JPS5982379A

JPS5982379A - ６位置換−４−オキソ−４ｈ−１−ベンゾピラン類、その製造方法及びそれを含む薬学的製剤

Info

Publication number: JPS5982379A
Application number: JP58182927A
Authority: JP
Inventors: リヒヤルト・ゲシユケ; パウル・ヴエンク; ピエ−ル・ジヨルジオ・フエリ−ニ
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1982-10-01
Filing date: 1983-09-30
Publication date: 1984-05-12
Also published as: EP0108036A1; AU1978583A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なベンゾビラノン誘導体に関し、更に詳し
くは、次式：〔式中、Ｒは無置換の又はエステル化もしくはアミド化
されたカルボキシル基、又はテトラゾリル基を表し；Ｒ
７は水素原子又は脂肪族基を表し；Ｒ２は水素原子、脂
肪族基、アシル基又は場合によりエーテル化もしくはエ
ステル化されたヒドロキシル基を表し；Ｒ４は次式： −Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｃ）−Ｒ６（式中、
Ｒ６は水素原子又は場合によジヒドロキジル基で置換さ
れた脂肪族基を表し；Ｒ７は水素原子又は脂肪族基を表
し：Ｒ８は基Ｒ３及びＲ２のいずれか一つと共にオキシ
基を表し、基Ｒ３及びＲ５の他方は水素原子を表すか、
あるいは他方の基がＲ，である場合には、そのＲ５はヒ
ドロキシル基を表す）で示される基を表すが；但し、Ｒ６が式：−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｒ８の基を表し、Ｒ８がＲ９と共にオキシ基を表し
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子を表し、Ｒ６が
メチル基である場合には、Ｒはエトキシカルボニル基以
外である〕で示される６位置換−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン類、塩形成能を有する式ｌの化合物の塩、式Ｉの化
合ｌ吻及びその塩の卵１吉方法、かかる１ヒ含物を含む
医薬及び薬学的４１ｔ１Ｌ剤の活１・′１成分等として
の用途並ひにそれらの配合に門ずイ）。

エステル化されたカルボキシル基として社、低級アルコ
キシカルホ゛ニル、ヒドロヤシ１代級アルコキシカルボ
ニル又は低級了ルカノイルオヤシ低級アルコキシカルボ
ニル等のような、場合により、例えばヒドロキシル基又
はアシルオキシ基で鎖換されている低級アルカノールで
エステル化されノこカルボキシル基等が例示される。

アミド化されたカルボキシル基としては、カルバモイル
、Ｎ−モノもしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモ
イル又は１−テトラゾリルカルボニル等のように、場合
により、低級アルキル基で一置換もしくはニ置換された
カルバモイル基等が例示される。テトラゾリル基として
は、５−テトラゾリル基が例示される。

脂肪族基としては、低級アルキル基もしくは低級アルケ
ニル基、又は第二に低級アルキニル基が例示される。

アシル基又はアシルオキシ中のアシル基としては、場合
により低級°ｒアルキル低級アルコキシ及び／又はハロ
ゲン原子等で置換された低級アルカノイル基又はベンゾ
イル基が例示される。

エーテル化されたヒドロキシル基としては、低級アルコ
キシ及び低級アルケニルオキシ等のような、低級アルカ
ノールでエーテル化されたヒドロキシル基が例示される
。

エステル化されたヒドロキシル基としては、ハロゲン原
子又は低級アルカノイルオキシ等のように、ハロゲン化
水素酸又は低級アルカンカルボン酸等の有機カルボン酸
でエステル化されたヒドロキシル基が例示される。

ヒドロキシ基で置換された脂肪族基としては、ヒドロキ
シ低級アルキル基が例示される。

上記の部分で使用した、又は、下記において使用する一
般的記載は、次に示す意味を有する前記及び後記の記載
における“低級”有機基及び化合物とは、好ましくは、
炭素原子数７以下、特に４以下を含むものを意味すると
解すべきである。

低級アルキニル基又は低級アルコキシカルボニル基中の
低級アルコキシル基としては、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、８０Ｃ−フトキシ又Ｑよｔｅｒｔ−ブトキシ並びに
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基
が例示される。

ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル基としては、２−
ヒドロキシエトキシ−１２−もしくは３−ヒドロキシエ
トキシー、又は２，３−ジヒドロキシグロボキシーカル
ボニル基が例示される。

低級アルカノイルオキシ基及び低級アルカノイルオキシ
低級アルコキシカルボニル基中の低級アルカノイルオキ
シ基としては、アセチル−、プロピオニル−、ブチリル
−、インフチリルー父はビパロイルーオギシ基が例示さ
れる。

Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイル基としては、Ｎ−メ
チル−１Ｎ−エチル−１Ｎ−プロピル−１Ｎ−イソプロ
ピル又はＮ−プヂルーカルバモイル基が例示され、丑た
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルギルヵルバモイル基としては、Ｎ、
Ｎ−ジメチル−又はＮ、Ｎ−ジエチル−カルバモイル基
が例示される。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル並びにヘキシル又はヘプチル基が
例示される。

低級アルケニル基としては、１−もしくは２−プロペニ
ル、１−，２−もしくは３−ブチニル又は１−メチル−
２−プロペニル並びに１，３−ブクジエニル基が例示さ
れる。低級アルキニル基としては、エチニル、２−プロ
ピルχはＩ−，２−もしくは３−ブチニル基が例示され
る。

ヒドロキシ低級アルキルＪＩ・とじては、２−ヒドロキ
シエチル、２−もり、　＜は３　ヒドロキシプロピル、
１．２−ジヒドロキシエチル又ｆ’１２．３−ジヒドロ
キシプロピル基が例示される。

低級アルキニルメキシ基としては、エテニルオキシ、１
，２−もしくは１１，３−ブロペニルオキシ又は１，２
−、１．３−もしくは１、４−ブテンー２−イルオキシ
基が例示される。

ハロゲン原子としては、フッ素、塩素又は臭素等の原子
番号３５以内のハロゲン原子並びにヨウ素が例示される
。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、インブチリル又はピバロイル基
が例示される。

新規な化合物の塩としては、Ｒが、カルボキシル基又は
テトラゾリル基を表す式Ｉの化合物の塩基との薬学上許
容される塩、並びに酸とのオキソニウム塩等の特に薬学
上許容される塩が挙げられる。

それには、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム
又はマグネシウム塩等のアルカリ金属又はアルカリ土類
金属塩；並びにメチルアミンもしくはジメチルアミン等
のモノ−もしくはジ−低級アル虚ル了ミン、あるいはエ
タノールアミン、ジェタノールアミンもしくはトリエタ
ノールアミン等のモノ−、ジ−もしくはトリ−低級アル
カノールアミン等のような有機アミン又はアンモニアと
のアンモニウム塙；等のような塩基との塩が考えられる
。酸とのオキソニウム塩としては、塩酸塩もしくはヨウ
化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩又は過塩素酸塩等が
例示される。並びに、本発明にかかる遊離化合物の単離
又は精製等のために使用し得るので、薬学的使用には不
適当である塩も含まれ、またそれらの薬学上許容される
塩も含まれる。

一般式Ｉの化合物及びそれらの薬学上許容される塩は有
用な薬理学的性質を有している。例えば、それらは顕著
な抗アレルギー活性を有している。

その活性は、例えば、グース及びブレア、イムノロジー
、第１６巻、７４９頁、１９６９年〔Ｇｏｏｓｅａｎｄ
　Ｂｌａｉｒ、Ｉｎｏｎｕｎｎｌｏｇｙ、１６．７４９
（１９６９）］で期載されている方法と同様の受動皮膚
アナフィラキシー試験をラットで行った場合に、経口投
与した際は約１〜約１００ｍｇ／Ｋｇの用量、静脈内投
与した際は約０．０１〜約１０ｍｇ／Ｋｇの用量範囲で
示される。

受動皮膚アナフイラキシーは、オバリー、プログル、ア
レルギー、第５巻、４５９（１９５８年（０ｖａｒｙ、
Ｐｒｏｇｒ、Ａｌｌｅｒｇｙ、５、４５９（１９５８）
〕で記載されている方法に従い発生させた。したがって
、本発明にかかる式１の化合物は、例えば、抗（ｃｏｍ
ｂａｔｉｎｙ）アレルギー反応に、さらに、例えば喘息
、即ち外因性及び内因性の喘息もしくは枯草熱、結膜炎
、じん麻疹、湿疹等の他のエネルギー性疾患の治療及び
予防に使用され得る。

本発明は、例えば、Ｒがカルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイルＡキシ低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、Ｎ−モノ−もしくはＮ−ジ低級ア
ルキルカルバモイル基、１−テトラゾリルカルボニル基
又は５−テトラゾリル基を表し；Ｒ１が水素原子、低級
アルキル基又は低級アルケニル基を表し；Ｒ７が水素原
子、低級アルギル基、低級アルケニル基、低級アルカノ
イル基、場合により低級アルキル、低級アルコキシ及び
／又はハロゲン原子で置換されたベンゾイル基、ヒドロ
キシル基、低級アルコキシル基、低級アルケニル丼キシ
基、ハロゲン原子もしくは低級アルカノイルオキシ基を
表し；Ｒ４が式：−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｒ６（式中、例えば水素原子、低級アルキル基、低
級アルケニル基又はヒドロキシ低級アルキル基を表し：
Ｒ７は水素原子、低級アルキル基又は低級アルケニル基
を表し：Ｒ６は基Ｒ５及びＲ５のいずれか一つと共にオ
キシ基を表し、基Ｒ，及びＲ１のうちの他方は水素原子
を表すか、あるいは他方の基がＲ７である場合には、そ
のＲ３はヒドロキシル基を表す）の基を表すが；但し、
Ｒ３が式：−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ
６の基を表し、Ｒ６がＲ５と共にオキシ基を表し、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ５及びＲ７が水素原子を表し、Ｒ６がメチル
基である場合には、Ｒはエトキシカルボニル基以外の基
である式Ｉの化合物及び塩形成能を有する上記化合物の
塩、特に薬学上許容される塩に関する。

本発明は、特に、Ｒがカルボキシル基、低級アルコキシ
ルカルボニル基又は低級アルカノイルオキシ低級アルコ
キシカルボニル基を表し；Ｒ１が水素原子又は第二に低
級アルキル基を表し；Ｒ２が水素原子、低級アルキル基
、低級アルケニル基、ヒドロキシル基、低級アルケニル
基、低級アルカノイルオキ７基又はハロゲン原子を表し
；Ｒ４が式：−Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ８（式中、Ｒ６及びＲ，はそれぞれ独立して水素原子
又は低級アルキル基を表し；Ｒ６は基Ｒ３及びＲ４のい
ずれか一つと共にオキシ基を表し、基Ｒ３及びＲ５の他
方は水素原子を表す）の基を表すが；但し、Ｒ４が式：
−Ｃ（Ｒ４）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８の基を表
し、Ｒ６がＲ３と共にオキシ基を表し、Ｒ１、Ｒ２，Ｒ
５及びＲ７が水素原子を表し、Ｒ３がメチル基を表す場
合には、Ｒはエトキシカルボニル基以外である式Ｉの化
合物及び塩形成能を有する上配化合物の塩、特に薬学上
許容される塩に関する。

本発明は、更に詳しくは、Ｒがカルホキシル基又はメト
キシ−もしうはエトキシーカルポニル基等のよう々低級
アルギル部が炭素原子数４以下である低級アルコキシカ
ルボニル基を表し：Ｒ７が水素原子を表し；Ｒ２が水素
原子、メチルもしくはプロピル等のような、炭素原子数
４以下の低級アルキル基又はアリル等のような炭素原子
数４以１の低級アルケニル基を表し：Ｒ４が式：−Ｃ（
Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ６は
メチル等のような炭素原子数４以下の低級アルキル基を
表し：Ｒ７は水素原子を表し；基Ｒ３及びＲ６のうちい
ずれか一つはＲ８と共にオキシ基を表し、他の基は水素
原子を表す）の基を表す式■の化合物及び塩形成能を有
するかかる化合物の塩、行に薬学上許容される塩に関す
る。

本発明は、第一にかつ主に、Ｒがカルボキシル基を表し
；Ｒ１が水素原子を表し；Ｒ７が炭素原子数４以下の低
級アルキル基、特にプロピル基、又は炭素原子数４以下
の低級アルケニル基、特にアリル基を表し；Ｒ４が式：
−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８（式中、
Ｒ８は炭素原子数４以下の低級アルキル基、特にメチル
基を表し：Ｒ７は水素原子を表し：基Ｒ５及びＲ５のう
ちいずれか一つはＲ８と共にオキシ基を表し、他の基が
水素原子を表す）の基を表す式■の化合物及び塩形成能
を有するかかる化合物の塩、特に薬学上許容される塩に
関する。

