다(병원 진균과 진균증(난잔도, 개정 2판), p184-187; 비특허문헌 2).
조백선증은, 피부 사상균에 의해 야기되는 손발톱의 질환으로, 조갑(爪甲)의 혼탁, 비후, 파괴, 변형 등의 증상을 수반하는 질환이다. 현재, 일본인의 10명 중 1명, 약 1200만명의 환자가 있는 것으로 알려져 있다. 고령자에게 많은 질환이며, 앞으로 한층 더 환자수의 증가가 우려될 뿐 아니라, 당뇨병 환자는 이환되기 쉽다는 보고도 있어, 위독한 합병증을 야기할 가능성도 지적되고 있다.
현재의 일본에서의 치료 방법은 항진균제(이트라코나졸 및 테르비나핀)의 내복약밖에 승인되어 있지 않다. 통상의 피부 진균증에 사용되는 외용 항진균제로는 손발톱의 각질이나 내부, 조상(爪床)까지 침투할 수 없기 때문에 충분한 효과를 기대할 수 없다. 또한, 내복의 항진균제는 약물 상호 작용, 간장 장애, 장기 투여에 의한 부작용이 지적되고 있다. 조백선의 이환율이 높은 고령자, 당뇨병 환자 등은 복수의 약제를 복용하고 있는 경우도 많아, 조백선증 치료를 위해 항진균약을 경구 투여하는 것이 어려운 경우도 많다(Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998년; 비특허문헌 3).
해외에서는 아모르핀이나 시클로피록스의 외용 네일락카제가 승인, 사용되고 있다. 그러나 손발톱에 대한 침투성이 매우 낮고, 더 투과하여 조모 세포까지 도달하는 것은 기대할 수 없다. 따라서, 경구약에 비해 효과가 충분하다고는 할 수 없다. 최근에는 손발톱 투과성 향상을 목적으로 한 항진균제나 제제의 검토가 이루어지고 있지만, 치료에 충분한 손발톱 투과성을 가진 항진균제나 제제는 찾아내지 못했다.
2-(1H-피라졸-1-일)페놀 골격을 갖는 화합물로는, 피라졸환의 3 위치와 5 위치에 메틸기를 갖는 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀이 알려져 있다(다케다 연구소 연보(1963년) 22, p27; 비특허문헌 4). 이것들은 인간 결핵균의 증식 저지를 목적으로 하고 있다. 비특허문헌 4에는, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀 이외의 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 화합물의 개시는 없다.
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀 이외에, 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 골격을 갖는 화합물로서 2-(1H-피라졸-1-일)페놀, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1,4-벤젠디올, 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-1,4-벤젠디올 등이 알려져 있다. 이것들은 각종 화학 반응이나, 전계 발광 소자 화합물의 원료(일본 특허 제4284169호: 특허문헌 1), 광 안정제(스페인 공개 공보 제20158648호: 특허문헌 2) 등에 이용되고 있다.
또한, WO2003/005999(특허문헌 3)에는, 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 개시가 있다.
이들 선행기술문헌에는 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 골격을 갖는 화합물의 항백선균 활성에 관한 시사 및 개시는 없다.
일본 특허 제4284169호 스페인 공개 공보 제20158648호 WO2003/005999
병원 진균과 진균증(난잔도, 개정 2판), p42-45 병원 진균과 진균증(난잔도, 개정 2판), p184-187 Br. J. of Dermatol., vol.139(4), p665, 1998년 다케다 연구소 연보(1963년) 22, p27
상기에서 진술한 바와 같이, 조백선증의 외용 치료제로는 항백선균 활성이 있을 뿐만 아니라, 손발톱에 대하여 높은 투과성이 있는 화합물의 개발이 갈망되고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은, 항백선균 활성을 갖고, 손발톱 투과성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 하기 식 (I) 또는 (II)로 나타내는 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 골격을 갖는 화합물 또는 그의 염이 예상외로 강한 항백선균 활성을 갖고, 높은 손발톱 투과성도 또한 갖고 있음을 발견하고, 이들 지견에 기초하여 본 발명을 완성시켰다.
Figure pct00001
즉, 본 발명은 이하에 나타내는 바와 같다.
(1) 하기 식 (I)로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 염:
Figure pct00002
[식 중, R1은 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R3은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R6은 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고, R7은 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R8은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내되, 다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하며, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외함],
(2) R1이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R3이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염,
(3) R1이 C1 - 6알킬을 나타내고, R3이 C1 - 6알킬을 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염,
(4) R1은 C1 - 4알킬을 나타내고, R2는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로겐을 나타내고, R3은 C1 - 4알킬을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타내고, R6은 C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1-4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1-4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 - 4아실을 나타냄)를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자, C1-4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염,
(5) R1은 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 할로겐을 나타내고, R3은 메틸을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타내고, R6은 C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 3알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 3알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 3알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 3알킬, C1 - 3아실을 나타냄)를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자를 나타내는, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 염.
또한, (6) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
5-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로페놀
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로피온산
5-클로로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-니트로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
5-아미노-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸
3-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-히드록시메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸아미노페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페놀,
2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페닐 아세테이트,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페놀,
4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4,5-디메틸페놀, 또는
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠-1,3-디올인 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
다른 양태로는, 본 발명은
(7) 하기 식 (II)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항백선균제:
Figure pct00003
[식 중, R9는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 -6알킬을 나타냄)을 나타내고, R11은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R12는 수산기를 나타내고, R13은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R14는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1-6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R16은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타냄]
(8) (1) 또는 (7)에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항조백선균제, (9) 외용제인 (7)에 기재된 항백선균제, (10) 외용제인 (9)에 기재된 항조백선균제를 제공하는 것이다.
본 명세서 중에서 사용되는 용어 "C1 - 6알킬", 기의 일부의 "C1 - 6알킬"이란, 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다. 이 알킬기는 쇄상, 분지상, 환상일 수도 있다. 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 C1 - 6알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 등의 C3 - 6시클로알킬기 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용되는 용어 "C1 - 6아실", 기의 일부의 "C1 - 6아실"이란, 탄소수 1 내지 6의 아실기를 나타낸다. 이 아실기는 쇄상, 분지상, 환상일 수도 있다. 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용되는 "할로겐"이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 들 수 있다.
본 명세서 중에서 사용되는 기 또는 기의 일부인 "-OR(R은 수소 원자 또는 C1-6알킬을 나타냄)"은 수산기 또는 C1 - 6알킬옥시를 나타낸다. "C1 - 6알킬"은 상기 "C1-6알킬"과 동일한 의미이다.
본 명세서 중에서 사용되는 기 또는 기의 일부인 "-ORa"에서는, Ra는 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타내고, "-ORa"는 수산기, C1 - 6알킬옥시, C1 - 6아실옥시를 나타낸다. "C1 - 6알킬"은 상기 "C1 - 6알킬"과 동일한 의미이다.
상기 식 (I) 중, R1은 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타낸다. 바람직하게는 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, 더욱 바람직하게는 C1 - 6알킬, 더욱 바람직하게는 C1 - 3알킬을 들 수 있다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 메틸 등을 들 수 있다.
R2는 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐을 나타내고, 더욱 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 3알킬, 할로겐을 나타낸다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소, 브롬, 불소, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 염소, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 수소 원자, 메틸, 할로겐 등을 들 수 있다.
R3은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, 더욱 바람직하게는 C1 - 6알킬 등을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는, C1 - 3알킬을 들 수 있다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 메틸을 들 수 있다.
R4는 수산기를 나타낸다.
R5는 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬을 나타낸다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 염소 원자, 수산기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수산기, 염소 원자, 메틸 등을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 수소 원자를 나타낸다.
R6은 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타낸다. 바람직하게는, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 - 4아실을 나타냄) 등을 들 수 있다.
더욱 바람직하게는, C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 3알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 3알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 3알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 3알킬, C1 - 3아실을 나타냄) 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, -COOH, 메톡시, 아세틸옥시, 수산기 등을 들 수 있다.
R7은 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 -4알킬을 나타냄)을 나타낸다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 메톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 염소 원자, 불소 원자, 수산기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 메톡시, 염소 원자 등을 들 수 있고, 가장 바람직하게는 수소 원자를 들 수 있다.
R8은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내고, 바람직하게는 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내고, 더욱 바람직하게는 수소 원자, C1 - 3알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 수산기, 아미노, 니트로 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 수소 원자를 들 수 있다.
다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하고, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외한다.
상기 식 (II) 중, R9는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타낸다. 바람직하게는 수소 원자, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸 등을 들 수 있다.
R10은 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로겐, -COO(C1 - 4알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄) 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소, 브롬, 불소, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 염소, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸 등을 들 수 있다.
R11은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄) 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기, 메톡시, 에톡시 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기 등을 들 수 있다.
R12는 수산기를 나타낸다.
R13은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 할로겐 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소, 브롬, 불소 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 염소, 수산기 등을 들 수 있다.
R14는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타낸다.
바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 - 4아실을 나타냄) 등을 들 수 있다.
구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소, 브롬, 불소, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 염소, 불소, 아미노, 메틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, -COOH, 메톡시, 아세틸옥시, 수산기 등을 들 수 있다.
R15는 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄), 할로겐 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 수산기, 염소, 브롬, 불소 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 염소, 불소, 수산기 등을 들 수 있다.
R16은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다. 바람직하게는, 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 아미노, 니트로 등을 들 수 있다. 구체적으로는, 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로 등을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 수소 원자, 메틸, 수산기, 아미노, 니트로 등을 들 수 있다.
본 발명은 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이다. 다른 양태로서, 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항백선균제이다. 바람직하게는 항조백선균제를 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 외용 항백선균제, 또는 외용 항조백선균제 등을 들 수 있다.
본 발명은 상기 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염이고, 식 중, R1은 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R3은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R6은 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고, R7은 수소 원자, C1 -6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R8은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내되, 다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하며, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외한다.
바람직하게는, 상기 식 (I) 중, R1은 수소 원자, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로겐, -COO(C1 - 4알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄)을 나타내고, R3은 수소 원자, C1 - 4알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄)을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R6은 C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 -4아실을 나타냄)를 나타내고, R7은 수소 원자, C1 - 4알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R8은 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다(다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하고, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외함).
