JPS6038390B2 - Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法 - Google Patents
Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法Info
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- JPS6038390B2 JPS6038390B2 JP52123602A JP12360277A JPS6038390B2 JP S6038390 B2 JPS6038390 B2 JP S6038390B2 JP 52123602 A JP52123602 A JP 52123602A JP 12360277 A JP12360277 A JP 12360277A JP S6038390 B2 JPS6038390 B2 JP S6038390B2
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明はＮ−置換−５−フルオロゥラシルの合成方法に
関し、更に詳しくは式（ｍ）（式中、Ｂは水素又は２ー
テトラヒドロフリルを表わす）で表わされるＮ−置換−
５−フルオロウラシルの合成方法に関する。
関し、更に詳しくは式（ｍ）（式中、Ｂは水素又は２ー
テトラヒドロフリルを表わす）で表わされるＮ−置換−
５−フルオロウラシルの合成方法に関する。
式（皿）で表わされるＮ−置換−５−フルオロウラシル
は医薬品又は医薬品合成用中間体として有用な化合物で
あり、就中、Ｎ，一（２ーテトラヒドロフリル〉−５ー
フルオロゥラシルは低毒性の経口制ガン剤として有用な
化合物である。
は医薬品又は医薬品合成用中間体として有用な化合物で
あり、就中、Ｎ，一（２ーテトラヒドロフリル〉−５ー
フルオロゥラシルは低毒性の経口制ガン剤として有用な
化合物である。
従来、Ｎ−置換−５−フルオロウラシル化合物の合成方
法としては５−フルオロウラシルを出発原料とし、５ー
フルオロウラシルのまま或いは５−フルオロゥラシルを
２，４−水銀化体、２，４−トリメチルシリル化体、２
，４−トリメチルスズ化体、又は２，４−ジメチル化体
の如き活性化体に誘導して２−置換−テトラヒドロフラ
ンと反応させる合成方法が知られている。
法としては５−フルオロウラシルを出発原料とし、５ー
フルオロウラシルのまま或いは５−フルオロゥラシルを
２，４−水銀化体、２，４−トリメチルシリル化体、２
，４−トリメチルスズ化体、又は２，４−ジメチル化体
の如き活性化体に誘導して２−置換−テトラヒドロフラ
ンと反応させる合成方法が知られている。
しかし、これらの方法において出発原料の５−フルオロ
ウラシルが高価であり、コスト上よりみて十分満足ので
きる方法とは称し難い。
ウラシルが高価であり、コスト上よりみて十分満足ので
きる方法とは称し難い。
一方、特開昭５２−８３３８６公報にはフルオｏ酢酸ェ
ステル誘導体から５−フルオロウラシルを合成する際に
生ずる中間体、即ち、２−アルキル（又はアラルキル）
−５ーフルオロウラシルを２−置換−テトラヒドロフラ
ンとルイス酸の存在下反応させてＮ−置換−５−フルオ
ロウラシル化合物を製造する方法が記載されている。
ステル誘導体から５−フルオロウラシルを合成する際に
生ずる中間体、即ち、２−アルキル（又はアラルキル）
−５ーフルオロウラシルを２−置換−テトラヒドロフラ
ンとルイス酸の存在下反応させてＮ−置換−５−フルオ
ロウラシル化合物を製造する方法が記載されている。
本発明者等は、Ｎ−置換−５−フルオロゥラシルの製造
方法について種々研究を重ねた結果、上述の５ーフルオ
ロウラシルを合成する際に生ずる中間体２−アルキレ（
又はアラルキル）−５−フルオロウラシルから（１）で
表わされるピリミジン誘導体を経由するときはＮ−置換
−５ーフルオロウラシルの収率が著しく向上することを
見出し、本発明を完成した。
方法について種々研究を重ねた結果、上述の５ーフルオ
ロウラシルを合成する際に生ずる中間体２−アルキレ（
又はアラルキル）−５−フルオロウラシルから（１）で
表わされるピリミジン誘導体を経由するときはＮ−置換
−５ーフルオロウラシルの収率が著しく向上することを
見出し、本発明を完成した。
この式（１）で表わされるピリミジン誘導体は２ーアル
キル（又はアラルキル）−５−フルオロウラシル（Ｗ）
にへキサメチルジシラザン又はトリメチルシリルク。
キル（又はアラルキル）−５−フルオロウラシル（Ｗ）
にへキサメチルジシラザン又はトリメチルシリルク。
ラィドを反応させることにより容易に合成することがで
きる。この関係を式で示せば以下の如くなる。（式中、
Ｒは低級アルキル又はアラルキルを表わす。
きる。この関係を式で示せば以下の如くなる。（式中、
Ｒは低級アルキル又はアラルキルを表わす。
）本発明の方法は式（１）で表わされるピＩＪミジン誘
導体と式（０）（式中、Ａはアシロキシ、置換基を有す
るァシロキシ、アルコキシ、置換基を有するァルコキシ
、アリールオキシ又は置換基を有するアリールオキシを
表わす）で表わされる２−置換−テトラヒドロフランを