本発明は、特に、実施例で述べる式■の化合物１及びこ
こに記載されたそれらの製造方法に関する。

式Ｉの新規な化合物は、次式：〔式中、Ｘ１はヒドロキシル基又は反応性エステル化ヒ
ドロキシル基を表し、Ｘ２は式：−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ１）
−ＣＯ−Ｒの基を表し、Ｒ３′、Ｒ４′及びＲ５′はそ
れぞれＲ５、Ｒ４及びＲ６と同義であるか；又はＸ１は
式： −Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｒ６（式中、Ｒ９
は適宜の脱離基を表す）の基を表し、Ｘ２は水素原子を
表し、Ｒ５、及びＲ４′は、それぞれＲ３、Ｒ４及びＲ
５と同義であるか；又はＸ１は式：−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ
（Ｒ１）−ＣＯ−Ｘ１’の基を表し、Ｘ１′はＸ２と共
に共通の結合を表し、基Ｒ５′及びＲ６′のうちいずれ
か一つは式：−〇−（ＣＯ−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ６
の基を表し、他の基はそれぞれＲ３又はＲ５の意味を有
し、Ｒ４′は水素原子を表すか；又は、Ｘ１は式：−Ｏ
−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｘ１′の基を表し、Ｘ
１′はＸ２と共に共通の結合を表し、基Ｒ５及びＲ５′
のうちいずれか一つは水素原子又は反応性エステル化ヒ
ドロキシル基を表し、他のそれぞれＲ３又はＲ５の意味
を有し、Ｒ４′は式； −Ｃ（Ｒ５）＝Ｃ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ９（Ｒ９は適宜の
脱離基を表す）の基を表すか；又は、Ｘ１は式：−Ｏ−
Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｘ１′の基を表し、Ｘ１
′はＸ２と共に共通の結合を表し、基Ｒ２′及びＲ５′
のうちいずれか一つは式： −Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ７）＝Ｐ（Ｘ３）３（Ｘ３は脂肪族
もしくは芳香族基、低級アルコキシ基又は場合により置
換されたフェノキシ基を表す）の基を表し、他の基はそ
れぞれＲ３又はＲ５の意味を有し、Ｒ４′は式：−ＣＯ
−Ｒ６の基を表す〕で示される化合物を、例えば塩化し
、必要であればその方法で得られる異性体混合物から各
異性体を分離して所望の異性体を単離し、更に望むなら
ば、得られた化合物を別の式Ｉの化合物に変換し及び／
又は得られた遊離化合物を塩に変換するが、あるいは得
られた塩を遊離化合物又は別の塩に変換することによっ
て、それ自体公知の方法により製造してもよい。

好適な脱離基Ｒ９として、例えば、ヒドロキシル、塩素
原子等のハロゲン原子、メトキシもしくはエトキシ等の
低級アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ基及
び低級アルカノイルオキシもしくは場合により置換され
たベンゾイルオキシ等のアシルオキシ基が考えられる。

反応性エステル化ヒドロキシル基としては、特にハロゲ
ン原子、並びに、低級アルカノイルオキシ等メアシルオ
キシ又は低級アルヵンスルポニルメキシもしくは場合に
より低級アルギルもしくはハロゲン原子等で置換された
フェニルスルボニルオキシ等のスルボニルオキシ基が例
示される。

脂肪族基Ｘ５としては、ｔｅｒｔ−ブチル等の低級アル
ギル基が例示される。芳香族基Ｘ３としては、場合によ
り置換されたフェニル基が例示される。

式　１ａの化合物の塩としては、Ｒがカルボキシル基を
表す場合ｔては、例えば、ナトリウム塙等のアルカリ金
属地のようなその化合物の塩基との地が例示され、更に
、例えばハロゲン化水素酸もしくはメキシハロゲン酸等
の鉱酸のような強酸によって、オキソニウムヨウ化物も
しくはオキソニウム過塩累限塩等のオキソニウム塩を形
成してもよい。

本発明の反応は、慣用法で、特に類似反応に関する文献
による公知の方法で、好ましくは触媒存在下無水条件で
行ってもよいが、必要ならば、冷却下及び例えば約５０
〜２００℃の反応温度に加熱し、更に不活性溶媒及び／
又は窒素ガス等の不活性ガス中で行ってもよい。好適な
溶媒としては特に、ピリジンのようなアミン類もしくは
ジメチルホルムアミドのようなアミＦ類で例示される極
性溶媒、あるいは寸だ、ジオキサンもしくはテトラヒド
ロフランのようなエーテル類の如き非極性溶媒が挙げら
れる。好適な触媒としては、好ましくは、例えば硫酸、
ポリリン酸、塩化水素酸のようなハロゲン化水素酸等の
鉱酸の如き酸類又は酢酸等の低級アルカンカルボン酸及
び／又は無水酢酸等のそれらの無水物、あるいは場合に
よりハロゲン原子等で置換された低級アルカンスルホン
酸又は場合によりハロゲン原子もしくは低級アルキル等
で置換されたフェニルスルポン酸のようなスルホン酸類
が挙げられる。史には、塩化アルミニウム等のルイス酸
の使用も、必要ならば、Ｘ１が式：−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ
（Ｒ１）−ＣＯ−Ｒ９の基を表すか、Ｒ３′又はＲ５′
が式：−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯ−Ｒ６の基を表
す式■ａの化合物の場合に、特に有益である。また、環
化け、加熱により及び／又は中性もしくは塩基性条件下
で実施してもよい。ＸｌかＲ，ｌ又はＲ，／が例えばハ
ロゲン原子を表す場合には、相当する環化は強塩基存在
下で実施される。好適な塩基としては、例えば、水酸化
ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメト
キシド等のアルカリ金属低級アルコキシド；トリエチル
アミン、エチルジイソプロピルアミン、ピペリジン、コ
リジン、１，５−ジアザビシクロ（４．３、Ｏ〕ノナ−
５−エン（ＤＢＮ）もしくは１．８−ジアザビシクロ〔
５、４、０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等の場合に
より環化された第三級９素塩基、並びにリチウムジエチ
ルアミドもしくはリチウムジイソプロピルアミド等のリ
チウムジ低級アルキルアミドを使用してもよい。

Ｘ１が式：−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｏ）−
Ｒ９（Ｒ９は適宜の脱離基を表す）を表し、Ｘ２が水素
原子を表し、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ５ｒがそれぞれＲ３
、Ｒ４、及びＲ５の意味を有する式■ａの出発化合物は
、それ自体が公知の方法により製造される。このように
、好ましい態様においては、それらの化合物は、次式：
〔式中、Ｘ４は式：ＯＭ（Ｍは、水素原子又はアルカリ
金属カチオン等の金属カチオンを表す）の基を表す〕で示される化合物を、次式：で示される化合物又はその塩基による塩と反応せしめる
ことにより得られる。式■ｂの化合物を式■ｃの化合物
と反応させた場合は、Ｒ１が水素原子を表す式■ａの化
合物が好適に得られる。

Ｘ１がヒドロキシル基又は反応性エステル比ヒドロキシ
ル基を表し、Ｘ２が式：−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ１）−ＣＯ−
Ｒの基を表す式■ａの出発物質を製造する場合には、出
発物質として、例えば、次式：で示される化合物が使用され、それらは、例えば塩基存
在下で式：Ｒ−ＣＯ−Ｒ９（■Ｉ）の化合物と反応せし
められる。

反応は、好捷しくは、例えば微細に分散されたナトリウ
ム等のアルカリ金属又はナトリウムの水素化物、アミド
もしくはメトキシド、炭酸カリウムもしくは水酸化ナト
リウム等のアルカリ金属の水素化物、アミド、アルコキ
シド、炭酸塩もしくｔ、Ｉ、水削化物等のような塩基の
存在下で実施される。

Ｘ、が式：−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−Ｃ（＝Ｃ）Ｘ
１′の基を表し、Ｘ１′がＸ２と共に結合を形成し、基
Ｒ，ｌ及びＲ５′のうちいずれか一つがヒドロキシル基
又は反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、他の基が
場合によりＲ８もしくはＲ５の意味を有し、基Ｒ□′が
式：−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９（Ｒ
９は適宜の脱離基を表す）の基を表す式■ａの出発物質
は、例えば、次式：（式中、基Ｒ１″及び■ζ″のうちいずれか一つはヒド
ロキシル基又は反応性エステル化ヒドロキシル基を表し
、他の基は堤舒によりＲ３もしくはＲ５の意味を有し、
Ｒ４は式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ６の基を表す）で示される化合物を、次式：で示される化合物又はその塩と反応せしめることにより
得られ、この方法で有利に得られる式■ａの化合物はそ
の場で生成されその１１式■の化合物を合成する反応争
件下で更に反応させることにより式１の化合物を直接得
ることが可能である。

Ｘ１が式：−０−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ，）−Ｃｏ−Ｘ１’
の基を表し、Ｘ１′がＸ２と共に共通の結合を表し、基
Ｒ３′及びＲ５′のうちのいずれか一つが式：−Ｏ−Ｃ
Ｏ−Ｃ（Ｒ７）−Ｐ（Ｘ３）３の基を表し、基Ｒ３′及
びＲ３′のうちの他の基が場合によりＲ３もしくはＲ１
の意味を有し、Ｒ４′が式：−ＣＯ−Ｒ６の基を表す式
■ａの出発物質を製造する場合には、出発物質として、
例えば次式：〔式中、Ｒ８″′又はＲ６′は式：−０−ＣＯ−ＣＨ（
Ｒｙ）−Ｈａｔ（Ｈａｌは臭素原子等のハロゲン原子を
表す）の基を表す〕で示される化合物が使用され、塩基の存在下で式：Ｐ（
Ｘ５）３の化合物と反応せしめられる。

式１の新規な化合物は、次式：（式中、Ｒ６′′は式：−Ｃ（Ｒ６）（Ｘ６′）−ＣＯ
−Ｒ６の基を表し、変換基Ｘ５、Ｘ６．Ｘ５′及びＸ６
′はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を表すか、ある
いは変換基Ｘ、及びＸ、並びに為′及びＸ６′の対のう
ちいずれか一つは共通の結合を表し、他の対の変換基は
それぞれ水素原子又はハロゲン原子を表すか、あるいは
他の対の変換基のうちいずれか一つは水素原子を表し、
かかる対の他の変換基は適宜の脱離用能基を表す）で示される化合物又はその塩から、式：Ｘ５′−Ｘ６′
及び／又はＸ５−Ｘ６の化合物を除去して一もしくは二
の付加的な結合を形成せしめることにより製造してもよ
いが、必要ならば、その方法により得られる異性体混合
物を各異性体に分離して所望の異性体を単離し、更に望
むならば、得られた化合物を別の弐Ｉの化合物に変換し
及び／又は得られた遊離化合物を塩に変換するか、ある
いは得られた塩を遊離化合物又は別の塩に変換すること
によって製造してもよい。

脱離可能基Ｘ、もしくは為及び／又はＸ、′もしくはＸ
６′として適切なものは、例えば、　ヒドロキシル基、
ハロゲン原子、場合によりハロゲン原子等テｆｆｆ　換
された低級アルカンスルホニルオキシ’４　ノスルホニ
ルオキシ基、場合によυハロゲン原子又ハ低級アルキル
等で置換されたフェニルスルホニルオキシ基、ジメチル
スルホニウム等のジ低級アルキルスルホニウム、トリメ
チルアンモニウム等の１・り低級アルキルアンモニウム
又はジメチル−Ｎ−オキシド了ミノ等のＮ−オキシド−
ジ低級アルギルアミノ基等である。同様に適切なものと
しては、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキル−チ
オカルボニルオキシ基（チオノエステル型）、低級アル
コキシ−チオカルボニルオキシ基（チオ炭酸エステル型
）又は低級アルキルチオーチオヵルボニルオキシ基（キ
サントゲン酸エステル型）等が例示される。

式■の化合物の塩としては、例えばＲがカルボキシル基
である限りにおいて、そのナトリウム塩等のアルカリ金
り塩のような塩基との塩、並びに相当するヨウ化物又は
過塩素酸塩等のようなハロゲン化水素酸もしくはオキシ
ハロゲン酸等の鉱酸で例示される強酸とのオギソニウム
等が挙げられる。

Ｘ、及びＸ。又はＸ６′及びＸ６′が水素原子を表す式
厘の化合物からＸ、−Ｘ６又はＸ、′−Ｘ１．を除去す
るためには、例えば、テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノン
、２．３−ジクロロ−５，６−ジシアツーＰ−ベンゾキ
ノンもしくはフェナントレン−９，１０−−キノン等の
キノン、ビス（トリフルオロ酢酸）ジフェニルセレニウ
ムもしくは二酸化セレニウム等のセレニウム化合物、セ
レニウム、四酢酸鉛又Ｖ」−過塩素酸トリフェニルメチ
ル等の温和な酸化剤又は脱水素剤の存在下で酸化するこ
とにょシ行ってもよい。他の可能性としては、例えば、
Ｘ、及びＸ６又はＸ、′及びＸ、′が水素原子を表す式
肩の化合物を、Ｎ−ハロコハク酸イミド等のハロゲン化
剤で処理して、ハロゲン化することにより、基Ｘ、及び
Ｘｌｌ又は基Ｘ、′及びＸ。′の−が水素原子を表し２
、他がハロゲン原子を表す式菌の化合物を形成し、次い
で、例えばジメチルフェニルアミン又はピリジン等−の
第三級アミンのような塩基を用いて脱ハロゲン化水素す
る方法がある。

式訳の化合物もしくはその塩から式：Ｘ、Ｘ。又はＸ５
’−Ｘ、’（基Ｘ５及びＸ６又はＸ５′及びＸ、′の一
は水素原子を表し、他はヒドロキシル基を表す）の化合
物を除去するＫは、慣用法により、！１￥に類似反応に
関する文献から公知となった方法によって実施される。

