KR20170042642A - 결정성 항백선균약 및 그 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 보존상, 공업적 제조상 및 유통상 안정하고 고순도의 결정형의 제공과 그 제조법의 제공. 붕소 화합물을 사용함으로써, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 안정하고 또한 고순도의 결정 및 그 제조 방법을 제공한다.

Description

결정성 항백선균약 및 그 제조 방법{CRYSTALLINE ANTI-TRICHOPHYTON DRUG AND METHOD FOR PRODUCING SAME}
본 발명은 항백선균제로서 유용한, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 신규 제조 방법 및 그 결정에 관한 것이다.
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀은 항백선균제로서 유용한 것이 보고되어 있다(특허문헌 1).
특허문헌 1에서는, 식 (1)로 표시되는 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조 방법으로서, 이하의 2개의 방법이 개시되어 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
상기한 제조 방법에서는 아닐린 유도체가 출발물로서 사용되고, 중간체로서 히드라진 유도체가 얻어지고 있다. 그러나, 특허문헌 1에는 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정은 개시되어 있지 않다.
WO2012/102404호
의약품 원약은, 그 고체 형태의 차이에 따라, 실질적으로 상이한 물리적 특성을 가질 수 있다. 이러한 물리적 특성의 차이는, 예를 들어 의약 활성 성분의 취급 용이성, 가공 용이성, 저장 안정성 등에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 안정적으로 보존할 수 있고, 취급이 용이한 결정성 원약의 공업적 제조법의 확립이 요망되고 있다. 또한, 공업화 시에는 유해 성분의 폭로량의 저감, 더 안정성이 높은 제조법이 요망되고 있다.
특허문헌 1에서는, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀은 오일상으로 얻어지지만, 디옥산을 용매에 사용하여 동결 건조를 함으로써 고체로서도 얻어진다. 그러나, 특허문헌 1의 제조 방법에서는 당해 화합물을 결정으로서 얻을 수는 없었다.
또한, 당해 화합물은 의약으로서 사용되는 것이기 때문에, 그 제조 방법에는, 아닐린 유도체나 히드라진 유도체를 사용하지 않아도 되는, 더 안정성이 높은 출발 물질 및 중간체를 사용한 방법이 요망되고 있다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여, 예의 검토한 결과, 종래보다 더 안정성이 높은 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조 방법 및 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정을 발견했다.
즉, 본 발명은,
[1] 하기 식 (1):
Figure pct00003
로 표시되는 화합물의 결정;
[2] 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 16.6°, 19.2°, 21.6°, 21.9°에 특징적인 피크를 나타내는, [1]에 기재된 결정;
[3] 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 12.7°, 16.6°, 17.3°, 17.9°, 19.2°, 21.3°, 21.6°, 21.9°, 25.7°에 특징적인 피크를 나타내는, [1]에 기재된 결정;
[4] 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 12.7°, 16.6°, 17.3°, 17.9°, 19.2°, 21.3°, 21.6°, 21.9°, 24.0°, 25.7°에 특징적인 피크를 나타내는, [1]에 기재된 결정;
[5] 하기 식 (2):
Figure pct00004
[식 중 R1, R2는, 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 혹은 R1, R2는 하나가 되어 직쇄 또는 분지된 C2-6 알킬렌을 형성하고, P는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다]로 표시되는 화합물과,
하기 식 (3):
Figure pct00005
으로 표시되는 화합물을, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 반응시키는 공정을 포함하고, P가 수산기의 보호기를 나타내는 경우에는 보호기 P를 제거하는 공정을 포함하는,
하기 식 (1):
Figure pct00006
로 표시되는 화합물의 제조 방법,
[6] 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응이, 촉매로서 구리 시약을 사용하여 행하여지는, [5]에 기재된 제조 방법,
[7] 식 (2)로 표시되는 화합물의 R1, R2가 하나가 되어 2,3-디메틸부탄-2,3-디일기를 형성하는, [5] 또는 [6]에 기재된 제조 방법,
[8] 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응이, 염기의 비존재 하에서 행하여지는, [5] 내지 [7] 중 어느 한 항에 기재된 제조 방법,
[9] 식 (5):
Figure pct00007
로 표시되는 화합물을, 알킬리튬 시약 및 붕산에스테르와 반응시켜, 식 (6):
Figure pct00008
으로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
얻어진 식 (6)으로 표시되는 화합물을 추가로 산화하는 공정
을 포함하는, 식 (1):
Figure pct00009
로 표시되는 화합물의 제조 방법,
[10] 하기 식 (6)으로 표시되는 화합물,
Figure pct00010
[11] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 의약 조성물,
[12] [1] 내지 [4] 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 항백선균제
이다.
본 발명에 따르면, 아닐린 유도체 및 히드라진 유도체의 사용을 회피하고, 항백선균약으로서 유용한 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 안정성이 높은 제조 방법을 제공할 수 있다. 또한 예상 밖에도 의약품 원약으로서 유용한 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정을 얻을 수 있다.
본 발명에 의해 얻어진 결정은 매우 높은 안정성을 갖는 점에서, 특별한 보관 조건을 설정하지 않아, 보존이나 취급이 간편하여, 제제화, 유통 등의 관점에서 공업적 제조에 대단히 유리한 결정을 제공하는 것이 가능해진다.
도 1은 식 (1)의 Form A의 분말 X선 회절 패턴을 도시하는 도면이다.
도 2는 식 (1)의 화합물이 동일한 결정형이라도 로트 혹은 샘플링의 차이에 따라 강도가 상이한 패턴을 갖는 것을 나타내는, 식 (1)의 Form A의 분말 X선 회절 패턴을 도시하는 도면이다.
이하, 본 발명의 내용에 대하여 상세하게 설명한다.
