JPS6029396B2 - ５↓−フルオロウラシル誘導体の製法 - Google Patents
５↓−フルオロウラシル誘導体の製法Info
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- JPS6029396B2 JPS6029396B2 JP52145580A JP14558077A JPS6029396B2 JP S6029396 B2 JPS6029396 B2 JP S6029396B2 JP 52145580 A JP52145580 A JP 52145580A JP 14558077 A JP14558077 A JP 14558077A JP S6029396 B2 JPS6029396 B2 JP S6029396B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮＩ−（２−テトラヒドロフリル）−５ーフル
オロゥラシルの製法に関する。
オロゥラシルの製法に関する。
Ｎ１一（２−テトラヒドロフリル）−５ーフルオロゥラ
シルは悪性団型ガンの治療薬として有用な医薬化合物で
ある。
シルは悪性団型ガンの治療薬として有用な医薬化合物で
ある。
従来、ＮＩ−（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオ
ロウラシルの合成法としては、例えば５ーフルオロウラ
シルまたはその活性体（２・４一ビストリメチルシリル
体、水銀塩、アルカリ金属塩等）に２ーハロゲノテトラ
ヒドロフラン、２ーアルコキシテトラヒドロフランまた
は２ーアシルオキシテトラヒドロフラン等のテトラヒド
ロフランの２位反応性誘導体を反応させる方法がよく知
られている（特公昭４９一１０５１０号、持閥昭４９一
１２７９８１号、同５０一１９７５７、同５０一５０３
８４号、同５０一６４２８１号、５０一１０５６７３号
、同５０一１０５６７４号、同５０−１５１８８４号、
同５１一８２８２号、同５１一６５７７４号、同５１−
１４６４８２号等）。
ロウラシルの合成法としては、例えば５ーフルオロウラ
シルまたはその活性体（２・４一ビストリメチルシリル
体、水銀塩、アルカリ金属塩等）に２ーハロゲノテトラ
ヒドロフラン、２ーアルコキシテトラヒドロフランまた
は２ーアシルオキシテトラヒドロフラン等のテトラヒド
ロフランの２位反応性誘導体を反応させる方法がよく知
られている（特公昭４９一１０５１０号、持閥昭４９一
１２７９８１号、同５０一１９７５７、同５０一５０３
８４号、同５０一６４２８１号、５０一１０５６７３号
、同５０一１０５６７４号、同５０−１５１８８４号、
同５１一８２８２号、同５１一６５７７４号、同５１−
１４６４８２号等）。
しかるに本発明方法は後記する如く上記従釆法とは反応
形式を全く異にする有利なＮＩ−（２ーテトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルの製造法であって、かか
る方法についてはまだ知られていない。すなわち、本発
明によれば、ＮＩ−（２−テトラヒドロフリル）一５−
フルオロウラシルは下記反応式で示される如く、ＮＩ−
（１ーアルコキシ−４ーヒドロキシプチル）一５ーフル
オロウラシルのトリメチルシリル化合物〔ｌａ〕または
〔ｌｂ〕をルイス酸の存在下に閉環反応させることによ
り製することが出来る。
形式を全く異にする有利なＮＩ−（２ーテトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルの製造法であって、かか
る方法についてはまだ知られていない。すなわち、本発
明によれば、ＮＩ−（２−テトラヒドロフリル）一５−
フルオロウラシルは下記反応式で示される如く、ＮＩ−
（１ーアルコキシ−４ーヒドロキシプチル）一５ーフル
オロウラシルのトリメチルシリル化合物〔ｌａ〕または
〔ｌｂ〕をルイス酸の存在下に閉環反応させることによ
り製することが出来る。
（但し、Ｒはアルキル基を表わす。
）本発明において、出発原料たるＮＩ−（１−アルコキ