反応は、必要であれば、冷却下又は加熱しながら及び／
又は触媒存在下で実施される。

好適な触媒は、好ましくは酸である。酸としては、硫酸
、ハロケン化水素酸もしくはポリリン酸等の鉱酸のよう
な無機酸又は酢酸等の低級アルカンカルボン酸のような
有機酸が例示される。式：Ｘ、−Ｘ６又はＸ５′−Ｘ６
′（基Ｘ、及びＸ、′の−は水素原子であり他はハロゲ
ン原子、スルホニルオキシ基、ジ低級アルキルスルホニ
ウム基、トリ低級アルキルアンモニウム基又１ｄＮ−オ
キシド−ジ低級アルキルアミノ基である）の化合物の脱
離（除去）は、特に塩基の存在下で実施される。塩基の
適切なものとしては、水酸化ナトリウムもしくは水酸化
カリウム等のアルカリ全屈水酸化物、炭酸ナトリウムも
しくは炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸基、ナトリウ
ムメトギシド等のアルカリ金属−１ルコラート、又はｔ
ｅｒｔ−ブヂルアミン、ジメチルアミン、トリエチルア
ミンもしくはピリジン等の第一、第二もしくは第三アミ
ンのようなアミン類が例示される。必要であるならば、
操作目５、例えば、メタノールもしくはエタノール等の
（＋！級アルカノールの如きアルコール等の不活性溶媒
中、ジオキ→ノンもしくはテトラヒドロフラン等のエー
テル中及び／又は窒素ガス等の不活性ガス中で実施され
る。

したがって、弐躇の化合物から水Ｘ、−Ｘ、又はｘ、’
−ｘ、’を除去するには、硫酸もしくはハロゲン化水素
酸等の鉱酸の如き酸の存在下で好適に実施され；塩化水
素等のハロゲン化水累又はｐ−トルエンスルホン酸等の
スルホン酸の脱離ＱＪ１、例えば、トリエチルアミンも
しくはピリジン等の第三アミンの存在下で行う如く、塩
基性条件下で実施されニトリメチルアミン等の第三アミ
ン、ジメチルヒドロキシアミン等のヒドロキシアミン又
は酢酸等の低級アルカンカルボン酸の脱離は、加熱しな
がら実施される。式：ｘ、−ｘ、及び／又はｘ、’　−
ｘ、’　（基Ｘ、及びＸ、又はＸ、′及び為′のうちい
ずれか−っは水素を表し、他の基は低級アルカノイルオ
キシ基、低級アルキル−チオカルボニルオキシ基、低級
アルコキシ−チオカルボニルオキシ基又は低級アルキル
チオ−チオカルボニルオキシ基を表す）の化合物の除去
は、例えば約１００〜約２５０℃の温度範囲で、例えば
チュガエフ（Ｃｈｕｇａｅｖ　）反応に従い熱分解する
ことにより、加熱下で実施される。

Ｘ、及び為及び／又はＸ、′及びＸう′がそれぞれ塩素
、臭素もしくはヨウ素等のハロゲンを表す場合は、例え
ば、相転移触媒の存在下、亜鉛もしくはマグネシウム等
の塩基性金属の存在下；ジメチルスルホギシドのアルカ
リ金属塩等の如き有機金属還元系；アセトン中のヨウ化
ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物又は硫化すｌ・リ
ウム等のアルカリ金属硫化物の存在下等の如き還元色性
１で、１もしくは２分子のノ・ロゲンを脱離して−もｌ
〜くは二の付加的な結合を形成してもよい。

式曹の出発物質又はぞの塙ｔｊ２、それ自体が周知の方
法によって主としてその場で形成され、更に、反応条件
下においてそれらを単離することなく変換せしめると、
所望の式Ｉの化合物が形成される。

Ｘ５−Ｘ６の除去は、塩化と同時に又は続いて環化が起
る反応によって行われる。

例えば、Ｘ、が水素原子を表し、Ｘ、が水素原子又は適
宜の脱離基を表し　Ｒ，４″′が式：ｃ（Ｒ，）（Ｘ！
ｌ’）Ｃ（Ｒ？）（Ｘ６’）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８（ＸＰ’
及びＸ、’は共に付加的結合を形成する）の基を表す式
■の化合物は、次式：〔式中、Ｘ、は式：−Ｃ（＝０）−Ｃ（Ｒ１）−Ｃ（Ｘ
６”）−Ｒの基又はその互変異型（Ｘ、′はヒドロキシ
ル基、ハロゲン原子、スルホニルオキシ基、アシルオキ
シ基、低級アルキルチオ基又は場合によシ置換され及び
／又はＮ−オキシド化されたアミン基を表す）を表し、
Ｘ８はヒドロキシル？を表す〕で示される化合物を環化
せしめることにより得られるが、必要ならば、触媒が存
在し、例えば約−１０〜約＋１００℃の温度範囲内で冷
却もしくは加熱しながら行う不活性な製造条件下で、か
つ不活性なン簀媒中で、場合によシ得られた式はの化合
物（Ｘ５は低級アルキルチオ基又は、場合により置換さ
れたアミン基を表す）の存在下においで、慣用法に従い
この基を徹底的にアルキル化し、更にそれを本発明に従
い反応イミ注下で反応せしめることにより得られる。触
媒としては、好ましくは、例えば、硫酸、クロロスルホ
ン酸、ポリリン酸又は塩化水素酸、臭化水素酸もしくは
ヨウ化水素酸等のハロゲン化水累酸のような鉱酸の如き
酸が使用されるが、これらは、場合によシ酢酸無水物等
のカルボン酸無水物又は酢酸等のカルボン酸との混合物
として使用される。

また、Ｘ、が式：−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｒ，の基を表
し、Ｘ６が式：−０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈの基を表す式■ａ
の化合物を上記した条件下で反応せしめることにより、
Ｘ、′がヒドロキシル基を表す式１ａの化合物を形成す
ることも可能であり、又は、これらの化合物な一場合に
よυ直接その１を環化させ、得られた式冒の化合物を本
発明により単離することなく式Ｉの化合物に変換せしめ
ることも可能である。

Ｘ、及びＸ６が特に水素原子を表す弐■の化合物は、次
式：で示される化合物をそのまま、酸存在下で、次式：ＨＯ
ＯＣ−Ｃ（Ｒ１）＝ＣＨ−Ｒ（■ｃ）で示される化合物
と塩化せしめることによって、相当する式■の化合物を
製造することができる。

この操作における適切な酸としては、ポリリン酸等の鉱
酸又はフッ化水素酸等のハロゲン化水素酸が埜げられる
。

Ｘ、及びＸ６が共通した結合を形成し　Ｈ，′ｎが式：
％式％（１） −は水素原子を表し、他は水素原子又は適宜の脱離可能
基を表す）の基を表す式■の化合物は、例えば、次式：〔式中、基Ｒ３″及びＲ５′のうちいずれか一つはヒド
ロキシル基を表し、他の基は場合によりＲ８又はＲ５の
意味を有し、Ｒ１゜は式：−Ｃ（Ｒ，）−Ｃ（Ｒ７）−
Ｃ（＝Ｏ）−Ｒｏ（Ｒｏは適宜の脱離基を表す）の基を
表す〕で示される化合物に、式Ｘ５′−Ｘ、’の化合物を付加
せしめることにより得られ、更に、得られた化合物を環
化させると和尚する弐可の化合物が形成される。

好適な脱離基Ｒ０としては、例えば、ヒドロキシ、塩素
原子等のハロゲン原子、メトキシもしくはエトキシ等の
低級アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、低
級アルカノイルオキシ等の−ｒシルオキシ又は場合によ
り置換されたベンゾイルオキシ基等の基が考えられる。

上記した方法の好ましい態様では、式■ａ及びｌｂの化
合物から出発させると、相当する式■の化合物が得られ
、これを前記の反応争件下で反応せしめると本発明にか
かる化合物が形成される。

また、式■の化合物又はその堪は、次式：（式中、Ｒｏ
はＲに変換され得る基を表す）で示される化合物におい
て、Ｒｏ全基ＲＩＣ変換−ピしめることにより製造して
もよく、望むならば、得られた化合物を別の式Ｉの化合
物に変換し、及び／又は得られた遊離化合物を塩に変換
するか２．又は得られた塩を遊離化合物もしくは別の基
に変換してもよい。

置換基Ｒ８は、例えば、水、相当するアルコール、好適
なアミン誘導体もしくはアンモニアを加溶媒分解剤とじ
て用いる加水分解、加アルコール分解、加−ｒミン分解
もしくは加アンモニア分解等の加溶媒分解等によって基
Ｒに変換してもよい。かかる基Ｒ９とじて目、まだ、例
えば、テトラゾリル基Ｒ以外の基に加えて、無置換、エ
ステル化もしくはシアン基等のアミド化されたカルボキ
シル基Ｒ以外の官能性変換カルボキシ基：クロロカルボ
ニル等のハロカルボニジしのような無水物化されたカル
ボキシル基；低級アルカノール等のアルコールで工・−
チル化され及び／又はハロゲン化水素酸の如き鉱酸で無
水物化された、例えば、トリメトキシストリクロロ−も
しくはジメトキシクロロメチル等のトリ低級アルコキシ
−、トリハローもしくは低級アルコキシハロメチルのよ
うカオルトＦＦ基；低級アルカンカルボン酸等のカルボ
ン酸で無水物化されたカルボキシル基；又はアセトキシ
カルボニルもしくはエトキシカルボニルオキシ等の低級
アルカノイルオキシカルボニルのようなカルボン酸セミ
エステル等が挙げられる。また、例えば、アミジノもし
くは低級アルキノアミジノ等のアミジノ基；イミノクロ
ロ−もしくけアミノジクロロメチル等のイミド−もしく
はアミド−ハロゲン化物基のようなイミノエステル基；
エチルチオカルボニルもしくはチオカルボニル等の低級
アルギルチオカルボニル基のような無置換、エステル化
又ｔよアミド化されたチオカルボニル基等の官能性変換
カルボキシル基が考えられる。

無置換、エステル化又ｔ」、アミド化されたカルボキシ
ル基Ｒ以外のかかる基は、例えば、加水分解によって無
置換のカルボキシル基Ｒに変換してもよく、一方、例え
ばシアン基、イミノニスデル基又はアミジノ基は加水分
解されてアミド化されたカルボキシル基Ｒが形成され、
更にオルトエステル基は加水分解されてエステル化され
たカルボキシル基Ｒを形成する、無水物化されたカルボ
キシル基は、例えば、加アルコール分解又は加アミノ分
層もしくは加アンモニア分解によって、それぞレエステ
ル化又はアミド化されたカルボキシル基に変換すること
が可能である。

加溶媒分解反応は、加溶媒分解剤を用いる常法に従い実
施されるが、必要であれば触媒存在下、溶媒もしくは希
釈液中で、冷却もしくは加熱しながら、及び／又は、不
活性ガス下で実施する。触媒として好適なものは、例え
ば、加水分解を行う場合、硫酸もしくは塩酸等の鉱酸及
び水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム又は炭酸ナ
トリウムもしくは炭酸カルシウム等のアルカリ金属水酸
化物もしくは炭酸塩のような酸性あるいは塩基性試剤等
である。加アルコール分解又は加アミン分解の場合は、
触媒として、例えば、前述した試剤等の塩基、トリエチ
ルアミン等のトリ低級アルキルアミンのような第三アミ
ン又はビリジンヲ用いてもよい。

更に、Ｒに変換され得る基とは、酸化によって、場合に
より水和されたホルミル基等の基Ｒに変換され得る基Ｒ
８である。これらは、酸化反応の過程で、例えば、場合
によりα、β−不飽和、α、β−ジヒドロキジル化もし
くは芳香族脂肪族カルボン酸から、又は場合によジエス
テル化されたヒドロキシメチル基からその場で形成して
もよく、あるいり、例えばそれらのアセタール、アシラ
ール（ａｃｙｌｎｌｌＩ）もしくはイミンの−のような
それらの官能性誘導体の−から遊離させるのが有利であ
る。用台にょシα、β−不飽和の又はα、β−ジヒドロ
キジル化されたカルボン酸のアシル基とじでシよ、アセ
チル等の低級アルカノイルの如きアルカノイル基；アク
リロイル、クロトニルもしくは場合により官能基的に変
換されたフマルノーシよ７１／イン酸等のα、β−不飽
和化された脂肪族千ノーもしくはジカルボン酸のアシル
基：場合により１打換されたシンナモイル等のα、β−
不飽和芳香族脂肪族カルゼン酸のアシル基：又は酒石酸
等の脂肪族α、Ｉ−ジヒドロキシジカルボン酸もしくは
エステル又はアミド等の−それらのモノ官能性カルボキ
シ誘導体のアシル基が例示される。エステル化されたヒ
ドロキシメチル基としては、例えば、塩化水素酸もしく
は臭化水素酸等のハロゲン化水素酸の如き鉱酸によって
又は酢酸もしくは場合によシ置換された安息香酸等のカ
ルボン酸によってエステル化されたヒドロキシメチル基
等が挙げられる。アセタール化すれたホルミル基として
は、例えば、ジメトキシ−、ジェトキシもしくはエチレ
ンジオキシ−°アセチル等の低級アルカノール又は低級
アルカンジオールでアセタール化されたホルミル基が挙
げられる。