여기서, 본 명세서 중에서 사용되는 용어 「C1-6 알킬」은, 탄소수 1 내지 6의, 직쇄상, 분지상, 환상이어도 되는 1가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등 이외에, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 C3-6 시클로알킬기를 들 수 있다. 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 보다 바람직하게는 이소프로필을 들 수 있다.
또한, 「C2-6 알킬렌」은, 탄소수 2 내지 6의, 직쇄상 또는 분지상의 2가의 탄화수소기를 나타낸다. 예를 들어, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, tert-부틸렌, 2,3-디메틸부탄-2,3-디일, 펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있다. 바람직하게는 2,3-디메틸부탄-2,3-디일을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태에서는, 이하의 스킴(scheme)의 방법에 의해 식 (1)의 화합물을 효율적으로 제조할 수 있고, 또한 식 (1)의 화합물이 결정으로서 얻어진다.
Figure pct00011
[스킴 중 R1, R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 혹은 R1, R2는 하나가 되어 직쇄 또는 분지된 C2-6 알킬렌을 형성하고, P는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다]
식 (2)로 표시되는 화합물은 일본 특허 공표 제2002-522545호에 기재된 방법을 참고로 하여 얻을 수 있다.
R1, R2는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 혹은 R1, R2는 하나가 되어 직쇄 또는 분지된 C2-6 알킬렌을 형성한다. 바람직하게는, R1, R2는 하나가 되어 직쇄 또는 분지된 C2-6 알킬렌을 형성하고, 더욱 바람직하게는, R1, R2는 하나가 되어 2,3-디메틸부탄-2,3-디일기를 형성한다.
또한, R1, R2가 수소인 경우에는, 반응계 중에서 식 (2)의 화합물을 C1-6 알코올 또는 에틸렌글리콜, 프로판디올, 피나콜 등의 디올류와 반응시킨 후, 그대로 식 (3)의 화합물과의 반응에 사용해도 된다.
식 (2)의 P는, 수소 원자 또는 당업자에게 주지된 수산기의 보호기를 사용 가능하지만, 바람직하게는 수소 원자, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기이다.
식 (2)의 화합물과 식 (3)의 화합물의 반응에는 촉매를 사용해도 된다. 촉매로서는 아세트산구리(Ⅱ), 아세트산구리(Ⅱ) 수화물, 아세틸아세톤구리(Ⅱ), 산화구리(I) 등의 구리 시약이 사용 가능하다. 바람직하게는, 아세트산구리(Ⅱ)이다. 또한, 이들 촉매를 사용하는 경우, 산소 혹은 공기 존재 하에서 반응시킴으로써 좋은 결과를 제공하는 경우가 있다.
식 (2)의 화합물에 대한 촉매의 사용량은, 반응이 진행되는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 촉매의 종류에 따라서도 변동하지만, 충분한 반응 속도를 확보하는 점에서, 바람직하게는 0.01 내지 5당량이며, 보다 바람직하게는 0.5 내지 2당량이다.
식 (3)의 화합물의 식 (2)의 화합물에 대한 사용량은, 반응이 진행되는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0.2 내지 100당량이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5당량이다.
상기 스킴 3의 반응에서 사용되는 반응 용매는, 당해 반응이 진행되는 것이면 특별히 제한되지 않고, 단일 용매이어도 되고 수 종류의 용매를 혼합해도 된다. 사용되는 용매의 혼합비는, 임의의 비율을 채용할 수 있다. N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 디메틸술폭시드 등이 사용 가능하고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드와 아세트산에틸의 혼합 용매이다.
상기 스킴 3의 반응 중, 피리딘, 비피리딘, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 디아자비시클로운데센 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기 염기를 첨가하는 것이 바람직하지만, 유기 염기 또는 무기 염기를 첨가하지 않아도 된다. 염기를 첨가하는 경우, 그 첨가량은, 식 (2)의 화합물에 대하여 0.2 내지 100당량의 범위가 바람직하고, 1 내지 10당량의 범위가 더욱 바람직하다.
상기 스킴 3의 반응 온도는, 사용되는 용매의 비점 이하이며, 반응이 진행되는 온도라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 20 내지 150℃이고, 보다 바람직하게는 20 내지 100℃이다.
식 (2)의 P가 수산기의 보호기인 경우에는, 식 (2)의 화합물과 식 (3)의 화합물의 반응 종료 후에, P의 종류에 맞춘 방법에 의해 이것을 제거하여, 식 (1)의 화합물로 할 수 있다. 또한, 식 (3)의 화합물의 반응 전에, 식 (2)의 화합물로부터 P를 제거한 후, 식 (3)의 화합물과 반응시켜, 식 (1)의 화합물로 해도 된다. 보호기 P를 제거하는 방법은, P의 종류에 따라 당업자에게 공지이다.
더욱 바람직한 형태로서는, 식 (2)의 화합물의 R1, R2, P가 수소인 화합물에 피나콜을 반응시켜, 반응계 내에서, 식 (2)의 화합물의 R1, R2가 하나가 되어 2,3-디메틸부탄-2,3-디일기를 형성한 화합물을 발생시킨 뒤, 식 (3)의 화합물(5당량) 및 무수 아세트산구리(Ⅱ)와 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 주위 온도 내지 65℃에서 교반함으로써 식 (1)의 화합물을 얻는 것이다.
또한, 본 발명의 일 실시 형태에서는, 식 (1)의 화합물은 이하의 스킴의 방법에 의해서도 바람직하게 제조할 수 있고, 식 (1)의 화합물은 결정으로서 얻어진다.