바람직한 식 (I)의 구체적인 치환기 예는, 식 중, R1은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸을 나타내고, R3은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기, 메톡시, 에톡시를 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R7은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다(다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하고, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외함).
더욱 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸을 나타내고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 수산기, 메톡시, 에톡시를 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R7은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다(다만, R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외함).
보다 바람직하게는, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸을 나타내고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R7은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
더욱 바람직한 식 (I)은, R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R3은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타내고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, R8은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
가장 바람직하게는, R1은 메틸을 나타내고, R2는 수소 원자, 메틸, 염소 원자를 나타내고, R3은 메틸을 나타내고, R4는 수산기를 나타내고, R5는 수소 원자를 나타내고, R6은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R7은 수소 원자를 나타내고, R8이 수소 원자를 나타낸다.
본 발명은 상기 식 (II)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항백선균제이다(식 중, R9는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R11은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고, R12는 수산기를 나타내고, R13은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R14는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R16은 수소 원자, C1 -4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타냄).
바람직하게는, R9는 수소 원자, C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로겐, -COO(C1 - 4알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄)을 나타내고, R11은 수소 원자, C1 - 4알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄)을 나타내고, R12는 수산기를 나타내고, R13은 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고, R14는 수소 원자, C1-4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 - 4아실을 나타냄)를 나타내고, R15는 수소 원자, C1 - 4알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고, R16은 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
더욱 바람직한 식 (II)는, R9가 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸을 나타내고, R11은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기, 메톡시, 에톡시를 나타내고, R12는 수산기를 나타내고, R13은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R14는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 카르바모일, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, N-에틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, 에틸옥시카르보닐, -COOH, 메틸옥시카르보닐에틸, 에틸옥시카르보닐에틸, 메틸옥시카르보닐메틸, 에틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸, 메톡시, 에톡시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 수산기를 나타내고, R15는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, tert-부틸옥시, 수산기, 염소 원자, 브롬 원자, 불소 원자를 나타내고, R16은 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
보다 바람직하게는, R9는 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 트리플루오로메틸을 나타내고, R10은 수소 원자, 메틸, 에틸, 부틸, tert-부틸, 불소 원자, 염소 원자, 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐메틸, 히드록시카르보닐에틸을 나타내고, R11은 수소 원자, 메틸, 에틸, 아미노, 트리플루오로메틸, 수산기를 나타내고, R12는 수산기를 나타내고, R13은 수소 원자, 메틸, 염소 원자, 수산기를 나타내고, R14는 수소 원자, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 염소 원자, 불소 원자, 아미노, 메틸아미노, 니트로, 히드록시메틸, 카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸옥시카르보닐, -COOH, 메톡시, 아세틸옥시, 수산기를 나타내고, R15는 수소 원자, 메틸, 메톡시, 염소 원자, 불소 원자, 수산기를 나타내고, R16은 수소 원자, 메틸, 수산기, 아미노, 니트로를 나타낸다.
식 (I) 또는 (II)의 구체적인 화합물은,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
5-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로페놀
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로피온산
5-클로로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-니트로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
5-아미노-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸
3-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-히드록시메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸아미노페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페놀,
2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
5-브로모-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페닐 아세테이트,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페놀,
4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4,5-디메틸페놀, 또는
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠-1,3-디올인 화합물 또는 그의 염이다.
또한, 식 (II)에서 R14가 수소 원자인 구체적인 화합물은,
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
2-(1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로피온산
3-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀 또는 그의 염이다.
또한, 또 다른 양태로는, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항백선균제이다. 더욱 바람직하게는, 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항조백선균제이다.
본 발명 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. 구체적으로는, 무기산, 유기산 또는 염기로부터 유도되는 제약학적으로 허용될 수 있는 염의 형태로 사용할 수 있다. "제약학적으로 허용될 수 있는 염"은 당업계에서 공지이다. 예를 들면, S. M. Berge 등이 제약학적으로 허용될 수 있는 염에 대해서 [Journal of Pharmaceutical Sciences, 66 p.1 이후(1977년)]에 상세히 기재하고 있다. 대표적인 산 부가염에는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 옥살산염, 숙신산염, 글루타르산염, 말산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 만델산염, 말레산염, 벤조산염, 니코틴산염, 프탈산염 등의 유기 카르복실산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2-나프탈렌술폰산염, 캄포술폰산염 등의 유기 술폰산염, 아스파라긴산염, 글루탐산염 등의 산성 아미노산염 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되지 않는다. 산 부가염으로서 바람직하게는, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 및 옥살산, 말레산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 및 시트르산과 같은 유기산과의 염을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 메탄술폰산과의 염이다.
염기 부가염은, 본 발명 화합물의 최종 단리·정제 과정 중에 카르복실산 또는 페놀성 수산기 함유 부분을 적당한 염기와 반응시킴으로써 그 자리에서 제조될 수 있다. 제약학적으로 허용될 수 있는 염에는, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염, 나아가 메틸아민염, 디메틸아민염, 에틸아민염, 디에틸아민염, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 테트라메틸암모늄염, 테트라에틸암모늄염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스히드록시메틸아미노메탄염, 피페리딘염, 피페라진염, 디시클로헥실아민염, N,N-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 염기염, 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염 등의 염기성 아미노산염 등을 들 수 있는데, 이들에 한정되지 않는다. 염기 부가염으로서 바람직하게는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 에탄올아민 및 트리스히드록시메틸아미노메탄과의 부가염을 들 수 있다. 더욱 바람직하게는, 나트륨, 칼륨 및 트리스히드록시메틸아미노메탄과의 부가염이다.
또한, 본 발명 화합물은 용매화물의 형태로서도 사용할 수 있다. 본 명세서에 사용되는 용어 "용매화물"이란, 용질(본 발명에서의, 식 (I) 또는 식 (II)의 화합물 또는 이들의 염)과 용매에 의해 형성되는 다양한 화학양론의 복합체를 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 이러한 용매는, 상기 용질의 생물학적 활성을 방해하지 않고, 제약학적으로 허용되는 용매인 것이 바람직하다. 적당한 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 아세트산에틸 및 아세트산부틸을 들 수 있는데, 이들에 한정되지 않는다. 용매화물을 위한 용매로서, 바람직하게는 물, 에탄올 및 아세트산에틸을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 (II)는 공지된 방법에 따라서, 약리학적으로 허용되는 담체를 혼합한 의약 조성물, 예를 들면 정제(당의정, 필름 코팅정을 포함함), 산제, 과립제, 캡슐제(소프트캡슐을 포함함), 액제, 주사제, 좌제, 서방제, 로션제, 리니먼트제, 파프제, 연고제, 첩부제, 주정제, 현탁제, 유제, 경피 흡수형 제제, 액제, 크림제, 에어졸제, 네일락카제 등으로, 경구적 또는 비경구적으로 안전하게 투여할 수 있다.
본 발명 제제의 제조에 이용되어도 좋은 약리학적으로 허용되는 담체로는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있으며, 예를 들면 고형 제제에서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕해제; 액상 제제에서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라서, 통상의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착제, 습윤제 등의 첨가물을 이용할 수도 있다.
부형제로는, 예를 들면 젖당, 백당, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산 등을 들 수 있다.
활택제로는, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.
결합제로는, 예를 들면 결정 셀룰로오스, 백당, D-만니톨, 덱스트린, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 전분, 자당, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 등을 들 수 있다.
붕해제로는, 예를 들면 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸전분나트륨, L-히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.
용제로는, 예를 들면 주사용수, 알코올, 프로필렌글리콜, 매크로골, 호마유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
용해 보조제로는, 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, D-만니톨, 벤조산벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
현탁화제로는, 예를 들면 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 모노스테아르산글리세린 등의 계면 활성제; 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자 등을 들 수 있다.
등장화제로는, 예를 들면 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세린, D-만니톨 등을 들 수 있다.
완충제로는, 예를 들면 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등을 들 수 있다.
무통화제로는, 예를 들면 벤질알코올 등을 들 수 있다.
방부제로는, 예를 들면 파라히드록시벤조산에스테르류, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.
항산화제로는, 예를 들면 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
본 발명은, 바람직하게는 외용제이고, 외용의 의약 조성물에서 사용되고 있는 제형이면 특별한 한정 없이 적용할 수 있으며, 예를 들면, 로션제, 리니먼트제, 파프제, 연고제, 첩부제, 주정제, 현탁제, 유제, 경피 흡수형 제제, 액제, 크림제, 에어졸제, 네일락카제 등을 바람직하게 예시할 수 있다. 특히 바람직한 것은 네일락카제, 로션제, 액제, 크림제, 첩부제 등이다.
본 발명의 외용 항백선균제는, 통상 의약 조성물에서 사용되는 임의의 성분을 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서 함유할 수 있다. 이러한 성분으로는, 예를 들면, 바셀린이나 미세결정질 왁스 등과 같은 탄화수소류, 호호바 오일, 경랍, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 아세트산부틸 등의 에스테르류, 우지, 올리브유 등의 트리글리세라이드류, 세타놀, 올레일알코올 등의 고급 알코올류, 스테아르산, 올레산 등의 지방산, 에탄올이나 이소프로판올 등의 알코올류, 글리세린이나 1,3-부탄디올 등의 다가 알코올류, 물, 비이온 계면 활성제, 음이온 계면 활성제, 양이온 계면 활성제, 양성 계면 활성제, 폴리비닐피롤리돈, 카보폴 등의 증점제, 방부제, 자외선 흡수제, 항산화제, 색소, 분체류 등을 들 수 있다.
이들 임의 성분과 상기 식 (I) 또는 (II)를 통상법에 따라서 처리함으로써, 본 발명의 외용의 의약 조성물을 제조할 수 있다.
화합물 (I) 또는 (II)의 본 발명 제제 중의 함유량은 제제 전체의 약 0.01 내지 100중량％이다.
