FI109692B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI109692B
FI109692B FI954651A FI954651A FI109692B FI 109692 B FI109692 B FI 109692B FI 954651 A FI954651 A FI 954651A FI 954651 A FI954651 A FI 954651A FI 109692 B FI109692 B FI 109692B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
quinoline
mmol
optionally substituted
Prior art date
Application number
FI954651A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI954651A (fi
FI954651A0 (fi
Inventor
Paul Ross Fatheree
Robert Stephen Wilhelm
Ronnie Lipp Chin
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of FI954651A publication Critical patent/FI954651A/fi
Publication of FI954651A0 publication Critical patent/FI954651A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI109692B publication Critical patent/FI109692B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)

Description

109692
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää mahdollisesti 6,8-disubsti- tuoitujen kinoliinien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina, hylkimistä vastustavina aineina, allograftin hylkimistä vastustavina aineina, käänteishyljintäsairauden vastaisina aineina, 10 allergian (esim. astman, nuhan ja atooppisen ihottuman) vastaisina aineina, keuhkoputkia laajentavina aineina, autoirnmunisaation vastaisina aineina ja analgeettisina aineina.
15 Syklinen 31,5'-adenosiinimonofosfaatti (cAMP) moduloi imettäväisten useita solutoimintoja ja fysiologisia toimintoja, kuten solunjakautumista, endokriinista toimintoa ja immuunivastetta. cAMP:n pitoisuutta säätelee joukko entsyymejä, joita kutsutaan fosfodiesteraaseiksi, jotka 20 entsymaattisesti deaktivoivat cAMP:tä. On olemassa viisi yleistä fosfodiesteraasityyppiä, jotka on luokiteltu niiden toiminnon ja solutyypin, josta ne on eristetty, mukaan. Esimerkiksi korkean affiniteetin omaava fosfo-diesteraasi (PDE III) on eristetty ihmisen verihiutaleso-25 luista ja se moduloi verihiutaleiden kasautumista. Toinen fosfodiesteraasityyppi (PDE IV) on löydetty erilaisista . kudoksista mutta pääasiallisesti se muodostuu ihmisen . , leukosyyteissä; tämä entsyymi moduloi leukosyyttien akti- ··* · voitumista ja toimintaa, mikä liittyy immuunivasteeseen *·ί·* 30 ja tulehdukseen. Molemmat näistä fosfodiesteraaseista toteuttavat säätelyään moduloimalla cAMP:n solupitoisuut-·,; · ta vastaavissa soluissaan. Täten fosfodiesteraasien inhi- .* bitio tarjoaa menetelmän minkä tahansa solutoiminnon tai fyysisen toiminnon, jota cAMP kontrolloi, moduloimiseksi.
35 .··. Tunnetaan yhdisteitä, jotka ovat ei-spesifisiä fosfodies- teraasi-inhibiittoreita, t.s. nämä yhdisteet inhiboivat ·>·: fosfodiesteraasien kaikkia tai useimpia tyyppejä. [Katso:
Beavo, J.A. ja D.H.Reifsyder, Trends in Pharm .Science, I * 2 109692 11:150-155 (1990); ja Nicholson, C.D., R.A.J. Challis ja M.Shahid, Trends in Pharm.Science, 12:19-27 (1991).]
Koska cAMP liittyy niin moniin toimintoihin kaikkialla kehossa, ei-spesifisellä fosfodiesteraasi-inhibiittorilla 5 on potentiaalia muuttaa kaikkia niitä toimintoja, joita cAMP moduloi, ja siten ei-spesifisillä fosfodiesteraasi-inhibiittoreilla on, johtuen lukuisista sivuvaikutuksista, rajoittunut merkitys.
10 On yllättäen havaittu, että tietyt mahdollisesti substi-tuoidut 6,8-kinoliinit ovat fosfodiesteraasi-tyypin IV (PDE IV) tehokkaita selektiivisiä inhibiittoreita. Nämä yhdisteet sopivat hyvin käytettäväksi minkä tahansa oireen, jossa PDE IV:n toiminto näyttelee osaa, kuten sel- 15 laisen, johon liittyy leukosyyttien aktivoitumista tai toimintaa, hoitamiseksi. Erityisesti nämä yhdisteet ovat erityisen sopivia käytettäväksi tulehduksenvastaisina aineina, hylkimistä vastustavina aineina, allograftin hylkimistä vastustavina aineina, käänteishyljintäsairauden 20 vastaisina aineina, allergian (esim. astman, nuhan ja atooppisen ihottuman) vastaisina aineina, keuhkoputkia laajentavina aineina, autoimmuunisairautta vastustavina aineina tai analgeettisina aineina.
25 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttö-kelpoisten, mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinolii-: nien, t.s. yhdisteiden, joiden kaava I on ^ ^ 30 ^ :T:
,.. Kaava I
3 109692 jossa R1 on mahdollisesti hydroksilla, syanolla tai fenyy- liaminolla substituoitu C:_4-alkyyli; C3_6-syklo-alkyyli; C3_6-sykloalkyylioksi; C3_5-sykloalkyy-5 liamino; C3.6-sykloalkyyli-C1_4-alkyyli; formyyli; mahdollisesti halogeenilla tai C1_4-alkoksilla substituoitu bentsyyli; heterosykli tai hetero-sykli-C1_4-alkyyli, missä heterosykli on pyri-dyyli, pyridyyli-N-oksidi, imidatsolyyli, pyr-10 rolidinyyli, pyrrolyyli tai triatsolyyli; ja R2 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, nitrolla, syanolla, C^-alkoksil-la, C1_4-alkoksikarbonyylillä, trifluorimetyy-lillä tai C1_4-alkyleenidioksilla; sillä edelly-15 tyksellä, että kun R1 on formyyli, R2 ei ole fenyyli, ja kun R1 on metoksi, R2 ei ole 4-nit-rofenyyli; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai N-oksidien valmistamiseksi.
20 R1 tarkoittaa edullisesti pyridyylimetyyliä, bentsyyliä, sykloalkyylimetyyliä ja alempialkyyliä.
Farmaseuttinen koostumus voi sisältää terapeuttisesti 25 tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä tai sen ' : farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai N-oksidia :.· · seoksessa ainakin yhden farmaseuttisesti hyväksyttävän ·. : täyteaineen kanssa. 1 1 » · 30 Tulehduksenvastaisen aineen, hylkimistä vastustavan ai- neen, allograftin hylkimistä vastustavan aineen, kään-teishyljintäsairauden vastaisen aineen, allergian (esim.
. . astman, nuhan ja atooppisen ihottuman) vastaisen aineen, keuhkoputkia laajentavien aineiden, autoimmunisaation 35 vastaisen aineen ja analgeettisen aineen käyttömenetel-,mässä tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle : annostetaan terapeuttisesti tehokas määrä kaavan I mu- 4 109692 kaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai N-oksidia. Edellä mainittujen olotilojen tai sairauksien hoidossa PDE IV selektiivisesti inhiboidaan.
5 Koostumukset, jotka sisältävät terapeuttisesti tehokkaan määrän edellä kuvatun kaavan I mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa tai N-oksidia ja farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, ovat käyttökelpoisia tulehduksen, allograftin hylkimisen, 10 käänteishyljintäsairauden, allergian, autoimmuunisten tai analgeettisten olotilojen tai sairauksien hoitamiseksi imettäväisillä.
Seuraavat määritelmät on esitetty kuvaamaan ja määritte-15 lemään keksinnön erilaisten käsitteiden merkitystä ja piiriä.
Käsite alkyyli tarkoittaa haarautunutta tai suoraketjuis-ta, yksiarvoista, tyydyttynyttä, alifaattista hiilivety-20 ryhmää, jossa on 1-20 hiiliatomia.
Käsite alempialkyyli tarkoittaa haarautunutta tai suora-ketjuista, yksiarvoista hiilivetyryhmää, jossa on 1-4 hiiliatomia. Tätä käsitettä kuvaavat edelleen esimerkiksi 25 sellaiset tähteet kuin metyyli, etyyli, n-propyyli, iso- • · · · propyyli, iso-butyyli, n-butyyli ja tert.-butyyli.
·.,·.·1 Käsite sykloalkyyli tarkoittaa 3-6 hiiliatomia sisältä- ,,;·1 vää, yksiarvoista, karbosyklistä ryhmää, t.s. syklopro- : 30 pyyllä, syklobutyyliä, syklopentyyliä ja sykloheksyyliä, * · I · :‘j1; jotka voivat mahdollisesti olla muista riippumatta subs- tituoituja esim. hydroksilla, aminolla, iminolla, alempi-; alkyylillä, alempialkoksilla, karboksilla, alempialkoksi- karbonyylillä, karbamoyyIillä, asyylillä, aryylillä, 35 halogeenilla ja/tai syanolla.
5 109692 Käsite sykloalkyylioksi tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen oksi-ryhmän, t.s. -0-:n, välityksellä, kuten syklopentyylioksi.
5 Käsite sykloalkyyliamino tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen imino-ryhmän, t.s. -NH-:n, välityksellä, kuten syklopropyyliamino.
Käsite sykloalkyylialempialkyyli tarkoittaa sykloalkyyli-10 ryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen alempialky- leeniryhmän, kuten metyleenin, välityksellä, esim. syklo-propyylimetyyli, syklopentyylietyyli, syklopentyylipro-pyyli tai syklopentyylimetyyli.
15 Käsite alempialkyleeni tarkoittaa kaksiarvoista, haarautunutta tai haarautumatonta, tyydyttynyttä hiilivetyket-jua, jossa on 1-4 hiiliatomia, kuten metyleeniä (-CH2) , etyleeniä, propyleeniä, isopropyleeniä ja butyleeniä.
20 Käsite alempialkoksi tarkoittaa ryhmää -O-R', jossa R' on alempialkyyli.
Käsite karbonyyli tarkoittaa ryhmää -C(O)-.
25 Käsite karboksi tarkoittaa ryhmää -C(0)0H.
* « · · : Käsite karboksialkyyli tarkoittaa ryhmää -alkyyli-C(0)0H, jossa alkyyli on haarautunut tai suoraketjuinen, yksiar-voinen, 1-8 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä.
: f: 30 Käsite alempialkoksikarbonyyli tarkoittaa ryhmää -C(O)-OR', jossa R' on alempialkyyli.
,Käsite asyyli tarkoittaa ryhmää -C(0)-R', jossa R' on 35 alempialkyyli, esim. asetyyliä tai propionyyliä, tai mah-dollisesti substituoitu fenyyli tai heterosykli, esim.
:asyyli tarkoittaa fenasyyliä.
* * t 6 109692 Käsite karbamoyyli tarkoittaa ryhmää -C(0)NR'R, jossa R ja R' ovat toisistaan riippumatta vety tai alempialkyyli, esim. kun R on vety ja R' on alempialkyyli, ryhmä on alempialkyylikarbamoyyli, kun R ja R' ovat alempialkyyli, 5 ryhmä on dialempialkyylikarbamoyyli.
Käsite halogeeni tarkoittaa fluoria, bromia, klooria ja jodia.
10 Käsite alempialkyylitiö tarkoittaa ryhmää R-S-.
Käsite alempialkyylisulfinyyli tarkoittaa ryhmää R-S(O)-.