Figure pct00012
식 (5)의 화합물은, Justus Liebigs Annalen der Chemie, 1962, vol.656, p.119-126, Helvetica Chimica Acta, 2010, vol.93, p.974-979에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다. 식 (1)의 화합물은, 식 (5)의 화합물에 알킬리튬 시약을 반응시킨 후, 붕산에스테르와 반응시킴으로써, 식 (6)의 화합물을 얻고, 이것에 산화제를 작용시킴으로써 얻어진다.
식 (5)에서부터 식 (6)의 반응에서 사용되는 용매는 반응이 진행되면 특별히 제한되지 않지만, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 및 디옥산 등의 에테르류, 그리고 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄 및 시클로헥산 등의 지방족 탄화수소류 및 이들을 포함하는 임의의 혼합 용매 등이 사용 가능하다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란이다.
알킬리튬 시약은, 메틸리튬, n-부틸리튬, n-헥실리튬, sec-부틸리튬, tert-부틸리튬 등이 사용 가능하다. 바람직하게는 n-부틸리튬이다. 알킬리튬 시약의 사용량은 반응이 진행되는 양이면 특별히 제한되지 않는다. 바람직하게는 1.1 내지 1.5당량이다. 알킬리튬 시약을 반응시킬 때의 온도는 반응이 진행되는 온도라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 -5 내지 0℃이다.
붕산에스테르로서는, 붕산트리메틸, 붕산트리에틸, 붕산트리프로필, 붕산트리이소프로필, 붕산트리부틸, 붕산트리-tert-부틸, 메톡시보론산피나콜, 이소프로폭시보론산피나콜 등이 사용 가능하다. 바람직하게는, 붕산트리이소프로필이다. 붕산에스테르의 사용량은 반응이 진행되는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1.5 내지 3.0당량이다. 붕산에스테르를 반응시킬 때의 온도는 반응이 진행되는 온도라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 10℃이다.
식 (6)에서부터 식 (1)의 반응에서 사용되는 산화제는, 퍼옥시일황산칼륨, 예를 들어 OXONE(등록 상표), 그리고 과산화수소수, 과아세트산, m-클로로과벤조산, tert-부틸히드로퍼옥시드, 과붕산나트륨 및 히드록실아민 등이 사용 가능하다. 바람직하게는 퍼옥시일황산칼륨, 특히 OXONE(등록 상표)이다. 사용되는 용매는, 사용하는 산화제의 종류에 따라 바뀌고, 퍼옥시일황산칼륨의 경우에는, 물과 아세톤, 아세토니트릴, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 메틸에틸케톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 유기 용매를 혼합하여 사용할 수 있지만, 바람직하게는 물과 아세톤의 혼합 용매이다. 산화제의 사용량은 반응이 진행되는 양이면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 1.0 내지 1.2당량이다. 산화제를 반응시킬 때의 온도는 반응이 진행되는 온도라면 특별히 제한되지 않지만, 바람직하게는 0 내지 25℃이다.
상기 스킴 3 및 스킴 4의 반응 종료 후, 당업자에게 주지된 반응 처리, 예를 들어 분액, 농축, 용매 치환 등을 행하여, 식 (1)의 화합물의 조(粗)생성물을 2-프로판올 용액으로 했다. 이 용액에 물을 첨가하여 교반한바, 고체가 석출되었다. 여기에서 얻어진 고체의 분말 X선 회절 측정을 행한 결과, 회절 피크가 확인되었다(도 1). 이상의 결과로부터, 얻어진 고체는 결정이라고 생각되었다.
이하에, 식 (1)의 화합물의 결정의 특징에 대하여 설명한다. 여기에서 말하는 결정이란, 원자나 분자가 주기적으로 배열된 고체를 가리키고, 그러한 주기적인 배열을 갖지 않는 고체(비정질)와는 구별된다. 본 발명의 결정이란, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정, 또는 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀이 비정질이며 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정이 포함되는 것이어도 된다.
1. 분말 X선 회절 패턴
식 (1)의 화합물의 결정(Form A)은, 투과형 회절 장치에 의한 분말 X선 회절 패턴에 있어서 이하의 회절각 중 적어도 5개, 바람직하게는 적어도 10개, 더욱 바람직하게는 11개, 그 특징적인 피크를 나타낸다.
회절각(2θ±0.2): 9.3°, 12.7°, 16.6°, 17.3°, 17.9°, 19.2°, 21.3°, 21.6°, 21.9°, 24.2°, 25.7°
도 1에 식 (1)의 화합물의 결정(Form A)의 투과형 회절 장치에 의한 분말 X선 회절 패턴을 나타냈다. 식 (1)의 화합물의 결정이며, 그 분말 X선 회절 패턴이 본질적으로 이들 회절 패턴과 동일한 것은 어떠한 것이든 식 (1)의 화합물의 결정(Form A)으로 동정된다. 예를 들어, 측정 샘플의 로트의 차이, 혹은 동일 로트에 있어서도 샘플링 조건의 차에 따라, 강도가 상이한 패턴(도 2)을 나타내는 경우가 있다. 그러나 도 2는 본질적으로 상기한 회절 패턴과 동일한 점에서, 결정형은 Form A인 것을 알 수 있다.
본 발명에 의한 식 (1)의 화합물의 결정은, 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여, 항백선균용의 의약 조성물로 할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체로서는, 제제 소재로서 관용의 각종 유기 혹은 무기 담체 물질을 들 수 있고, 예를 들어 고체 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제; 액상 제제에 있어서의 용제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 관용의 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 흡착재, 습윤제 등의 첨가물을 사용할 수도 있다.
본 발명에 의한 식 (1)의 화합물의 결정을 포함하여 이루어지는 의약 조성물은 경구 또는 비경구(예를 들어 경피투여)의 어느 투여 경로로, 인간 및 인간 이외의 동물에게 투여할 수 있다.