상기 투여량은 투여 대상, 투여 경로, 질환 등에 따라서도 다르지만, 예를 들면 항백선제로서, 성인에 대하여 외용으로서 투여하는 경우, 유효 성분 화합물 (I) 또는 (II)로서 0.5-15％, 1일 1회 내지 수회에 나눠 투여할 수 있다. 또한, 2일 내지 7일에 1회 투여할 수도 있다.
투여는 연일 행해지는 것이 바람직하다. 특히, 조백선에 대해서는, 본 발명은 높은 투과성을 갖고 있는 점에서, 종래의 외용제보다 현저히 유효 성분을 손발톱 내로 이행하는 것이 가능해진다. 이에 따라, 장기간 항진균제를 내복하지 않고, 외용에 의해서만 조백선을 치료하는 것이 가능해진다. 또한, 재발이나 재감염이 조백선에서는 큰 문제가 되는데, 본 발명의 외용 항백선균제를 증상 진정 후 1 내지 2주간 투여함으로써, 이와 같은 재발이나 재감염을 막을 수 있다. 이와 같은 형태로, 본 발명의 외용 항백선균제는 예방 효과를 발휘한다.
강한 항백선균 활성을 갖는 항백선균제를 제공할 수 있었다. 또한, 본 발명 화합물은 손발톱 투과성에 대하여 현저한 효과를 갖고 있는 점에서, 종래 치료가 곤란했던 조백선에 유용한 외용의 항조백선제를 제공할 수 있었다.
이에 따라, 종래 경구 투여의 항진균제에서 과제로 되어 있는, 약물 상호 작용, 간장 장애, 장기간 투여에 의한 부작용을 회피할 수 있어, 복수의 약제를 복용하고 있을 가능성이 있는 고령자나 당뇨병 환자 등에서도 조백선의 치료가 가능해졌다.
본 발명의 식 (I) 및 식 (II) 또는 이들의 염은, 예를 들면 이하의 반응식으로 표시되는 방법 또는 이것에 준한 방법 등에 의해 얻어진다. 이하의 도면에 그의 제조 방법을 나타내는데, 도면 중의 화합물의 각 기호는 상기와 같은 의미를 나타낸다. 또한, 식 (II)는 일부 치환기의 정의를 제외하고 동일한 의미이며, 식 (II)는 식 (I)과 마찬가지로 제조할 수 있으므로, 본 항목에서는 식 (I)로 설명한다.
일반식 (I)로 표시되는 2-(1H-피라졸-1-일)페놀 유도체는, 반응식 1에 나타내는 방법에 의해서 합성할 수 있다. 또한, 반응식 1 중, P 및 P'는 수소 또는 적당한 보호기를 나타내고, X는 할로겐 또는 적당한 보론산기를 나타내고, Y는 반응에 이용한 산의 해리 이온을 나타낸다. 본 명세서 중, "적당한 보론산"이란, 보론산 또는 보론산 에스테르를 나타낸다.
Figure pct00004
2-히드록시아닐린 유도체 (IIIa) 또는 그의 염으로부터 디아조늄 화합물 (IVa)를 경유하여 히드라진 유도체 (V) 또는 그의 염을 얻는 방법은, [Organic Synthesis Collective Volume 1, p.442-445], [J. Org. Chem., 21권, p.394-399, 1956년], WO2007/083320, US6852890에 기재된 방법에 준하여 실시하는 것이 가능하다.
디아조화 반응은, 아질산칼륨, 아질산칼슘, 아질산은, 아질산나트륨, 아질산바륨 등의 아질산염, 니트로실황산, 또는 아질산에틸, 아질산이소아밀, 아질산이소부틸, 아질산이소프로필, 아질산 tert-부틸, 아질산 n-부틸, 아질산 n-프로필 등의 아질산 에스테르 등을 이용하여 행할 수 있다. 바람직하게는, 아질산나트륨, 또는 아질산이소아밀, 아질산 tert-부틸 등의 아질산 에스테르를 들 수 있다.
보호기를 이용하는 경우, 탈보호 이외의 공정에서 불활성인 것이면 무엇이든 되며, P 및 P'로는 예를 들어 메틸기, 이소프로필기, 알릴기, tert-부틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 벤질기 및 9-안트릴메틸기 등의 알킬기, 또는 피발로일기 및 벤조일기 등의 아실기, 또는 p-톨루엔술포닐기 및 메탄술포닐기 등의 술포닐기를 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 보호기로는, 메틸기, p-톨루엔술포닐기 및 메탄술포닐기를 들 수 있다.
디아조화 반응에 이용하는 시약의 양은, 2-히드록시아닐린 유도체 (IIIa)에 대하여 1 내지 10당량이 바람직하고, 1 내지 3당량이 보다 바람직하다.
상기 디아조화 반응은 아질산염을 이용하는 경우, 물, 물과 임의의 비율로 혼화시킨 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 사용할 수 있다. 또한 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 바람직하게는, 물, 물-메탄올 혼액, 물-메탄올-아세트산 혼액을 들 수 있다. 또한, 기질인 아닐린 유도체의 용해성을 확보하고, 반응계 내에서 아질산을 발생시키기 위해, 디아조화 반응은 산성 조건하에서 행해진다. 이용하는 산으로는, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 인산을 들 수 있다. 바람직하게는 염산, 아세트산 및 트리플루오로아세트산이다. 또한, 이들 산은 용매와 겸해서 사용할 수도 있다.
상기 디아조화 반응은 아질산 에스테르를 이용하는 경우, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 디페닐에테르 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 및 아세트산부틸과 같은 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐계 용매를 사용할 수 있다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올 및 에탄올-디에틸에테르의 혼액이다.
상기 디아조화 반응의 온도는 아질산염을 이용하는 경우, 아질산 에스테르를 이용하는 경우의 어느 쪽이든 -50℃ 내지 50℃가 바람직하고, -30℃ 내지 10℃ 사이에서 행하는 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는 -10℃에서 5℃ 사이이다.
상기 디아조화 반응은 기질, 반응 조건에 따라 다르지만, 5분 내지 12시간, 통상은 3시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기 디아조화 반응액 내의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 0.1mM 내지 10M의 범위에서 행할 수 있다. 바람직하게는, 1mM 내지 1M의 범위이다.
디아조늄 화합물 (IVa)로부터 히드라진 유도체 (V)로의 환원에 대해서는, 염화 제1 주석 또는 그의 수화물, 아황산염, 아황산수소염, 아디티온산염, 또는 트리페닐포스핀 등을 사용할 수 있다([Organic Synthesis Collective Volume 1, p.442-445], [J. Org. Chem., 21권, p.394-399, 1956년], WO2007/083320, US6852890, US2007/0105866, [J. Am. Chem. Soc., 92권, p.853-859, 1970년]). 바람직하게는, 염화 제1 주석, 아디티온산염 또는 아황산염을 이용하는 방법이다.
상기 환원 반응은 디아조화 반응에 이어서 행하는 것이 가능하다. 즉, 일반적으로 불안정한 디아조늄 화합물을 단리하지 않고, 반응액 내에 환원 시약을 가하거나, 또는 환원 시약의 용액 내에 디아조화 반응액을 가함으로써 히드라진 유도체 (V) 또는 그의 염을 합성하는 것이 가능하다.
상기 환원제의 양으로는, 대응하는 디아조늄 화합물에 대하여 1 내지 30당량이 바람직하고, 1 내지 10당량이 더욱 바람직하다.
상기 환원 반응에 사용되는 용매는 디아조화 반응에 이용되는 용매와 동일할 수도 있고, 적절하게 추가하는 것도 가능한데, 디아조화 반응과 동일한 것이 더 바람직하다.
상기 환원 반응의 온도는 환원제의 종류에 따라서도 다르지만, -50℃ 내지 120℃가 바람직하고, -10℃ 내지 70℃ 사이에서 행하는 것이 보다 바람직하다. 더욱 바람직하게는 -10℃에서 30℃ 사이이다.
히드라진 유도체 (V) 또는 그의 염은, 화합물 (IIIb)로부터 디아조늄 화합물 (IVa)를 경유하지 않고 합성하는 것도 가능하다. 즉, 화합물 (IIIb)를 적당한 촉매의 존재하에 또는 비존재하에, 히드라진 또는 P'로 보호된 히드라진과 반응시킴으로써 히드라진 유도체 (V) 또는 그의 염을 얻을 수도 있다.
페닐피라졸 유도체 (VI)은 마찬가지로 화합물 (IIIb)를 적당한 촉매의 존재하에 또는 비존재하에, 적당한 피라졸과 반응시킴으로써도 합성할 수 있다.
보호기 P'를 결합한 히드라진을 이용하는 경우, 탈보호 이외의 공정에서 불활성인 것이면 무엇이든 되며, P'로는 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등의 알킬옥시카르보닐기, 또는 피발로일기 및 벤조일기 등의 아실기, 또는 p-톨루엔술포닐기 및 메탄술포닐기 등의 술포닐기를 들 수 있는데, 이들에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 보호기로는, t-부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
화합물 (IIIb)의 X가 할로겐인 경우에는, [Organic Letters Vol.3, p.3803-3805, 2001년], [J. Org. Chem., 72권, p.6190-6199, 2007년], [J. Org. Chem., 70권, p.5164-5173, 2005년]에 기재된 방법에 준하여 실시하는 것이 가능하다. 화합물 (IIIb)의 X가 보론산인 경우에는, [Bioorg. Med. Chem. Lett. 18권, p.4438-4441, 2008년]에 기재된 방법에 준하여 실시하는 것이 가능하다.
상기한 반응에 이용하는 히드라진 또는 P'로 보호된 히드라진, 또는 피라졸의 양은 화합물 (IIIb)에 대하여 1 내지 30당량이 바람직하고, 1 내지 5당량이 더욱 바람직하다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 반응 조건에 따라서도 다르지만, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 술포란, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 비양성자성 용매, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 및 1,2-디에톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 기질이 액체인 경우에는, 용매를 이용하지 않고 반응시키는 것도 가능하다. 바람직하게는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 프로피오니트릴, 디메틸술폭시드를 이용하거나, 무용매로 반응을 행하는 것이다.