Käsite alempialkyylisulfonyyli tarkoittaa ryhmää R-S(0)2-. 15 Käsite alempialkoksisulfonyyli tarkoittaa ryhmää RO-S(O) 2-.
Käsite hydroksisulfonyyli tarkoittaa ryhmää H0-S(02)-.
20 Käsite aryyli tarkoittaa yksiarvoista, karbosyklistä, aromaattista ryhmää (esim. fenyyliä) tai kahta kondensoitunutta karboksyklistä rengasta (esim. naftyyliä), jotka voivat olla mahdollisesti muista riippumatta mono-, di-1 * 25 tai trisubstituoituja hydroksilla, tiolilla, aminolla, ,,· * halogeenilla, nitrolla, alempialkyylillä, alempialkyyli- tiolla, alempialkoksilla, mono-alempialkyyliaminolla, di-'!· alempialkyyliaminolla, karboksilla, alempialkoksikarbo- • nyylillä, hydroksisulfonyylillä, alempialkoksisulfonyy- • * » · 30 Iillä, alempialkyylisulfonyylillä, alempialkyylisulfinyy-lillä, trifluorimetyylillä, syanolla, tetratsolyylillä, . karbamoyylillä, a lempiä lkyylikarbamoyy Iillä tai di-alem- pialkyylikarbamoyylillä.
* i ,,‘j’ 35 Käsite aryylioksi tarkoittaa edellä määriteltyä aryyli- ; : ryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen oksi-ryhmän, ,·' . välityksellä, t.s. se on aryyli-O-.
* * I
7 109692 Käsite aryyliamino tarkoittaa edellä määriteltyä aryyli-ryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen imino-ryhmän, välityksellä, t.s. se on aryyli-NH-.
5 Käsite aryylialempialkyyli tarkoittaa aryyliryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen alempialkyleeniryhmän, kuten metyleenin, välityksellä, esim. se on bentsyyli.
Käsite heterosykli tarkoittaa tyydyttynyttä, tyydyttymä-10 töntä tai aromaattista, yksiarvoista, syklistä ryhmää, jossa on ainakin yksi heteroatomi (kuten typpi, happi tai rikki) tai niiden yhdistelmää, jotka voivat mahdollisesti olla muista riippumatta substituoituja esim. hydroksilla, aminolla, iminolla, alempialkyylillä, alempialkoksilla, 15 karboksilla, alempialkoksikarbonyylillä, karbamoyylillä, asyylillä, aryylillä, halogeenilla ja/tai syanolla. Käsite sisältää myös tapaukset, joissa heterosyklin atomi on hapetettu, esim. N-oksidit, sulfoksidit, sulfonit tai okso. Esimerkiksi tyypillisiä heterosyklejä, joissa on 20 yksi tai useampi typpi- tai rikkiatomia, ovat pyrroli, imidatsoli, imidatsoliini, imidatsolidiini, pyratsoli, pyratsiini, pyrrolidiini, pyrrolidinoni, pyratsolidiini, piperidiini, piperatsiini, morfoliini, pyridiini, pyrido-ni, triatsoli, oksatsoli, oksadiatsoli, tiatsoli ja , 25 vastaavat.
• · » » • · 1 « ’ » · ·' Käsite heterosyklioksi tarkoittaa edellä määriteltyä he- t terosyklistä ryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen oksi-ryhmän välityksellä, t.s. se on heterosykli-O-.
f 30 : Käsite heterosykliamino tarkoittaa edellä määriteltyä he- terosyklistä ryhmää, joka on liittynyt kantarakenteeseen imino-ryhmän välityksellä, t.s. se on heterosykli-NH-.
•( 35 Käsite heterosyklialempialkyyli tarkoittaa edellä määri- >>: teltyä heterosyklistä ryhmää, joka on liittynyt kantara- kenteeseen alempialkyleeniryhmän, kuten metyleenin * » * » >
» » I
* » I
8 109692 (—CH2—), välityksellä, esim. se on 4-pyridyylimetyyli. Käsite tetratsolyyli tarkoittaa ryhmää
pr N
Xr
N—N
Käsite mahdollisesti substituoitu fenyyli tarkoittaa fenyyliä ja mono-, di-, tri- tai tetra-substituoitua 10 fenyyliä, joissa mahdollisia substituentteja ovat alem-pialkyyli, hydroksi, tioli, amino, halogeeni, nitro, syano, alempialkoksi, alempialkyylitio, mono-alempialkyy-liamino, di-alempialkyyliamino, karboksi, alempialkoksi-karbonyyli, alempialkyleenidioksi, hydroksisulfonyyli, 15 alempialkoksisulfonyyli, alempialkyylisulfonyyli, alem-pialkyylisulfinyyli, trifluorimetyyli, trifluorimetyyli-oksi, tetratsolyyli, karbamoyyli, alempialkyylikarbamo-yyli ja dialempialkyylikarbamoyyli. Tätä käsitettä kuvaavat edelleen esimerkiksi sellaiset tähteet kuin 3-kloori-20 fenyyli, 3-nitrofenyyli, 4-metoksifenyyli, 3-syanofenyy-li, 4-trifluorifenyyli, 3-kloori-4-fluorifenyyli ja 3,4-metyleenidioksifenyyli.
Käsite N-oksidi tarkoittaa typpi-heterosyklejä, joissa
> i I I
25 renkaan typpiatomi on hapetettu, esim. se on 4-pyridyyli- 1 1 · N-oksidi, 3-pyridyyli-N-oksidi tai 2-pyridyyli-N-oksidi.
• · * ( |
' < I
Käsite hydroksialempialkyyli tarkoittaa alempialkyyliryh-
» I
* : .1 mää, joka on substituoitu hydroksiryhmällä, esim. se on 30 -CH(OH) CH2CH3 tai -C(OH) (CH3)2.
.1, ; Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä suola tarkoittaa ,>>[ mitä tahansa suolaa, joka saadaan epäorgaanisesta tai orgaanisesta haposta tai emäksestä.
35 Käsite farmaseuttisesti hyväksyttävä anioni tarkoittaa : tällaisten happoadditiosuolojen anionia. Käsite farma- ' 1 1
* I
» • 1 » ! f »
• I
9 109692 seuttisesti hyväksyttävä kationi tarkoittaa tällaisten emäsadditiosuolojen kationia. Suola, anioni ja/tai kationi valitaan siten, että ne eivät ole biologisesti tai muulla tavoin ei-toivottuja. Anionit saadaan epäorgaanis-5 ta hapoista, kuten kloorivetyhaposta, bromivetyhaposta, rikkihaposta (josta saadaan sulfaatti- ja bisulfaatti-suolat), typpihaposta, fosforihaposta ja vastaavista ja orgaanisista hapoista, kuten etikkahaposta, propioniha-posta, glykolihaposta, palorypälehaposta, oksaalihaposta, 10 omenahaposta, malonihaposta, meripihkahaposta, maleii- nihaposta, fumaarihaposta, viinihaposta, sitruunahaposta, bentsoehaposta, kanelihaposta, mantelihaposta, metaani-sulfonihaposta, etaanisulfonihaposta, salisyylihaposta, p-tolueenisulfonihaposta ja vastaavista.
15
Kationit saadaan emäksistä, kuten maa-alkalihydroksideis-ta, joita ovat kalsiumhydroksidi, kaliumhydroksidi, nat-riumhydroksidi, litiumhydroksi ja vastaavat.
20 Kun tässä käytetään termiä allograftin hyijintä tarkoitetaan humoraalista tai soluista immuunireaktiota, jonka aikaansaa imettäväisen immuunisysteemi sen jälkeen, kun hän on vastaanottanut kudoksellisesti yhteensopimattoman kudossiirroksen toiselta saman lajin imettäväiseltä, jol-25 loin siirteeseen muodostuu kudosvaurio vastaanottajassa.
, Kun tässä käytetään termiä käänteishyljintäsairaus tar- koitetaan immuunireaktiota, joka johtuu siirrostetusta : siirrekudoksesta, erityisesti siirrostetusta luuydinku- 30 doksesta, ja hylkiminen kohdistuu saajan kudokseen, joi-loin saajan kudokseen muodostuu vaurio.
* · · '· "· Kun tässä käytetään käsitettä autoimmuunisairaus tarkoi- ...· tetaan oireita, joissa imettäväisen immuunisysteemi nos- ··. 35 taa humoraalisen tai soluisen immuunireaktion imettäväi- ,··*. sen omaa kudosta tai antigeenisiä aineita vastaan, jotka / ( itsessään eivät ole vahingollisia imettäväiselle, jolloin • » · » » * 10 109692 tällaiselle imettäväiselle muodostuu kudosvaurio. Esimerkkejä tällaisista sairauksista ovat, näihin kuitenkaan rajoittumatta, systeeminen punahukka, nivelreuma ja tyyppiä I oleva diabetes.
5
Kun tässä käytetään käsitteitä hoito tai olotilan ja/tai sairauden hoitaminen imettäväisellä, tarkoitetaan: (i) olotilan tai sairauden (ennalta)ehkäisyä, t.s. sairauden minkä tahansa kliinisten oireiden välttämistä; 10 (ii) olotilan tai sairauden estämistä, t.s. kliinis ten oireiden kehittymisen tai etenemisten pysäyttämistä, ja/tai (iii) olotilan tai sairauden helpottamista, t.s. kliinisten oireiden regression aiheutumista.
15
Olotiloja ja sairauksia, joita keksinnössä hoidetaan, ovat tulehdus, kipu, kuume, autoimmuunisairaus, allograf-tin hyljintä, käänteishyljintäsairaus, allergiat ja silmän keskikalvon tulehdus.
20
Kun tässä käytetään käsitettä terapeuttisesti tehokas määrää tarkoitetaan sellaista kaavan I mukaisen yhdisteen määrä, joka, kun se annostetaan sitä tarvitsevalle imettäväiselle, on riittävä toteuttamaan hoidon (kuten edellä 25 määriteltiin) tulehduksenvastaisena aineena, hylkimistä : : : vastustavana aineena, allograftin hylkimistä vastustavana . aineena, käänteishyljintäsairauden vastaisena aineena, • allergian vastaisena aineena, autoimmuunisairauden ainee- : na tai analgeettisena aineena. Määrä, joka muodostaa « · » · , 30 terapeuttisesti tehokkaan määrän, vaihtelee riippuen yhdisteestä, olotilasta tai sairaudesta ja sen vakavuu-. . desta ja hoidettavasta imettäväisestä, mutta alan ammat- ; timies voi määrittää sen rutiininomaisesti ottaen huomi- ·;·* oon samanaikaisesti tietonsa ja tämän esityksen.
··· 35
Kun tässä käytetään käsitettä g.s. tarkoitetaan, että li-. sätään määrä, joka on riittävä esitetyn toiminnon saavut- 11 109692 tautiseksi, esim. liuoksen tilavuudeksi saadaan haluttu määrä (esim. 100 ml).
Kun tässä käytetään käsitettä sul.p. tarkoitetaan sula-5 mispistettä.
Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-asteina (°C).