シ−４ーヒドロキシプチル）一５−フルオロウラシルの
トリメチルシリル化合物〔ｌａ〕、〔ｌｂ〕としては、
上記一般式中Ｒが例えばメチル基、エチル基、プロピル
基の如きアルキル基である化合物があげられる。
シ−４ーヒドロキシプチル）一５−フルオロウラシルの
トリメチルシリル化合物〔ｌａ〕、〔ｌｂ〕としては、
上記一般式中Ｒが例えばメチル基、エチル基、プロピル
基の如きアルキル基である化合物があげられる。
これらの原料化合物〔ｌａ〕、〔ｌｂ〕はいずれも新規
化合物であり、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、ピリジン等の適当な溶媒中または無溶媒中ＮＩ−（１
−アルコキシー４ーヒドロキシブチル）一５ーフルオロ
ゥラシルとシリル化剤とを反応させることにより製する
ことが出釆、該反応を室温下に行うとき前者の化合物〔
ｌａ〕、すなわち、ＮＩ−‐（１−アルコキシー４−ト
リメチルシリルオキシブチル）一５ーフルオロウラシル
が、また加熱下に行うとき後者の化合物〔ｌｂ〕、すな
わちＮＩ−（１ーアルコキシ−４ートリメチルシリルオ
キシブチル）一４一トリメチルシリルオキシー５−フル
オロ−２（ＩＨ）ーピリミジノンがそれぞれ生成する。
シリル化剤としては例えばトリメチルシリルクロリド、
ヘキサメチルジシラザン、Ｎ・０−ビストリメチルシリ
ルアセタミド等を用いることが出来、反応に際しては触
媒もしくは脱酸剤としてピリジン、トリヱチレンアミン
等を用いてもよい。このようにして生成した化合物〔ｌ
ａ〕、〔ｌｂ〕は共に水分に対して不安定であるので単
機精製することなく、例えば反応終了液の濃縮残査の形
で本発明の閉環反応に供するのが望ましい。尚、Ｎ１一
（１−アルコキシ−４−ヒドロキシブチル）−５ーフル
オロウラシル〔１〕も新規化合物であるが、該化合物は
例えば後記参考例に示される如くして容易に合成される
。
化合物であり、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン
、ピリジン等の適当な溶媒中または無溶媒中ＮＩ−（１
−アルコキシー４ーヒドロキシブチル）一５ーフルオロ
ゥラシルとシリル化剤とを反応させることにより製する
ことが出釆、該反応を室温下に行うとき前者の化合物〔
ｌａ〕、すなわち、ＮＩ−‐（１−アルコキシー４−ト
リメチルシリルオキシブチル）一５ーフルオロウラシル
が、また加熱下に行うとき後者の化合物〔ｌｂ〕、すな
わちＮＩ−（１ーアルコキシ−４ートリメチルシリルオ
キシブチル）一４一トリメチルシリルオキシー５−フル
オロ−２（ＩＨ）ーピリミジノンがそれぞれ生成する。
シリル化剤としては例えばトリメチルシリルクロリド、
ヘキサメチルジシラザン、Ｎ・０−ビストリメチルシリ
ルアセタミド等を用いることが出来、反応に際しては触
媒もしくは脱酸剤としてピリジン、トリヱチレンアミン
等を用いてもよい。このようにして生成した化合物〔ｌ
ａ〕、〔ｌｂ〕は共に水分に対して不安定であるので単
機精製することなく、例えば反応終了液の濃縮残査の形
で本発明の閉環反応に供するのが望ましい。尚、Ｎ１一
（１−アルコキシ−４−ヒドロキシブチル）−５ーフル
オロウラシル〔１〕も新規化合物であるが、該化合物は
例えば後記参考例に示される如くして容易に合成される
。
本発明の原料化合物〔ｌａ〕、または〔ｌｂ〕の閉環反
応は適当な溶媒中ルイス酸の存在下に実施するとよく、
ルイス酸としては例えばトリフツ化ホゥ素およびそのエ
ーテルコンプレックス、四塩化錫、ジメトキシ二塩化錫
〔ＳｎＣ１２（ＯＣＨ３）２〕等を好適に用いることが
出来、通常原料化合物に対して約０．１〜３モル、とり
わけ０．２５〜１モル程度用いるのが好ましい。
応は適当な溶媒中ルイス酸の存在下に実施するとよく、
ルイス酸としては例えばトリフツ化ホゥ素およびそのエ
ーテルコンプレックス、四塩化錫、ジメトキシ二塩化錫
〔ＳｎＣ１２（ＯＣＨ３）２〕等を好適に用いることが
出来、通常原料化合物に対して約０．１〜３モル、とり