상기한 반응에는, 구리나 팔라듐의 염 외에, 구리 또는 팔라듐에 적당한 배위자를 배위시킨 것을 촉매량 또는 화학양론 이상 이용하여 사용할 수 있다. 그때, 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘과 같은 유기 염기, tert-부톡시칼륨, tert-부톡시나트륨, 또는 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨과 같은 무기 염기를 이용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 피리딘, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등이다.
배위자로서 적당한 것은, 트리부틸포스핀, 트리페닐포스핀, N-메틸글리신, N,N-디메틸글리신, 1,2-디아미노시클로헥산, 1,10-페난트롤린 유도체, 8-히드록시퀴놀린, 피콜린산 및 2,2'-비피리딘 등을 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, N,N-디메틸글리신, 1,2-디아미노시클로헥산, 8-히드록시퀴놀린이다.
소량의 물, 폴리에틸렌글리콜 등을 첨가하면, 상기한 반응에 좋은 결과를 주는 경우가 있다.
화합물 (IIIb)의 X가 보론산인 경우, 공기 또는 산소를 반응계 내에 적절하게 불어 넣음으로써 좋은 결과를 주는 경우가 있다.
상기한 반응의 온도는 기질의 종류, 촉매의 유무나 종류에 따라서도 다르지만, 10℃ 내지 200℃가 바람직하고, 20℃ 내지 150℃가 더욱 바람직하다. 이때, 마이크로파를 조사하면 반응이 가속되는 경우가 있다.
상기한 반응은 기질의 종류, 촉매의 유무나 종류에 따라서도 다르지만, 15분 내지 96시간, 통상은 48시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기한 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 1mM 내지 니트(무용매)로 행해진다. 바람직하게는 10mM 내지 10M이다.
화합물 (IVb)로부터 (V) 또는 그의 염으로의 탈보호 반응은 [Green, Protective Groups in Organic Synthesis(5th), 1999년, John Wieley & Sons.]을 참고로, 사용한 P'에 따라서 적절한 방법을 이용하면 된다. 구체적으로는, P'가 tert-부톡시카르보닐기인 경우에는, 염산 또는 트리플루오로아세트산 등과 같은 산을 이용하는 것이 바람직하다. 그때, 아니솔 또는 티오아니솔을 공존시키면 좋은 결과를 주는 경우가 있다.
얻어진 히드라진 유도체 (V) 또는 그의 염은 1,3-디케톤 또는 그의 화학적 등가체와 반응시킴으로써 피라졸환을 형성한 페닐피라졸 유도체 (VI)을 합성할 수 있다. 여기서 화학적 등가체란, 카르보닐기를 아세탈기로 보호한 것과 같은, 피라졸환 형성 반응 중에 계 내에 존재하는 산 등으로 용이하게 케톤기로 변환될 수 있는 화합물을 의미한다.
상기한 반응에 이용하는 1,3-디케톤 또는 그의 화학적 등가체의 양은, 화합물 (V)에 대하여 1 내지 20당량이 바람직하고, 1 내지 5당량이 더욱 바람직하다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 반응 조건에 따라서도 다르지만, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 2-메틸-2-프로판올, 글리세롤 및 1,3-프로판디올과 같은 알코올류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸-tert-부틸에테르, 디페닐에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 1,2-디에톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 및 아세트산부틸과 같은 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 비양성자성 용매, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,2,2-테트라클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄과 같은 할로겐계 용매를 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-디메톡시에탄 및 N,N-디메틸포름아미드를 이용하는 것이 바람직하다.
히드라진 유도체 (V)를 프리체로서 상기한 반응에 사용하는 경우에는, 적당한 산을 촉매량 또는 1당량 이상 첨가할 수 있다.
산으로서 적당한 것은, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 인산을 들 수 있다. 바람직하게는, 염산 및 트리플루오로아세트산이다.
상기한 반응의 온도는 기질의 종류에 따라서도 다르지만, 10℃ 내지 200℃가 바람직하고, 40℃ 내지 120℃가 더욱 바람직하다.
상기한 반응은 기질의 종류에 따라서도 다르지만, 15분 내지 24시간, 통상은 12시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기한 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.1mM 내지 1M에서 행해진다. 바람직하게는 10mM 내지 1M이다.
얻어진 페닐피라졸 유도체 (VI)은, 필요한 경우에는 보호기의 탈보호에 의해 본 발명 화합물 (I)로 유도할 수 있다. 탈보호 반응은 [Green, Protective Groups in Organic Synthesis(5th), 1999년, John Wieley & Sons.]을 참고로, 이용한 P에 따라서 적절한 방법을 이용하면 된다. P가 메틸기인 경우에는, 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등, P가 벤질기인 경우에는 접촉 수소화 환원 등, P가 p-톨루엔술포닐기인 경우에는, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등을 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명 화합물 (I)은, 통상 이용되는 유기 화학 반응에 의해 벤젠환 측쇄 또는 피라졸환 측쇄의 한쪽 또는 양쪽의 화학 수식을 더 실시하는 것도 가능하다. 예를 들면, 카르복실기를 갖는 화합물은 에스테르화, 아미드화, 알코올로의 환원 등, 아미노기를 갖는 화합물은 알킬화, 아실화, 카르바메이트화 등 유기 화학적 지식을 가진 당업자가 용이하게 상정할 수 있는 반응을 실시하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명 화합물 (I)은 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 2-니트로아닐린 유도체 (IIIc), 또는 2 위치에 할로겐 또는 보론산기를 갖는 니트로벤젠 유도체 (IIId)를 이용하여 합성할 수도 있다. 또한, 반응식 2 중, P'는 수소 또는 적당한 보호기를 나타내고, X는 할로겐 또는 적당한 보론산기를 나타내고, Y는 반응에 이용한 산의 해리 이온을 나타낸다.
Figure pct00005
2-니트로아닐린 유도체 (IIIc)의 디아조화, 얻어지는 디아조늄 화합물의 환원, 피라졸환의 환화 반응은 상술한 (IIIa)로부터 (V), 및 (V)로부터 (VI)의 제조 방법에 준하여 합성할 수 있다.
니트로벤젠 유도체 (IIId)로부터 2-니트로페닐피라졸 유도체 (VIII)로의 반응은 상술한 (IIIb)로부터 (VI)의 제조 방법에 준하여 합성할 수 있다. 또는 [J. Org. Chem., vol.76, P.654-660, 2011년]에 기재된 방법에 준하여 합성할 수 있다.
2-니트로페닐피라졸 유도체 (VIII)로부터 2-아미노페닐피라졸 유도체 (IX)로의 환원은 [실험 화학 강좌 제4판, p.159 내지 266]을 참고로, 접촉 수소화 환원, 산 존재하에 금속에 의한 환원, 금속 수소화물에 의한 환원 등을 이용할 수 있다.
접촉 수소화 환원 반응의 경우, 수소화압은 1 내지 80기압, 바람직하게는 1 내지 5기압에서 실시된다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 반응 조건에 따라서도 다르지만, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 메틸-t-부틸에테르, 디페닐에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 및 아세트산부틸과 같은 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 1,3-프로판디올, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, 물 및 아세트산을 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 1,2-디메톡시에탄을 이용하는 것이 바람직하다.
접촉 수소화 환원 반응에 이용하는 촉매는 팔라듐, 백금, 로듐, 니켈 등의 금속 및 그의 착체, 활성탄에 흡착시킨 이들 화합물 또는 그의 염 등이 이용된다. 바람직하게는, 팔라듐탄소 및 라니-니켈이다.
상기 접촉 수소화 환원 반응의 온도는 기질, 촉매의 종류에 따라서도 다르지만, 0℃ 내지 100℃가 바람직하고, 10℃ 내지 50℃가 더욱 바람직하다.
상기 접촉 수소화 환원 반응은 기질의 종류에 따라서도 다르지만, 15분 내지 24시간, 통상은 12시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기 접촉 수소화 환원 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.1mM 내지 1M에서 행해진다. 바람직하게는 1mM 내지 100mM이다.
금속을 환원제로서 사용하는 경우, 이용되는 금속은 철, 주석, 아연 등이고, 모두 산을 가할 필요가 있다. 사용하는 산으로는, 염산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 인산을 사용할 수 있는데, 바람직하게는 염산이다. 또한, 이들 산은 용매와 겸하여 사용할 수도 있다.
상기한 반응에 사용하는 금속의 양은, 화합물 (VIII)에 대하여 1 내지 100당량이 바람직하고, 3 내지 15당량이 더욱 바람직하다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 반응 조건에 따라서도 다르지만, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디페닐에테르, 디에틸렌글리콜디메틸에테르 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필 및 아세트산부틸과 같은 아세트산 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드, 글리세롤, 1,3-프로판디올, 1,2-디메톡시에탄 및 1,2-디에톡시에탄을 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 염산, 아세트산, 에탄올, 2-프로판올 및 이들의 혼액을 이용하는 것이 바람직하다.
상기한 반응의 온도는 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, 0℃ 내지 100℃가 바람직하고, 20℃ 내지 50℃가 더욱 바람직하다.
상기한 반응은 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, 1시간 내지 24시간, 통상은 12시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기한 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.1mM 내지 1M에서 행해진다. 바람직하게는 1mM 내지 100mM이다.
금속 수소화물에 의한 환원 반응의 경우, 시약으로서 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼륨, 수소화붕소아연, 리튬트리에톡시보란 및 수소화디이소부틸알루미늄 등이 이용되는데, 바람직하게는 수소화붕소리튬 또는 수소화붕소나트륨이다. 그때, 염화 제1 주석, 염화니켈(II) 등을 공존시키면 좋은 결과를 주는 경우가 있다.
상기한 반응에 사용하는 환원제의 양은, 화합물 (VIII)에 대하여 1 내지 50당량이 바람직하고, 1 내지 5당량이 더욱 바람직하다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 환원제의 종류에 따라서도 다르지만, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디페닐에테르, 1,4-디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄 및 1,2-디에톡시에탄과 같은 에테르계 용매, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류를 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 바람직하게는, 메탄올 및 메탄올과 디에틸렌글리콜디메틸에테르의 혼액이다.