アシン・−ル化されたホルミル基とは、例えは、鉱酸で
アシラール化されたものをいい、例えばジクロロメチル
等のようなジハロメチル基を意味する。

酸化によりカルボキシル基に変換され得るその他の基Ｒ
６とじてＵ、例えば、ジェトキシメチル等のアセタール
化されたホルミル基を５位に有する２−フロイル基の如
く、場合によ＃）置換された２−フロイル基が挙げられ
る。更に１低級アルキル基等ノーｙ　／ｌ／キル基は、
酸化されてカルボキシル基を形成することができる。

酸化によりＲに変換され得る他の基Ｒ６ｙＪ、低級アル
コキシメチル基等のエーテル化されたヒドロキシメチル
基であるが、これは、酸化されてエステル化されたカル
ボキシル基Ｒを形成することができる。

酸化は、それぞれの場合において、例えば酸化剤と反応
させる等の常法に従い実姉される。間化剤として好適な
ものとしては、例えば、酸素−オシンー過酸化水素等の
鍋酸化物；トリプルオロ過酢酸もしくはｍ−クロロ過安
息盾酸等の損枦カルボン酸の過酸化物；遷移金属の酸化
性化合物、背に、亜クロム酸銅塩等の銅化合物、酸化銀
（Ｔ）もしくは銀ピコリネート等の銅化合物、塩化クロ
ミル（ｃｈｒｏｍｙｌ　ｏｈｌｏｒｉｄｅ　）、三酸化
クロム、アルカリ金属クロム酸場又は重クロム酸塩（例
えば亀クロム酸カリウム）の如きクロム化合物、＝、酸
化マンガンもしくはアルカリ全屈過マンガン酸」Ｘ等の
マンガン化合物のような周期律表亜族１．■、■及び鴇
の元素の酸化性化合物；アルカリ金属ヨウ素酸塩もしく
は過ヨウ素酸塩等のハロゲン−酸素化合物；臭素もしく
は塩素等のハロゲン；アルカリ金属次亜Ｊμ素酪酸塩ヨ
ウ素酸塩、過ヨウ素酸塩もしくは過ヨウ素酸等のハロゲ
ン−酸紫化合物；硝酸等の窒累含有酸：相当する無水物
により濃縮された硫酸が挙けられる。必要ならば、酸化
剤の混合物を使用することも司能である。

操作は、しばしば、水酸化ナトＩＪウムもしくは炭酸ナ
トリウム等のアルカリ金属水酸化物又は炭酸塩の如き填
基；ピリジン等の環状アミンの如きアミン；トリエチル
アミン等の低級アルキルアミン；硫酸もしくはハロゲン
化水素酸等の鉱酸の如きプロトン酸；酢酸等の低級アル
カンカルボン酸の如き有機カルボン酸の存在下、場合に
より冷却もしくは加熱しながら行われる。

溶媒又は希釈液として好適なものは、例えば、水；ジオ
キサン、エチレングリコールもしくはジエチルエーテル
等のエーテル；アセトン等のケトン；メタノールもしく
はエタノール等の低級アルカノールの如きアルコール；
ジメチルホルムアミド等のアミド；酢酵等の低級アルカ
ンカルボン酸の如きカルボン酸：又はそれらの混合物が
挙げられる。

ホルミル基又はヒドロキシメチル基からカルボキシル基
を形成するための酸化及びニーデル化されたヒドロキシ
メチル基からニスデル化されたカルボキシル基を形成す
るための酸化は、例えば、ピリジンもしくはアセトン水
溶液中、窄温で過マンガン酸カリウムにより有利に行わ
れる。アセタール化されたホルミル基及びイミノメチル
基は、好ましくは、酸性条件下、例えば硫酸中、クロム
酸ナトリウムもしくは重クロム酸カリウムで酸化される
。酒石酸のアシル基等のα、β−ジヒドロキジル化脂肪
族カルボン酸のアシル基は、過ヨウ素酸で有利に酸化さ
れる。低級アルキル基は、例えば二酸化セレンを使用し
、例えば水性ジメギザン中で加熱することにより酸化す
ることができる。１テトラゾリル基Ｒに変換され得る基
としては、イミダシト基が例示されるが、Ｎ’＜基は例
えば、ナトリウムアジドもしくはアンモニウムアジド等
のアルカリ金Ｆベアシトの如きアジドとシアノ基Ｒ６を
必要ならば、加熱しながら、好１しくは環化アンモニウ
ムもしくは塩化アルミニウム等のハロケン化物の存在下
で反応せしめ、更に、例えば不活性溶媒中、反応条件下
でテトラゾリル基Ｒに変換することができる。

式■の出発物質及びその塩は、それ自体が公知の方法に
より製造される。例えば、それらは、プロトン酸及び／
又はルイス酸の存在下、好ましくは式■ａ、■ａ及び■
ｄの化合物の環化について上記した如く、次式：［Ｘ６は水素原子を表し、Ｘ、。は式：　−ｏ−Ｃ（Ｒ
ｏ）＝Ｃ（Ｒ，）−Ｃ（−ｏ）−Ｒ９（Ｒ９は適宜の脱
離基を表す）の基を表す〕で示される化合物をその場で塩化することによシ製造す
ることができる。

好ましい脱離基としては、例えば、ヒドロキシル、塩素
原子等のハロゲン原子、メトキシもしくはエトキシ等の
低級アルコキシ、場合により置換されたフェノキシ、低
級アルカノイル刊ギシもしくは場合により置換されたペ
ンソイルメ虚シ等のアシルオキシ基が考えられる。

式■の化合物を製造する他の方法は、次式。

（式中、Ｘ、′は式：　−Ｃ（＝０）　−Ｃ■Ｔ（Ｒ，
）−Ｃ（＝Ｏ）−九の基を表し、Ｘｌｌ’ｌ’はヒドロ
キシル基を表す）で示される化合物を縮合せしめること
からなる。

反応は、式隨の化合物を製造しく式ｉｎ　　の化合物か
ら出発する）、続いて酸存在−１で更なる反応を行う方
法によって同様に実施される。

別の方法として、式■の化合物は、例えば次式：（式中
、Ｒ８゜は式：−Ｃ（Ｒｓ）＝Ｃ（Ｒ，）−Ｚ’−Ｒ，
の基を表し、基２′及び２のうちいずれか一つはカルボ
ニル基に変換され得る基を表し、他の基はカルボニル基
又はカルボニル基に変換され得る基を表す）で示される化合物及びその塩もしくは互変異性体におい
て　２１及び２．／又は２をカルボニル基に変換せしめ
ることにより得てもよいが、望むならば、得られた化合
物を別の式Ｉの化合物に変換し及び／又はイｉられた遊
離化合物を塩に変換し、あるいｔ、Ｊ−得られた塩を遊
ｎ１ト化分物もしくは別の塩に変換してもよい。

カルボニル基に変換され得る基Ｚ′又は２としては、メ
チレン、ヒドロキシメチレン、ジハロメチレン、チオカ
ルボニル又はイミノメチレン基が例示される。

メチレン又はヒドロキシメチレン基は、公知の方法でカ
ルボニル基に酸化することにより変換されるが、その変
換は通常の酸化剤の存在下で起こる。かかる酸化剤とし
ては、クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウム、クロ
ム酸ｔｅｒｔ、−ブチルもしくは三酸化クロム（例えば
、ピリジン錯体の形のもの）笠のクロム酸化合物、又は
過マンガン酸カリウム等のマンガン化合物が例示される
。

ジハロメチレン基又はイミノメチレン基ＺモＬ〈は２′
は、例えば、水及び／又は低級アルカノールで処理する
等の加水分解により、カルボニル基に変換される。同様
に、チオカルボニル基は、場合によシ周期律表第１ｂ、
　　ｌｈ又はｌｈ族の化合物の存在下、例えば（酸化物
）加水分Ｗｅに上り、カルボニル基に変換され得る。好
適な加水分解促進剤としては、酢酸水銀（■）もしくは
塩化水銀（■）、トリフルオロ酢酸タリウム（Ｉ）又は
酸化銀等の水銀、タリウム又は銀化合物が例示される。

反応は、例えば、何も存在さぜずに、又ｌｊ、通常好適
な溶媒、希釈液もしくはその混合物中で、公知の方法に
従い、実施してもよいが、仁れらの反応を例えば約０〜
約２００℃の温度範囲内で、冷却、室温又は加熱しなが
ら行うことも可能であり、必要であれば、加圧下及び／
又は不活性ガス昇囲気中で行ってもよい。

式Ｖの出発物質は、公知の方法で製造してもよい。例え
ば、２がメチレン又はヒドロキシメチレン基を表す式■
の化合物を製造するためには、出発物質として、次式：（式中、Ｍは水素）（に子又はアルカリ金属カチオン等
の金属カヂオンを表し、Ｘｌ、は水素原子又は場合によ
り例えばアセチル等のアシル基で保護されたヒドロキシ
ル基を表す）で示される化合物又はその塩もしくｔよ異性体を用いる
が、この化合物は例えば環化を促進する強酸の存在下で
環化される。２がジハロメチレン基金表す式■の化合物
を製造するためには、１’！Ｉえば、式■の化合物を塩
化チオニルもしくカ」、３Ｂ化ｊギザリル等のハロゲン
化剤で処理し、次いで基Ｒ６から　　　。

基Ｒへの変換を前記した方法により行う。寸だ、式■の
化合物から始めて、例えば相当する式バの化合物を例え
ばｐ、ｓ、。と反応ぜしめることにより式■（式中、２
はチオカルボニル基を表す）の化合物が得られ、次いで
前記した方法で基Ｒ６をＲに変換する。

本発明により得られる一般式Ｉの化合物は、公知の方法
で別の一般式Ｉの化合物に変換させてもよい。

例えば、遊離、エステル化及υ・アミド化カルボキシル
基Ｒは、お互いに変］（へしλトっ′Ｃもよい；ｆｌｌ
えは、遊離カルボキシル基は、営法によりエステル化さ
れたカルボキシル基ＲＫ変換してもよいが、好マしくは
、低級アルカンカルボン酸エステル、トリ低級アルキル
亜リン酸エステル、ジ低級アルキル亜硫酸エステルも１
７〈はピロ炭酸ニスデル等のカルボン酸、亜リン酸、亜
硫酸又は炭酸のエステル：ａ当するアルコール又はその
オレフィン誘導体と塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、ベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸もＬ＜はメタン
スルホン酸とのエステル等の鉱酸エステル又はスルホン
酸エステルの如き相当するアルコール又は反応性誘導体
と反応せしめることによシ変換することができる。

相当するアルコールとの反応は、プロトン酸（例えば、
塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ホウ酸、ベン
ゼンスルホン酸及び／又はトルエンスルホン酸）又はル
イス１ｌｆｆ　（例えば、三フッ化ホウ累エーテル錯体
）のような酸性触媒の存在下、不活性溶媒中、特に過剰
のアルコールを用いで、要すれば、脱水剤（水結合剤）
の存在下及び／又は蒸留（例えは共沸蒸留）によって反
応によ　セ生成した水を除去し外からかつ／又は高温に
て行うのが有利である。

相当するアルコールの反応性誘導体との反応は、慣用の
方法にて行うことができるが、その場合、エステル、亜
硫酸エステル、炭酸エステルを用い、反応は、例えば、
上述したような酸性触媒の存在下、芳香族炭化水素（例
えば、ベンゼン又目、トルエン）のような不活性溶媒中
で、あるいす１、該アルコール討導体又は相当するアル
コール’ｃ　鍋剰Ｋｌ用いて、要すれば、例えば、共沸
蒸留などによって、反応によシ生成した水を留去しなが
ら行う。

鉱酸又はスルホン酸のエステルを・出発物質とする場合
には、エステル化ずべき酸し１１、塩（例えば、ナトリ
ウム塩又はカリウム塩）の形で反応せしめるのが有利で
あり、反応操作は、要すれば、無機塩基（例えば、ナト
リウム、カリウム又は、カルシウムの水酸化物もしくは
炭酸塩）又ｔｉ第三窒紫を含む塩基（例えば、トリエチ
ルアミノ又は、ピリジン）のような塩基性縮合剤の存在
下、要すれば、上述した第三窒素塩基の一又は極性溶媒
（例えば、ジメチルホルムアミド）の如き不活性溶媒中
で、及び／又は高温において行われる。

オレフィンとの反応は、例えば、ルイス酸（例えば、三
フッ化ホウ素、パラトルエンスルホン酸等のスルホン酸
の如き酸性触媒又は、特に塩基触媒（例えば、水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウム）の存在下、有利には、エ
ーテル（例えば、ジエナルエーテル又はテトラヒドロフ
ラン）の如き不活性溶媒中で行われる。

遊離のカルボキシル基Ｒは、慣用の操作法によって、ア
ンモニア又は少なくとも一の水素原子を有するアミンと
、例えば、ベンゼン又はトルエンを用いる共沸蒸留によ
るか加熱乾燥によって、中間に生成したアンモニウム塩
の脱水を行いながら、反応させることによジアミド化さ
れたカルボキシル基Ｒに変換することもできる。