Ellei toisin esitetä tässä kuvatut reaktiot tapahtuvat 10 ilmakehän paineessa lämpötilassa, joka vaihtelee noin -78 °C:sta noin 150 °C:seen, vielä mieluummin noin 10 °C:sta noin 50 °C:seen, ja kaikkein mieluimmin noin huoneen lämpötilassa (tai ympäristön lämpötilassa), esim. noin 20 °C:ssa. Ellei nimenomaan toisin määritellä tässä kuvatut 15 ajan ja lämpötilan alueet ovat arvioituja esim. 8-24 tuntia 10 °C:sta 100 °C:seen tarkoittaa noin 8 - noin 24 tuntia noin 10 °C:sta noin 100 °C:seen.
Tässä kuvattujen yhdisteiden ja välituotteiden eristämi-20 nen ja puhdistaminen voidaan tehdä haluttaessa millä tahansa sopivalla erotus- tai puhdistusmenetelmällä, kuten esimerkiksi suodattamalla, uuttamalla, kiteyttämällä, pylväskromatografisesti, preparatiivisella korkeapaine-nestekromatografiällä (preparatiivinen HPLC), ohutkerros-·”· 25 kromatografisesti tai paksukerroskromatografisesti tai ·,· · näiden menetelmien yhdistelmällä. Sopivien erotus- ja . : : eristämismenetelmien spesifisten kuvausten suhteen voi- ··* daan viitata seuraavassa esitettyihin esimerkkeihin. Kui- : tenkin voidaan käyttää myös muita ekvivalentteja erotus- 30 tai eristämismenetelmiä.
• · ♦ » · 12 109692
Nimettäessä keksinnön mukaisia yhdisteitä käytetään seuraavaa numerointia ja nomenklatuuria.
4 5 1 5 O? R 2 10 Esim. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 4-pyridyyli-metyyli ja R2 on 3-kloori-4-fluorifenyyli voidaan nimetä 6-(4-pyridyylimetyyli)-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kino-liini.
15 Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 4-kloorifenyyli, voidaan nimetä 6-(isopropyyli)-8-(4-kloorifenyyli)kinoliini.
KAAVAN I MUKAISTEN YHDISTEIDEN SYNTEESI
20
Reaktiokaaviossa käytetyt R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktiokaavio A kuvaa 6,8-(disubstituoitujen)-kinolii-:’*· 25 nien, t.s. kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta.
. Reaktiokaavio A-l kuvaa kaavan 3a mukaisten välituottei- ··· den valmistusta, jotka voidaan muuttaa kaavan I mukaisik- » < ( ♦ J si yhdisteiksi, joissa R1 on sykloalkyylimetyyli, aryyli- * · * · 3 0 metyyli tai heterosyklimetyyli, noudattamalla reaktiokaa- viossa A kuvattuja reaktioita.
» ·
Reaktiokaavio B kuvaa vaihtoehtoista menetelmää 6,8-·;·’ (disubstituoitujen)-kinoliinien, t.s. kaavan I mukaisten 35 yhdisteiden, valmistamiseksi, jossa reaktiokaavion A ; kaksi viimeistä vaihetta suoritetaan käänteisessä järjes- . tyksessä.
13 109692
Reaktiokaavio B-l kuvaa vaihtoehtoista menetelmää 6,8-(disubstituoitujen)-kinoliinien, t.s. kaavan I mukaisten yhdisteiden, valmistamiseksi 8-ZnCl-kinoliinivälituotteen kautta.
5
Reaktiokaavio B-2 kuvaa 6-asemassa substituoitujen 8-halogeenikinoliinien, erityisesti kaavan 5 mukaisten yhdisteiden, joissa X on halogeeni ja R1 on sykloalkyy-liaminometyyli, aryyliaminometyyli, heterosykli-aminome-10 tyyli tai heterosykli-metyyli, t.s. joissa metyleeniryhmä on liittynyt heterosyklin typpiatomiin, valmistamista.
Reaktiokaavio B-3 kuvaa 6,8-(disubstituoitujen)-kinoliinien, erityisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa 15 R1 on sykloalkyylioksi, aryylioksi tai heterosyklioksi, valmistamista.
Reaktiokaavio C kuvaa 6-[alempialkyyli-(hydroksi)metyyli ]-8-kinoliinien ja 6-formyyli-8-kinoliinien, t.s. kaa-20 van I mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on formyyli tai alempialkyyli(hydroksi)metyyli, valmistamista.
Reaktiokaaviot C-l ja C-2 kuvaavat vaihtoehtoisia valmistusmenetelmiä 6,8-(disubstituoitujen)-kinoliinien, eri-25 tyisesti kaavan I mukaisten yhdisteiden, joissa R1 on al-kyyli, sykloalkyylimetyyli, sykloalkenyylimetyyli, aryy-i limetyyli tai heterosyklimetyyli, valmistamiseksi.
t · * · * ;:· Reaktiokaavio C-3 kuvaa vaihtoehtoista valmistusmenetel- • 30 mää 6,8-(disubstituoitujen)-kinoliinien, erityisesti kaa- i · · t van I mukaisten, joissa R1 on mono- tai dialkyyliaminome-tyyli, sykloalkyyliaminometyyli, aryyliaminometyyli, he-• : terosykliaminometyyli tai heterosyklimetyyli, t.s. joissa metyleeniryhmä on liittynyt heterosyklin typpiatomiin, ;* 35 valmistamiseksi.
I » 14 109692
REAKTIOKAAVIO A
R1 R1 R1 5 rh /h rh I -- I -► i no2 nh2 nh2 CO C 2} C33 10 jossa X on kloori, bromi tai jodi 15 R1 ii 20 C 30 + R2-BC0Hja -- I W2 ¢38} NH2 jossa R2 on mahdollisesti substituoitu fenyyli . 25 "* R1
?H
; c,J * rh ' hh^
OH OH I
. h B=
· · Kaava I
15 109692 REAKTIOKAAVIO A-l
cho ^ r^R
5 A A X I I M —- [m —~ Π —1 Π — iff γ γ γ , Y γΝ no2 no2 nh2 nh2 nh2 10 010 C2a) C2fcO C3a3 jossa R on alkyyli, sykloalkyyli, jossa X on aryylialempialkyyli tai kloori, bromi heterosyklialempialkyyli tai jodi 15
LÄHTÖAINEET
Viitaten reaktiokaavioihin kaavan l (t.s. mahdollisesti 4-asemassa substituoitu nitrobentseeni) ja kaavan 2 (t.s. mahdollisesti 4-asemassa substituoitu aniliini) mu-20 kaiset yhdisteet ovat kaupallisesti saatavissa olevia valmistajilta Aldrich Chemicals Co., Inc., Fluka Chemicals Corporation, Lancaster Synthesis Ltd, Karl Industries, Maybridge Chemical Co., Ltd. tai Tokyo Kasai International. Kaavan 3A mukaiset yhdisteet, t.s. mahdollises- . 25 ti substituoitu bentseeniboorihappo, ovat kaupallisesti * · , , saatavissa Lancaster Syntehesis Ltd.:Itä tai vaihtoehtoi- * » · * sesti ne voidaan valmistaa käyttämällä menetelmiä, jotka on esitetty julkaisussa Organic Synthesis, Coll Voi 4.
< I · I 1 *,; 1 3 0 Yhdisteet, jotka eivät ole kaupallisesti saatavissa ole- : : via, alan ammattimies voi valmistaa käyttäen menetelmiä, jotka on esitetty kirjallisuusviitteissä, kuten julkai-suissa "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthe- * » . sis", Volumes 1-15, John Wiley and Sons, 1991; "Rodd's 35 Chemistry of Carbon Compounds", Volumes 1-5 and Supple- I i » mentals, Elservier Science Publishers, 1989 ja "Organic ' Reactions", Volumes 1-40, John Wiley and Sons, 1991.
* » I
* I
* I
16 109692
KAAVAN 2 MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Mahdollisesti substituoituun p-nitrobentseeniin lisätään noin 5 mooliekvivalenttia pelkistysainetta, 5 kuten SnCl2*H20: ta, Fe/etikkahappoa tai palladium/hii-li/H2:ta, mieluimmin SnCl2»H20: ta, liuottimessa, kuten etanolissa tai etyyliasetaatissa, mieluimmin etanolissa. Liuosta kuumennetaan. Lämpötila ja reaktion kesto vaihte-levat riippuen käytetystä reagenssista ja liuottimesta, 10 esim. käytettäessä etanolia ja SnCl2»H20:ta, liuosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 50 °C - 90 °C, mieluimmin noin 70 °C, reaktioajan ollessa noin 1 tunnista 3 tuntiin, mieluimmin noin 2 tuntia. Reaktion etenemistä seurataan TLC:llä (ohutkerroskromatografisesti). Kun 15 reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan, tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin halutun, mahdollisesti substituoidun p-aminobentseeniyhdisteen (t.s. kaavan 2 mukaisen yhdisteen) saamiseksi.
20 KAAVAN 3 MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Liuos, jossa on noin 1 mooliekvivalentti halogenoin-tiainetta, kuten N-bromisukkinimidiä (NBS) tai N-kloori-sukkinimidiä (NCS), mieluimmin N-bromisukkinimidiä, liuottimessa, mieluimmin DMFrssä, lisätään vähitellen liuok-25 seen, jossa on mahdollisesti substituoitu p-aminobentsee- . , niyhdiste (kaava 2) liuotettuna liuottimeen (kuten DMF:
1 » I
’'· ään, mieluimmin DMFrään) . Reaktioseosta sekoitetaan noin I · '!·· huoneen lämpötilassa noin 1-5 tuntia, mieluimmin noin 3 . tuntia. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein koko- ; * · 30 naan (TLC), tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin : keinoin halutun, mahdollisesti substituoitun p-amino-m- halogeenibentseeniyhdisteen (t.s. kaavan 3 mukaisen yh-disteen, jossa X on kloori tai bromi) saamiseksi.
• t 35 KAAVAN 4 MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS ! Mahdollisesti substituoituun p-amino-m-halogeeni- bentseeniyhdisteeseen (kaavan 3) lisätään noin 1-5 moo-
> > » t I
t t 17 109692 liekvivalenttia, mieluimmin noin 2 mooliekvivalenttia, mahdollisesti substituoitua bentseeniboorihappoa, t.s. kaavan 3B mukaista yhdistettä, jossa R2 on mahdollisesti substituoitu fenyyli, 2 M Na2C03:a (noin 4 mooliekviva-5 lenttia), metanolia tai etanolia, mieluimmin etanolia, ja bentseeniä tai tolueenia, mieluimmin bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään noin 0,01 - 0,1 mooliekvivalenttia, mieluimmin noin 0,035 mooliekvivalenttia, palladium-tetrakis-trifenyylifosfiinia. Reaktioseosta kuumennetaan 10 suunnilleen palautuslämpötilassa noin 3-9 tuntia, mieluimmin noin 6 tuntia. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan (TLC), tuote eristetään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin halutun, mahdollisesti substituoidun p-amino-m-aryylibentseeniyhdisteen (esim. kaavan 4 mukai-15 sen yhdisteen) saamiseksi.