상기한 반응의 온도는 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, -80℃ 내지 100℃가 바람직하고, -20℃ 내지 80℃가 더욱 바람직하다.
상기한 반응은 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, 15분 내지 24시간, 통상은 12시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기한 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.1mM 내지 1M에서 행해진다. 바람직하게는 1mM 내지 100mM이다.
얻어진 2-아미노페닐피라졸 유도체 (IX)는, 상술한 (IIIa)로부터 (IVa)로의 제조 방법 및 일본 특허 공개 (평)8-53401에 준하여 디아조화할 수 있다.
디아조늄 화합물로부터 (I)로의 반응은, 일본 특허 공개 (평)8-188545 및 일본 특허 공개 (평)11-60528에 기재된 방법에 준하여 실시할 수 있다.
상기 디아조늄염의 가수분해는, 산성 조건하에 물 또는 물을 포함하는 용매 중에서 가열함으로써 실시할 수 있다.
상기한 반응에 적합한 용매는 기질이나 반응 조건에 따라서도 다르지만, 물, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄올, 에탄올, 메톡시에탄올, 에톡시에탄올, 글리세롤, 1,3-프로판디올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올 및 2-메틸-2-프로판올과 같은 알코올류, 테트라히드로푸란, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 1,4-디옥산과 같은 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸술폭시드와 같은 비양성자성 용매를 들 수 있는데, 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 이들 용매를 복수 혼화시켜 이용할 수도 있다. 물, 황산, 염산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 메탄올, 에탄올 및 이들 중의 임의의 혼액을 이용하는 것이 바람직하다.
상기한 반응의 온도는 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, 20℃ 내지 200℃가 바람직하고, 50℃ 내지 150℃가 더욱 바람직하다.
상기한 반응은 기질의 종류나 조건에 따라서도 다르지만, 10분 내지 24시간, 통상은 12시간 이내에 완결하는 경우가 많다.
상기한 반응의 기질의 농도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.1mM 내지 1M에서 행해진다. 바람직하게는 1mM 내지 100mM이다.
이하, 평가 방법에 대해서 기재한다.
(1) 항진균 활성 측정
항진균 활성 측정은 이하의 방법으로 실시하였다. 평가 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하여 사용하였다. 시험용 배지는 0.165M의 3-모르폴리노프로판술폰산(MOPS)을 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하였다. 시험균으로서 트리코파이톤 멘타그로파이테스(T. mentagrophytes) ATCC18748 또는 트리코파이톤 루브룸(T. rubrum) ATCC10218을 이용하였다. 시험균종을 1×104 분생포자/ml의 농도로 100μl 분주하고, DMSO 농도가 1％가 되도록 96웰 하프 영역 플레이트 상에서 평가 화합물과 혼합하여, 배양 온도 28℃에서 3일간(트리코파이톤 멘타그로파이테스) 또는 4일간(트리코파이톤 루브룸) 배양하였다. 그 후, 세포 계수 키트8(WST8)을 5μl 첨가하고, 450nm와 595nm에서의 흡광도를 측정하여, 백그라운드 값으로 하였다. 그 후, 28℃에서 5시간(트리코파이톤 멘타그로파이테스) 또는 밤새(트리코파이톤 루브룸) 배양하여 발색시키고, 450nm와 595nm에서의 흡광도를 재차 측정하여, 백그라운드 값과의 차로 생육 저해율을 계산하여, 80％ 생육 저해 농도를 MIC치(μg/ml)로 하였다.
(2) 손발톱 투과성 시험
평가 화합물을 아세트산에틸:프로필렌글리콜(1:1)의 용액 또는 디메틸술폭시드에 10mg/ml의 농도로 용해하고, 저융점 아가로스 상에 설치한 소 손발톱 슬라이스에 2μl 첨가하였다. 28℃의 인큐베이터 내에서 5일간 정치시킨 후, 저융점 아가로스를 회수하고, 증류수를 가해 가열 용해하였다. 그 용액 내의 약제 농도를 고속 액체크로마토그래피/질량 분석 장치로 정량해서, 손발톱을 투과한 약물량을 구하여, 투과율을 산출하였다.
[J. Pharma. Pharmacol., vol.49, p.866-872, 1997년]에 기재된 바와 같이, 소 손발톱과 인간 손발톱의 약물 투과성은 상관이 있기 때문에, 본 발명에서는 소 손발톱을 이용한 손발톱 투과성 시험을 실시하였다.
또한, 이하의 방법에서도 손발톱 투과성을 확인할 수 있다.
평가 화합물을 아세트산에틸:프로필렌글리콜(1:1)의 용액에 50mg/ml의 농도로 용해하고, 인간 손발톱을 세팅한 프란츠(franz) 세포의 도너측(조갑측)에 20μl 첨가하여, 37℃의 인큐베이터 내에서 6일간 이상 정치시켰다. 6일간 및 10일간 정치시킨 후, 수용체 챔버로부터 수용체 용액(인산 완충액; pH7.4)을 샘플링하여, 용출되는 약제량을 고속 액체크로마토그래피/질량 분석 장치로 정량하였다.
실시예
본 발명은 또한, 실시예에 의해 자세히 설명되는데, 이들 예는 단순한 실시이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 또한, 실시예에서의 "실온"은 통상 약 1℃ 내지 약 40℃를 나타낸다.
실시예 1 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 3.50g을 에탄올 60ml에 용해하고, 아세틸아세톤 2.06ml를 가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 150ml를 가하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸 150ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 표제 화합물 3.88g을 얻었다.
Figure pct00006
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 3.88g을 염화메틸렌 40ml에 용해하고, 삼브롬화붕소 1M 염화메틸렌 용액 32ml를 가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 150ml에 가하고, 1N-수산화나트륨으로 중화하여, 아세트산에틸 150ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표제 화합물 2.83g을 얻었다.
Figure pct00007
실시예 2 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
a) 2-아미노-4-플루오로페놀
4-플루오로-2-니트로페놀 300mg을 에탄올 3ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 120mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여액을 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 211mg 얻었다.
Figure pct00008
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
2-아미노-4-플루오로페놀 100mg에 5N-염산 0.8ml를 가하고, 아질산나트륨 65mg을 물 0.2ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하여, 30분 교반하였다. 이어서, 염화 제1 주석 249mg을 5N-염산 0.46ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하고, 0℃에서 30분, 이어서 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 에탄올 2.5ml 및 아세틸아세톤 81μl를 가하여 4시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하여, 아세트산에틸 50ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 표제 화합물을 20.6mg 얻었다.
Figure pct00009
실시예 3 2-(1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 200mg을 에탄올 5ml에 용해하고, 말론알데히드 비스디메틸아세탈) 189μl를 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸 60ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물 179.4mg을 얻었다.
Figure pct00010
b) 2-(1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 178mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 121mg 얻었다.
Figure pct00011
실시예 4 2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 5-히드록시-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 150mg 및 아세토아세트산메틸 93μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 55.1mg 얻었다.
Figure pct00012
b) 2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-히드록시-1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸 52mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 32.4mg 얻었다.
Figure pct00013
실시예 5 2-(5-메틸-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 300mg을 2-메톡시에탄올 1.3ml에 용해하고, 아세트산 2.5ml 및 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온 208μl를 가하여 1시간 40분 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하고, 아세트산에틸 50ml를 가하여, 포화 탄산수소나트륨 용액 50ml 및 포화 식염수 50ml로 세정한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 증류 제거하여, 표제 화합물 485.6mg을 얻었다.
Figure pct00014
b) 2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 320.1mg 얻었다.
Figure pct00015
실시예 6 2-(3,5-비스트리플루오로메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 300mg 및 헥사플루오로아세틸아세톤 243μl로부터 실시예 5 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
Figure pct00016
b) 2-(3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
상기 a)에서 얻어진 1-(2-메톡시페닐)-3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 455.6mg 얻었다.
Figure pct00017
실시예 7 2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 200mg 및 4,4-디메톡시부탄-2-온 151μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 115.1mg 얻었다.
Figure pct00018
b) 2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸 115mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 76mg 얻었다.
Figure pct00019
실시예 8 2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 200mg 및 4,4-디메톡시부탄-2-온 151μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 70mg 얻었다.
Figure pct00020
b) 2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸 69mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 45.5mg 얻었다.
Figure pct00021
실시예 9 2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-메톡시페닐)-3,4,5-트리메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 200mg을 에탄올 4ml에 용해하고, 3-메틸-2,4-펜탄디온 134μl를 가하여 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸 60ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물을 209.8mg 얻었다.
Figure pct00022
b) 2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-메톡시페닐)-3,4,5-트리메틸-1H-피라졸 209mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 104mg 얻었다.
Figure pct00023
실시예 10 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 3-tert-부틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민
2-메톡시페닐히드라진 염산염 300mg 및 4,4-디메틸-3-옥소펜탄니트릴 215mg 및 아세트산 40μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 310.3mg 얻었다.
Figure pct00024
b) 2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
3-tert-부틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-아민 100mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 66.2mg 얻었다.
Figure pct00025
실시예 11 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
5-클로로-2-메톡시아닐린 염산염 388mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 104.8mg 얻었다.
Figure pct00026
b) 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 104.8mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 67.3mg 얻었다.
Figure pct00027
실시예 12 2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
3-클로로-o-아니시딘 158mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 30.6mg 얻었다.
Figure pct00028
b) 2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(3-클로로-2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 63.4mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 27.4mg 얻었다.
Figure pct00029
실시예 13 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 4-클로로-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 174.6mg 및 3-클로로펜탄-2,4-디온 114μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 193.9mg 얻었다.
Figure pct00030
b) 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-클로로-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 193mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 151.9mg 얻었다.
Figure pct00031
실시예 14 2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 3,5-디에틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 174.6mg 및 3,5-헵탄디온 135.5μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 209.8mg 얻었다.
Figure pct00032
b) 2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
3,5-디에틸-1-(2-메톡시페닐)-1H-피라졸 207mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 159.2mg 얻었다.