上述した、遊離カルボキシル基Ｒのエステル化又はアミ
ド化カルボキシル基Ｒへの変換は、しかしながら、次に
示す方法によっても行うことができる。Ｒがヒドロキシ
ル基を表す式１の化合物は、先ず、通常の方法によって
反応性誘導体に変換せしめられる。例えば、リン又はイ
オウのハロゲン化物によって（例えば、三塩化リン、三
臭化リン、五塩化リン又はチオニルクロリドによって）
酸塩化物に変換するか、あゐいは、相当するアルコール
又はアミンとの反応によって、反応性エステル、スナワ
チ、フェノール、チオフェノ・−ル、ｐ−二トロフェノ
ール又はシアノメチルアルコールトノエステルの如き電
子吸引性措造を有するエステルへ、もしくは、イミダゾ
ール又ハ３，５−ジメチルピラゾールから誘導されるア
ミドの如き反応性アミドへと変換せしめられる。かくし
て得られた誘導体は、次Ｋ、例えば、下記に相当するア
ルコール、アンモニア又は少なくとも−の水素原子を有
する相当するアミンを用いたニスデル交換反応、アミド
交換反応又はエステル化及びアミド化カルボキシル基Ｒ
の相互変換について述べるようにして、慣用の操作法に
よって反応せしめられ所望の基Ｒが形成される。

さらにまた、エステル化されたカルボキシル基Ｒを、慣
用の操作法、例えば、塩基性試薬及び酸性試薬（例えば
、水酸化すトリウムや水酸化カリウムのような強塩基、
塩化水素酸、硫酸又はリン酸のような鉱酸）の存在下に
おける加水分解によって遊離カルボキシル基Ｒに変換し
たす、するいは、アンモニア又は少なく、とも−の水素
原子を有する相当するアミンとの反応によってアミド化
された基ＲＫ、変化することも可能である。

エステル化されたカルボキシル基Ｒは、また、慣用の操
作法、例えば、相当する金属アルコラード（例えば、相
当するアルコールのナトリウムアルコラード又はカリウ
ムアルコラード）との反応、あるいは、例えば強塩基（
例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム）又は、
鉱酸（例えば、塩化水素酸、硫酸又はリン酸）、有機ス
ルホン酸（例えば、パラトルエンスルホン酸）もしくハ
ルイス酸（例えば、三フッ化ホウ素エーテル錯体）の如
き強酸の触媒の存在下におけるアルコール自身との反応
によって反応せしめられ、異ったエステル化カルボギシ
ル基Ｒを形成することもできる。

アミド化されたカルボキシル基Ｒは、慣用の操作法、例
えば、強塩基（例えば、ナ）　ＩＪウムやカリウムの水
酸化物又は炭酸塩のようなアルカリ金属又はアルカリ土
類金屑の水酸化物又は炭酸塩）又は強酸（例えば、塩化
水素１λ、硫酸又はリン酸のような鉱酸）の如き触媒の
存在下で加水分力りすることにより遊離のカルボキシル
基に変換することができる。

アルケニル又はアルキニル基は、例えば、接触水素化に
よって低級アルキル基に還元することができるが、該還
元反応は、場合により活性炭等の相体に担持されたパラ
ジウムあるいｔよラネーニッケルの如き水素化触媒の存
在Ｔで行われる。反応は、例えば、約２０〜約１００℃
での加熱下及び／又は加圧下で行うど有利である。

本発明によって得られる弐Ｉの化合物において、低級ア
ルカノイル基Ｒ２を、例えば塩基（例えば、５０チのナ
トリウム溶液におりるようなアルカリ金属の炭酸塩）を
用いて処理することによって、水素原子に変えることも
可能である。

もし、置換基Ｒ２，Ｒ，及びＲ６のうぢの少なくとも−
が、置換基として、ヒドロキシル基を含有している場合
には、このヒドロキシル基は、それ自体公知の方法でエ
ステル化され得る。アルコール成分（例えば、エタノー
ルのような低級アルカノール）との反応は、例えば、鉱
酸（例えば、硫酸）のよりな酸又は脱水剤（例えば、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド）の存在下における反応
によって低級アルコキシル基とすることができる。逆に
ニーテルは鉱酸（例えば臭化水素酸のごときハロゲン化
水素酸）又は、三フッ化ホウ素のような主グループ■に
属する元素のハロゲン化物の如きルイス酸のような酸類
によって開裂せしめられるか、ビリジニウムハロゲン化
物（例えば、ビリジニラムクロリド）、チオフェノール
によって、あるいは、アルギルアミド類（例えば、メチ
ルアミン）の如き塩基による開裂によって開裂されアル
コール類を形成する。

さらに、ヒドロキシル基は、例えば、所望のアルカンカ
ルボン酸（例えば、酢酸又はその反応性誘導体）との反
応によって、例えば、プロトン酸（例えば、塩化水素酸
、臭化水素酸、硫酸又はリン酸もしくはベンゼンスルホ
ン酸）の如き酸の存在下、もしくは、三フッ化ホウ素の
ようなルイス酸の存在下、あるいは、ジシクロへキシル
カルボジイミドのような脱水剤の存在下で、低級アルカ
ノイルオキシ基に変換することができる。逆に、エステ
ル化されたヒドロキシル基は、例えば、塩基触媒反応に
よって加溶媒分解せしめヒドロキシル基を形成すること
ができる。

生成し九式ｌの遊離化合物は、それ自体公知の操作法で
、塩に変換することができる。ヒドロキシル基鳥及びＲ
３並びにカルボキシルルカリ金属の水酸化物のような相当する塩基を用いて、
塩基との塩に、おるいは、上述したようなオキソニウム
塩を形成する酸を用いて処理することによジオキソニウ
ム塩に変換される。

生成した塩は、それ自体公知の操作法で、例えば、鉱酸
のような酸性試薬又は水酸化ナトリウムのよう力塩基を
用いて処理することによって、遊離化合物に変換するこ
とができる。

塩を含むこれらの化合物は、また、それらの水和物の形
で得ることもでき、あるいは、結晶化のために用いられ
た溶媒を含有することもできる。

本願の新規なる遊離化合物及び塩の形をした化合物間に
は密接な関係が存在する結果、これ以前の記載及びこれ
以後の記載において、遊離化合物及びそれらの塩は、そ
の意味及び目的に適している限りにおいて、場合によっ
ては、それぞれ、対応する塩又は遊離化合物を意味する
ものと理解すべきである。

選択された出発物質及び方法により、本発明の新規化合
物は、可能な異性体の−の型あるいはそれらの混合物の
形をしていてもよく、例えば、不整炭素原子の数によっ
て対常体のような純粋な光学的異性体の形、あるいは、
ラセミ化合物のような異性体の混合物、ジアステレオマ
ーの混合物又はラセミ化合物の混合物の形をしていても
よい。

生成したジアステレオマーの混合物及びラセミ化合物の
混合物は、公知の方法によって、それら措成成分の物理
化学的性質の差異に基づいて、例えば、クロマトグラフ
ィー及び／又は分別結晶等により、純粋な異性体、ジア
ステレオマー又はラセミ化合物に分離することができる
。得られたラセミ化合物は、さらに、公知の方法、例え
ば、微生物の助けを借りだ光学活性溶媒からの再結晶法
又はラセミ体の酸と塩を形成する光学活性塩基と酸性最
終生成物を反応させ、かくしで得られた塩を、例えば、
それらの異った溶５％性に基づいて、対掌体がしかるべ
き試薬の作用によって遊離されるジアステレオマーに分
離する方法によって、光学対掌体に分割される。二つの
対掌体のうちのより活性な方を単離することが有利であ
る。

上記の反応は、溶媒、希釈剤、縮合剤及び／又は触媒剤
の存在下又は非存在下、要すれば、低温あるいは高温で
、閉鎖された容器中及び／又は不活性ガス雰囲気中で、
常法に従って、行われる。

本発明は、壕だ、方法のある実施態様にも関するもので
あるが、これによれば、プロセスのいかなる段階におい
てであれ、中間体として得られる化合物を出発物質とし
て用い、残りの段階を行うか、及び／又は、出発物質を
塩、誘導体及び／又はラセミ化合物もしくは対掌体の形
で用いるが、あるいは、特にそれが反応条件下で生成さ
れる。

本発明方法において、冒頭で、特に有用であることを述
べた化合物に到る出発物質を用いるのが好ましい。本発
明は、また、新規な出発物質、それらの用途、例えば、
かかる出発物質を含有している医薬、薬学的製剤の活性
成分としての用途、配合方法及びそれらの製造法にも関
する。

本発明は、特に、式Ｉの好ましい化合物群に到る、式■
ａ、■、■及びＶの出発物質に関するものである。

本発明は、また、式ｌの活性成分又は適切な出発物質を
含む薬学的製剤及びそれらの製造方法にも関するもので
ある。

本発明の薬学的製剤は、温血動物に対する、経口用のよ
うな経腸剤、経鼻剤又は経直腸剤として、あるいはまた
、非経ロ投力剤又はバッカル投与剤として使用される。

単独で、あるいは、常用の担体及び添加剤と共に投与さ
れる活性成分の投与量は、温血動物の種、年令、各個体
の状況及び投与方法によって左右される。約７０Ｋｇの
体重を有する温血動物へ投与される投与量は、例えば、
経口投与の場合には、約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、
好ましくは約２５０η〜約７５０ｍｇである。

本発明の薬学的製剤は、それ自身公知の操作法で、例え
ば、従来の混合、粒状化、糖菓化、溶解又は凍結乾燥法
によって製造される。例えば、経口投与用の薬学的製剤
は、活性成分と固形相体を合わせ、場合により、生成し
た混合物を粒状化し、もし、所望であり必要であれば、
しかるべき添加剤を添加した後、該混合物もしくは粒状
化物を処理し、錠剤又は糖衣錠の芯金形成する。

特に適切な植体は、糖類〔例えば、乳糖、征糖、マンニ
トール（マンニット）又はソルビト−ル（ソルビット）
〕、セルロース調整物又はリン酸カルシウム（例えば、
リン酸三カルシウム又は重リン酸カルシウム）のような
充填剤；例えばコーンスターチ、小麦でんぷん、米でん
ぷん又又はじゃがいもでんぷんを用いたでんぷん糊（ペ
ースト）、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロ
ース及び／又はポリビニルピロリドンの如き結合剤；及
び／又は、所望ならば、上述のでんぷん類、さらには、
カルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン
、寒天、アルギン酸又はその塩（例えば、アルギン酸ナ
トリウム）の如き崩壊剤である。添加剤としては、特に
、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸又はその塩（
例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カ
ルシウム）及び／又はポリエチレングリコールの如キ流
動性調節剤及び滑沢剤が羊げられる。糖衣錠の芯には、
場合により胃液抵抗性のしかるべき被覆がなされ、就中
、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリ
エチレングリコール及び／又は二酸化チタンが含まれて
いてもよい濃縮糖溶液；適切な有機溶媒もしくは溶媒混
合物のラッカー溶液；又は胃液抵抗性の皮膜形成には、
アセチルセルロース・フタレート又はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース・フタレートのようなしがるべきセ
ルロース調製物の溶液が用いられる。染料又は顔料を、
例えば、同定（標識）の目的で、あるいは、活性成分の
異った投与量を示すために、錠剤又は糖衣錠の皮膜に加
えることができる。

さらに、経口投与のための薬学的製剤には、ゼラチンか
らなる乾燥充填カプセル並びにゼラチン及び可塑剤（例
えば、グリセリン又はソルビトール）からなる軟質制止
カプセルがある。乾燥充填カプセル中には、粒状の、例
えば乳糖のような充填剤と混合された活性成分；でんぷ
ん類のような結合剤；及び／又はタルクもしくはステア
リン酸カルシウムのごとき滑沢剤；場合により、安定剤
を含有せしめてもよい。軟ηカプセルにあっては、活性
成分は、脂肪油、パラフィン油又は液状ポリエチレング
リコールのようなしかるべき液体に溶解もしくは懸濁せ
しめられるのが好ましく、その際安定剤を添加すること
も可能である。

直腸に投与される薬学的製剤としては、例えば、活性成
分と基剤との組合せからなる坐剤が挙げられる。適切な
坐剤用基剤としては、例えば、天然もしくは合成のトリ
グリセリド、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリ
コール類及び高級アルカノール類が挙げられる。活性成
分と基剤との絹合せを含んだ直腸用ゼラチンカプセルを
用いることもできるが、この場合の基剤としては、例え
ば、液状トリグリセリド類、ポリエチレングリコール類
及びパラフィン系炭化水素が挙げられる。

非経口投与に特に適切なものは、水溶液の形（例えば、
水溶性塩）をした活性成分の水溶液；活性成分の懸濁液
（例えば、対応する油性注射用懸濁液；これには、ゴマ
油の如き脂肪油もしくはオレイン酸エチル又はトリグリ
セリドの如き合成脂肪酸エステル等の適当な油性溶剤又
はベヒクルが用いられる）；又は、粘度を上昇させる物
質、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース
、ソルビトール及び／又はデキストラン、さらには場合
により安定剤を含んだ水性注射用懸濁液である。

局所投与のだめの薬学的製剤、例えば皮膚の処（ｄのだ
めの製剤には、液状もしくは半固体状の水中油型もしく
は油中水型の乳濁液を含むローションもしくはクリーム
、さらには軟管があるが、これらは、好ましくは保存剤
を含んでいる。