KAAVAN I MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Mahdollisesti substituoituun p-amino-m-aryylibent-seeniyhdisteeseenin (kaava 4) lisätään noin 1 mooliekvi-20 valentti hapetusainetta, kuten rauta(III)oksidia, ra-nit-robentseenisulfonihappoa, nitrobentseeniä rauta(II)sulfaatti (heptahydraatti/nitrobentseeniä tai arseenipentok-sidia, ja 3 mooliekvivalenttia glyserolia inerttiatmos-fäärissä. Seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 25 75 °C:sta noin 125 °C:seen, mieluimmin noin 100 °C, raakit; : tioajan ollessa noin 15 minuutista 45 minuuttiin, mie- luimmin noin 30 minuuttia. Seokseen lisätään vähitellen * ||· noin 12 mooliekvivalenttia konsentroitua happoa (mieluim- • min konsentroitua H2S04:ää) ja seosta kuumennetaan lämpö- i · » f 1 2 3 4 5 6 tilassa, joka on noin 100 °C:sta 200 °C:seen, mieluimmin 2 » 3 noin 150 °C, reaktioajan ollessa noin 1-3 tuntia, mie-: luimmin noin 2 tuntia. Reaktion etenemistä seurataan 4 TLCrllä (heksaani:etyyliasetaatti, 9:1). Kun reaktio on 5 tapahtunut suurin piirtein kokonaan (TLC) , tuote eriste- 6 tään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin halutun, mah-; dollisesti 6-asemassa substituoidun 8-aryylikinoliiniyh- ,·’ ; disteen (t.s. kaavan I mukaisen yhdisteen) saamiseksi.
18 109692
REAXTIOKAAVIO B
R1 OH X.
i r ^ r Vf \γ i—I—i * i —- i ^
5 L L
nh2 X
C 3D CO
jossa X on kloori, 10 bromi tai jodi C 5} * R2- 8C OH] j -► Λ 15 N ][ C 3 8} R 2
Kaava I
REAXTIOKAAVIO B-l 20 n1 -R1 p2-0Tf li^Y Η'^^γ tai r2_x :··: X L ZnC I J Rs
Il C5^ Kaava I
» ·,;.' jossa X on kloori, jossa R2 on mahdollisesti bromi tai jodi substituoitu fenyyli
• I
» 2 I * · 19 109692 REAKTIOKAAVIO B-2 nh2R np2
I] y'j . \ " *” Λ taik. Y'v'Y
\N/\^ tai nhr2 n X X x
C53 C5) C5D
jossa X on kloori, jossa R on alempialkyyli, jossa Rj on muista riippu- bromi tai jodi sykloalkyyli, sykloalkyy- matta alempialkyyli tai 10 liaryyli tai heterosykli asyyli tai NR2 on hetero- sykli REAKTIOKAAVIO B-3 15 ^ΟΜβ QMe YY/Y/0Me
I il T T
^lN?kk 20 no2 nh2 8r C 5) 25
• ,0Me ^-v. OH /"V
Br ar 8r ; ; es) c53 ^ jossa R on alempialkyyli, sykloalkyyli, aryyli tai heterosykli ja X on kloori, bromim tai jodi 1 * i > i · 20 109692
KAAVAN 5 MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Mahdollisesti substituoituun p-amino-m-halogeeni-bentseeniyhdisteeseen (kaava 3) lisätään noin 1 mooliek-vivalentti arseenipentoksidia ja 3 mooliekvivalenttia 5 glyserolia inerttiatmosfäärissä. Seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 75 °C:sta 125 °C:seen, mieluimmin noin 100 °C, reaktioajan ollessa noin 15 minuutista 45 minuuttiin, mieluimmin noin 30 minuuttia. Seokseen lisätään vähitellen noin 12 mooliekvivalenttia kon-10 sentroitua happoa (mieluimmin konsentroitua H2S04:ää) ja seosta kuumennetaan lämpötilassa, joka on noin 100 °C:sta 200 °C:seen, mieluimmin noin 150 °C, reaktioajan ollessa noin 1-3 tuntia, mieluimmin noin 2 tuntia. Kun reaktio on tapahtunut suurin piirtein kokonaan (TLC), tuote eriste-15 tään ja puhdistetaan tavanomaisin keinoin halutun, mahdollisesti 6-asemassa substituoidun 8-halogeenikinolii-niyhdisteen (t.s. kaavan 5 mukaisen yhdisteen) saamiseksi. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
KAAVAN 3B MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
2
Noin 2 mooliekvivalenttia trimetyyliboraattia liuo 3 tetaan apolaariseen liuottimeen (kuten dietyylieetteriin 4 tai tetrahydrofuraaniin, mieluimmin dietyylieetteriin) ja 5 jäähdytetään lämpötilassa, joka on noin -50 °C:sta -80 6 °C:seen, mieluimmin noin -65 °C. Mahdollisesti substitu- 7 : : : oitu fenyyli-Grignard-reagenssi lisätään liuokseen vähi- 8 » 9 telien (esim. tipoittain) noin 20 minuuttia/mooliekviva-; lentti. Sen jälkeen seosta sekoitetaan lämpötilassa, joka 10 : on noin -50 °C:sta -80 °C:seen noin 15-45 minuuttia, mie- 11 luimmin noin 3 0 minuuttia. Seoksen annetaan lämmetä noin 12 -10 °C - 10 °C:seen, mieluimmin noin 0 °C:seen ja sitä 13 : sekoitetaan noin 1 tunnin ajan. Reaktioseokseen lisätään 14 vettä ja seosta sekoitetaan noin 1 tunti. Orgaaninen 15 T kerros poistetaan ja jäännös uutetaan (esim. 3 x etyy- 16 liasetaatilla) . Orgaaniset kerrokset yhdistetään ja : : kuivataan kuivausaineella (esim. MgSOJ . Liuos konsentroi- : daan, liuokseen lisätään heksaania ja sitä sekoitetaan 21 109692 noin 1 tunnin ajan kunnes muodostuu vapaasti virtaava suspensio. Suspensio suodatetaan ja kuivataan ilmassa. Muodostunutta mahdollisesti substituoitua bentseeniboori-happoa (t.s. kaavan 3B mukaista yhdistettä) käytetään me-5 netelmän seuraavassa vaiheessa.
KAAVAN 3C MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Mahdollisesti substituoitu fenoli liuotetaan aproot-tiseen liuottimeen (kuten CH2Cl2:teen tai THF:ään, mie-10 luimmin CH2Cl2:teen) ja jäähdytetään 0 °C:seen. Lisätään noin 5 mooliekvivalenttia trietyyliamiinia, jonka jälkeen lisätään noin 1,5 mooliekvivalenttia trifluorimetaanisul-fonihappoanhydridiä (triflic-anhydridi) (esim. lisäyssup-pilon kautta) typpiatmosfäärissä 15 - 60 minuutin, mie-15 luimmin 30 minuutin, kuluessa. Liuos kaadetaan kyllästettyyn NaHC03-liuokseen ja uutetaan aproottisella liuottimena, kuten CH2Cl2:lla. Orgaaninen kerros pestään vedellä (2 x) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivataan kui-vausaineella (esim. MgS04) , suodatetaan ja konsentroidaan. 20 Pikakromatografisesti käyttäen 10-50 %, mieluimmin 20 % etyyliasetaatti/heksaania saadaan hiukan epäpuhdasta, ruskeaa öljyä, joka voidaan tislata tyhjössä trifluorime-taanisulfonyyloksijohdannaisen (triflaatin) saamiseksi keltaisena nesteenä.
: 25
KAAVAN I MUKAISEN YHDISTEEN VALMISTUS
Mahdollisesti 6-asemassa substituoituun 8-halokino-liiniyhdisteeseen (t.s. kaavan 5 mukaiseen yhdisteeseen) : lisätään noin 2 mooliekvivalenttia mahdollisesti substi- : 30 tuoitua bentseeniboorihappoa, t.s. kaavan 3A mukaista v ! yhdistettä, 2 M Na2C03:a (noin 4 mooliekvivalenttia), metanolia ja bentseeniä. Tähän liuokseen lisätään noin \| 0,1 mooliekvivalenttia palladium-tetrakis-trifenyylifos- fiiniä. Reaktioseosta kuumennetaan noin palauslämpötilas-35 sa noin 3-9 tuntia, mieluimmin noin 6 tuntia. Reaktion etenemistä seurataan TLCrllä. Sen jälkeen, kun reaktio on tapahtunut kokonaan, seoksen annetaan jäähtyä noin huo- » * > I » 22 109692 neen lämpötilaan ja liuottimet poistetaan. Jäännökseen lisätään noin 40 ml/mooliekvivalentti etyyliasetaattia ja suodatetaan kuivausaineen (esim. Na2S04) läpi. Tuote eristetään kromatografisesti, mieluimmin käytetään prepa-5 ratiivista ohutkerroskromatografiaa, saadaan haluttu, mahdollisesti 6-asemassa substituoitu 8-aryylikinoliini-yhdiste (t.s. kaavan I mukainen yhdiste).
REAKTIOKAAVIO C
10
X
rfVV 3 \ ja/tai [1^ «1 R2
Kaava I Kaava I
jossa R2 on mahdollisesti jossa X on kloori, substituoitu fenyyli bromi tai jodi » » • · » i
Il It · 23 109692 x jj
5 γγ^γ~-χ X — ί Λ J
V. ja/tai J2 p2 °
T Kaava I
Kaava I
10 jossa R1 on formyyli jossa X on kloori, bromi tai jodi
OH
15 Kaava I _„ n jossa R1 on formyyli ^ R2
Kaava I
jossa R1 on -C(OH)-R ja r on alempialkyyli ·: 25 REAKTIOKAAVIO C-l * : -£i2— * R2 R2
CD O
jossa X on kloori, jossa R on sykloalkenyyli, bromi tai jodi aryyli tai heterosykli ί ί 24 109692 REAKTIOKAAVIO C-2
CN
j,J R2 SJ
en en en ! j ® jossa' X on kloori, jossa R on alkyyli, sykloalkyyli bromi tai jodi tai heterosykli
CN
v. <L -* IL.
q2 R2
Kaava I
20 jossa R2 on mahdollisesti ^°838 R on alkyyli, sykloalkyyli substituoitu fenyyli ta^" heterosykli 25 REAKTIOKAAVIO C-3 » * ♦ « « ...
> ♦ - * · . lj x nh2r
^tei T
/[[ ’ «Z Rz r2
CO CO CO
: \: jossa X on kloori, jossa R on alempialkyyli, j°S8a on muista riippu- ·"’: bromi tai jodi sykloalkyyli, aryyli matta alempialkyyli tai tai heterosykli asyyli tai NRj on hetero- ...: sykli 25 ί 109092
KAAVAN I MUKAISEN YHDISTEEN, JOSSA R1 ON -CH2-X JA/TAI -CH2-X2, VALMISTUS
6-metyyli-, mahdollisesti S-asemassa substituoitu fenyylikinoliini (t.s. kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 5 on metyyli, valmistettu edellä reaktiokaaviossa A tai B kuvattujen menetelmien mukaisesti) liuotetaan liuotti-meen, kuten hiilitetrakloridiin ja kuumennetaan palautus-jäähdyttäen. Palautusjäähdyttäen kiehuvaan liuokseen lisätään noin 1 mooliekvivalentti halogenointiainetta, 10 kuten N-bromisukkinamidia (NBS) tai N-kloorisukkinamidia (NCS), mieluimmin N-bromisukkinamidia, ja noin 0,2 moo-liekvivalenttia 2,2'-atsobis(2-metyylipropionitriiliä). Reaktioseosta mahdollisesti valotetaan (esim. 250 W:n valolähde) noin 30-90 minuutin, mieluimmin noin 1 tunnin, 15 ajan. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitetaan noin 1-3 tuntia, mieluimmin noin 2 tuntia. Reaktion etenemistä seurataan TLC:llä. Sen jälkeen, kun enemmän kuin 90 % lähtöaineesta on muuttunut, reaktioliuos jäähdytetään noin 0 °C: seen, jonka jälkeen se kaadetaan kuivausaineen, kuten 20 Na2S04:n, läpi. Liuos konsentroidaan, jolloin saadaan mono- ja dihalogenoidut tuotteet (t.s. kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on CH2-X ja -CH-X2 ), jotka käytetään seuraavassa vaiheessa puhdistamattomana tai eristämättö-mänä.