わけ０．２５〜１モル程度用いるのが好ましい。
反応温度は約一４０〜３０ｑ０の範囲にあればよいが、
存在させるルイス酸の種類と使用量によって適宜選択す
ることが出来る。反応溶媒としては例えばアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジクロロェタン等を適宜使用する
ことが出来る。かくして生成したＮＩ−（２ーテトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロウラシル〔Ｄ〕は例えば反
応液に重曹水を加えて反応を停止させ、ついで適当な溶
媒による抽出、再結晶する如き公知精製操作に附するこ
とにより容易に取得することが出来る。実施例 １ ＮＩ−（１−メトキシ−４ーヒドロキシブチル）−５−
フルオロウラシル２３２の９、ヘキサメチルジシラザン
１０の【およびピリジン２〜３滴の混合物を室温で一夜
かくはんする。
存在させるルイス酸の種類と使用量によって適宜選択す
ることが出来る。反応溶媒としては例えばアセトニトリ
ル、ジクロロメタン、ジクロロェタン等を適宜使用する
ことが出来る。かくして生成したＮＩ−（２ーテトラヒ
ドロフリル）−５−フルオロウラシル〔Ｄ〕は例えば反
応液に重曹水を加えて反応を停止させ、ついで適当な溶
媒による抽出、再結晶する如き公知精製操作に附するこ
とにより容易に取得することが出来る。実施例 １ ＮＩ−（１−メトキシ−４ーヒドロキシブチル）−５−
フルオロウラシル２３２の９、ヘキサメチルジシラザン
１０の【およびピリジン２〜３滴の混合物を室温で一夜
かくはんする。
得られた反応液を減圧下に濃縮することにより阻製物と
してＮＩ−（１−メトキシ−４−トリメチルシリルオキ
シブチル）−５ーフルオロウラシル３２０の９を得る。
本品３２０の９を無水アセトニトリル１０机に溶解し、
一５℃に冷却する。この溶液にかくはん下に四塩化錫０
．０３３の‘を含むジクロロェタン１の‘溶液を滴下す
る。滴下後室温で３時間かくはんしたのち重曹水を加え
て反応を停止させる。この反応液にアセトニトリルを加
えてよくかくはん、抽出する。ァセトニトリル層を分取
し、乾燥したのち濃縮する。
してＮＩ−（１−メトキシ−４−トリメチルシリルオキ
シブチル）−５ーフルオロウラシル３２０の９を得る。
本品３２０の９を無水アセトニトリル１０机に溶解し、
一５℃に冷却する。この溶液にかくはん下に四塩化錫０
．０３３の‘を含むジクロロェタン１の‘溶液を滴下す
る。滴下後室温で３時間かくはんしたのち重曹水を加え
て反応を停止させる。この反応液にアセトニトリルを加
えてよくかくはん、抽出する。ァセトニトリル層を分取
し、乾燥したのち濃縮する。
得られる白色結晶を少量のエーテルを加えて口取するこ
とにより、ＮＩ−（２ーテトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシル１００の夕を得る。収率５０％。ｍｐ．
１６９〜１７０００ 実施例 ２ ＮＩ−（１ーメトキシ−４ーヒドロキシブチル）−５ー
フルオロウラシル２３２の９、ヘキサメチルジシラザン
１０の‘およびピリジン２〜３満の混合物を５日間加熱
還流する。
とにより、ＮＩ−（２ーテトラヒドロフリル）−５−フ
ルオロウラシル１００の夕を得る。収率５０％。ｍｐ．
１６９〜１７０００ 実施例 ２ ＮＩ−（１ーメトキシ−４ーヒドロキシブチル）−５ー
フルオロウラシル２３２の９、ヘキサメチルジシラザン
１０の‘およびピリジン２〜３満の混合物を５日間加熱
還流する。
反応液を減圧下に濃縮することにより粗製物としてＮＩ
−（１−メトキシ−４ートリメチルシルオキシプチル）
−４ートリメチルシリルオキシー５ーフルオロ−２（Ｉ
Ｈ）−ピリミジノン３９０の夕を得る。
−（１−メトキシ−４ートリメチルシルオキシプチル）
−４ートリメチルシリルオキシー５ーフルオロ−２（Ｉ
Ｈ）−ピリミジノン３９０の夕を得る。
本品３９０雌を無水アセトニトリル１０の‘に溶解し、
一５〜一１ｏｏ０に冷却する。この溶液に四塩化錫０．