鼻又は口腔に投与して呼吸器系の治療を行うだめの吸入
剤には、例えば、粉体の形あるいは溶液もしくは懸濁液
の液滴の形で薬理学的活性成分を分散しうるエアロゾル
もしくはスプレー（噴霧剤）゛がある。粉体を分散する
性質を有する製剤には、一般的に、活性成分妊加えて、
室温以下の沸点を有する液状噴射性ガスが含まれており
、さらに、所望ならば、液状もしくは固体状の、非イオ
ン性もしくはアニオン性界面活性剤のような担体及び／
又は固体状希釈剤が含まれでいる。拓理学的活性成分が
溶液に外っている製剤は、活性成分の他に、しかるべき
噴射剤を含み、さらにまた、要すれば、付加的な溶媒及
び／又は安定剤を含む。さらにまた。噴射用ガスの代り
に圧搾空気を用いることも可能である。

本発明の薬学的吸入剤は、例えば、エアロゾルをを形成
する混合物、好ましくは固体エアロゾルを形成する混合
物、すなわち、自身の蒸気圧もしくは圧搾空気のごとき
圧搾ガス、笑気又は二酸化炭素の圧力によって、吸入可
能なエアロゾル、好ましくは固体工了口ゾルを形成しう
る混合物である。

本発明は、また、式Ｉの新規化合物及びその塩の、薬理
学的に活性な化合物、特に抗アレルギー剤としての、好
ましくは、薬学的製剤の形をしたものとしての使用に関
するものでもある。　　′以下に示すνＺ施例は、上述
した本発明の詳細な説明するものであるが、これによっ
て本発明は制限を受けるものではない。なお、温度は℃
（摂氏度）で示されている。

実施例１ β−メメチウンベリフエロニル−７−マレイン酸及びβ
−メチルウンベリフェロニルー７−フマル酸の混合物１
０ｇを１２０℃で１時間、ポリリン酸１００ｇと攪拌し
、全体を氷水中に注いだ。

得られた生成物を吸引ろ禍し、次いで水、少量のエタノ
ール及び大量のエーテルで洗い、高真空下８０℃で乾燥
した。この方法により、β−メチルウンベリフエロニル
−７−マレイン酸、４−メチル−２，６−ジオキソ−２
Ｈ．６Ｈ−ベンゾ〔１、２−ｂ：５，４−ｈ’〕ジビラ
ン−８−カルボン酸及び４−メチル−２，１０−ジオキ
ソ−２Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５，６−ｈ’
：］］ジシラン−８−カルボンの混合物が得られた。熱
メタノール中で混合′吻を何度も懸濁させ、しかる後吸
引ろ過することにヨシ、β−メメチウンベリンエロニル
−７−マｌ、ｚイン酸を分離した。ろ過物質中に残存す
るベンゾピランジカルボン酸をシリカゲル２　ｆ）　０
９　中に通じるクロマトグラフィーに伺した。かくして
、融点２７５〜２７７℃の４−メチル−２，Ｊ　ｆ）−
ジオキソ−２）（，１１０）（−ベンゾ［１，２−ｂ　
：　５，６　　ｂ’］ジビラン−８−カルボン酸及び融
点３０１〜３０３℃の４−メチル２．６−シオキンー２
Ｈ，６Ｈ−ベンツ゛［１，２−ｂ　：　５．４−ｂ’］
ジビランー８−カルボン酸が得られた。

出発物質は、例えば以下の方法で製造することができる
： β−メチルウンベリフェロン４８ｆ１アセチレンジカル
ボン酸ジメチルエステル３２ｍ１．水酸化ベンジル−ト
リメチルアンモニウム２　ｍｅ及びジオキサン９０　（
１ｍｅから力る反応混合物を１００℃で約５０分間攪拌
し、更にアセチレンジカルボン酸ジメチルエステル３３
ｍ１及び小さじ一杯の炭酸カリウムを加え、更に４０分
間攪拌した後、全体を２００℃まで冷却し、次の如く直
接に加水分解した。濃度２５％の水酸化ナトリウム溶液
１８０ｍ／及び水８００ｍｌを混合物に加え、全体を１
００℃で５時間攪拌した。冷却稜ろ過し、ろ液を蒸発濃
縮した。残渣を水及び酢酸エチル間に分配せしめ、酸性
化及びエーテルでの抽出後、水相がらβ−メメチウンベ
リフェロニル−７−マレインＩＷ及ヒβ−メチルウンペ
リフェロニル−７−フマル酸の粗混合物を得たが、それ
らは分離することなく更なる処理に付した。

実施例２４−メチル２．６−ジオキソ−２Ｈ、６Ｈ−ベンゾ（１
、２−ｂ：５，４−ｂ′〕〕ジピラン−８−カルボン酸
び４−メチル−２、，１０−ジオキソ−２１■、ｊＯＩ
（−ベンゾ［１，２−ｂ：５．６−ｂ’］ジピラン−８
−カルボン酸の混合物！Ｍ’Ｑ１５時間、メタノール１
５０ｍｅ及び濃硫酸０．４ｍｌと加熱還流した。

次いて反応混合物を０℃まで冷却し、吸引ろ過し、しか
る後少清のメタノール及びエーテルで洗った。

ろ過された物質を、クロロポルム金用いてシリカゲル２
００ｇ中に通じるクロマトクラフィーに付した。最初に
、４−メチル−２，６−シオキソ−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ
［：１，２−ｂ：５，４−ｂ’〕ジピラン−８−カルボ
ン酸メチルエステル（クロロホルムメタノールから再結
晶後のｍ．ｐ．３０８〜３１０℃）が溶出した。次の分
画から融点２６９〜２７０℃（メタノール／クロロホル
ムから）の４−メチル−２，１０−ジオキソ−２Ｈ，１
０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５，６−ｈ’］ジピラン−
８−カルボン酸メチルエステルが得られた。

実施例３４−メチル−２，６−シオキソー２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ［
１’、２−ｂ：５，４−ｂ’］ジピラン−８−カルボン
酸メチルエステル２１を、５時間、氷酢酸２５ｍｅ及び
濃塩酸１２ｍ１と加熱還流した。次いで、反応混合物を
室温せで冷却し、吸引ろ過した。ろ過された物質を少隅
のアルコール及びエーテルで洗い乾燥し、次いでクロロ
ボルムから再結晶させた。

このようにして融点３０１〜３０３℃の４−メチル−２
，６−シオキソー２　Ｆ＋−、６Ｈ−ベンゾ〔１，２ｈ
：５，４　　ｂ’）ジピランー８−カルボン酸がイクら
れた。

また類似した方法により、融点２７５〜２７７℃の４−
メチル−２，１０−ジオキソ−２Ｉ（，１０）Ｉ−ベン
ゾ［１，２−ｂ　：５．６−ｂ’）ジビランー８−カル
ボン酸を製造することができた。

実施例４６−（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピオニ
ル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−８−ブロビル−２
−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ〕ビラン１２．６
Ｆ７５に懸濁された酢酸８５ゴ及び濃塩酸１７　ｍｌを
、６時間加熱３Ｎ流した。次いで、懸濁液を冷却し水６
００ｍｇで希釈した。微細な結晶を吸引ろ取し、水で洗
い、高真空下で乾燥した。

融点２９４〜２９５℃の４−メチル−１０−プロピル−
２，６−シオキソー２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：
５，４−ｂ’〕ジピラン−８−カルボン酸が得られた。

出発物質は、例えば以下の方法により製造することがで
きる：テトラヒドロフラン１．５１に溶解された８−アリル−
７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン１００ｇにラネー
ニッケル１０ｇを加え、室温で約９０分間、水素で還元
した。次いで、触媒を吸引ろ過し、反応混合物を蒸発濃
縮した。エタノール／水から再結晶させると、融点１８
０〜１８２℃の７−ヒドロキシ−４−メチル−８−プロ
ピルクマリンが得られた。７−ヒドロキシ−４−メチル
−８−プロピルクマリン２１．８　ｆが懸濁された無水
酢酸７５．５　ｍｐ中に、濃硫酸を一滴加え、全体を８
５℃で約２時間、油浴上で攪拌した。反応混合物を冷却
し、約５００　ｍｌの氷の中に注いだ。得られた生成物
を吸引ろ過し、水で洗った。メタノール／水から再結晶
させると、融点９８〜９９℃の７−アセトキシ−４−メ
チルー８−プロピルクマリンが得られた。

７−アセトキシ−４−メチル−８−プロピルクマリン２
０Ｆ及び塩化アルミニウム２５．６ｇの混合物を、攪拌
せずに油浴を用いて１２０℃まで加熱した。約１５分後
、油浴を１７０℃に調節し、反応混合物を約１時間、こ
の温度のままで放置した。次いで、冷却し、氷２５０ｍ
ｌ及び濃塩酸１ｍｌで加水分解した。３０分間激しく攪
拌した後、生成物を吸引ろ過し、水で洗った。メタノー
ル／水から再結晶させると、融点１１７〜１１８℃の６
−アセチル−７−ヒドロオキシー４−メチル−８−プロ
ピルクマリンが得られた。

シュウ酸ジエチルエステル８．１２ｍｌを、ナトリウム
２４２ｆ及び無水エタノールＪ０５ｒｎｅから新しく造
ったナトリウエトキシド溶液に加え、全体を室温で約１
時間攪拌した。次いで、６−アセチル−７−ヒドロキシ
−４−メチル−８−プロピルクマリン１３Ｆを加え、混
合物を更に３０分間加熱還流した。冷却後、全体を氷酢
酸１００ｍｌ及び水８００ｍ１に注いだ。生成物をクロ
ロホルムで抽出した。次いで、クロロホルム相を水で五
目洗いこれらを一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロ
ータリーエバポレータを用い真を下で蒸発濃縮した。６
−（３−エトキシカルボニル−２−オキソ−２Ｈ−ベン
ゾ［１，２−ｂ］ピランが得られたが、これは更に精製
することなく用いられた。

類似した方法によジェタノールから再結晶させると、融
点１５３〜１５５℃の８−（３−エトキシカルボニル−
３−オキノフロヒオニル〕−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｂ］ピランが
得られた。

実施例５実施例４に記載された類似の方法により、融点１２５〜
１２７℃の４−メチル−６−プロピル−２，１０−ジオ
キソ−２Ｈ，］］ＯＨ−ベンゾ１．２−ｂ：５．６−ｂ
’］ジピラン−８−カルボン酸が得られた。

出発物質は、以下の如く製造することができる：８−ア
セチル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン４３．６
ｇ、炭酸カリウム４１．５ｇ及び臭化アリル１８．９ｍ
ｌが懸濁された無水アセトン１．６ｌを約８時間加熱還
流した。冷却後、水１．２ｌを加乏、アセトンをロータ
リーエバポレーターを用いＡ９下で蒸発濃縮した。得ら
れた生成物をろ取し、メタノール／水から再結晶させた
。このようにして、融点１１９〜１２０℃の８−アセチ
ル−４−メチル−７−アリルオキシ−２−オキソ−２Ｈ
−ベンゾ［１，２−ｂ　］ビランが得られた。

８−アセチル−４−メチル−７−了りルオキシ＝２−メ
キンー２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］　　ビラン５０、７
　ｆを、攪拌することなく２０５℃の油浴温度のま１３
時間保持した。次いで、溶離液系としてトルエン／酢酸
エチル（１（！：１）を用イ、シリカゲルでクロマトグ
ラフィーによる請判を行うと、融点１３１〜１３３℃の
８−アセチルー７−ヒドロキシー４−メチル−６−了り
ルー２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ベンゾピ
ランが得られた。

実施例４に記載された方法と類似した方法によシ、接触
還元すると、融点１２９〜１３１℃の８−アセチル−７
−ヒドロキシ−４−メチル−６−ブロビルー２−オキソ
−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ）ビランが得られた。

実施例４と類似した方法により、８−アセチル−７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−６−ブロビルー２−オキソ−２
Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ’：ｌビランから８−（３−エ
トキシカルボニル−３−オキソプロピオニル）−７−ヒ
ドロキシ−４−メチル−６−ブロビルー２−カギソー２
Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ビラン得たが、この化合物を
粗生成物の形でそのまま使用した。

実施例６出発物質として６−（３−エトキシカルボニル−３−オ
キソプロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−８
−了りルー２−オキソ−２Ｈ−ベンゾＣ１，２−ｂ’：
ｌビランを用い、実施例４と類似した方法により、融点
２９５〜２９７℃の４−メチル−１０−アリル−２，６
−ジオキソ−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５，４
−ｂ’）ジピラン−８−カルボン酸を得た。

出発物質は、例えば以下の方法により製造することがで
きる：７−アセチル−４−メチル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ
［１、２−ｂ〕ビラン［Ａ、Ｒｕｓｓｅｌ、Ｊ、Ｒ，Ｆ
ｒｙｐ。

Ｗ、Ｌ、Ｍａｕｌｄｉｎ、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓ
ｏｃ、６２．１４４１（１９４０）］１０９ｇ及び塩化
アルミニウム１６７ｇの混合物を、温度１２０℃の油浴
を用い、攪拌することなく加熱した。約１５分後、油浴
を１７０℃に調節し、混合物をその温度のままで１時間
保持した。次いで冷却し、氷２を及び濃塩酸１０ｍｅで
加水分解した。約３０分間激しく攪拌した後、生成物を
吸引ろ過し、水で洗った。メタノール／水から再結晶す
ると、０−ヒドロキシアセトフエノンの両異性体の混合
物が得られた。二つの異性体生成物を、それぞれ溶離液
系としてトルエン／酢酸エチル＝６：１を用いたシリカ
ゲルによるクロマトグラフィーによって分離することが
できた。