反応させて；辻ｍ）で表わされるＮ−贋換−５−フルオ
ロウラシルを製造する方法である。
導体と式（０）（式中、Ａはアシロキシ、置換基を有す
るァシロキシ、アルコキシ、置換基を有するァルコキシ
、アリールオキシ又は置換基を有するアリールオキシを
表わす）で表わされる２−置換−テトラヒドロフランを
反応させて；辻ｍ）で表わされるＮ−贋換−５−フルオ
ロウラシルを製造する方法である。
式（１）で表わされるピリミジン誘導体としては、例え
ば、Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ィソプロピル
、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル又はペンジ
ル等のアラルキルである化合物が挙げられる。
ば、Ｒがメチル、エチル、ｎ−プロピル、ィソプロピル
、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル等の低級アルキル又はペンジ
ル等のアラルキルである化合物が挙げられる。
式（０）で表わされる２一層襖−テトラヒド。
フランとしては、例えば、Ａがアセトキシ、プロピオニ
ルオキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、モノ
メトキシ（ｏ−、ｍ−又はｐ−）ペンゾィルオキシ等の
アシロキシ、メトキシ、ｔーフトキシ、ベンジルオキシ
等のアルコキシ、フェノキシ、モノクロロフエノキシ、
モノメトキシフエノキシ、モノニトロフェノキシ等のア
リールオキシ等よりなる２−置換−テトラヒドロフラン
が挙げられる。本発明の反応は一般に溶媒中で行われる
。
ルオキシ、ピバロイルオキシ、ベンゾイルオキシ、モノ
メトキシ（ｏ−、ｍ−又はｐ−）ペンゾィルオキシ等の
アシロキシ、メトキシ、ｔーフトキシ、ベンジルオキシ
等のアルコキシ、フェノキシ、モノクロロフエノキシ、
モノメトキシフエノキシ、モノニトロフェノキシ等のア
リールオキシ等よりなる２−置換−テトラヒドロフラン
が挙げられる。本発明の反応は一般に溶媒中で行われる
。
溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロ
エタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、ジメチルホノレムアミド、ジ
メチルアセトアミド、又は（Ｑ−、８−或はｙ−）ピコ
リン等を使用することができる。この内ビリジンが最も
好ましい。本発明の反応は触媒を必要としない。
エタン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、ジメチルホノレムアミド、ジ
メチルアセトアミド、又は（Ｑ−、８−或はｙ−）ピコ
リン等を使用することができる。この内ビリジンが最も
好ましい。本発明の反応は触媒を必要としない。
しかしながら、反応を円滑に進めるため触媒を用いる事
もできる。この様な触媒としては、沃化ナトリウム、塩
化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、四塩
化チタン、塩化亜鉛等の金属のハロゲン化物、三塩化ホ
ウ素、四塩化ケイ素等の非金属のハロゲン化物、塩酸、
リン酸等の無機酸、ｐ−トルェンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸等を挙げることができる。本発明の
反応においては、反応系を全体として中性乃至塩基性に
保つ必要がある。
もできる。この様な触媒としては、沃化ナトリウム、塩
化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、四塩
化チタン、塩化亜鉛等の金属のハロゲン化物、三塩化ホ
ウ素、四塩化ケイ素等の非金属のハロゲン化物、塩酸、
リン酸等の無機酸、ｐ−トルェンスルホン酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸等を挙げることができる。本発明の
反応においては、反応系を全体として中性乃至塩基性に
保つ必要がある。
したがって、上述の触媒中、塩化アルミニウム、塩化第
二スス、四塩化チタン、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、四塩
化、ケイ素、塩酸、リン酸、ｐ−トルェンスルホン酸、
トリフルオｏ酢酸等酸性を示すものを使用する場合は、
溶媒としてピリジン又はピコリン等を使用する事が望ま
しい。本発明の反応においては、式（１）で表わされる
ピリミジン系化合物１モルに対し、式（ロ）で表わされ
る２−置換ーテトラヒドロフランを通常１〜５モル、好
ましくは１〜３モル使用する。
二スス、四塩化チタン、塩化亜鉛、三塩化ホウ素、四塩
化、ケイ素、塩酸、リン酸、ｐ−トルェンスルホン酸、
トリフルオｏ酢酸等酸性を示すものを使用する場合は、
溶媒としてピリジン又はピコリン等を使用する事が望ま
しい。本発明の反応においては、式（１）で表わされる
ピリミジン系化合物１モルに対し、式（ロ）で表わされ