１３叫を含む無水ジクロロェタン１泌溶液をかくはん下
に滴下する。同温度で１．５時間かくはんしたのち、以
下実施例１と同様に処理し得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製することにより、ＮＩ−（
２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル４０
脚を得る。
一５〜一１ｏｏ０に冷却する。この溶液に四塩化錫０．
１３叫を含む無水ジクロロェタン１泌溶液をかくはん下
に滴下する。同温度で１．５時間かくはんしたのち、以
下実施例１と同様に処理し得られる粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトにより精製することにより、ＮＩ−（
２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル４０
脚を得る。
収率２０％。ｍｐ．１６９〜１７０ｑ○
参考例
【１｝ ４−トリメチルシリルオキシプチルアルデヒド
ジメチルアセタールの製法：４ーヒドロキシブチルアル
デヒドジメチルアセタール１０夕を含むテトラヒドロフ
ラン１５０の‘に溶液にトリェチルアミン１３．６の【
を加え、一３０〜一１００Ｃに冷却する。
ジメチルアセタールの製法：４ーヒドロキシブチルアル
デヒドジメチルアセタール１０夕を含むテトラヒドロフ
ラン１５０の‘に溶液にトリェチルアミン１３．６の【
を加え、一３０〜一１００Ｃに冷却する。
この溶液にかくはん下トリメチルシリルク。リド８．９
夕を含むテトラヒドロフラン１０の【溶液を滴下する。
１時間かくはんしたのち窒素気流中不純物をロ去し、ロ
液を濃縮する。
夕を含むテトラヒドロフラン１０の【溶液を滴下する。
１時間かくはんしたのち窒素気流中不純物をロ去し、ロ
液を濃縮する。
得られる残査を減圧下に蒸留することにより、無色液体
として４−トリメチルシリルオキシブチルアルデヒドジ
メチルアセタール１３．２夕を得る。収率８６％。ｂｐ
．７５〜８０００／６〜７肋Ｈｇ ■ Ｎ１一（１ーメトキシ−４ーヒドロキシブチル）−
５−フルオロゥラシルの製法：２・４一ビストリメチル
シリル−５−フルオロウラシル１．３７夕および４−ト
リメチルシリルオキシブチルアルデヒドジメチルアセタ
ール１．３６夕を無水アセトニトリル−無水ジクロロメ
タン（１：１）１４の川こ溶解し、一５℃に冷却する。
として４−トリメチルシリルオキシブチルアルデヒドジ
メチルアセタール１３．２夕を得る。収率８６％。ｂｐ
．７５〜８０００／６〜７肋Ｈｇ ■ Ｎ１一（１ーメトキシ−４ーヒドロキシブチル）−
５−フルオロゥラシルの製法：２・４一ビストリメチル
シリル−５−フルオロウラシル１．３７夕および４−ト
リメチルシリルオキシブチルアルデヒドジメチルアセタ
ール１．３６夕を無水アセトニトリル−無水ジクロロメ
タン（１：１）１４の川こ溶解し、一５℃に冷却する。
この溶液にかくはん下四塩化錫０．１４４叫を含む無水
ジクロロメタン２の【溶液を滴下する。同温度で３時間
かくはんしたのち反応液に飽和重曹水を加える。不溶物
をロ去しアセトニトリルで充分洗浄する。
ジクロロメタン２の【溶液を滴下する。同温度で３時間
かくはんしたのち反応液に飽和重曹水を加える。不溶物
をロ去しアセトニトリルで充分洗浄する。
全有機溶媒層を合し、乾燥したのち減圧下に濃縮する。
得られる残留分をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶媒
：クロロホルムーヱタノール（５：１）〕で精製し、得
られる粗結晶をインプロピルアルコールより再結晶する
ことにより、ＮＩ−（１−メトキシー４−ヒドロキシプ
チル）−５ーフルオロウラシル５２０の２を得る。収率
４．５％ｍｐ．１２１〜１２３℃ ＮＭＲ（ ６ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０〜２．１
０（ｍ．岬）、３．２５（ｓ．班）、３．１０〜３．７