Figure pct00033
실시예 15 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
a) 1-(2,3-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2,3-디메톡시아닐린 306mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 189mg 얻었다.
Figure pct00034
b) 3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
1-(2,3-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 186mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 28.9mg 얻었다.
Figure pct00035
실시예 16 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
a) 1-(2,5-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2,5-디메톡시아닐린 306mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 260.3mg 얻었다.
Figure pct00036
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
1-(2,5-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 260.3mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 162.6mg 얻었다.
Figure pct00037
실시예 17 2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 4-에틸-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 200mg 및 3-에틸-2,4-펜탄디온 155μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 236.6mg 얻었다.
Figure pct00038
b) 2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-에틸-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 232mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 196.2mg 얻었다.
Figure pct00039
실시예 18 5-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-아미노-5-플루오로페놀 201.2mg 및 3-메틸-2,4-펜탄디온 184μl로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 114.7mg 얻었다.
Figure pct00040
실시예 19 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
a) 4-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2,5-디메톡시아닐린 306mg 및 3-클로로펜탄-2,4-디온 228μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 333.7mg 얻었다.
Figure pct00041
b) 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,4-디올
4-클로로-1-(2,5-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 329mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 184.8mg 얻었다.
Figure pct00042
실시예 20 4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-아미노-4-플루오로페놀 111mg 및 3-메틸-2,4-펜탄디온 102μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 84.8mg 얻었다.
Figure pct00043
실시예 21 2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
2-아미노-5-플루오로페놀 100mg 및 3-클로로펜탄-2,4-디온 90μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 62mg 얻었다.
Figure pct00044
실시예 22 1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
a) 1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 175mg 및 2-아세틸-3-옥소부탄산에틸 156μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 82.6mg 얻었다.
Figure pct00045
b) 1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸 82mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 21mg 얻었다.
Figure pct00046
실시예 23 3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
a) 3-(1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 174.6mg 및 4-아세틸-5-옥소헥산산메틸 175μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 96mg 얻었다.
Figure pct00047
b) 3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
3-(1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸 96mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 36.8mg 얻었다.
Figure pct00048
실시예 24 2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 4-부틸-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시페닐히드라진 염산염 175mg 및 3-n-부틸-2,4-펜탄디온 168μl로부터 실시예 1 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 273mg 얻었다.
Figure pct00049
b) 2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
4-부틸-1-(2-메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 273mg으로부터 실시예 1 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 208.8mg 얻었다.
Figure pct00050
실시예 25 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
a) 2-아미노-5-플루오로페놀
5-플루오로-2-니트로페놀 314mg으로부터 실시예 2 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 252.5mg 얻었다.
Figure pct00051
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
2-아미노-5-플루오로페놀 150mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 89.6mg 얻었다.
Figure pct00052
실시예 26 5-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-아미노-5-클로로페놀 287mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 168.8mg 얻었다.
Figure pct00053
실시예 27 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀
2-아미노-3-니트로페놀 308mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 75.4mg 얻었다.
Figure pct00054
실시예 28 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로페놀
2-아미노-5-니트로페놀 308mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 101mg 얻었다.
Figure pct00055
실시예 29 3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로피온산
3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸 29.9mg을 메탄올 0.6ml에 용해하고, 1N-수산화나트륨 0.29ml를 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 1N-염산으로 중화하여, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물을 7.5mg 얻었다.
Figure pct00056
실시예 30 5-클로로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-아미노-5-클로로페놀 287mg 및 3-메틸-2,4-펜탄디온 233μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 152mg 얻었다.
Figure pct00057
실시예 31 5-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로페놀 86mg을 에탄올 1.7ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 43mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 45분 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 30.4mg 얻었다.
Figure pct00058
실시예 32 5-니트로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-아미노-5-니트로페놀 308mg 및 3-메틸-2,4-펜탄디온 233μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 289.5mg 얻었다.
Figure pct00059
실시예 33 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
a) 2,4-디메톡시페닐보론산
1-브로모-2,4-디메톡시벤젠 576μl를 테트라히드로푸란 5.8ml에 용해하고, 아르곤 분위기하에 -78℃에서 n-부틸리튬 1.6mol/l 헥산 용액 3ml를 적하하였다. 이어서, 붕산트리이소프로필 1.1ml를 가하여, -78℃에서 40분 교반한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 40ml 및 5N-염산 1ml를 가하고, 아세트산에틸 50ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 610.2mg 얻었다.
Figure pct00060
b) 1-(2,4-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2,4-디메톡시페닐보론산 610.2mg을 염화메틸렌 6ml에 용해하고, 3,5-디메틸피라졸 387mg, 아세트산 구리(II) 730mg 및 피리딘 948μl를 가하여, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물 60ml를 가하고, 아세트산에틸 60ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 81.7mg 얻었다.
Figure pct00061
c) 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
1-(2,4-디메톡시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 118.4mg을 염화메틸렌 2.3ml에 용해하고, 삼브롬화붕소 1M 염화메틸렌 용액 1.7ml를 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 30ml에 가하고, 1N-수산화나트륨으로 중화하여, 아세트산에틸 50ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 71.7mg 얻었다.
Figure pct00062
실시예 34 5-아미노-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-니트로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀 200mg으로부터 실시예 31과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물을 118.4mg 얻었다.
Figure pct00063
실시예 35 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸
4-아미노-3-히드록시벤젠카르복실산메틸 334mg으로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 239.4mg 얻었다.
Figure pct00064
실시예 36 3-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀 56.6mg으로부터 실시예 31과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물을 38.9mg 얻었다.
Figure pct00065
실시예 37 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸 100mg을 메탄올 1ml에 용해하고, 1N-수산화나트륨 1.6ml를 가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 1N-염산으로 중화하여, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물을 40.8mg 얻었다.
Figure pct00066
실시예 38 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산 36mg을 디메틸포름아미드 0.4ml에 용해하고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 36mg, 1-히드록시벤조트리아졸 25mg, 디메틸아민(2.0M THF 용액) 93μl를 가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 10ml를 가하고, 아세트산에틸 15ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(아세트산에틸)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 11.4mg 얻었다.
Figure pct00067
실시예 39 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산 73.1mg 및 암모니아수 38μl로부터 실시예 38과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 34.3mg 얻었다.
Figure pct00068
실시예 40 3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산
a) 3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠카르복실산메틸
4-아미노-3-히드록시벤젠카르복실산메틸 167mg 및 3-메틸-2,4-펜탄디온 116μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 110.4mg 얻었다.
Figure pct00069
b) 3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠카르복실산메틸 110mg으로부터 실시예 37과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 68.7mg 얻었다.
Figure pct00070
실시예 41 3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산 65mg 및 암모니아수 32μl로부터 실시예 38과 마찬가지의 방법으로, 표제 화합물을 33.3mg 얻었다.
Figure pct00071
실시예 42 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
a) 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤조산메틸
4-아미노-3-히드록시벤조산메틸 167mg 및 3-클로로펜탄-2,4-디온 114μl로부터 실시예 2 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 69.1mg 얻었다.
Figure pct00072
b) 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤조산
메틸 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤조산 69.1mg으로부터 실시예 37과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 39.2mg 얻었다.
Figure pct00073
c) 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤조산 37.9mg 및 암모니아수 17μl로부터 실시예 38과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 12.3mg 얻었다.
Figure pct00074
실시예 43 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
a) 2-아미노벤젠-1,3-디올
2-니트로레조르시놀 465mg을 에탄올 9.3ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 230mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 338.5mg 얻었다.
Figure pct00075
b) 2-아미노-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠술포네이트)
2-아미노벤젠-1,3-디올 100mg을 디클로로메탄 2ml에 용해하고, 트리에틸아민 234μl 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 320mg을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 278.1mg 얻었다.
Figure pct00076
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-1,3-페닐렌 비스(4-메틸벤젠술포네이트) 278mg에 5N-염산 0.64ml를 가하고, 아질산나트륨 58mg을 물 0.4ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하여, 30분 교반하였다. 이어서, 염화 제1 주석 289mg을 5N-염산 0.32ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 에탄올 1.3ml 및 아세틸아세톤 66μl를 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하여, 아세트산에틸 50ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1 내지 1:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 62.9mg 얻었다.
Figure pct00077
d) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 4-메틸벤젠술포네이트 62mg에 수산화칼륨 97mg을 에탄올 1.5ml 및 물 1.5ml에 용해한 용액을 가하여, 3.5시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)를 이용해서 정제하여, 표제 화합물을 20.8mg 얻었다.
Figure pct00078
실시예 44 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
a) 2-아미노-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-5-메틸페놀 400mg을 디클로로메탄 6.5ml에 용해하고, 트리에틸아민 476μl 및 p-톨루엔술포닐클로라이드 619mg을 가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 60ml를 가하고, 아세트산에틸 60ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 730.1mg 얻었다.
Figure pct00079
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 453mg에 5N-염산 1.6ml를 가하고, 아질산나트륨 146mg을 물 1ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하여, 30분 교반하였다. 이어서, 염화 제1 주석 736mg을 5N-염산 0.8ml에 용해한 용액을 0℃에서 적하하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 에탄올 3.2ml 및 아세틸아세톤 167μl를 가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화하여, 아세트산에틸 80ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=2:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 199.6mg 얻었다.
Figure pct00080
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 199.6mg에, 수산화칼륨 314mg을 에탄올 4ml 및 물 4ml에 용해한 용액을 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)를 이용해서 정제하여, 원하는 분획을 1,4-디옥산으로 용해한 후, 동결 건조함으로써 표제 화합물을 66.2mg 얻었다.
Figure pct00081
실시예 45 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페놀
a) 2-아미노-5-메톡시페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-히드록시-4-메톡시아닐린 염산염 176mg으로부터, 실시예 44 a)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 220.1mg 얻었다.
Figure pct00082
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-5-메톡시페닐 4-메틸벤젠술포네이트 220mg으로부터 실시예 44 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 93.7mg 얻었다.
Figure pct00083
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페닐 4-메틸벤젠술포네이트 93mg으로부터 실시예 44 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 30.1mg 얻었다.