본 발명에 의한 식 (1)의 화합물의 결정을 포함하여 이루어지는 의약 조성물은 투여 경로에 따라 적절한 제형으로 할 수 있다. 구체적으로는 캡슐제, 정제, 과립제, 산제, 환제, 세립제 등의 경구제, 혹은 부착제, 액제 등의 외용제의 제제 형태로 제조할 수 있다.
[실시예]
이하에 본 발명의 실시예를 기재하지만, 본 발명은 하기 실시예에 한정되지 않는다.
분말 X선 회절(투과형):
식 (1)의 화합물의 결정 X선 회절 데이터의 측정은, 가부시키가이샤 리가쿠제 고속 이미징 플레이트형 X선 회절 장치(R-AXIS VII)를 사용하고, -180℃ 하에서, CuKα선(50kV, 90mA, λ=1.5418Å)을 사용하여 실시했다. 샘플은 내경 0.7㎜의 유리제 캐필러리에 충전하고, 회절상은, 카메라 길이 300㎜, 진동각 40° 간격, 노광 시간 45분의 조건에서 수집했다.
회절상의 주회 적분 처리는, 가부시키가이샤 리가쿠제 R-AXIS 디스플레이 소프트웨어(display software)에 의해 실시했다(적분 범위: 45 내지 135°). 얻어진 적분 강도의 최댓값을 100으로 하고, 각 적분 강도의 상대 강도를 산출하고, 회절각 2θ에 대하여 플롯함으로써, 회절 패턴을 제작했다.
2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀(식 (1))의 제조와 결정의 제조
실시예 1: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
1) 3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸 25.6g에 탈수 테트라히드로푸란390mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, -5 내지 0℃까지 냉각했다. 2.65M의 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 78mL(1.5당량)를 적하하고, -5 내지 0℃에서 1시간 교반했다. 붕산트리이소프로필 64mL(2.0당량)를 첨가하고, 0 내지 10℃에서 30분 교반했다. 10％ 염화암모늄 용액 390mL를 첨가하고, 6M의 염산으로 pH=4.5로 조정한 후, 아세트산에틸 390mL로 추출하고 수층을 제거했다. 유기층을 15％ 식염수 240mL로 세정 후, 유기층을 120mL까지 감압 하에서 농축했다. 아세톤 240mL를 첨가하고 감압 하에서 120mL까지 농축하여, 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산(식 (6))의 아세톤 용액을 얻었다.
2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산 (6)
Mass; m/z231(M+H)+
2) 1)에서 얻은 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산의 아세톤 용액에 아세톤 330mL를 첨가하고, 0 내지 5℃까지 냉각했다. 0.3M의 OXONE(등록 상표) 수용액 550mL(1.2당량)를 첨가하고, 0 내지 25℃에서 20분 교반했다. 10℃ 이하까지 냉각한 후, 25％ 아황산나트륨 용액 240mL를 첨가하고, 톨루엔 450mL를 첨가했다. 현탁액을 여과 후, 6M의 염산으로 pH=5로 조정하고, 수층을 제거했다. 유기층을 300mL까지 감압 하에서 농축하고, 1M의 수산화나트륨 용액 300mL를 첨가하고, 유기층을 제거했다. 수층을 톨루엔 60mL로 세정 후, 6M의 염산으로 pH=5로 조정했다. 아세트산에틸 300mL로 추출 후, 수층을 제거했다. 유기층을 물 150mL로 세정했다. 활성탄 3g을 첨가하여 15분 교반한 후, 여과하고, 감압 하에서 60mL까지 농축했다. 2-프로판올 240mL를 첨가하고, 60mL까지 감압 농축했다. 2-프로판올 60mL, 물 60mL를 첨가하여 10℃ 이하까지 냉각하여 결정을 석출시킨 후, 물 180mL를 첨가하여 교반했다. 결정을 여과하고, 2-프로판올과 물의 혼합액으로 세정 후, 건조하여, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 고체 21.3g을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ(ppm); 9.62(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 6.91(1H, s), 6.71(1H, d, J=8.0Hz), 6.01(1H, s), 2.37(3H, s), 2.33(3H, s), 2.29(3H, s)
Mass(ESI); m/z203(M+H)+
분말 X선 회절을 측정한 결과, 회절 피크가 관측되었다. 이 회절 패턴을 나타내는 결정형을 Form A로 했다.
이하, 실시예의 생성물은, 실시예 1의 1H-NMR의 분석 결과와 대조하여, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀인 것을 확인했다.
실시예 2: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸 278.8㎎에 탈수 테트라히드로푸란 7mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 0℃까지 냉각했다. 1.64M의 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 1mL(1.1당량)을 적하하고, 0℃에서 30분 교반했다. 붕산트리이소프로필 0.5mL(1.5당량)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 물 7mL, 톨루엔 20mL를 첨가하고, 1M의 염산으로 pH=1.0으로 조정한 후, 실온에서 30분 교반했다. 1M의 수산화나트륨 용액으로 pH=4로 조정하고 수층을 제거했다. 유기층을 15％ 식염수 10mL로 세정 후, 유기층을 감압 하에서 농축하여 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산 318㎎을 얻었다.
이 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산에 아세톤 5mL를 첨가하고, 0 내지 5℃까지 냉각했다. 0.3M의 OXONE(등록 상표)의 수용액 5mL(1.0당량)를 첨가하고, 15 내지 25℃에서 35분 교반했다. 10℃ 이하까지 냉각한 후, 포화 아황산나트륨 용액 10mL, 아세트산에틸 20mL를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층에 포화 아황산나트륨 용액 10mL 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층에 15％ 식염수 10mL를 첨가하고, 수층을 제거했다. 유기층을 감압 하에서 농축하여, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 조생성물 243㎎을 얻었다.