. 25 KAAVAN I MUKAISTEN YHDISTEIDEN, JOISSA R1 ON FORMYYLI,
: VALMISTUS
Mono- ja dihalogenoitu kinoliiniseos edellisestä : vaiheesta liuotetaan liuottimeen, kuten metyleeniklori- ; : 30 diin tai kloroformiin, mieluimmin kloroformiin, ja lisä- ν' · tään vähitellen hapetusaineeseen, kuten noin 5 mooliekvi- valenttiin tetra-n-butyyliammoniumdikromaattia, liuotti-messa, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa, mie- *. luimmin kloroformissa. Reaktioseosta kuumennetaan, mie- * * » 35 luimmin palautuslämpötilassa, ja keitetään palautusjääh-• : dyttäen noin 2-6 tuntia, mieluimmin noin 4 tuntia. Reak- tioseoksen annetaan jäähtyä noin huoneen lämpötilaan ja 109692 26 se suodatetaan, mieluimmin piihappogeelikerroksen läpi. Jäännös eluoidaan eetterillä, mieluimmin dietyylieette-rillä, ja eristetään ja puhdistetaan kromatografisesti halutun 6-formyyli-8-(mahdollisesti substituoidun fenyy-5 li)kinoliinin (t.s. kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on formyyli) saamiseksi. Vaihtoehtoisesti mono- ja diha-logenoitu kinoliiniseos voidaan hapettaa Kornblum-hapetuksella [Chem.Rev, Voi 67, No. 3, (1967), s. 247-260] tai Sommelet-hapetuksella [Org.React., Voi 8, s. 197-217 10 (1954)].
KAAVAN I MUKAISEN YHDISTEEN, JOSSA R1 ON -CH(OH)-(ALEM-PIALKYYLI), VALMISTUS
6-formyyli-8-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)-15 kinoliini liuotetaan ei-polaariseen liuottimeen, mieluimmin tetrahydrofuraaniin, ja jäähdytetään lämpötilaan, joka on noin -50 °C:sta -100 °C:seen, mieluimmin noin -78 °C. Tähän liuokseen lisätään vähitellen alkylointiainet-ta, kuten alempialkyyli-Grignard-reagenssia tai alempial-20 kyylilitiumreagenssia (noin 1-3 mooliekvivalenttia, mieluimmin noin 2 mooliekvivalenttia). Reaktioseosta sekoitetaan noin 10-30 minuuttia, mieluimmin noin 20 minuuttia. Sen jälkeen reaktioseos sammutetaan vesipitoisella suolaliuoksella, mieluimmin kyllästetyllä ammoniumklori-25 dilla. Haluttu tuote puhdistetaan uuttamalla (mieluimmin • t etyyliasetaatilla) ja kuivataan (mieluimmin MgS04) . Jään- * nös puhdistetaan edelleen ja eristetään kromatografisesti I I » ' halutun mahdollisesti substituoidun 6-[alempialkyyli(hyd- ;· roksi)metyyli]-8-(mahdollisesti substituoitu fenyyli)ki- ’ ·’ 30 noliinin, t.s. kaavan I mukaisen yhdisteen, jossa R1 on v · alempialkyyli(hydroksi)metyyli, saamiseksi.
KAAVAN I MUKAISEN SUOLAN VALMISTUS
• Kaavan I mukaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät 35 suolat valmistetaan liuottamalla kaavan I mukainen yhdis- · 1 · ;;; te sopivaan liuottimeen (kuten metanoliin, dioksaaniin *;*’ tai dietyylieetteriin) ja lisäämällä 1-3 mooliekvivalent- * » 27 109692 tia (mieluimmin noin kaksi mooliekvivalenttia) sopivaa happoa (kuten kloorivetykaasua) tai emästä (kuten maa-alkalihydroksia, esim. litiumhydroksidia, kaIsiumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumhydroksidia tai vastaa-5 vaa, mieluimmin natriumhydroksidia) ja sekoittamalla.
Suola eristetään lyofilisoimalla tai saostamalla, käyttäen alan ammattimiesten tuntemia menetelmiä.
KAAVAN I MUKAISTEN N-OKSIDIEN VALMISTUS 10 Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on pyridyylime- tyyli (esim. 4-pyridyylimetyyli, 3-pyridyylimetyyli tai 2-pyridyylimetyyli) muutetaan vastaavaksi N-oksidijohdannaiseksi käsittelemällä se hapetusaineella (esim. m-kloo-riperoksibentsoehapolla) liuottimessa (esim. metyleeni-15 kloridissa). Liuosta sekoitetaan noin 30-90 minuuttia, mieluimmin noin 60 minuuttia, lämpötilassa, joka on noin 0 °C - 50 eC, mieluimmin noin huoneen lämpötilassa. Reak-tioseos jatkokäsitellään halutun tuotteen eristämiseksi ja puhdistamiseksi preparatiivisella ohutkerroskromato-20 grafialla.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset, joissa R2 on 3-kloorifenyyli, 3-nitrofenyyli, 3-syano-fenyyli tai 3-kloori-4-fluorifenyyli 25 i 1 • Yhdisteistä, joissa R2 on 3-kloorifenyyli, 3-nitrofenyyli * tai 3-syanofenyyli, kaikkein edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on 4-pyridyylimetyyli, j · bentsyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli tai ; 1 i 1: 30 l-hydroksi-l-metyylietyyli.
: Yhdisteistä, joissa R2 on 3-kloori-4-fluorifenyyli, kaik- kein edullisimpia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, jois- » sa R1 on 4-pyridyylimetyyli, bentsyyli, etyyli, n-propyy- i 35 li, isopropyyli, n-butyyli tai 1-hydroksi-l-metyylietyy- 11.
• »
» | I
t t > » 1 » · 28 109692
Edullinen menetelmä mahdollisesti 6-asemassa substituoi-tujen 8-aryylikinoliinien valmistamiseksi käsittää vastaavan, mahdollisesti substituoidun bentseeniboorihapon reaktion vastaavan, mahdollisesti 6-asemassa substituoi-5 dun kinoliinin kanssa.
Toinen edullinen menetelmä mahdollisesti 6-asemassa subs-tituoitujen 8-aryylikinoliinien valmistamiseksi käsittää vastaavan mahdollisesti substituoidun p-amino-m-bentsee-10 nin reaktion glyserolin ja arseenipentoksidin kanssa.
j
Muita edullisia menetelmiä mahdollisesti 6-asemassa subs-tituoitujen 8-aryylikinoliinien valmistamiseksi on esitetty reaktiokaavioissa C, C-l, C-2 ja C-3.
15
Keksinnön mukaisesti yhdisteet valmistetaan seuraavien menetelmien mukaisesti:
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukai-20 sen yhdisteen
25 R
Kaava I
jossa R1 on mahdollisesti hydroksilla, syanolla tai fenyy- : 30 liaminolla substituoitu Cx_4-alkyyli; C3_6-syklo- alkyyli; C3_6-sykloalkyylioksi; C3_6-sykloalkyy-‘ liamino; C3_6-sykloalkyyli-C1_4-alkyyli; formyyli; mahdollisesti halogeenilla tai Cx_4-alkoksilla • · · ’· ” substituoitu bentsyyli; heterosykli tai hetero- 35 sykli-C^-alkyyli, missä heterosykli on pyri- dyyli, pyridyyli-N-oksidi, imidatsolyyli, pyr-
Mil .···. rolidinyyli, pyrrolyyli tai triatsolyyli; ja • » 1 » · * · · 29 109692 R2 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, nitrolla, syanolla, C^-alkoksil-la, C1_4-alkoksikarbonyyIillä, trifluorimetyy-lillä tai C1H1-alkyleenidioksilla; sillä edelly-5 tyksellä, että kun R1 on formyyli, R2 ei ole fenyyli, ja kun R1 on metoksi, R2 ei ole 4-nit-rofenyyli; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai N-ok-sidin valmistamiseksi käsittää, että 10 (a) kaavan 4 mukainen yhdiste n1 Λ
yS
NHj jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan 20 reagoimaan glyserolin kanssa hapetusaineen läsnäollessa, tai (b) kaavan 5 mukainen yhdiste 25 R1
:·: (fYY
. x • »· · : 30 jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan R2-B(OH)2 » · · mukaisen boorihapon kanssa, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli, tai 30 109692 (c) kaavan _ . q1 5
X
mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan ZnCl2:n 10 ja sen jälkeen a) kaavan R2-0Tf mukaisen trifluorimetaa-nisulfonyylioksibentseenin kanssa tai b) kaavan R2-X mukaisen halogenidin kanssa, joissa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli, -OTf on trifluorime-taanisulfonyylioksi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, 15 tai (d) kaavan o
20 rrV^H
R2 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdolli-25 sesti substituoitu fenyyli, saatetaan reagoimaan C^-al-kyyli-Grignard-reagenssin tai C1_4-alkyylilitiumreagenssin ; : : kanssa, tai 1 I « · * I · (e) kaavan ί 30 ··. : r2 • * » ···' 35 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdolli- ··· sesti substituoitu fenyyli ja X on kloori, bromi tai • I t t jodi, saatetaan reagoimaan kaavan R-B(OH)2 mukaisen boori-
» « I
31 109692 hapon kanssa, jossa R on fenyyli tai edellä määritelty heterosykli, tai (f) kaavan 5
CN
n R2 10 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli ja R on C^-alkyyli, C3_6-syklo-alkyyli tai edellä määritelty heterosykli, saatetaan reagoimaan konsentroidun hapon kanssa, tai 15 (g) kaavan 20 I» mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan aniliinin tai edellä määritel-25 lyn heterosyklin kanssa tai (h) kaavan
• I I
R1 il; 30 : n, ’· mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdolli- 35 sesti substituoitu fenyyli ja R1 on pyridyylimetyyli, saa-·> tetaan reagoimaan m-klooriperbentsoehapon kanssa, jolloin
• > I
*·. saadaan vastaavat pyridyyli-N-oksidijohdannaiset; tai > * > * * I 109692 ! 32 (i) kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs saatetaan reagoimaan hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan saamiseksi, tai 5 (j) kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola saate taan reagoimaan emäksen kanssa vastaavan vapaan emäksen saamiseksi, tai (k) kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muute-10 taan toiseksi, kaavan I mukaiseksi, farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet, mukaan lukien niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja N-oksidit 15 ja niitä sisältävät koostumukset, ovat erityisen käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina, hylkimistä vastustavina aineina, allograftin hylkimistä vastustavina aineina, käänteishyljintäsairauden vastaisina aineina, allergian (esim. astman, nuhan ja atooppisen ihottuman) 20 vastaisina aineina, keuhkoputkia laajentavina aineina, autoimmuunisairauden vastaisina aineina ja analgeettisina aineina. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet vaikuttavat selektiivisinä PDE IV-inhibiittoreina, jolloin ne moduloivat cAMPNtn pitoisuuksia. Täten näitä yhdistei-25 tä käytetään hoidettaessa cAMP:stä johtuvia olotiloja tai sairauksia, erityisesti sellaisia, joita leukosyytti-cAMP : : : moduloi.