る２−置換ーテトラヒドロフランを通常１〜５モル、好
ましくは１〜３モル使用する。
反応は、室温乃至１８０００、好ましくは室温乃至１５
０００において行われる。
０００において行われる。
また、反応は開放系、或は密閉系のいずれの反応容器に
おいても行うことができる。反応時間は式（１）の化合
物、式（０）の化合物及び溶媒の種類或いは反応温度等
により影響を受けるため一定でないが、通常、２０分〜
１００時間で行われる。反応後、生成された目的化合物
を反応混合物から分離するには格別な方法を用いる必要
はなく、当該技述分野において従来から用いられている
分離精製手段、例えば、溶媒抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等が目的に応じてそのまま、或は適宜変
更を加えた形で用いられる。
おいても行うことができる。反応時間は式（１）の化合
物、式（０）の化合物及び溶媒の種類或いは反応温度等
により影響を受けるため一定でないが、通常、２０分〜
１００時間で行われる。反応後、生成された目的化合物
を反応混合物から分離するには格別な方法を用いる必要
はなく、当該技述分野において従来から用いられている
分離精製手段、例えば、溶媒抽出、結晶化、カラムクロ
マトグラフィー等が目的に応じてそのまま、或は適宜変
更を加えた形で用いられる。
本発明によれば、上記の如くして得られる式皿）で表わ
される化合物のうちＢが２−テトラヒドロフリルである
化合物、即ち、Ｎ，，Ｎ３−ビス（２−テトラヒドロフ
リル）−５ーフルオロウラシルはこれを更に不活性溶媒
中において、酸の存在下、室温で短時間処理することに
より容易にＮ，一（２ーテトラヒドロフリル）一５−フ
ルオロウラシルに変換することができる。
される化合物のうちＢが２−テトラヒドロフリルである
化合物、即ち、Ｎ，，Ｎ３−ビス（２−テトラヒドロフ
リル）−５ーフルオロウラシルはこれを更に不活性溶媒
中において、酸の存在下、室温で短時間処理することに
より容易にＮ，一（２ーテトラヒドロフリル）一５−フ
ルオロウラシルに変換することができる。
上記の酸処理に用いられる不活性溶媒としてはＮ，，Ｎ
３−ピス（２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロウ
ラシル並びに酸を溶解するものであればいずれも使用す
ることができるが、これらの化合物と不都合な反応を起
すものは好ましくない。かかる溶媒としてはベンゼン、
トルエン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、
メタ／−ル、エタノール等が挙げられる。また、酸とし
ては塩化水素、硫酸、リン酸等の鍵酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルェンスルホン酸等の有機酸、三フツ
化ホウ素ェーテラート等のルイス酸が用いられるが、特
に塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素
ェーテラートが好ましい。処理時間は５分以上、好まし
くは１５分以上であるが、２岬時間以上の処理は効率が
悪く不経済である。また、本発明によれば、上記の酸処
理は精製されたＮ，，Ｎ３ービス（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルのみならずＮ，一（２ー
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを含む未
精製の反応混合物に対して直接これを適用することも可
能である。
３−ピス（２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロウ
ラシル並びに酸を溶解するものであればいずれも使用す
ることができるが、これらの化合物と不都合な反応を起
すものは好ましくない。かかる溶媒としてはベンゼン、
トルエン、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、
メタ／−ル、エタノール等が挙げられる。また、酸とし
ては塩化水素、硫酸、リン酸等の鍵酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸、ｐ−トルェンスルホン酸等の有機酸、三フツ
化ホウ素ェーテラート等のルイス酸が用いられるが、特
に塩化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸、三フッ化ホウ素
ェーテラートが好ましい。処理時間は５分以上、好まし
くは１５分以上であるが、２岬時間以上の処理は効率が
悪く不経済である。また、本発明によれば、上記の酸処
理は精製されたＮ，，Ｎ３ービス（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フルオロウラシルのみならずＮ，一（２ー
テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルを含む未
精製の反応混合物に対して直接これを適用することも可