이 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 조생성물 207㎎에 2-프로판올 0.8mL, 물 0.4mL를 첨가하여 10℃ 이하까지 냉각하고, 고체를 석출시킨 후, 물 1.3mL를 첨가하여 교반했다. 고체를 여과하고, 2-프로판올과 물의 혼합액으로 세정 후, 건조하여, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정성 고체 160㎎을 얻었다.
실시예 3: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
3,5-디메틸-1-(4-메틸페닐)-1H-피라졸 2.65g에 탈수 테트라히드로푸란 40mL를 첨가하고, 질소 분위기 하에서, 0℃까지 냉각했다. 1.64M의 n-부틸리튬의 n-헥산 용액 13.0mL(1.5당량)를 적하하고, 0℃에서 30분 교반했다. 붕산트리이소프로필 6.6mL(2.0당량)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 교반했다. 10％ 염화암모늄 용액 40mL를 첨가하고, 2M의 염산으로 pH=4로 조정한 후, 아세트산에틸 53mL로 추출하고 수층을 제거했다. 유기층을 15％ 식염수 27mL로 세정 후, 유기층을 감압 하에서 농축하여 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산 3.45g을 얻었다.
이 2-{(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페닐}보론산에 아세톤 48mL를 첨가하고, 0 내지 5℃까지 냉각했다. 0.3M의 OXONE(등록 상표)의 수용액 48mL(1.0당량)를 첨가하고, 15 내지 25℃에서 30분 교반했다. 10℃ 이하까지 냉각한 후, 15％ 아황산나트륨 용액 40mL, 톨루엔 40mL를 첨가했다. 현탁액을 여과 후, 수층을 제거했다. 유기층에 15％ 식염수 27mL를 첨가하고, 수층을 제거했다.
유기층을 27mL까지 감압 하에서 농축하고, 1M의 수산화나트륨 용액 27mL를 첨가하고, 유기층을 제거했다. 수층을 2M의 염산으로 pH=5로 조정했다. 아세트산에틸 27mL로 추출 후, 수층을 제거했다. 유기층을 물 13mL로 세정했다. 활성탄 0.27g을 첨가하고 10분 교반한 후, 여과하고, 감압 하에서 5mL까지 농축했다.
2-프로판올 21mL를 첨가하고, 5mL까지 감압 농축했다. 2-프로판올 5mL, 물 5mL를 첨가하여 10℃ 이하까지 냉각하여 고체를 석출시킨 후, 물 16mL를 첨가하여 교반했다. 고체를 여과하고, 2-프로판올과 물의 혼합액으로 세정 후, 건조하여, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정성 고체 2.54g을 얻었다.
실시예 4: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
1) m-크레졸 20.070g을 헵탄 200mL에 용해하고, 실온 하에서 디히드로피란 25.4mL와 피리디늄파라톨루엔술포네이트 446㎎을 첨가하고, 밤새 교반했다. 이 용액에 1M 나트륨메톡시드 3.8mL를 첨가하고, 실온 하에서 30분간 교반했다. 이 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 100mL를 첨가한 후, 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 20％ 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거함으로써, 2-(m-톨릴옥시)테트라히드로-2H-피란의 조생성물 33.497g을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ(ppm); 7.16(1H, dd, J=7.8, 7.8Hz), 6.85-6.87(2H, m), 6.80(1H, d, J=7.3Hz), 5.41(1H, dd, J=3.2, 3.2Hz), 3.89-3.95(1H, m), 3.57-3.62(1H, m), 2.33(3H, s), 1.96-2.03(1H, m), 1.83-1.87(2H, m), 1.58-1.72(3H, m)
2) 1)에서 얻은 2-(m-톨릴옥시)테트라히드로-2H-피란의 조생성물 전량을 테트라히드로푸란 670mL에 용해하고, 0℃에서 1.6M의 n-부틸리튬 158mL를 적하하고, 그 온도에서 30분간 교반했다. 이 용액에 붕산트리이소프로필 56.3mL를 0℃에서 첨가하고, 그 온도에서 1시간 더 교반했다. 이 용액에 2M 염산수 150mL를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 더 교반했다. 이 용액에 이소프로필에테르 300mL를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 얻어진 유기층을 2M 염산수 150mL로 더 세정했다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 분별한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사에 헥산 500mL를 첨가하고, 발생한 고체를 여과, 건조함으로써, (2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 15.197g을 얻었다.
3) (2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 20.045g과 피나콜 31.178g을 아세트산에틸 200mL에 용해하고, 실온 하에서 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산에틸 100mL에 용해했다. 이 용액을 65℃의 1,3-디메틸피라졸 63.402g과 무수 아세트산구리(Ⅱ) 23.959g을 N,N-디메틸포름아미드 400mL에 용해한 용액에 적하하고, 그 후, 실온 내지 65℃에서 교반했다. 이 용액에 아세트산에틸 400mL와 20％ 식염수 400mL를 첨가하고, 유기층을 분리했다. 얻어진 유기층을 20％ 식염수 400mL로 2회 세정하고, 15％ 로셀염 수용액 400mL로 2회 더 세정했다. 얻어진 유기층에 황산마그네슘 100g, 활성탄 4g을 첨가하고 교반한 후, 여과했다. 얻어진 여과액을 감압 하에서 톨루엔에 용매 치환, 농축하고, 얻어진 톨루엔 용액에 1M 수산화나트륨 수용액 400mL를 첨가했다. 수층을 분리한 후, 톨루엔 400mL로 세정하고, 얻어진 수층에 아세트산에틸 400mL를 첨가하고, 6M 염산으로 pH를 5.9로 조정했다. 얻어진 유기층을 감압 하에서 2-프로판올로 용매 치환, 농축한 후, 물을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 얻어진 고체를 여과, 건조하여 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정성 고체 18.249g을 얻었다.