:· Esimerkiksi tulehdus, autoimmuunisairaus, käänteishylji- • :*: 30 täsairaus ja allograftin hylkiminen ovat olotiloja, joita lymfosyyttien proliferaatio ilmentää. cAMP:n esiintyminen tietyillä pitoisuuksilla laukaisee proliferaation. Lymfo-. syyttifosfodiesteraasin inhibition seurauksena cAMP:n pitoisuudet kasvavat aikaansaaden lymfosyyttien prolife-; 35 raation inhibition.
• » 33 109692
Yhdisteiden tehokkuus ja selektiivisyys PDE IV:n inhibiittoreina on määritetty seuraavalla tavalla, esimerkiksi menetelmillä, jotka kuvataan esimerkissä 22, tai niiden muunnoksilla.
5
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden immuniteettia moduloiva ja tulehduksenvastainen aktiivisuus voidaan määrittää erilaisilla kokeilla, käyttäen sekä in vitro- että in vivo-menetelmiä.
10
Lymfosyyttien proliferaation inhibitio, joka on vastuussa mitogeenisesta stimulaatiosta, määritetään menetelmillä, jotka on kuvannut Greaves et ai. ["Activation of human T and B lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248, 15 698-701 (1974)], tai niiden muunnoksilla (esimerkki 23).
Lymfosyyttiaktivoitumisen inhibitio antigeenisen kuormituksen reaktiona määritetään in vitro sytolyyttisen T-so-lukokeen (CTL) inhibitiolla, kuten kuvaavat Wunderlich et 20 ai., Nature (1970), Voi. 228, s. 62, tai sen muunnoksella.
Immuunimodulointi määritetään in vivo-menetelmillä käyttäen Jeme Hemolytic PI ague-test iä [Jerne, et ai., "The 25 agar plaque technique for recognizing antibody producing cells", Cell-bound Antibodies, Amos, B. ja Kaprowski, H., • · toimittajat (Wistar Institute Press, Philadelphia) 1963, • s. 109] tax sen muunnosta (esimerkki 24).
» 30 Tulehduksenvastainen aktiivisuus määritetään arakidoni-happo-indusoidulla hiiren korvaödeematestillä [Young et ai., J.Invest.Derm., 82: 367-371 (1984)] (esimerkki 25).
* « »
Tulehduksenvastainen aktiivisuus määritetään myös apuai-35 neella indusoidulla niveltulehdustestillä (Adjuvant ( Arthritis assay) [Pearson, C.M., Proc.Soc.Exp. Biol.
34 109692
Med., 91:95-101 (1956)] tai sen muunnoksilla (esimerkki 26) .
Autoimmuunin vastainen aktiivisuus autoimmuunisairauden 5 hoitamisessa voidaan määrittää käyttämällä MRL/lpr-hiiri-en elossapysymistä, kuten kuvaavat Theofilopoulos et ai., Advances in Immunology, Voi 37, s. 269-390 (1985) sivuilla 274-276, tai sen muunnosta (esimerkki 27).
10 Analgeettinen aktiivisuus määritetään fenyylikinoni-indu-soidulla hiiren vääntötestillä [Hendershot et ai., J. Pharmacol.Exp.Ther., 125: 237-240 (1959)] (esimerkki 28).
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annostetaan 15 terapeuttisesti tehokkaana annoksena, t.s. määränä, joka, annostettaessa tällaista hoitoa tarvitsevalle imettäväiselle, on riittävä aikaansaamaan hoidon, kuten edellä kuvattiin (esimerkiksi vähentää tai muulla tavoin vaikuttaa tulehdukseen, kipuun ja/tai kuumetilaan imettäväisel-20 lä). Tässä kuvattujen aktiivisten yhdisteiden ja suolojen annostaminen voi tapahtua millä tahansa samanlaiset edut omaaville aineille hyväksyttyjen annostusmallien kautta.
Lääkeaineen pitoisuus valmisteessa voi vaihdella alan 25 ammattimiesten käyttämällä koko asteikolla, esim. valmiste voi sisältää lääkeainetta noin 0,01 paino-%:sta noin : 99,99 paino-%:iin laskettuna kokonaisvalmisteesta ja « täyteainetta on 0,01 paino-%:sta 99,99 paino-%:iin. Mieluimmin lääkeainetta on noin 10 paino-%:sta noin 70 • 30 paino-%:iin.
I l » » i ·
Yleensä hyväksyttävä päivittäinen annos on noin 0,001-50 ; mg/saajan kehon paino kg:ssa/päivä, mieluimmin noin 0,05- 25 mg/kg/päivä ja kaikkein mieluimmin noin 0,01-10 mg/kg/ 35 päivä. Näin annostettaessa 70 kg painavalle henkilölle annos vaihtelisi noin 0,07 mg:sta 3,5 g:aan/päivä, mie-: luimmin noin 3,5 mg:sta 1,75 g:aan/päivä ja kaikkein mie- > « t 35 109692 luimmin noin 0,7 mg:sta 0,7 g:aan/päivä riippuen yksilöistä ja hoidettavasta sairaustilasta. Tällaisen käytön optimointi on alan ammattimiesten tehtävissä.
5 Annostaminen voi tapahtua millä tahansa hyväksytyllä systeemisellä tai paikallisella tavalla, esimerkiksi parenteraalisesti, oraalisesti (erityisesti lasten valmisteet) , intravenoosisti, nasaalisesti, bronkiaalisella inhalaatiolla (t.s. aerosolivalmiste), transdermaalisesti 10 tai tooppisesti, kiinteiden, puolikiinteiden tai nestemäisten annosmuotojen muodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, suppositorioina, pillereinä, kapseleina, jauheina, liuoksina, suspensioina, aerosoleina, emulsioina tai vastaavina, mieluimmin yksikköannosmuodoissa, jotka ovat so-15 pivia tarkkojen annosten yksinkertaiseksi annostamiseksi. Koostumukset sisältävät tavanomaisen farmaseuttiseen kan-toaineen tai täyteaineen ja kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen ja lisäksi ne voivat sisältää muita lääkeaineita, farmaseuttisia aineita, kantoaineita, apuaineita, 20 jne. Kantoaineet voidaan valita erilaisista öljyistä, joita ovat raakaöljy, joka on eläin-, kasviperäinen tai synteettinen, esimerkiksi maapähkinäöljy, soijapapuöljy, mineraaliöljy, seesamiöljy ja vastaavat. Vesi, suolaliuos, vesipitoinen dekstroosi ja glykolit ovat edullisia 25 nestemäisiä kantoaineita, erityisesti injektoitaviin • * · ’ liuoksiin. Sopivia farmaseuttisia kantoaineita ovat tärk- : i kelys, selluloosa, talkki, glukoosi, laktoosi, sakkaroo- *.·/ si, liivate, mallas, riisi, jauho, liitu, piihappogeeli, :* magnesiumstearaatti, natriumstearaatti, glyserolimonos- * ;‘j 30 tearaatti, natriumkloridi, kuivattu, kuorittu maito, gly- * t » seroli, propeeniglykoli, vesi, etanoli ja vastaavat. Muita sopivia farmaseuttisia kantoaineita ja niiden valmis-, : teitä kuvataan julkaisussa "Remington's Pharmaceutical » t »
Sciences”, E.W.Martin.
35 , Haluttaessa annostettava farmaseuttinen koostumus voi si- : sältää myös pieniä määriä myrkyttömiä apuaineita, kuten t I i » ί 109692 36 kostuttavia tai emulgoivia aineita, pH:ta puskuroivia aineita ja vastaavia, kuten esimerkiksi natriumasetaattia, sorbitaanimonolauraattia, trietanoliamiinioleaattia, jne.
5 Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet annostetaan tavallisesti farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää farmaseuttisen täyteaineen yhdessä kaavan I mukaisen yhdisteen kanssa. Lääkeaineen pitoisuus valmisteessa voi vaihdella alan ammattimiesten käyttämällä koko asteikol-10 la, esim. valmiste voi sisältää lääkeainetta noin 0,01 paino-%:sta noin 99,99 paino-%:iin laskettuna kokonais-valmisteesta ja täyteainetta noin 0,01 paino-%:sta 99,99 paino-%:iin. Mieluimmin valmisteessa on noin 3,5-60 paino-% farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä, lopun 15 muodostuessa sopivista farmaseuttisista täyteaineista.
Intravenoosinen injektio on osoittautunut tärkeäksi keinoksi terapeuttisten aineiden annostamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostaa tällä 20 tavalla esimerkiksi liuottamalla yhdiste, sen esteri, eetteri, N-oksidi tai suola sopivaan liuottimeen, (kuten veteen tai suolaliuokseen) tai yhdistämällä liposomaali-seen valmisteeseen, jonka jälkeen dispergoidaan hyväksyttävään infuusionesteeseen. Kaavan I yhdisteen tyypillinen 25 päivittäinen annos voidaan annostaa yhdellä infuusiolla » I · tai jaksollisiin aikaväleihin jaetulla infuusiosarjalla.
* » · ' 1 » :,· Oraalista annostusta voidaan käyttää kaavan I mukaisen t , yhdisteen annostamiseksi, käyttäen tavanomaista päivit- :30 täistä annostusohjetta, joka voidaan määrittää vaivan ; asteen tai munuaisten rappeutumisen mukaan tai kompensoi malla muiden samanaikaisesti annostettavien lääkitysten : toksiset vaikutukset. Tällaiseen oraaliseen annostukseen
> I I
·’ farmaseuttisesti hyväksyttävä, myrkytön koostumus valmis- * !’ 35 tetaan yhdistämällä mikä tahansa tavallisesti käytetyistä täyteaineista, kuten esimerkiksi farmaseuttista laatua , / oleva mannitoli, laktoosi, tärkkelys, magnesiumstearaat- > I i
> I
I | t » 37 109692 ti, natriumsakkariini, talkki, selluloosa, glukoosi, liivate, sakkaroosi, magnesiumkarbonaatti ja vastaava. Tällaisia koostumuksia ovat liuokset, suspensiot, tabletit, pillerit, kapselit, jauheet, hitaasti vapautuvat valmis-5 teet ja vastaavat. Tällaiset koostumukset voivat sisältää kaavan I mukaista yhdistettä 0,01 paino/paino-%:sta 99,99 paino/paino-%:iin, mutta mieluimmin tällaiset koostumukset sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä 25 paino/paino-%: sta noin 80 paino/paino-%:iin.