能である。
次に実施例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
実施例 １
２ーメチルー５ーフルオロウラシル２斑雌（２ミリモル
）とへキサメチルジシラザン７８０雌（４．８ミリモル
）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへキサメ
チルジシラザンを減圧蟹去すると２ーメチル−４ートリ
メチルシリルー５−フルオロウラシルを得る。
）とへキサメチルジシラザン７８０雌（４．８ミリモル
）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへキサメ
チルジシラザンを減圧蟹去すると２ーメチル−４ートリ
メチルシリルー５−フルオロウラシルを得る。
これをピリジン５必中、塩化第二スズ５０の９（０．１
９ミリモル）及び２ーベンゾイルオキシテトラヒドロフ
ラン７６８の９（４ミリモル）と８０〜９０００で１拍
時間加熱した後、溶媒を減圧下函去し得られる残澄をシ
リカゲル５０夕のカラム（展開漆出液；ベンゼン：酢酸
エチル：アセトン＝２：１：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒）
を使用してカラムクロマトグラフイーを行うとＮ，，Ｎ
３−ビス（２ーテトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル２０４地（収率３７．７％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル１＄地（収
率３３．２％）を得る。前者をエーテルより再結晶する
と純粋のＮ，．Ｎ３−ビス（２−テトラヒドロフリル）
一５ーフルオロウラシル（融点９９〜１０ｒＣ）を得る
。
９ミリモル）及び２ーベンゾイルオキシテトラヒドロフ
ラン７６８の９（４ミリモル）と８０〜９０００で１拍
時間加熱した後、溶媒を減圧下函去し得られる残澄をシ
リカゲル５０夕のカラム（展開漆出液；ベンゼン：酢酸
エチル：アセトン＝２：１：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒）
を使用してカラムクロマトグラフイーを行うとＮ，，Ｎ
３−ビス（２ーテトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル２０４地（収率３７．７％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル１＄地（収
率３３．２％）を得る。前者をエーテルより再結晶する
と純粋のＮ，．Ｎ３−ビス（２−テトラヒドロフリル）
一５ーフルオロウラシル（融点９９〜１０ｒＣ）を得る
。
元素分析値（％） Ｃ，２日，５Ｎ２０４Ｆとして計
算値 Ｃ：５３．３３Ｈ：５．５９Ｎ：１０．３６実測
値 Ｃ：５３．２７Ｈ：５．６６Ｎ：１０．３１後者を
エタノールより再結晶すると純粋のＮ，−（２−テトラ
ヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル（融点１６６〜
１総℃）を得る。元素分析値（％） Ｃ８比Ｎ２０３
Ｆとして計算値 Ｃ：４８．００Ｈ：４．５３Ｎ：１３
．９９実測値 Ｃ：４８．０７Ｈ：４．５９Ｎ：１４．
１０実施例 ２２−メチル一６−フルオロウラシル２離
船（２ミリモル）とへキサメチルジシラザン７８０の夕
（４．８ミリモル）を１５０〜１６０ｑｏで４時間加熱
後、過剰のへキサメチルジシラザンを減圧留去すると２
−メチル−４ートリメチルシリルー５−フルオロウラシ
ルを得る。
算値 Ｃ：５３．３３Ｈ：５．５９Ｎ：１０．３６実測
値 Ｃ：５３．２７Ｈ：５．６６Ｎ：１０．３１後者を
エタノールより再結晶すると純粋のＮ，−（２−テトラ
ヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル（融点１６６〜
１総℃）を得る。元素分析値（％） Ｃ８比Ｎ２０３
Ｆとして計算値 Ｃ：４８．００Ｈ：４．５３Ｎ：１３
．９９実測値 Ｃ：４８．０７Ｈ：４．５９Ｎ：１４．
１０実施例 ２２−メチル一６−フルオロウラシル２離
船（２ミリモル）とへキサメチルジシラザン７８０の夕
（４．８ミリモル）を１５０〜１６０ｑｏで４時間加熱
後、過剰のへキサメチルジシラザンを減圧留去すると２
−メチル−４ートリメチルシリルー５−フルオロウラシ
ルを得る。
これをピリジン５Ｍ中２−ペンゾイルオキシテトラヒド
ロフラン７粥岬（４ミリモル）と８０〜９ｏｏＣで１拍
時間加熱した後、溶媒を減圧下留去し得られる残澄をシ
リカゲル５０夕のカラム（展開溶出液；ベンゼン；酢酸
エチル：アセトン＝２：１：ＩＮ′Ｖ）の混合溶媒）を
使用してカラムクロマトグラフイーを行うとＮ，，Ｎ３
ービス（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラ
シル２０１ｍ９（収率３７．２％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル１５４のｏ