분말 X선 회절을 측정한 결과, Form A인 것을 확인했다.
실시예 5: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
1) m-크레졸 10.040g을 염화메틸렌 100mL에 용해하고, 포름알데히드디메틸아세탈 37mL와 p-톨루엔술폰산 88㎎을 첨가하고, 24시간 가열 환류했다. 이 용액에 1M 나트륨메톡시드 1mL를 첨가한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 헵탄 200mL로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액 200mL를 첨가했다. 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 20％ 식염수 200mL로 세정하고, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후, 감압 하에서 용매를 증류 제거함으로써, 1-(메톡시메톡시)-3-메틸벤젠의 조생성물 5.602g을 얻었다.
2) 1-(메톡시메톡시)-3-메틸벤젠의 조생성물 506㎎을 테트라히드로푸란 5mL에 용해하고, 0℃에서 1.6M의 n-부틸리튬 2.22mL를 적하하고, 그 온도에서 50분간 교반했다. 이 용액에 붕산트리이소프로필 0.848mL를 테트라히드로푸란 5mL에 용해한 용액을 0℃에서 첨가하고, 그 온도에서 2시간 더 교반했다. 이 용액에 피나콜 864㎎을 테트라히드로푸란 5mL에 용해한 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온까지 승온하여 교반했다. 얻어진 용액을 아세트산에틸 30mL로 희석하고, 20％ 염화암모늄 수용액 30mL를 첨가했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 재추출했다. 얻어진 유기층을 함께 20％ 식염수 30mL로 세정한 후, 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거함으로써, 2-(2-(메톡시메톡시)-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 조생성물 1.095g을 얻었다.
3) 2-(2-(메톡시메톡시)-4-메틸페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란의 조생성물 744㎎과 1,3-디메틸피라졸 1.029g, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 12㎎을 2-프로판올 12mL에 용해하고, 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 또한 불용물을 아세트산에틸로 세정한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사에 아세트산에틸과 15％ 로셀염 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 얻어진 유기층을 15％ 로셀염 수용액으로 더 세정했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여, 1-(2-(메톡시메톡시)-4-메틸페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸의 조생성물을 얻었다. 이것을 2-프로판올 4mL에 용해하고, 6M 염산수를 2mL 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 이것을 물로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 pH를 1.3으로 조정했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 추가로 아세트산에틸로 3회 추출하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 144㎎을 얻었다.
실시예 6: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
m-크레졸 505㎎으로부터 합성한 2-(m-톨릴옥시)테트라히드로-2H-피란의 조생성물을 테트라히드로푸란 8.5mL에 용해했다. 0℃에서 1.6M의 n-부틸리튬 3.23mL를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 이 용액에 0℃에서 붕산트리이소프로필 1.41mL를 첨가하고, 또한 실온까지 승온했다. 이 용액에 피나콜 1.103g의 테트라히드로푸란 0.5mL 용액을 첨가했다. 이 용액에 1,3-디메틸피라졸 4.489g과 무수 아세트산구리(Ⅱ) 848㎎을 첨가했다. 이 현탁액에 테트라히드로푸란 10mL와 무수 아세트산구리(Ⅱ) 848㎎을 더 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 이 현탁액에 2M 염산수 12mL와 6M 염산수 6mL를 첨가하고, 실온 하에서 3시간 교반했다. 불용물을 여과 분별하고, 불용물을 아세트산에틸로 더 세정한 후, 15％ 로셀염 수용액을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 수층을 아세트산에틸로 3회 더 추출하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 212㎎을 얻었다.
실시예 7: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 504㎎과 1,3-디메틸피라졸 1.594g을 에탄올 10mL에 용해하고, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 1.324g을 첨가하고, 에탄올 5mL와, 트리에틸아민 2.3mL를 에탄올 5mL에 용해한 것을 더 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 아세트산에틸로 희석하고, 0.1M의 EDTA 수용액 130mL를 첨가한 후, 석출물을 여과 제거했다. 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 208㎎을 얻었다.
실시예 8: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 37㎎과 1,3-디메틸피라졸 117㎎을 2-프로판올 1mL에 현탁하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 97㎎을 첨가하고, 이 현탁액에 2-프로판올 1mL와 트리에틸아민 0.17mL를 더 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 얻어진 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 15％ 로셀염 수용액을 첨가했다. 유기층을 분리한 후, 유기층을 15％ 로셀염 수용액으로 세정하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 208㎎을 얻었다.
실시예 9: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 27㎎과 1,3-디메틸피라졸 85㎎을 테트라히드로푸란 1mL에 용해하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 71㎎을 첨가하고, 테트라히드로푸란 1mL와 트리에틸아민 0.12mL를 더 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 아세트산에틸로 희석하고, 15％ 로셀염 수용액을 첨가했다. 불용물을 여과 제거하고, 유기층을 분리한 후, 수층을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 15㎎을 얻었다.
실시예 10: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 26㎎과 1,3-디메틸피라졸 82㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 68㎎을 2-프로판올 2mL에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 0.15mL를 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 14㎎을 얻었다.
실시예 11: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 28㎎과 1,3-디메틸피라졸 177㎎을 2-프로판올 1mL에 현탁하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 74㎎과 2-프로판올 1mL와 디이소프로필에틸아민 0.16mL를 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 19㎎을 얻었다.
실시예 12: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 98㎎과 1,3-디메틸피라졸 645㎎, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 234㎎을 탈수 2-프로판올 4mL에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 0.56mL를 첨가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 54㎎을 얻었다.