０（ｍ．２日）、４．４５（ｂｒ．ＩＨ）、５．３０〜
５．７０（ｍ．ＩＨ）、７．８３（ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ．Ｉ
Ｈ）、１１．７３（ｂｒ．Ｓ．ＩＨ）。
得られる残留分をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶媒
：クロロホルムーヱタノール（５：１）〕で精製し、得
られる粗結晶をインプロピルアルコールより再結晶する
ことにより、ＮＩ−（１−メトキシー４−ヒドロキシプ
チル）−５ーフルオロウラシル５２０の２を得る。収率
４．５％ｍｐ．１２１〜１２３℃ ＮＭＲ（ ６ｉｎ ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０〜２．１
０（ｍ．岬）、３．２５（ｓ．班）、３．１０〜３．７
０（ｍ．２日）、４．４５（ｂｒ．ＩＨ）、５．３０〜
５．７０（ｍ．ＩＨ）、７．８３（ｄ．Ｊ＝７Ｈｚ．Ｉ
Ｈ）、１１．７３（ｂｒ．Ｓ．ＩＨ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ Ｎ＾１−（１−アルコキシ−４−ヒドロキシブチル
）−５−フルオロウラシルのトリメチルシリル化合物を
ルイス酸の存在下に閉環反応させることを特徴とするＮ
＾１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シルの製法。 ２ ルイス酸が四塩化錫である特許請求の範囲第１項記
載の製法。 ３ Ｎ＾１−（１−アルコキシ−４−ヒドロキシブチル
）−５−フルオロウラシルのトリメチルシリル化合物が
、Ｎ＾１−（１−メトキシ−４−トリメチルシリルオキ
シブチル）−４−トリメチルシリルオキシ−５−フルオ
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノンである特許請求の範囲第
２項記載の製法。 ４ Ｎ＾１−（１−アルコキシ−４−ヒドロキシブチル
）−５−フルオロウラシルのトリメチルシリル化合物が
、Ｎ＾１（１−メトキシ−４−トリメチルシリルオキシ
ブチル）−５−フルオロウラシルである特許請求の範囲
第２項記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52145580A JPS6029396B2 (ja) | 1977-12-02 | 1977-12-02 | ５↓−フルオロウラシル誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52145580A JPS6029396B2 (ja) | 1977-12-02 | 1977-12-02 | ５↓−フルオロウラシル誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5479288A JPS5479288A (en) | 1979-06-25 |
| JPS6029396B2 true JPS6029396B2 (ja) | 1985-07-10 |
Family
ID=15388373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52145580A Expired JPS6029396B2 (ja) | 1977-12-02 | 1977-12-02 | ５↓−フルオロウラシル誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6029396B2 (ja) |
-
1977
- 1977-12-02 JP JP52145580A patent/JPS6029396B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5479288A (en) | 1979-06-25 |
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