（収率３８．４％）を得る。前者をエーテルより再結晶
すると純粋のＮ．，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロフリ
ル）一５ーフルオロゥラシル（融点９９〜１０ｒＣ）を
得る。
ロフラン７粥岬（４ミリモル）と８０〜９ｏｏＣで１拍
時間加熱した後、溶媒を減圧下留去し得られる残澄をシ
リカゲル５０夕のカラム（展開溶出液；ベンゼン；酢酸
エチル：アセトン＝２：１：ＩＮ′Ｖ）の混合溶媒）を
使用してカラムクロマトグラフイーを行うとＮ，，Ｎ３
ービス（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラ
シル２０１ｍ９（収率３７．２％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル１５４のｏ
（収率３８．４％）を得る。前者をエーテルより再結晶
すると純粋のＮ．，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロフリ
ル）一５ーフルオロゥラシル（融点９９〜１０ｒＣ）を
得る。
後者をエタノールより再結晶すると純粋のＮ，一（２ー
テトラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル（融点１
６６〜１総００）を得る。実施例 ３ ２ーエチルー５ーフルオロウラシル３１６のｏ（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６０℃で４時間加熱後、過剰のへ
キサメチルジシラザンを減圧下留去すると２−エチル−
４ートリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
テトラヒドロフリル）一５ーフルオロウラシル（融点１
６６〜１総００）を得る。実施例 ３ ２ーエチルー５ーフルオロウラシル３１６のｏ（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６０℃で４時間加熱後、過剰のへ
キサメチルジシラザンを減圧下留去すると２−エチル−
４ートリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
これをビリジン５のと中、塩化第二スズ５０のｏ（０．
１９ミリモル）及び２ーベンゾイルオキシテトラヒドロ
フラン７６８のｃ（４ミリモル）と封管中１４０午０で
１拍時間加熱した後、溶媒を減圧下蟹去して得られる残
澄をシリカゲル５０夕のカラム（展開熔出液：ベンゼン
：酢酸エチル：アセトン＝２：１：ＩＷ／Ｖ）の混合溶
媒）を使用しカラムクロマトグラフィーを行うとＮ，，
Ｎ３−ピス（２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロ
ウラシル３５のｏ（収率６．４％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２２５ｍ９
（収率５６１％）を得る。前者をエーテルより再結晶す
ると純粋のＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒド。
１９ミリモル）及び２ーベンゾイルオキシテトラヒドロ
フラン７６８のｃ（４ミリモル）と封管中１４０午０で
１拍時間加熱した後、溶媒を減圧下蟹去して得られる残
澄をシリカゲル５０夕のカラム（展開熔出液：ベンゼン
：酢酸エチル：アセトン＝２：１：ＩＷ／Ｖ）の混合溶
媒）を使用しカラムクロマトグラフィーを行うとＮ，，
Ｎ３−ピス（２ーテトラヒドロフリル）一５ーフルオロ
ウラシル３５のｏ（収率６．４％）及びＮ，一（２−テ
トラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２２５ｍ９
（収率５６１％）を得る。前者をエーテルより再結晶す
ると純粋のＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒド。
フリル）−５ーフルオロウラシル（融点９９〜１０１℃
）を得る。後者をエタノールより再結晶すると純粋のＮ
，一（２ーテトラヒドロフリル５一５ーフルオロウラシ
ル（融点１６６〜１８？Ｃ）を得る。実施例 ４ ２ーエチルー５−フルオロウラシル３１．６雌（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０の９（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへ
キサメチルジシラザンを減圧留去すると２−エチル一４
−トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
）を得る。後者をエタノールより再結晶すると純粋のＮ
，一（２ーテトラヒドロフリル５一５ーフルオロウラシ
ル（融点１６６〜１８？Ｃ）を得る。実施例 ４ ２ーエチルー５−フルオロウラシル３１．６雌（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０の９（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへ
キサメチルジシラザンを減圧留去すると２−エチル一４
−トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
これをビリジソ５叫中２−ペンゾイルオキシテトラヒド
ロフラン７６８のｏ（４ミリモル）と封管中１４ぴ０で
１九時間加熱した後、溶媒を減圧下蟹去し得られる残澄
をシリカゲル５０夕のカラム（辰開溶出液；ベンゼン：
酢酸エチル：アセトン＝２：１：ＩＷ′Ｖ）の混合溶媒
）を使用してカラムクロマトグラフィーを行うとＮ，一
（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２
２１の９（収率５５．３％）を得る。このものはエタノ
ールより再結晶すると純粋のＮ，一（２ーテトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル（融点１６６〜１班。
０）となる。
ロフラン７６８のｏ（４ミリモル）と封管中１４ぴ０で
１九時間加熱した後、溶媒を減圧下蟹去し得られる残澄
をシリカゲル５０夕のカラム（辰開溶出液；ベンゼン：
酢酸エチル：アセトン＝２：１：ＩＷ′Ｖ）の混合溶媒
）を使用してカラムクロマトグラフィーを行うとＮ，一
（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２
２１の９（収率５５．３％）を得る。このものはエタノ
ールより再結晶すると純粋のＮ，一（２ーテトラヒドロ
フリル）−５−フルオロウラシル（融点１６６〜１班。
０）となる。
実施例 ５
２ーメチルー５−フルオロウラシル２総のｏ（２ミリモ
ル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミリ
モル）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへキ
サメチルジシラザンを減圧留去すると２ーメチルー４−
トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
ル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミリ
モル）を１５０〜１６び０で４時間加熱後、過剰のへキ
サメチルジシラザンを減圧留去すると２ーメチルー４−
トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る。
これをピリジン５Ｍ中２ーアセトキシテトラヒドロフラ
ン５２０脚（４ミリモル）と１０５〜１１ぴ○で１７時
間加熱した後、溶媒を減圧蟹去し得られる残笹をシリカ
ゲル８０夕のカラム（簾開溶出液：ベンゼン：アセトン
：酢酸エチル：＝２：１：１（Ｖ′Ｖ）の濠合溶媒）を
使用してカラムクロマトグラフイーを行うと、Ｎ，，Ｎ
３ービス（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウ
ラシル‘１４５柵（収率２６．９％）及びＮ，一（２ー
テトラヒドｏフリル）−５−フルオロウラシル１５４の
ｏ（収率３８．５％）を得る。前者をエーテルより再結
晶すると純粋のＮ．，Ｎ３ービス（２−テトラヒドロフ
リル）一５−フルオロゥラシル（融点９９〜１０ｒｏ）
を得る。
ン５２０脚（４ミリモル）と１０５〜１１ぴ○で１７時
間加熱した後、溶媒を減圧蟹去し得られる残笹をシリカ
ゲル８０夕のカラム（簾開溶出液：ベンゼン：アセトン
：酢酸エチル：＝２：１：１（Ｖ′Ｖ）の濠合溶媒）を
使用してカラムクロマトグラフイーを行うと、Ｎ，，Ｎ
３ービス（２ーテトラヒドロフリル）−５ーフルオロウ
ラシル‘１４５柵（収率２６．９％）及びＮ，一（２ー
テトラヒドｏフリル）−５−フルオロウラシル１５４の
ｏ（収率３８．５％）を得る。前者をエーテルより再結
晶すると純粋のＮ．，Ｎ３ービス（２−テトラヒドロフ
リル）一５−フルオロゥラシル（融点９９〜１０ｒｏ）
を得る。
後者をエタノールより再結晶すると純粋のＮ．一（２−
テトラヒドロフリル）一５−フルオ。ウラシル（融点１
６６〜１紙℃）を得る。実施例 ６ ２ーメテル−５−フルオロウラシル２８８のｏ（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６０００で４時間加熱後、過剰の
へキサメチルジシラザンを減圧下留去すると２−メチル
−４−トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る
。
テトラヒドロフリル）一５−フルオ。ウラシル（融点１
６６〜１紙℃）を得る。実施例 ６ ２ーメテル−５−フルオロウラシル２８８のｏ（２ミリ
モル）とへキサメチルジシラザン７８０のｏ（４．８ミ
リモル）を１５０〜１６０００で４時間加熱後、過剰の
へキサメチルジシラザンを減圧下留去すると２−メチル
−４−トリメチルシリル−５ーフルオロウラシルを得る
。
これをピリジン５の‘中２−（ｐ−ニトロフヱノキシ）
ーテトラヒドロフラン８３６の夕（４ミリモル）と８０