실시예 13: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 26㎎과 1,3-디메틸피라졸 82㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 68㎎을 2-프로판올 2mL에 현탁하고, 디아자비시클로운데센 0.13mL를 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 7㎎을 얻었다.
실시예 14: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 23㎎과 1,3-디메틸피라졸 73㎎을 에탄올 1mL에 용해하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 60㎎과 에탄올 1mL를 첨가했다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.13mL를 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 10㎎을 얻었다.
실시예 15: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 23㎎과 1,3-디메틸피라졸 73㎎을 아세토니트릴 1mL에 용해하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 60㎎과 아세토니트릴 1mL를 첨가했다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.13mL를 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 12㎎을 얻었다.
실시예 16: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 23㎎과 1,3-디메틸피라졸 85㎎을 메틸렌클로리드 1mL에 용해하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 71㎎과 메틸렌클로리드 1mL를 첨가했다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.13mL를 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 11㎎을 얻었다.
실시예 17: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
몰레큘라시브 4A와 (2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 35㎎, 1,3-디메틸피라졸 111㎎을 메틸렌클로리드 1.5mL에 현탁하고, 여기에 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 92㎎과 메틸렌클로리드 0.5mL를 첨가했다. 여기에 디이소프로필에틸아민 0.2mL를 첨가하여 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 7㎎을 얻었다.
실시예 18: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 27㎎과 1,3-디메틸피라졸 171㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 71㎎에 테트라히드로푸란 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 7㎎을 얻었다.
실시예 19: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 29㎎과 1,3-디메틸피라졸 184㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 76㎎에 메틸렌클로리드 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 6㎎을 얻었다.
실시예 20: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 27㎎과 1,3-디메틸피라졸 171㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 71㎎에 2-프로판올 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 13㎎을 얻었다.
실시예 21: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 26㎎과 1,3-디메틸피라졸 164㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 68㎎, 탄산세슘 279㎎에 2-프로판올 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 2㎎을 얻었다.
실시예 22: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 27㎎과 1,3-디메틸피라졸 171㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 71㎎에 디메틸술폭시드 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 5㎎을 얻었다.
실시예 23: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
1) 2-아미노크레졸 5.047g을 에탄올 10mL에 용해하고, 여기에 농염산 3.55mL와 에탄올 5mL를 첨가했다. 이것을 0℃로 냉각하고, 또한 아질산이소아밀 5.62mL를 적하했다. 이 용액을 -7.5℃로 냉각한 요오드화칼륨 68.035g의 물 70mL 용액에 적하하고, 실온까지 승온했다. 이 용액에 에탄올 15mL를 첨가하고, 실온 하에서 더 교반했다. 얻어진 용액을 아세트산에틸로 희석하고, 아밀렌를 더 첨가하고, 유기층을 분리했다. 또한 수층으로부터 아세트산에틸로 추출한 후, 얻어진 유기층을 20％ 식염수로 세정했다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 건조제를 여과 제거한 후, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 2-요오도-5-메틸페놀 4.601g을 얻었다.
2) 2-요오도-5-메틸페놀 1.016g을 1,4-디옥산 10mL에 용해하고, 비스피나콜디보란 2.756g의 1,4-디옥산 10mL 용액을 더 첨가하고, 아세트산 칼륨 2.130g의 1,4-디옥산 10mL 용액을 더 첨가했다. 질소로 치환한 후, 염화팔라듐디페닐포스피노페로센 착체([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ))([1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)) 355㎎을 첨가하고, 95℃에서 교반했다. 실온 부근까지 냉각한 후, 불용물을 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제함으로써 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페놀 405㎎을 얻었다.
1H-NMR(400㎒, CDCl3)δ(ppm); 7.75(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.2Hz), 6.70-6.72(2H, m), 2.32(3H, s), 1.36(12H, s), 6.01(1H, s), 2.37(3H, s), 2.33(3H, s), 2.29(3H, s)
3) 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페놀 20㎎과 1,3-디메틸피라졸 82㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 34㎎에 2-프로판올 3mL를 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 0.074mL를 더 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 11㎎을 얻었다.
실시예 24: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
몰레큘라시브 3A와 5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페놀 20㎎과 1,3-디메틸피라졸 82㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 34㎎에 2-프로판올 3mL를 첨가하고, 디이소프로필에틸아민 0.074mL를 더 첨가하여 실온 하에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 14㎎을 얻었다.
실시예 25: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페놀 19㎎과 1,3-디메틸피라졸 78㎎, 아세트산구리(Ⅱ) 2수화물 32㎎에 2-프로판올 3mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 12㎎을 얻었다.
실시예 26: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
5-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-2-일)페놀 19㎎과 1,3-디메틸피라졸 78㎎, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 31㎎에 탈수 2-프로판올 3mL를 첨가하고, 실온 하에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 13㎎을 얻었다.
실시예 27: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 21㎎과 피나콜 33㎎에 탈수 2-프로판올 2mL를 첨가하고, 교반했다. 이 용액에 1,3-디메틸피라졸 133㎎과 무수 아세트산구리(Ⅱ) 50㎎과 탈수 2-프로판올 1mL를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 17㎎을 얻었다.
실시예 28: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 49㎎과 피나콜 38㎎에 테트라히드로푸란 2mL를 첨가하고, 교반했다. 여기에 피나콜 38㎎을 첨가하고, 밤새 더 교반했다. 이 용액에 1,3-디메틸피라졸 310㎎의 테트라히드로푸란 3.5mL 용액과, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 117㎎과 테트라히드로푸란 2mL를 첨가하고, 실온 하에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 42㎎을 얻었다.