10
Koostumuksien muoto on mieluimmin kapseli, pilleri tai tabletti ja siten koostumus sisältää aktiivisen aineosan lisäksi laimennusainetta, kuten laktoosia, sakkaroosia, dikalsiumfosfaattia ja vastaavia, hajottavaa ainetta, ku-15 ten tärkkelystä tai sen johdannaisia, voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia ja vastaavia ja sideainetta, kuten tärkkelystä, polyvinyylipyrrolidonia, akaasia-kumia, liivatetta, selluloosaa ja sen johdannaisia ja vastaavia. Oraaliseen annostukseen lapsille on edullista käyttää 20 nestemäistä valmistetta (kuten siirappia tai suspensiota) .
Aerosoliannostus on tehokas keino terapeuttisen aineen annostamiseksi suoraan hengitystiealueelle. Tämän mene-25 telmän eräitä etuja ovat: 1) sillä vältetään entsymaatti-sen hajoamisen vaikutukset, huono absorptio mahasuoli-alueelta tai terapeuttisen aineen menetys hepatic first-’ pass-ilmiön johdosta; 2) se annostelee terapeuttiset . aineet, jotka muulla tavoin eivät saavuttaisi kohdealuei- i · 30 taan hengitystiealueella johtuen niiden molekyylikoosta, : : kuormituksesta tai affiniteetista keuhkojen ulkopuolisel le alueille; 3) sillä aikaansaadaan nopea absorptio kehoon keuhkojen keuhkorakkuloiden kautta ja 4) sillä .···. vältetään muiden elinsysteemien altistuminen terapeutti- 35 selle aineelle, mikä on tärkeätä, mikäli altistuminen > * · . ·· saattaisi aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia. Näistä ’...· syistä johtuen aerosoliannostus on erityisen edullinen » · i * 38 109692 hoidettaessa astmaa, keuhkojen paikallisia infektioita tai keuhkojen muita sairauksia tai sairaustiloja ja hengitystiealuetta.
5 Farmaseuttisia inhalaatiolaitteita on olemassa kolmea eri tyyppiä, sumutusinhalaattorit, mitta-annos-inhalaattorit (metered-dose inhaler = MDI) ja kuivajauheinhalaattorit (dry powder inhaler = DPI). Sumutuslaitteet tuottavat suurinopeuksisen ilmavirran, joka aikaansaa terapeuttisen 10 aineen (joka on valmistettu nestemäiseen muotoon) suihku-amisen sumuna, joka johdetaan potilaan hengitystiealueel-le. MDI:t ovat tavallisesti valmisteena, johon on pakattu mukaan painekaasu. Käynnistyksen jälkeen painekaasun vaikutuksella laitteesta purkautuu mitattu määrä terapeut-15 tista ainetta, tarjoten täten käyttövarman annostuksen määrätylle määrälle ainetta.
DPI:t annostelevat terapeuttiset aineet vapaasti virtaa-van jauheen muodossa, joka voidaan dispergoida potilaan 20 sisäänhengittämään ilmavirtaan, hengitettäessä laitteen avulla. Vapaasti virtaavan jauheen saamiseksi, terapeuttiseen aineeseen lisätään täyteaine, kuten laktoosi. Mitattu määrä terapeuttista ainetta varastoidaan kapselissa ja se on jaettu jokaista käyttöä varten. Esimerkke-25 jä käytetyistä DPI-valmisteista ovat Spinhaler® (dinat- riumkromiglykaatin annostamiseksi), Rotahaler® (albutero-lille) ja TurbuhaleiΛ (terbutaliinisulfaatille). Kaikkia edellä mainittuja menetelmiä voidaan käyttää keksinnön mukaiseen annostukseen, erityisesti hoidettaessa astmaa : 30 tai muita samankaltaisia tai vastaavia hengitystiealueen oireita.
Liposomeihin perustuvat farmaseuttiset valmisteet ovat .··. viime aikoina tulleet ihmisille kliiniseen kokeiluun.
35 Niiden etujen uskotaan liittyvän edullisiin muutoksiin * ·; kudosalueella ja farmakokineettisiin parametereihin, ' jotka johtuvat lääkeaineiden liposomipinteestä, ja alan t » 39 109692 ammattimiehet voivat käyttää niitä keksinnön mukaisille yhdisteille.
Valmisteet voidaan suunnitella joko täsmälääkkeenä saira-5 uskohtiin [katso: Lopez-Berestein et ai., J.Infect.Dis., 151:704-710 (1985); Gotfredsen et ai., Biochemical Pharmacology, 32:3389-3396 (1983)], tai retikuloendoteelia-systeemiin [katso: Eppstein et ai., Int.J.Immunotherapy, 2:115-126 (1986)] lääkeaineen vaikutuksen keston lisäämi-10 seen [katso: Gabizon et ai., Cancer Res., 42:4734 (1982); Eppstein et ai., Delivery Systems for Peptide Drugs, toim. S.S.Davis, L.Ilium ja E.Tomlinson, Plenum Pub. Corp., New York, s. 227-283; C.A.Hunt, Biochemica et Biophysica Acta., 719:450-463 (1982) ja Senior et ai., 15 Biochemica et Biophysica Acta., 839:1-8 (1985)] tai johdattamaan lääkeaineen pois elimistä, jotka ovat erityisen herkkiä sen myrkyllisille vaikutuksille [katso: Weinstein et ai., Pharmac.Ther., 24:207-233 (1983); Olson et ai., Eur.J.Cancer Clin.Oncol., 18:167-176 (1982) ja 20 Gabzion et ai., supra].
Kontrolloidusti vapautuvat liposomaaliset nestemäiset farmaseuttiset valmisteet injektoitavaan tai oraaliseen annostukseen on kuvattu US-patentissa nro 4,016,100. Li-25 posomaaliset sovellutukset lyofilisoidun liposomi/pepti-di-lääkeaine-seoksen, joka on laitettu intestinaalisiin kapseleihin, oraaliseksi annostamiseksi on myös esitetty, katso US-patentti nro 4,348,384. 1 2 3 4 5 6
Systeemiseen annostukseen suppositorion avulla käytetään 2 tavanomaisia sideaineita ja kantoaineita, joita ovat 3 • esimerkiksi polyalkalinen glykoli tai triglyseridit 4 [esim. PEG 1000 (96 %) ja PEG 4000 (4 %)]. Tällaiset 5 ; suppositoriot voidaan valmistaa seoksista, jotka sisältä- 6 vät aktiivisia aineosia noin 0,5 paino/paino-%:sta noin 10 paino/paino-%:iin, mieluimmin noin 1 paino/paino-%:sta ;; noin 2 paino/paino-%:iin.
40 109692
Nestemäiset, farmaseuttisesti annostettavat koostumukset voidaan valmistaa esimerkiksi liuottamalla, dispergoimal-la, jne. edellä kuvattu aktiivinen yhdiste (noin 0,5 %: sta noin 20 %:iin) ja mahdollisesti farmaseuttiset apuai-5 neet kantoaineeseen, kuten esimerkiksi veteen, suolaliuokseen, vesipitoiseen dekstroosiin, glyseroliin, etanoliin ja vastaaviin, jolloin muodostuu liuos tai suspensio. Tällaisten annosmuotojen varsinaiset valmistusmenetelmät alan ammattimiehet tuntevat tai ne ovat heille 10 ilmeisiä, esimerkiksi katso Remington's Pharmaceutical
Sciences, Hack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 16.painos, 1980. Jokaisessa tapauksessa annostettavan koostumuksen tulee sisältää aktiivista yhdistettä (yhdisteitä) määrä, joka on farmaseuttisesti tehokas määrä 15 tietyn olotilan, jota hoidetaan keksinnön mukaisilla menetelmillä, helpottamiseksi.
Seuraavat esimerkit on esitetty alan ammattimiehille, jotta heidän on helpompi ymmärtää ja käyttää keksintöä.
20 Niitä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina vaan ainoastaan sitä kuvaavina ja edustavina.
ESIMERKKI 1
4-(4-AMINOBENTSYYLI)PYRIDIININ VALMISTUS
25 IA. Kaava 2, jossa R1 on 4-pyridyylimetyyli . 4-(4-nitrobentsyyli)pyridiiniin (214,22 mg) lisättiin ' absoluuttista etanolia (10 ml) ja SnCl2·2H20:ta (225,63 ; mg). Reaktioseos kuumennettiin 70 °C:seen typpiatmosfää- 30 rissä 2 tunnin kuluessa. Reaktion etenemistä seurattiin : ohutkerroskromatografisesti (esim. otettiin näyte seok- » »· v ; sesta, neutraloitiin kyllästetyllä NaHC03:lla pH-arvoon 7- 8, uutettiin etyyliasetaattiin). Kun kaikki lähtöaine oli muuttunut, reaktioseoksen annettiin jäähtyä huoneen läm-35 potilaan, se neutraloitiin kyllästetyllä NaHC03:lla pH-arvoon 7-8 ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaniset ·; kerrokset kerättiin ja kuivattiin MgS04:llä. Liuottimet 41 109692 poistettiin ja jäännös trituroitiin etyylieetterin kanssa. Haluttu tuote, t.s. 4-(4-aminobentsyyli)pyridiini, suodatettiin liuoksesta kermanvärisinä kiteinä ja kuivattiin ilmassa, sul.p. 159,1-160,3 °C; 5 alkuaineanalyysi: [lask.(saatu)] C: 78,2 (78,12), H: 6,56 (6,45) ja N: 15,20 (15,33).
IB. Kaavan 2 mukaiset yhdisteet, joissa R1 vaihtelee
Kaavan 2 mukaiset muut halutut yhdisteet voidaan valmis-10 taa noudattamalla esimerkissä IA kuvattuja menetelmiä ja käyttämällä erilaisia lähtöaineita. Esimerkiksi 4-isopro-pyylinitrobentseeni, 4-metyylinitrobentseeni, 4- bentsyy-linitrobentseeni, 4-etyylinitrobentseeni, 4-(3-propenyy-li)nitrobentseeni, 4- propyylinitrobentseeni, 4-butyyli-15 nitrobentseeni, 4-pentyylinitrobentseeni, 4-heksyylinit-robentseeni, 4-metoksinitrobentseeni, 4-etoksinitrobent-seeni, 4-(trifluorimetyyli)nitrobentseeni, 4-(3-pyridyy-limetyyli)nitrobentseeni, 4-(2-pyridyylimetyyli)nitrobentseeni , 4-(syklopentyylimetyyli)nitrobentseeni, 4-20 (syklopropyylimetyyli)nitrobentseeni, 4-(tiometyyli)nitrobentseeni ja 4-(metyylisulfonyylimetyyli)nitrobentseeni voidaan muuttaa vastaaviksi (substituoiduiksi) anilii-neiksi.
25 ESIMERKKI 2
4-(4-AMINO-3-BROMIBENTSYYLI)PYRIDIININ VALMISTUS
2A. Kaava 3, jossa R1 on 4-pyridyylimetyyli
Liuos, jossa oli N-bromisukkinimidiä (1,4 g) 10 ml:ssa 30 dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain liuokseen, jos- • sa oli 4-(4-aminobentsyyli)pyridiiniä (1,5 g) 10 ml:ssa • dimetyyliformamidia. Reaktioseos käärittiin alumiinifolioon, jotta reagoivat aineet eivät altistuisi valolle. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia.