Figure pct00084
실시예 46 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
a) 2-아미노-3-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-3-메틸페놀 200mg으로부터 실시예 43 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 374.1mg 얻었다.
Figure pct00085
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-3-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 374mg으로부터 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 269.9mg 얻었다.
Figure pct00086
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 269mg으로부터 실시예 43 d)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 79.2mg 얻었다.
Figure pct00087
실시예 47 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-히드록시메틸페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸 132mg을 테트라히드로푸란 2.6ml에 용해하고, 리튬보로하이드라이드 58mg을 가하여 50℃에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 20ml를 가하고, 아세트산에틸 20ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:2)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 12.4mg 얻었다.
Figure pct00088
실시예 48 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸아미노페놀
a) 1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시-4-니트로아닐린 700mg으로부터, 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 498mg 얻었다.
Figure pct00089
b) 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시아닐린
1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 495mg으로부터 실시예 31과 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 417.6mg 얻었다.
Figure pct00090
c) 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시-N-메틸아닐린
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시아닐린 200mg을 디메틸포름아미드6ml에 용해하고, 요오드화메틸 160μl 및 탄산칼륨 636mg을 가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고 아세트산에틸 50ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:3)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 48.7mg 얻었다.
Figure pct00091
d) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸아미노페놀
4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메톡시-N-메틸아닐린 58.7mg으로부터, 실시예 33 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 25mg 얻었다.
Figure pct00092
실시예 49 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
a) 2-아미노-4-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-4-메틸페놀 염산염 479mg으로부터 실시예 43 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 770.1mg 얻었다.
Figure pct00093
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-4-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 400mg으로부터 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 137.3mg 얻었다.
Figure pct00094
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 167mg으로부터 실시예 43 d)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 60.4mg 얻었다.
Figure pct00095
실시예 50 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페놀
a) 1-(2-메톡시-4-(트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-메톡시-4-트리플루오로메틸아닐린 191mg으로부터 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 95.5mg 얻었다.
Figure pct00096
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페놀
1-(2-메톡시-4-트리플루오로메틸페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸 95.5mg으로부터 실시예 33 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 25.7mg 얻었다.
Figure pct00097
실시예 51 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
a) 2-아미노-6-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
6-아미노-o-크레졸 염산염 200mg으로부터 실시예 43 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 159.9mg 얻었다.
Figure pct00098
b) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-6-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 159.5mg으로부터 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 48.8mg 얻었다.
Figure pct00099
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 48.5mg으로부터 실시예 43 d)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 12mg 얻었다.
Figure pct00100
실시예 52 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페놀
a) 4-클로로-5-에틸-2-니트로페닐 메탄술포네이트
4-클로로-5-에틸-2-니트로페놀 150mg을 디클로로메탄 1.5ml에 용해하고, 트리에틸아민 156μl 및 메탄술포닐클로라이드 69μl를 가하여 실온에서 30분 교반하였다. 반응 혼합물에 물 50ml를 가하고, 아세트산에틸 60ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하여, 표제 화합물을 200.7mg 얻었다.
Figure pct00101
b) 2-아미노-5-에틸페닐 메탄술포네이트
4-클로로-5-에틸-2-니트로페닐 메탄술포네이트 200mg을 에탄올 4ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 200mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하여, 표제 화합물을 74.9mg 얻었다.
Figure pct00102
c) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페닐 메탄술포네이트
2-아미노-5-에틸페닐 메탄술포네이트 74.5mg으로부터 실시예 43 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물을 28.1mg 얻었다.
Figure pct00103
d) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페닐 메탄술포네이트 28mg을 메탄올 0.1ml에 용해하고, 5N-염산 0.07ml를 가하여 30분 가열 환류하였다. 반응 혼합물에 물 15ml를 가하고, 아세트산에틸 15ml로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류 제거하고, 분취용 박층 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물을 7.4mg 얻었다.
Figure pct00104
실시예 53 2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 1-(2-벤질옥시페닐)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸
2-벤질옥시페닐히드라진 염산염 500mg과 3-플루오로펜탄-2,4-디온 251mg을 에탄올 12ml에 가하여, 1.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 그대로 감압 농축하고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=6:1 내지 5:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물 417mg을 얻었다.
Figure pct00105
b) 2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
1-(2-벤질옥시페닐)-4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸 416mg을 메탄올 16ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 42.6mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 하루종일 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여액을 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=5:1)를 이용해서 정제하여 표제 화합물 290mg을 얻었다.
Figure pct00106
실시예 54 5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
a) 5-브로모-2-히드라지닐페놀 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-5-브로모페놀 1.0g을 에탄올 7ml에 현탁하고, -10℃에서 농염산 1.5ml를 적하하였다. 또한 상기 온도에서 아질산 tert-부틸 636mg을 적하하고, 상기 온도에서 1시간 교반하여, 디아조늄염 용액을 얻었다. 별도의 플라스크에 염화 제1 주석 2수화물 2.49g, p-톨루엔술폰산 1수화물 1.08g, 에탄올 15ml를 가하여, -10℃에서 15분 교반하였다. 이 용액 내에, 앞서 제조한 디아조늄염 용액을 -10℃에서 적하하여, 상기 온도에서 1시간 교반하였다. tert-부틸메틸에테르 30ml를 가하여 15분 교반한 후, 얻어진 침전을 여과 취출하여, 0.9g의 표제 화합물을 얻었다.
b) 5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
5-브로모-2-히드라지닐페놀 4-메틸벤젠술포네이트 0.9g, 아세틸아세톤 0.8g을 에탄올 25ml 중에 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 실온까지 냉각하고, 그대로 감압 농축하여 얻어진 잔재를 아세트산에틸 50ml에 용해하여, 포화 중조수 20ml로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압 농축하여 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여 표제 화합물 650mg을 얻었다.
Figure pct00107
실시예 55 5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
실시예 54 a)와 마찬가지로 해서 제조한 5-브로모-2-히드라지닐페놀 4-메틸벤젠술포네이트 0.9g과 3-클로로펜탄-2,4-디온 1.07g으로부터 실시예 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 558mg을 얻었다.
Figure pct00108
실시예 56 5-브로모-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
실시예 54 a)와 마찬가지로 해서 제조한 5-브로모-2-히드라지닐페놀 4-메틸벤젠술포네이트 0.9g과 3-메틸펜탄-2,4-디온 0.9g으로부터 실시예 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 320mg을 얻었다.
Figure pct00109
실시예 57 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트
a) 4-니트로-1,3-페닐렌 디아세테이트
질소 분위기하에, 4-니트로벤젠-1,3-디올 5.0g을 염화메틸렌 50ml에 용해하고, 빙냉하에 피리딘 5.35g, 4-디메틸아미노피리딘 0.39g, 무수 아세트산 8.12g을 순차 가하였다. 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 물 50ml, 1N-염산 100ml, 포화 중조수 100ml, 포화 식염수 100ml로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 7.4g을 얻었다.
Figure pct00110
b) 3-히드록시-4-니트로페닐 아세테이트
질소 분위기하에, 4-니트로-1,3-페닐렌 디아세테이트 1.0g을 클로로포름 25ml에 용해하고, 빙냉하에 염화알루미늄 2.23g을 가하였다. 실온까지 승온하여 3시간 교반하였다. 물 100ml를 가하고, 염화메틸렌 30ml로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 1N-염산 25ml, 포화 식염수 25ml로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후 감압 농축하였다. 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=20:1)로 정제하여 표제 화합물 610mg을 얻었다.
Figure pct00111
c) 4-아미노-3-히드록시페닐 아세테이트
3-히드록시-4-니트로페닐 아세테이트 3.0g을 아세트산에틸 50ml에 용해하고, 10％ 팔라듐/탄소 300mg을 가하여, 수소 분위기하에 실온에서 10시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 여액을 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하여 표제 화합물 2.48g을 얻었다.
Figure pct00112
d) 4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트
4-아미노-3-히드록시페닐 아세테이트 1.0g을 이용하여 실시예 54 a)와 마찬가지로 해서 제조한 4-히드라지닐-3-히드록시페닐 아세테이트 4-메틸벤젠술포네이트 0.9g과 아세틸아세톤 0.9g으로부터 실시예 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 330mg을 얻었다.
Figure pct00113
실시예 58 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트
4-아미노-3-히드록시페닐 아세테이트 1.0g을 이용하여 실시예 54 a)와 마찬가지로 해서 제조한 4-히드라지닐-3-히드록시페닐 아세테이트 4-메틸벤젠술포네이트 0.9g과 3-클로로펜탄-2,4-디온 1.2g으로부터 실시예 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 30mg을 얻었다.
Figure pct00114
실시예 59 3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페닐 아세테이트
4-아미노-3-히드록시페닐 아세테이트 1.0g을 이용하여 실시예 54 a)와 마찬가지로 해서 제조한 4-히드라지닐-3-히드록시페닐 아세테이트 4-메틸벤젠술포네이트 0.6g과 3-메틸펜탄-2,4-디온 1.0g으로부터 실시예 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 230mg을 얻었다.
Figure pct00115
실시예 60 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페놀
a) 1,4-디메톡시-2-메틸-5-니트로벤젠
2,5-디메톡시톨루엔 6.0g을 아세트산 20ml에 용해하고, 40℃에서 발연 질산(d=1.50) 4.32g의 아세트산 10ml 용액을 5분간에 걸쳐 적하하였다. 상기 온도에서 30분 교반하고, 실온까지 냉각한 후, 30분 더 교반하였다. 반응액을 냉수 300ml로 희석하여, 생긴 침전을 여과 취출하고, 냉수 100ml로 세정하였다. 감압하에 건조하여, 표제 화합물 7.5g을 얻었다.
Figure pct00116
b) 4-메톡시-5-메틸-2-니트로페놀
1,4-디메톡시-2-메틸-5-니트로벤젠 6.0g의 염화메틸렌 30ml 용액을 -20℃로 냉각하고, 삼염화붕소 1M 염화메틸렌 용액 30ml를 상기 온도에서 적하하였다. 실온까지 승온한 후, 16시간 교반하고, 포화 중조수 50ml에 반응액을 가하여, 아세트산에틸 100ml로 3회 추출하였다. 유기층을 합쳐서, 물 100ml, 포화 식염수 50ml로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 탈수하여 감압 농축하였다. 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표제 화합물 4.25g을 얻었다.