ｏｏで２畑時間加熱した後、溶媒を減圧下留去し得られ
る残澄をシリカゲル８０夕のカラム（展開溶出液；ベン
ゼン：酢酸エチル：アセトソ＝２：１：１（Ｖ′Ｖ）の
混合溶媒）を使用してカラムクロマトグラフイーを行う
とＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロフリル）一５−
フルオロウラシルを含む混合物２８０はｐとＮ．−（２
−テトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２７６
の夕（収率粥．９％）を得る。後者はエタノールより再
結晶すると純粋のＮ．−（２ーテトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル（融点９９〜１０ｒＣ）になる。
ーテトラヒドロフラン８３６の夕（４ミリモル）と８０
ｏｏで２畑時間加熱した後、溶媒を減圧下留去し得られ
る残澄をシリカゲル８０夕のカラム（展開溶出液；ベン
ゼン：酢酸エチル：アセトソ＝２：１：１（Ｖ′Ｖ）の
混合溶媒）を使用してカラムクロマトグラフイーを行う
とＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロフリル）一５−
フルオロウラシルを含む混合物２８０はｐとＮ．−（２
−テトラヒドロフリル）−５ーフルオロウラシル２７６
の夕（収率粥．９％）を得る。後者はエタノールより再
結晶すると純粋のＮ．−（２ーテトラヒドロフリル）−
５−フルオロウラシル（融点９９〜１０ｒＣ）になる。
次にＮ，，Ｎ３ービス（２−テトラヒドロフリル）−５
−フルオロウラシルを含む混合物を更にシリカゲル４０
夕のカラム（綾開溶出液；ベンゼン：酢酸エチル：＝２
：ＩＮ／Ｖ）の混合溶媒）を使用してカラムクロマトグ
ラフィーを行うとＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロ
フリル）一５−フルオロウラシル５９の９（収率１１．
０％）を得る。
−フルオロウラシルを含む混合物を更にシリカゲル４０
夕のカラム（綾開溶出液；ベンゼン：酢酸エチル：＝２
：ＩＮ／Ｖ）の混合溶媒）を使用してカラムクロマトグ
ラフィーを行うとＮ，，Ｎ３−ビス（２ーテトラヒドロ
フリル）一５−フルオロウラシル５９の９（収率１１．
０％）を得る。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式（I） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは低級アルキル又はアラルキルを表わす）で
表わされるピリミジン誘導体と式（II）▲数式、化学式
、表等があります▼（式中、Ａはアシロキシ、置換基を
有するアシロキシ、アルコキシ、置換基を有するアルコ
キシ、アリールオキシ又は置換基を有するアリールオキ
シを表わす）で表わされる２−置換−テトラヒドロフラ
ンを反応させることを特徴とする式（III）▲数式、化
学式、表等があります▼（式中、Ｂは水素又は２−テト
ラヒドロフリルを表わす）で表わされるＮ−置換−５−
フルオロウラシルの合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52123602A JPS6038390B2 (ja) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP52123602A JPS6038390B2 (ja) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5459289A JPS5459289A (en) | 1979-05-12 |
| JPS6038390B2 true JPS6038390B2 (ja) | 1985-08-31 |
Family
ID=14864664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52123602A Expired JPS6038390B2 (ja) | 1977-10-17 | 1977-10-17 | Ｎ‐置換‐５‐フルオロウラシルの合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6038390B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110655507B (zh) * | 2018-06-29 | 2022-10-18 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种抗肿瘤类药物替加氟的制备方法 |
-
1977
- 1977-10-17 JP JP52123602A patent/JPS6038390B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5459289A (en) | 1979-05-12 |
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