かくして、融点１６３〜１６４℃（ｍ、ｐ、１６３℃）
の８−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチルクマリン
及び融点２０６〜２０７℃の６−アセチル−７−ヒドロ
キシー４−メチルクマリンが得られた。出発物声として
６−丁セチルー７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾ〔］、２−ｂ）ピラン及び臭化アリル
を用い、実施例５に記載された方法と同様にして、融点
１５５〜１５６℃の６−アセチル−４−メチル−７−ア
リルオキシ−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］
ピランを得た。

出発物質として６−アセチル−４−メチル−７−アリル
オキシ−２−オキソ−２１１−ベンゾ〔１，２−ｂ〕ピ
ランを用い、実施例５と類似した方法により、融点１１
６〜１１８℃の６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メ
チル−８−アリル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２
−ｂ］ビランを得た。

出発物質と１．て６−アセヂルー７−ヒドロキシー４−
メチル−８−アリル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ〔１，
２−ｂ〕ピランを用い、実施例４と類似した方法により
、６−（３−エトキシカルボニル−３−オキソプロピオ
ニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−８−アリル−２
−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｈ：］ピランを得た
。

更に同様にし、出発物質として８−アセチル−７−ヒド
ロキシ−４−メチル−６−ブロベンー２−イル−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ〕ビランを用いて、８
−（３−エトキシカルボニル−３−オキソ　フロピオニ
ル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−６−ブロベンー２
−イル−２−オキソ−２１（−ベンゾ［ｓ、４−ｂ）ピ
ランを得た。

実施例７実施例５と類似し、た方法により、以下の化合物を製造
することも可能である：融点２７５〜２７７℃（、′−メチルー２　、１　（１
−ジオキン−２Ｈ，１０１１−ベンゾ［Ｉ　！＋２−ｂ
：　　５，６−ｂ’］ジビラン−８−カルボン酸（−水
和物）融点１４３〜１４５℃の６−アリル−４−メチル
−２，Ｉｎ−ジオキン−２）■１ＩＯＨ−ベンゾ〔１゜
２−ｂ：５，６−ｂ’〕ジピラン−８−カルボン酸実施
例８無水エタノール１５０ｍｌ及び塩酸２５ｍｌに６−（３
−エトキシカルボニル−３−オキソプロピオニル）−７
−ヒドロキシ−４−メチル−８−プロピル−２−オキソ
−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ）ビラン３．６ｇを溶解し
た溶液を３０分間加熱還流した。

反応混合物を冷却し、生成物をろ取し、エタノール及び
エーテルで洗った。かくして　融点１７３〜１７５℃の
４−メチル−１０−プロピル−２，６−シオキソ−２Ｈ
，６Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５．４−ｂ′］ジピラン
−８−カルボン酸エチルエステルが得られた。

類似の方法により、以下の化合物を製造することも可能
である：融点２７１〜２７３℃の４−メチル−２，１，０−ジオ
キソ−２Ｈ，ｌ０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ　：　５，６
−ｂ′〕シヒラン−８−カルボン酸エチルエステル融点
１４５〜１４７℃の４−メチル−６−アリル−２，１０
−ジオキソ−２Ｈ，ｌ０Ｈ−ベンゾ〔ｌ。

２−ｂ：５，６−ｂ’］ジピラン−８−カルボン酸エチ
ルエステル融点８１〜８３℃の４−メチル−６−ブロビルー２．１
０−ジオキソ−２）１．ｌ０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：
５．６−ｂ’］ジピラン−８−カルボン酸エチルエステ
ルル点１５２〜１５４℃の４−メチル−１０−アリル−２
，６−シオキソー２）ｉ、６Ｈ−ベンゾ［１、２−ｂ：
５，４−ｂ’〕ジビラン８−カルボン酸エチルエステル実施例９７−ヒドロキシ−４−メチル−８−プロピルクマリン２
１．８ｇ、アセチレンジカルボン酸ジメチルエステル１
４７−及び濃度４０％の水酸化トリメチルアンモニウム
（トリトンＢ）２．３ｍｌの無水ジオキサン溶液２５０
ｍｌを９０分間加熱還流した。

次いで、反応混合物をロータリーエバポレーターで真空
下濃縮し、残液を酢酸エチル及び水に分配せしめた。水
相を除き、酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相
を二回水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、ロータリー
エバポレーターで真空下留去せしめることにより濃縮し
た。残渣に酢酸５００ｍｌ、濃塩酸２００ｍｌ及び水３
００ｍｌを加え、全体を約２０分間加熱還流した。次い
で、冷却し、水１５００ｍｇで希釈し酢酸エチルで二回
抽出した。

酢酸エチル抽出物を水で二回洗い、一つに合わせ硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ロータリーエバポレーターで真空下
留去することにより濃縮した。粗シス／トランスジカル
ボン酸生成物を濃縮し、クロロスルホン酸２５０ｍｌを
加え、全体を室温で約１時間攪拌した。異色の反応混合
物を注意深く約３ｔの氷の中に注いだ。褐色の沈殿物を
吸引ろ過し水で洗い、高真突下で乾燥した。次いで、残
渣をアセトンに溶解し、ロータリーエバポレーターで真
空下留去することにより約５０ｍｌで濃縮し、しかる後
、酢酸エチル３００ｍ１を加え、微細な結晶沈殿物を吸
引ろ取した。かくして、融点２９５〜２９７℃の４−メ
チル−１０−プロピル−２，６−ジオキソ−２Ｈ，６Ｈ
−ベンゾ［１＋２ｂ：５、４−ｂ′）ジピラン−８−カ
ルボン酸が得られた。

実施例１０ピバリン酸ヨードメチル１．７５　ｍｌ　（１１，０ｍ
？７１．ＯＬ）及び１、５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕ウンデカ−５−エン１．６４ｇ（１１．０ｍｍｏｌ
）を、４−メチル−１０−アリル−２，６−シオキンー
２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ［１、２−ｂ：５．４−ｂ’）ジピ
ラン−８−カルボン酸（実施例６）３．１２１（１００
ｍｍｏｌ）が溶解され、約０℃に冷却された無水ジメチ
ルホルムアミド（２５ｍ／）溶液に加えた。冷却浴を取
除き、混合物を室温で央に１時間攪拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水で洗い、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒をロータリーエバポレーターで真壁下濃縮
し、残渣をメタノール／水から再結晶させた。融点９９
〜１０１℃の１０−アリル−４−メチル−２，６−シオ
キソ−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ：５、４−ｈ’
）ジピラン−８−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエ
ステルが荷られた。

実施例１１実施例８と類似した方法により、６−［３−（１−ブテ
ニル）］−８−（３−エトキシカルボニル−３−オキソ
プロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オ
キソ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｂ］ピランから、融点１
８５〜１８７℃の２，１０−ジオキソ−４−メチル−６
−（３−（１−ブテニル）］−２Ｈ。

１０Ｈ−ベンゾ［１．２−ｂ：５．６−ｂ’］ジピラン
−８−カルボン酸エチルエステルを製造することができ
た。

出発物質は、例えば以下の方法により製造することがで
きる：実施例５と同様に、８−アセチル−７−ヒドロキシ−４
−メチル−２−オキソ−２１■−ベンゾ〔１゜２−ｂ〕
ピラン及び４−ブロモ−２−ブデンから融点１３１〜１
３３℃の８−アセデル−７−（２−ブテニルオキシ）−
４−メチル−２−オキソ−２１１−ベンゾ［１、２−ｔ
）］ビランが得られ；実施例５と同様に、８−アセチル
−７−（２−ブテニルオキシ）−４−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｔ）］ピランから、融点１
１６〜１１８℃の８−アセチル−６−（３−（１−ブテ
ニル）〕−〕７−ヒドロキシー４−メチルー２オキソ−
２１１−ベンゾ［１，２−ｂ］ビランが得られ；実施例
４と同様に、８−アセチル−６−［３−（１−フチニル
）］−］７−ヒドロキシー４−メチルー２オキソ−２Ｈ
−ベンゾ［１，２−ｂｌビランから６−［３−（１−ブ
テニル））−８−（３−エトキシカルボニル−３−オキ
ソプロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−
オキノー２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｂ〕ピランが得られた
。

実施例１２実施例４と類似した方法によシ、６−［３−（１−フチ
ニル）］　−８−（３−エトキシカルボニル−３−オキ
ソプロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−
オキソ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｂ〕　ピランから、融
点２４８〜２５０℃の２．１０−ジオキソ−４−メチル
−６−（３−、（１−ブテニル）］−２Ｈ。

１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５，６−ｈ’］ジピラン
−８−カルボン酸を得ることができた一実施例１３実施例８と類似した方法により、６−（２−（ｎ−ブチ
ル）］−８−（３−エトキシ力ルボニル−３−オキソプ
ロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾ〔３，４−ｂ］ビランから、融点１７
７〜１７８℃の２、１０−ジオキソ−４−メチル−６−
［２−（ｎ−ブチル）〕−２Ｈ、１０Ｈ−ベンゾ［１，
２−ｂ：５，６−ｂ’）ジビラン−８−カルボン酸エチ
ルエステルを得ることができた。

出発物質は、例えば以下の方法により製令することがで
きる：実施例４及び５と同様にして、８−アセチル−６−［３
−（１−ブテニル）１−７−ヒドロキシ−４−メチル−
２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ）ピラン（実施
例１１参照）から、融点９７〜９９℃の８−アセチル−
６−［２−（ｎ−ブチル）］−］７−ヒドロキシ−４−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ］ビラ
ンが；実施例４と同様にして、８−アセチル−６−（２
−（ｎ−ブチル）〕−〕７−ヒドロキシー４−メチルー
２オキソ−２Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ）ビランから６−
［２−（ｎ−ブチル）］−８−（３−エトキシカルボニ
ル−３−オキソプロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−
メチル−２−オキソ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｈ］ピラ
ンを製造することができる。

案施例１４実施例４と類似した方法により、６−［２−（ｎ−ブチ
ル）］−８−（３−エトキシカルボニル−３−オキソプ
ロピオニル）−７−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキ
ソ−２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｂ］ビランから、融点２３
７〜２３９℃の２，１０−ジオキソ−４−メチル−６−
［２−（ｎ−ブチル）］−２Ｈ。

１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：５，６−ｂ’］ジビラン
−８−カルボン酸を製造することができた。

実施例１５活性成分として、例えば４−メチル−１０−プロピル−
２，６−ジオキソ−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ〔１，２−ｂ：
５．４−ｂ’］ジピラン−８−カルボン酸はその塩を２
５ｍｇ含有する錠剤を、以下の如くして製造することが
できた：成分（１０００個の錠剤）活性成分　　　　　　　　　　　　　２５．Ｏｇ乳糖　
　　　　　　　　　　　　　１００．７ｇ小麦デンプン
　　　　　　　　　　　　７．５ｇポリエチレングリコ
ール６０００　　　５．０ｇタルク　　　　　　　　　
　　　　　　５．０ｇステアリン酸マグネシウム　　　
　　　１．８ｇ脱塩水　　　　　　　　　　　　　　　
　　適量製造全ての固体成分を、まず、メッシュ幅０．６ｍｍのふる
いにかけた。次いで、活性成分、乳糖、メルク、ステア
リン酸マグネシウム及び半解のデンプンを混合した。残
余の半量のデンプンを４０ｍｌの水に懸濁し、この懸濁
液を１００ｍｌの水にポリエチレングリコールが溶解さ
れた沸騰水溶液中に加えた。得られたデンプンペースト
を上記主要部分中に加え、混合物を必要ならば水を加え
て粒状化えた。顆粒を３５℃で一夜乾燥し、メッシュ幅
１．２ｍｍのふるいにかけ、圧縮して、両側部が陥没し
た直径約６ｍｍの錠剤を形成した。

類似した方法により、実施例１〜１４に記載した式Ｉの
化合物のうち、いずれか一つを含有する錠剤を製造する
ことも可能である。

実施例１６遊離形で又は塩の形で本発明の水溶性活性成分を含有し
、吸入用として好適な約２％の水溶液を、例えば、以下
の組成物から製造することができる：組成物４−メチル−１０−アリル−２、６−ジオキソ−２Ｈ、
６Ｈ−ベンゾ（１、２−ｂ：５、４−ｂ′）−ジピラン
−８−カルボン酸エチルエステル等の活性成分　　　　
　　２０００ｍｇエチレンジアミン四酢酸ニナトリウム
塩等の安定剤　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
塩化ベンザルコニウム等の防腐剤　　　　１０ｍｇ蒸留
したばかりの水　　　　　　　全量１００ｍｌ製造活性成分を、蒸留したばかりの水に、等モル沿の２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液を加えることにより溶解させた。次
いで、安定剤及び防腐剤を加えた全ての成分を完全に溶
解した後、得られた溶液を全量１００ｍｌとし、小フラ
スコに入れ気密に封をした。