실시예 29: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 106㎎과 피나콜 165㎎에 테트라히드로푸란 5mL를 첨가하고, 교반했다. 이 용액에 1,3-디메틸피라졸 671㎎과 테트라히드로푸란 5mL와, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 117㎎과 테트라히드로푸란 10mL를 첨가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 111㎎을 얻었다.
실시예 30: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 501㎎과 피나콜 779㎎에 아세트산에틸 10mL를 첨가하고, 교반했다. 이 용액을 2-프로판올로 용매 치환하고, 농축했다. 이 용액에 2-프로판올 20mL와 1,3-디메틸피라졸 3.169g과 무수 아세트산구리(Ⅱ) 1.198g을 첨가하고, 65℃에서 밤새 교반했다. 불용물을 여과 제거하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 440㎎을 얻었다.
실시예 31: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 101㎎과 1,3-디메틸피라졸 71㎎, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 12㎎과 비피리딘 10㎎을 탈수 2-프로판올 4mL에 현탁하고, 디이소프로필에틸아민 0.56mL를 첨가하여 65℃에서 교반했다. 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 6㎎을 얻었다.
실시예 32: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
1,3-디메틸피라졸 319㎎, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 121㎎을 디메틸포름아미드 2mL에 현탁하고, 65℃에서 교반했다. 여기에 (2-히드록시-4-메틸페닐)보론산의 조생성물 101㎎의 디메틸포름아미드 1mL 용액을 첨가했다. 3시간 더 교반하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 35㎎을 얻었다.
실시예 33: 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 제조
(2-히드록시-4-메틸페닐)보론산 101㎎과 피나콜 151㎎에 아세트산에틸 2mL를 첨가하고, 밤새 교반했다. 아세트산에틸을 감압 하에서 증류 제거하고, 이것을 1,3-디메틸피라졸 319㎎, 무수 아세트산구리(Ⅱ) 121㎎을 디메틸포름아미드 2mL에 현탁하고, 65℃에서 밤새 교반한 것에 첨가했다. 3시간 더 교반하고, 얻어진 유기층을 정량한바, 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀 98㎎을 얻었다.
시험예 결정형 안정성 시험
식 (1)의 화합물의 결정에 대하여 하기의 온습도 조건에서 보존한 후, 분말 X선 회절을 측정했다. 그 결과, 어느 측정 시에서든, 결정형의 변화는 확인되지 않았다. 이에 의해, 식 (1)의 화합물의 Form A 결정은 가속 조건에서마저 6개월 이상의 장기에 걸쳐 매우 안정되고, 고순도인 것을 알 수 있다.
시험 1
기간 : 12개월
보존 조건 : 25±2℃/60±5％ RH*
포장 형태 : 폴리에틸렌 이중 주머니/섬유 드럼
시험 2
기간 : 6개월
보존 조건 : 40±2℃/75±5％ RH*
포장 형태 : 폴리에틸렌 이중 주머니/섬유 드럼
*: RH: 상대 습도
Figure pct00013
본 발명의 방법에 의하면, 유해한 원료 또는 중간체를 거치지 않고, 항백선균제로서 유용한 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀을 결정성의 고체로서 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 얻어진 2-(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)-5-메틸페놀의 결정은 매우 높은 안정성을 갖는 점에서, 특별한 보관 조건을 설정하지 않아, 보존이나 취급이 간편하여, 제제화, 유통 등의 관점에서 공업적 제조의 분야에 있어서 대단히 유용하다.

Claims (12)

  1. 하기 식 (1):
    Figure pct00014

    로 표시되는 화합물의 결정.
  2. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 16.6°, 19.2°, 21.6°, 21.9°에 특징적인 피크를 나타내는, 결정.
  3. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 12.7°, 16.6°, 17.3°, 17.9°, 19.2°, 21.3°, 21.6°, 21.9°, 25.7°에 특징적인 피크를 나타내는, 결정.
  4. 제1항에 있어서, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 회절각(2θ±0.2): 9.3°, 12.7°, 16.6°, 17.3°, 17.9°, 19.2°, 21.3°, 21.6°, 21.9°, 24.0°, 25.7°에 특징적인 피크를 나타내는, 결정.
  5. 하기 식 (2):
    Figure pct00015

    [식 중 R1, R2는, 각각 서로 독립적으로, 수소 또는 C1-6 알킬이거나, 혹은 R1, R2는 하나가 되어 직쇄 또는 분지된 C2-6 알킬렌을 형성하고, P는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타낸다]로 표시되는 화합물과,
    하기 식 (3):
    Figure pct00016

    으로 표시되는 화합물을, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서, 반응시키는 공정을 포함하고, P가 수산기의 보호기를 나타내는 경우에는 보호기 P를 제거하는 공정을 포함하는,
    하기 식 (1):
    Figure pct00017

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응이, 촉매로서 구리 시약을 사용하여 행하여지는, 제조 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 식 (2)로 표시되는 화합물의 R1, R2가 하나가 되어 2,3-디메틸부탄-2,3-디일기를 형성하는, 제조 방법.
  8. 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (2)로 표시되는 화합물과 식 (3)으로 표시되는 화합물의 반응이, 염기의 비존재 하에서 행하여지는, 제조 방법.
  9. 식 (5):
    Figure pct00018

    로 표시되는 화합물을, 알킬리튬 시약 및 붕산에스테르와 반응시켜, 식 (6):
    Figure pct00019

    으로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
    얻어진 식 (6)으로 표시되는 화합물을 추가로 산화하는 공정
    을 포함하는, 식 (1):
    Figure pct00020

    로 표시되는 화합물의 제조 방법.
  10. 하기 식 (6)으로 표시되는 화합물.
    Figure pct00021
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 의약 조성물.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는, 항백선균제.
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