Figure pct00117
c) 4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트
질소 분위기하에, 4-메톡시-5-메틸-2-니트로페놀 8.0g의 염화메틸렌 80ml 용액에 p-톨루엔술포닐클로라이드 9.15g을 실온에서 가하고, 0℃까지 냉각하였다. 여기에 트리에틸아민 4.86g을 가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 물 150ml에 옮기고, 염화메틸렌 150ml로 추출하였다. 유기층을 물 100ml, 포화 식염수 50ml로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 탈수한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여 표제 화합물 12.0g을 얻었다.
Figure pct00118
d) 2-아미노-4-메톡시-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
4-메톡시-5-메틸-2-니트로페닐 4-메틸벤젠술포네이트 4.0g을 이용하여, 실시예 57 c)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 3.2g을 얻었다.
Figure pct00119
e) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트
2-아미노-4-메톡시-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 1.0g을 이용하여, 실시예 54 a), 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 400mg을 얻었다.
Figure pct00120
f) 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페놀
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페닐 4-메틸벤젠술포네이트 200mg을 이용하여, 실시예 29와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 70mg을 얻었다.
Figure pct00121
실시예 61 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
a) 2-아미노-4-클로로-5-메틸페놀
4-클로로-5-메틸-2-니트로페놀 5.0g의 메탄올 100ml 용액 중에, 염산으로 활성화한 아연 분말 8.71g 및 염화암모늄 7.1g의 물 20ml 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 4시간 교반한 후, 불용물을 셀라이트를 이용해서 여과하고, 아세트산에틸 100ml로 세정하였다. 여액과 세정액을 합쳐서 감압 농축하였다. 얻어진 잔재를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=3:2)로 정제하여 표제 화합물 1.4g을 얻었다.
Figure pct00122
b) 4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
2-아미노-4-클로로-5-메틸페놀 1.0g을 이용하여, 실시예 54 a), 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 120mg을 얻었다.
Figure pct00123
실시예 62 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4,5-디메틸페놀
2-아미노-4,5-디메틸페놀 1.0g을 이용하여, 실시예 54 a), 54 b)와 마찬가지의 방법으로 표제 화합물 630mg을 얻었다.
Figure pct00124
실시예 63 4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠-1,3-디올
실시예 58에서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 정제 중에 부산물로서 표제 화합물 200mg을 얻었다.
Figure pct00125
시험예 1 항진균 활성 측정
항진균 활성 측정은 이하의 방법으로 실시하였다. 평가 화합물은 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해하여 사용하였다. 시험용 배지는 0.165M의 3-모르폴리노프로판술폰산(MOPS)을 함유하는 RPMI1640 배지를 이용하였다. 시험균으로서 트리코파이톤 멘타그로파이테스(T. mentagrophytes) ATCC18748 또는 트리코파이톤 루브룸(T. rubrum) ATCC10218을 이용하였다. 시험균종을 1×104 분생포자/ml의 농도로 100μl 분주하고, DMSO 농도가 1％가 되도록 96웰 하프 영역 플레이트 상에서 평가 화합물과 혼합하여, 배양 온도 28℃에서 3일간(트리코파이톤 멘타그로파이테스) 또는 4일간(트리코파이톤 루브룸) 배양하였다. 그 후, 세포 계수 키트8(WST8)을 5μl 첨가하고, 450nm와 595nm에서의 흡광도를 측정하여, 백그라운드 값으로 하였다. 그 후, 28℃에서 5시간(트리코파이톤 멘타그로파이테스) 또는 밤새(트리코파이톤 루브룸) 배양하여 발색시키고, 450nm와 595nm에서의 흡광도를 재차 측정하여, 백그라운드 값과의 차로 생육 저해율을 계산하여, 80％ 생육 저해 농도를 MIC치(μg/ml)로 하였다.
Figure pct00126
시험예 2 손발톱 투과성 시험
실시예 화합물 및 비교 화합물(염산아모르핀, 염산테르비나핀, 시클로피록스)을 아세트산에틸:프로필렌글리콜(1:1)의 용액 또는 디메틸술폭시드에 10mg/ml의 농도로 용해하고, 저융점 아가로스 상에 설치한 소 손발톱 슬라이스(두께 약 100㎛)에 2μl 첨가하였다. 28℃의 인큐베이터 내에서 5일간 정치시킨 후, 저융점 아가로스를 회수하여 증류수를 가하고 가열 용해하였다. 그 용액 내의 약제 농도를 고속 액체크로마토그래피/질량 분석 장치로 정량하고, 손발톱을 투과한 약물량을 구하여, 투과율을 산출하였다.
그 결과, 실시예 화합물은 염산아모르핀, 염산테르비나핀에 비해 훨씬 높은 손발톱 투과성을 나타내는 것으로 확인되었다.
Figure pct00127
상기에서 진술한 바와 같이, 조백선증의 외용 치료제로는, 항백선균 활성이 있을 뿐만 아니라, 손발톱에 대해 높은 투과성이 있는 화합물의 개발이 갈망되고 있다. 본 발명자들은, 강한 항백선균 활성을 갖고, 높은 손발톱 투과성을 갖는 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 유효 성분으로 하는 항백선균제를 제공할 수 있었다. 또한, 본 발명은 외용약으로서 사용할 수 있으며, 승인이 끝난 내복 항진균제에서 과제로 되어 있는, 약물 상호 작용, 간장 장애, 장기간 투여에 의한 부작용에 대해서 본 발명 외용약을 사용함으로써 극복할 수 있어, 경구 투여할 수 없는 백선균에 감염된 환자에게 투약 가능해졌다.

Claims (10)

  1. 하기 식 (I)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염.
    Figure pct00128

    [식 중,
    R1은 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고,
    R3은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고,
    R4는 수산기를 나타내고,
    R5는 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고,
    R6은 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고,
    R7은 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고,
    R8은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내되,
    다만, R1이 수소 원자인 경우에는, R3은 수소 원자를 제외하며,
    R1이 tert-부틸기이고, R3이 아미노기이고, R4가 수산기이고, R6이 메틸기인 화합물을 제외함]
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R3이 C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내는, 화합물 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 C1 - 6알킬을 나타내고,
    R3이 C1 - 6알킬을 나타내는, 화합물 또는 그의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C1 - 4알킬을 나타내고,
    R2는 수소 원자, C1 - 4알킬, 할로겐을 나타내고,
    R3은 C1 - 4알킬을 나타내고,
    R4는 수산기를 나타내고,
    R5는 수소 원자를 나타내고,
    R6은 C1 - 4알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 4알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 4알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 4알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 4알킬, C1 - 4아실을 나타냄)를 나타내고,
    R7은 수소 원자를 나타내고,
    R8은 수소 원자, C1 - 4알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타내는, 화합물 또는 그의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 메틸을 나타내고,
    R2는 수소 원자, 메틸, 할로겐을 나타내고,
    R3은 메틸을 나타내고,
    R4는 수산기를 나타내고,
    R5는 수소 원자를 나타내고,
    R6은 C1 - 3알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 3알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 3알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 3알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 3알킬, C1 - 3아실을 나타냄)를 나타내고,
    R7은 수소 원자를 나타내고,
    R8은 수소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그의 염.
  6. 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-플루오로페놀
    2-(5-히드록시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(5-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3,5-비스트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(5-메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(5-아미노-3-tert-부틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-클로로-6-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3,5-디에틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    3-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,2-디올
    2-(4-에틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    5-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    4-플루오로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
    1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산에틸
    3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로판산메틸
    2-(4-부틸-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-플루오로페놀
    5-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-니트로페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-니트로페놀
    3-(1-(2-히드록시페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)프로피온산
    5-클로로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    5-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    5-니트로-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
    5-아미노-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산메틸
    3-아미노-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤젠카르복실산
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시-N,N-디메틸벤즈아미드
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
    3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠카르복실산
    3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)벤즈아미드
    4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시벤즈아미드
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)벤젠-1,3-디올
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메톡시페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-히드록시메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸아미노페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-트리플루오로메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-6-메틸페놀
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-에틸페놀,
    2-(4-플루오로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
    5-브로모-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
    5-브로모-2-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
    5-브로모-2-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페놀,
    4-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
    4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-3-히드록시페닐 아세테이트,
    3-히드록시-4-(3,4,5-트리메틸-1H-피라졸-1-일)페닐 아세테이트,
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4-메톡시-5-메틸페놀,
    4-클로로-2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀,
    2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-4,5-디메틸페놀, 또는
    4-(4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-벤젠-1,3-디올인 화합물 또는 그의 염.
  7. 하기 식 (II)로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항백선균제.
    Figure pct00129

    [식 중,
    R9는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸을 나타내고,
    R10은 수소 원자, C1 - 6알킬, 할로겐, -COO(C1 - 6알킬), -(CH2)1-3COOR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고,
    R11은 수소 원자, C1 - 6알킬, 아미노, 트리플루오로메틸, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄)을 나타내고,
    R12는 수산기를 나타내고,
    R13은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 할로겐을 나타내고,
    R14는 수소 원자, C1 - 6알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, -NRaRb, 니트로, 히드록시 C1 - 6알킬, -CONRaRb, -COO(C1 - 6알킬), -COOH, -(CH2)1-3COOR, -ORa(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타내고, Ra 및 Rb는 동일하거나 상이할 수도 있고, 수소 원자, C1 - 6알킬, C1 - 6아실을 나타냄)를 나타내고,
    R15는 수소 원자, C1 - 6알킬, -OR(R은 수소 원자 또는 C1 - 6알킬을 나타냄), 할로겐을 나타내고,
    R16은 수소 원자, C1 - 6알킬, 수산기, 아미노, 니트로를 나타냄]
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 항조백선균제.
  9. 제7항에 있어서, 외용제인 항백선균제.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 외용제인 항조백선균제.
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