類似した方法により、実施例１〜１４のうちいずれか一
つの活性成分を含有する２％吸入溶液を製造することも
可能である。

実施例１７遊離形で又はナトリウム塩の形で本発明の水溶性活性成
分を含有し、吸入用として好適な約２％の水溶液を、例
えば、以下の組成物から製造することができる：組成物４−メチル−１０−アリル−２、６−ジオキソ−２Ｈ、
６Ｈ−ベンゾ（１、２−ｂ：５、４−ｂ′）−ジピラン
−８−カルボン酸エチルエステル等の活性成分　　　　
　２０００ｍｇエチレンジアミン四酢酸ニナトリウム塩
等の安定剤　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ塩化
ベンザルコニウム等の防腐剤　　　１０ｍｇ蒸留したば
かりの水　　　　　　全量１００ｍｌ製造活性成分を蒸留したばかりの水に溶解した。次いで、安
定剤及び防腐剤を加えた。全ての成分を完全に溶解させ
た後、得られた溶液を全量１００ｍｌとし、小フラスコ
に入れ気密に封をした。

類似した方法圧より、実施例１〜１４のうちいずれか一
つの別の活性成分を含有する２％吸入溶液を製造するこ
とも可能である。

実施例１８本発明の活性成分を約２５ｍｇ含有した噴霧吸入用とし
て好適なカプセルを、例えば、以下の組成物から製造す
ることができる：組成物４−メチル−１０アリル−２、６−ジオキソ−２Ｈ、６
Ｈ−ベンゾ（１、２−ｂ：５、４−ｂ′）ジピラン−８
−カルボン酸エチルエステル等の活性成分　　　　　２
５ｇ非常に細かく粉末化された乳糖　２５ｇ製造活性成分及び乳糖を十分に混合した。次いで、得られた
粉末をふるいにかけ、１０００個のゼラチンカプセル中
に、それぞれ５０ｍｇの割合で充填した。

類似した方法により、実施例１〜１４のうちのいずれか
一つの活性成分を、それぞれ含有する噴霧吸入用カプセ
ルを製造することができる。

式■で示される化合物の抗アレルギー活性試験（ラット
を用いたＰＣＡ試験：経口投与してｍｇ／Ｋｇで表した
ＥＤ−５０値）特許請求の範囲第７項の化合物　　０．３特許請求の範
囲第８項の化合物　　０．１特許請求の範囲第９項の化
合物　　０．１特許請求の範囲第１０項の化合物　０．
０３特許請求の範囲第１１頃の化合物　０．１第１頁の
続き（ヰ発　明　者　パウル・ヴエンクスイス国４１２３アルシュヴイル・クラエレンベーク７１宿発　明　者　ビニール・ジョルジオ・フェリーニスイス国４１０２ビンニンゲン、イム・レーヴエクゼル２２

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式：〔式中、Ｒは無置換の又はエステル化もしくはアミド化
されたカルボキシル基、又はテトラゾリル基を表し；Ｒ
１は水素原子又は脂肪族基を表し；Ｒ２は水素原子、脂
肪族基、アシル基又は場合によりエーテル化もしくはエ
ステル化されたヒドロキシル基を表し：Ｒ４は次式：（式中、Ｒ６は水素原子又は場合によりヒドロキシル基
で置換された脂肪族基を表し、：Ｒ７は水素原子又は脂
肪族基を表し：Ｒ６は基Ｒ５及びＲ６のうちいずれか一
つと共にオキシ基を表し、基Ｒ８及びＲ６のうちの他方
は、水素原子を表すが、あるいはその他方のものがＲ５
である場合は、Ｒ５はヒドロキシル基を表してもよい）
の基を表す）で示される６位置換−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピ
ラン及び塩形成能を有する式（１）の化合物の塩。
（２）Ｒ１が式：−Ｃ（Ｒ６）−Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ
）−Ｒ６の基を表し、Ｒ６がＲ５と共にオキシ基を表し
、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ７が水素原子を表し、Ｒ６が
メチル基である場合には、Ｒはエトキシカルボニル基以
外の基である、特許請求の範囲第１項記載の式（■）の
化合物。
（３）Ｒがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基、ヒドロキシ低級アルコキシカルボニル基、低級アル
カノイルオキシ低級アルコギソカルボニル基、カルバモ
イル基、Ｎ−モノもしくはＮ−ジ低級アルギルカルバモ
イル基、１−テトラゾリルカルボニル基又は５−テトラ
ゾリル基を表し；Ｒ１が水素原子、低級アルキル基又は
低級アルケニル基を表し；Ｒ２が水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルケニル基、低級アルカノイル基、場合に
より低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はハロゲン
原子で置換されたベンゾイル基、ヒドロキシル基、低級
アルコキシ基、低級アルクごルオキシ基、ハロゲン原子
もしくは低級アルカノイルオキシ基を表し；Ｒ４が式：
−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝０）−Ｒ５（式中、
Ｒ６は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基又
はヒドロキシ低級アルキル基を表し：Ｒ７は水素原子、
低級アルキル基又は低級アルケニル基を表し；Ｒ８は基
Ｒ５及びＲ６のいずれか一つと共にオキシ基を表し、基
Ｒ３及びＲ６のうちの他方は水素原子を表すか、あるい
はその他方のものがＲ６である場合には、Ｒ５はヒドロ
キシル基を表してもよい；特許請求の範囲第１項又は第
２項記載の式（１）の化合物及びその塩。
（４）Ｒがカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル
基又は低級アルカノイルオキシ低級アルコキシカルボニ
ル基を表し；Ｒ１が水素原子又は低級アルキル基を表し
：Ｒ２が水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基
、ヒドロキシル基、低級アルコキシル基、低級アルカノ
イルオキン基又はハロゲン原子を表し；Ｒ６が式：−Ｃ
（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ３（式中、Ｒ６
及びＲ７はそれぞれ独立して水素原子又は低級アルキル
基を表し；Ｒ８は基Ｒ３及びＲ２のいずれか一つと共に
オキシ基を表し、基Ｒ８及びＲ５のうちの他方は水素原
子を表す；特許請求の範囲第１項又は第２項記載の式（
１）の化合物及びその塩。
（５）Ｒがカルボキシル基又は低級−アルキル部が炭素
原子数４以下である低級アルコキシカルボニル基を表し
；Ｒ３が水素原子を表し；Ｒ２が水素原子、炭素原子数
４以下の低級アルキル基又は炭素原子数４以下の低級ア
ルケニル基を表し：Ｒ４が式：−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７
）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８（式中、Ｒ６は炭素原子数４以下
の低級アルキル基を表し；Ｒ７は水素原子を表し；基Ｒ
５及びＲ６のうちのいずれか一つはＲ８と共にオキシ基
を表し、他の基が水素原子を表す：特許請求の範囲第１
項又は第２項記載の式（１）の化合物及びその塩。
（６）Ｒがカルボキシル基を表し；Ｒ１が水素原子を表
し；Ｒ７が炭素原子数４以下の低級アルキル基又は炭素
原子数４以下の低級アルケニル基を表し：Ｒ４が式：−
Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｃ（＝Ｏ）６（式中、Ｒ６は
炭素原子数４以下の低級アルキル基を表し；Ｒ７は水素
原子を表し；基Ｒ３及びＲ５のうちいずれか一つはＲ８
と共にオキシ基を表し、他の基は水素原子を表す；特許
請求の範囲第１項又は第２項記載の式（１）の化合物及
びその塩。
（７）４−メチル−２．６−シオキソ−２Ｈ，６Ｈ−ベ
ンゾ［１，２−ｂ：５．４−ｂ′）ジピラン−８−カル
ボン酸又はその塩。
（８）４−メチル−１０−プロピル−２，６−ジオキソ
−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ（１．２−ｂ：５，４−ｂ′］ジ
ピラン−８−カルボン酸はその塩。
（９）４−メチル−６−プロピル−２．１０−ジオキソ
−２Ｈ，１０Ｈ−ベンゾ［１，２−ｂ：３、４−ｂ′）
ジピラン−８−カルボン酸又はその塩。
（１０）４−メチル−１０−アリル−２、６−ジオキソ
−２Ｈ，６Ｈ−ベンゾ（１、２−ｂ：５、４−ｂ’）ジ
ピラン−８−カルボン酸又はその他。
（１１）６−アリル−４−メチル−２、１０−ジオキソ
−２Ｈ、１０Ｈ−ベンゾ（１、２−ｂ：３、４−ｂ′〕
ジピラン−８−カルボン酸又はその塩。
（１２）抗アレルギー作用を有する特許請求の範囲第１
項〜第１１項のいずれかに記載の化合物。
（１３）人体又は動物の治療処置方法において使用され
る特許請求の範囲第１項〜第１２項のいずれかに記載の
化合物。
（１４）特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに
記載されている少なくとも一つの化合物を含有する薬学
的製剤。
（１５）特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに
記載されている化合物をアレルギー疾患の治療剤として
使用する方法。
（１６）特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに
記載されている化合物を薬学的製剤の製造用として使用
する方法。
（１７）実施例１〜１４に記載されている新規な化合物
。
（１８）特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに
記載されている化合物を場合により常用の添加物及び相
体の混合物と一緒に加工することにより、薬学的製剤を
成形することを特徴とする薬学的製剤の製造方法。
（１９）ａ）次式：〔式中、Ｘ１はヒドロキシル基又は反応性エステル化ヒ
ドロキシル基を表し、Ｘ２は式：−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ１）
−ＣＯ−Ｒの基を表し、Ｒ３′、Ｒ４′及びＲ５′はそ
れぞれＲ２、Ｒ４及びＲ５と同義であるが；又はＸ１は
式−Ｏ−Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｒ６（式中、Ｒ
９は適宜の脱離基を表す）の基を表し、Ｘ２は水素原子
を表し、Ｒ３′、Ｒ４′及びＲ５′は、それぞれＲ３、
Ｒ４及びＲ５と同義であるか：又は、Ｘ１は式：−Ｏ−
Ｃ（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｘ１′の基を表し、Ｘ１
′はＸ２と共に共通の結合を表し、基Ｒ及びＲのうちい
ずれか一つは式：−０−ＣＯ−ＣＨ（Ｒ７）−ＣＯ−も
の基を表し、他の基はそれぞれ馬又は馬の意味を有し、
Ｒ４′は水素原子を表すか；又は、いずれか一つは水素
原子又は反応性エステル化ヒドロキシル基を表し、他の
基はそれぞれＲ５又はＲ５の意味を有し、Ｒ５′は式：
−Ｃ（Ｒ５）−Ｃ（Ｒ７）−Ｃｏ−鳥（Ｒやは適宜の脱
離基を表す）の基を表すか；又は、Ｘｌは式：−Ｏ−Ｃ
（Ｒ）＝Ｃ（Ｒ１）−ＣＯ−Ｘ１′の基を表し、Ｘ１′
はＸ２と共に共通の結合を表し、基板及びへカうちいず
れか一つは式：−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（Ｒ１）＝Ｐ（Ｘ３）３
（Ｘ３は脂肪族もしくは芳香族基、低級アルコキシ基又
は場合により置換されたフェノキシ基を表す）の基を表
し、他の基はそれぞれＲ又はＲ３の意味を有し、Ｒ４は
式：−ＣＯ−Ｒ６の基を表す〕で示される化合物又はか
かる化合物の塩を環化せしめるか、又は、ｂ）次式：（式中、Ｒ４′は式：−Ｃ（Ｒ６）（Ｘ５）−Ｃ（Ｒ７
）（Ｒ６′）−ＣＯ−Ｒの基を表し、変換基Ｘ５、Ｘ６
、Ｘ５′及びＸ６′はそれぞれ水素原子又はハロゲン原
子を表すか；あるいは変換基Ｘ、及び為並びにＸ５′及
びＸ６′の苅のうちいずれか一つは共通の結合を表し、
他の対の変換基はそれぞれ水素原子又はハロゲン原子を
表すか；あるいは他の対の変換基のうちいずれか一つは
水素原子を表し、かかる対の他の変換基は適宜の脱離可
能基を表す）で示される化合物又はその塩から、式：Ｘ５′−Ｘ６′
及び／又はＸ５−Ｘ６の化合物を除去して一もしくはニ
の付加的な結合を形成せしめるか、又は、ｅ）次式。（式中、Ｒ０はＲに変換され得る基を表す）で示される
化合物において、Ｒ６を基Ｒに変換せしめるか、又は、ｄ）次式：（式中、Ｒ４は式：−Ｃ（Ｒ６）＝Ｃ（Ｒ７）−Ｚ′−
Ｒ５の基を表し、基２′及び２のうちいずれか一つはカ
ルボニル基に変換され得る基を表し、他の基は、カルボ
ニル基又はカルボニル基に変換され得る基を表す）で示される化合物又はその塩もしくは互変異性体におい
て、Ｚ′及び／又はＺをカルボニル基に変換せしめるが
、必要ならば、本方法により得られる異性体混合物を各異
性体に分離して所望の異性体を単離し、更に望むならば
、得られた化合物を別の式（１）の化合物に変換し及び
／又は得られた遊離化合物を塩に変換するか、あるいは
得られた塩を遊離化合物又は別の塩に変換することを特
徴とする特許請求の範囲第１項〜第１３項のいずれかに
記載されている式（１）の化合物の製造方法。
（２０）前記方法のあらゆる段階において中間体として
得られる化合物を出発物質として使用して残りの工程を
実施し及び／又は出発物質を塩、誘導体及び／又はラセ
ミ化合物もしくは対掌体の形で使用するか、あるいは、
特に反応条件下で形成された出発物質をそのまま使用す
る特許請求の範囲第１９項記載の方法。
（２１）特許請求の範囲第１９項又は第２０項記載の方
法において使用される新規な出発物質及び／又は中間体
。
（２２）特許請求の範囲第１９項又は２０項記載の方法
により得られる化合物。