·": 35 Reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatografises- ti. Kun reaktio oli tapahtunut kokonaan, reaktioseokseen lisättiin 100 ml vettä samalla sekoittaen. Muodostui pu- 42 1 0 9 6 9 2 nertavan ruskea sakka, joka suodatettiin liuoksesta, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin takaisin kyllästetyllä NaCl:llä, kuivattiin MgS04:llä ja trituroitiin etyylieet-5 terin kanssa. Kiinteä aine suodatettiin liuoksesta ja kuivattiin ilmassa, saatiin 1,6 g 4-(4-amino-3-bromibent-syyli)pyridiiniä punertavina/kullanruskeina kiteinä, SUl.p. 102,7-103,9 °C.
10 2B. Muut valmistetut kaavan 3 mukaiset yhdisteet, joissa R1 vaihtelee
Muut kaavan 3 mukaiset yhdisteet valmistettiin myös noudattamalla esimerkissä 2A kuvattuje menetelmiä ja korvaamalla 4-(4-aminobentsyyli)pyridiini erilaisilla lähtöai-15 neilla. Esimerkiksi seuraavassa on luettelo lähtöaineista ja vastaavista halutuista yhdisteistä, jotka saatiin noudattamalla edellä esitettyä menetelmää: 4-isopropyylianiliini muutettiin 2-bromi-4-isopro-pyylianiliiniksi, 20 4-metyylianiliini muutettiin 2-bromi-4-metyyliani- liiniksi, 4-bentsyylianiliini muutettiin 4-bentsyyli-2-bromi-aniliiniksi ja 4-(4-pyridyylimetyyli)aniliini muutettiin 2-bromi-4-25 (4-pyridyylimetyyli)aniliiniksi.
2C. Kaavan 3 mukaiset yhdisteet, joissa R1 vaihtelee
Lisäksi muut halutut kaavan 3 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa noudattamalla esimerkissä 2A kuvattuja menetel-30 miä ja käyttämällä erilaisia lähtöaineita.
' : Esimerkiksi: 4-etyylianiliini, 4-(3-propenyyli)aniliini, . * 4-propyylianiliini, 4-butyylianiliini, 4-pentyylianilii- ni, 4-heksyylianiliini, 4-trifluorimetyylianiliini, 4-(3-pyridyylimetyyli)aniliini, 4-(2-pyridyylimetyyli)anilii-35 ni, 4-(syklopentyylimetyyli)aniliini, 4-(syklopropyylime-tyyli)aniliini, 4-(metyylitiometyyli)aniliini ja 4-(me- 43 109692 tyylisulfonyylimetyyli)aniliini voidaan muuttaa vastaaviksi 2-bromi-4-(substituoitu)-aniliineiksi.
ESIMERKKI 3
5 3-KLOORIBENTSEENIBOORIHAPON VALMISTUS
3A. Kaava 3B, jossa R2 on 3-kloorifenyyli
Liuos, jossa oli trimetyyliboraattia 200 mlrssa etyyliasetaattia, jäähdytetiin -65 °C:seen. Liuokseen lisättiin 10 tipoittain 20 minuutin kuluessa 3-klooribentseenimagnesi-umkloridia (0,8 M, 60 ml), t.s. Grigrnard-reagenssia. Seosta pidettiin lämpötilassa, joka oli -60 °C:sta -70 °C: seen, ja sekoitettiin. 30 minuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja sitä sekoitettiin 1 tunti.
15 Seos sammutettiin vedellä (25 ml) ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 1 tunti. Liuotin poistettiin ja jäljelle jäännyt massa uutettiin etyylieetterillä (3 x 100 ml). Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja pestiin vedellä (2 x 50 ml), laimealla HCl:llä (2 x 100 ml), vedellä (2 x 50 20 ml) ja suolaliuoksella (1 x 50 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:llä, konsentroitiin ja sen annettiin seistä. Lisättiin 100 ml heksaania ja liuosta sekoitettiin 1 tunti. Liuos suodatettiin ja sen annettiin kuivua ilmassa, saatiin 4,6 g 3-klooribentseeniboorihappoa val-25 koisena kiinteänä aineena.
» 3B. Kaavan 3 B mukaiset yhdisteet, joissa R2 on » » mahdollisesti substituoitu ♦ «
Muut halutut kaavan 3B mukaiset yhdisteet voidaan valmis-30 taa noudattamalla esimerkissä 3A kuvattuja menetelmiä ja : käyttämällä erilaisia lähtöaineita. Esimerkiksi 3-kloori- , · 4-fluoribentseenimagnesiumkloridi, 4-klooribentseenimag- nesiumkloridi, bentseenimagnesiumbromidi, 3,4-dikloori-bentseenimagnesiumbromidi, 3-bromibentseenimagnesiumbro-35 midi ja 3-(trifluorimetyyli)bentseenimagnesiumbromidi voidaan muuttaa vastaaviksi (substituoiduiksi) bentsee-niboorihapoiksi.
44 109692 ESIMERKKI 4
4-[4-AMINO-3-(3-NITROFENYYLI) BENTSYYLI]PYRIDIININ
VALMISTUS
5 4A. Kaava 4, jossa R1 on 4-pyridyylimetyyli, R2 on 3-nitrofenyyli 4-(4-amino-3-bromibentsyyli)pyridiini (1,0 g), 3-nitro-bentseeniboorihappo (0,63 g), palladium-tetrakis-trife-nyylifosfiini (0,47 g), metanoli (6,5 ml), 2,0 M Na2C03 10 (1,9 ml) ja bentseeni (32 ml) laitettiin reaktioastiaan, joka käärittiin alumiinifolioon (estämään reagenssien altistumista valolle). Reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttän 6 tuntia. Reaktion etenemistä seurattiin ohutkerroskromatografisesti (heksaani:etyyliasetaatti, 15 9:1). Sen jälkeen, kun lähtöaine oli muuttunut, reaktio- seoksen annettiin jäähtyä ja liuottimet poistettiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia, muodostunut liuos suodatettiin Na2S04-kerroksen läpi ja konsentroitiin.
Tuote eristettiin preparatiivisella ohutkerroskromatogra-20 fialla (heksaani:etyyliasetaatti, 9:1), saatiin 983 mg 4-[4-amino-3-(3-nitrofenyyli)bentsyyli]pyridiiniä oranssina öljynä.
Tyypilliset analyyttiset arvot: MS m/e 305 (M+); 1H-NMR (CDC13) δ 3,74 (leveä s,2H), 3,92 (s,2H), 6,77 (d, 25 1H,J=8,1 HZ), 6,95 (d,lH,J= 2,1 Hz), 7,03 (dd,lH,J=2,l HZ, J=8,1 Hz), 7,14 (d,lH,J=5,7 Hz), 7,62 (dd,lH,J=8,2 Hz, J=7,7 HZ), 7,82 (ddd,1H,J=7,7 Hz, J=l,9 Hz, J=2,5 Hz), 8,21 (ddd,lH,J=8,2 Hz, J=2,5 Hz, J=l,9 Hz), 8,34 (dd, 1H, J=l, 9 Hz, J=l, 9 Hz) ja 8,5 (dd, 1H, J=5,7 Hz).
; 30 4B. Muut kaavan 4 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 t vaihtelevat
Muut kaavan 4 mukaiset yhdisteet valmistettiin myös i noudattamalla esimerkissä 4A kuvattuja menetelmiä ja 35 korvaamalla 4-(4-amino-3-bromibentsyyli)pyridiini ja 3-nitrobentseeniboorihappo erilaisilla lähtöaineilla. Esimerkiksi seuraavassa on luettelo lähtöaineista ja I » 45 109692 vastaavista, halutuista yhdisteistä, jotka saatiin noudattamalla edellä esitettyä menetelmää: 2-bromi-4-isopropyylianiili ja bentseeniboori-happo saatettiin reagoimaan 2-fenyyli-4-isopropyyliani-5 liinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-isopropyylianiliini ja 3-nitrobentseeni saatettiin reagoimaan 2-(3-nitrofenyyli)-4-isopropyyli-aniliinin muodostamiseksi, 4-bentsyyli-2-bromianiliini ja 3-nitrobentseeni 10 saatettiin reagoimaan 4-bentsyyli-2-(3-nitrofenyyli)-aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-metyylianiliini ja 3-kloori-4-fluoribent-seeniboorihappo saatettiin reagoimaan 2-(3-kloori-4-fluo-rifenyyli)-4-metyylianiliinin muodostamiseksi, 15 2-bromi-4-isopropyylianiliini ja 3-kloori-4-fluori- bentseeniboorihappo saatettiin reagoimaan 2-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-4-isopropyylianiliinin muodostamiseksi, 4-bentsyyli-2-bromianiliini ja 3-kloori-4-fluori-bentseeniboorihappo saatettiin reagoimaan 4-bentsyyli-2-20 (3-kloori-4-fluorifenyyli)aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(4-pyridyylimetyyli)aniliini ja 3-kloori-4-fluoribentseeniboorihappo saatettiin reagoimaan 2-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-4-(4-pyridyylimetyyli)aniliinin muodostamiseksi, 25 2-bromi-4-metyylianiliini ja 4-klooribentseeniboori- happo saatettiin reagoimaan 2-(4-kloorifenyyli)-4-metyylianiliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-isopropyylianiliini ja 4-klooribentseeni-boorihappo saatettiin reagoimaan 2-(4-kloorifenyyli)-4-; 30 isopropyylianiliinin muodostamiseksi ja : 2-bromi-4-bentsyylianiliini ja 4-klooribentseeniboo- • rihappo saatettiin reagoimaan 2-(4-kloorifenyyli)-4-bent- syylianiliinin muodostamiseksi. 1 4C. Kaavan 4 mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 vaihtelevat 46 109692
Lisäksi muut halutut kaavan 4 mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa noudattamalla esimerkissä 4A kuvattuja menetelmiä ja käyttämällä erilaisia lähtöaineita. Esimerkiksi 2-bromi-4-etyylianiliini ja 3-(trifluorimetyyli)-5 bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-4-etyylianiliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-isopropyylianiliini ja 3,4-diklooribent-seeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-isopropyylianiliinin muodostamiseksi, 10 2-bromi-4-(3-propenyyli)aniliini ja 3-nitrobent- seeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-nitro-fenyyli)-3-propenyylianiliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-propyylianiliini ja 3-nitrobentseeniboori-happo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-nitrofenyyli)-4-15 propyylianiliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(n-butyyli)aniliini ja 3-nitrobentseeni-boorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-nitrofenyyli)-4-(n-butyyli)aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(n-heksyyli)aniliini ja bentseeniboori-20 happo voidaan saattaa reagoimaan 2-fenyyli-4-(n-heksyy-li)aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-pentyylianiliini ja 3-nitrobentseeniboori-happo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-nitrofenyyli)-4-pentyylianiliinin muodostamiseksi, 25 2-bromi-4-bentsyylianiliini ja 3,4-diklooribent- ! seeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3,4-dikloo- rifenyyli)-4-bentsyylianiliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-syklopentyylimetyylianiliini ja 3-kloori-bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-kloo- I · '· 30 rifenyyli) -4-syklopentyylimetyylianiliinin muodostamisek- : si, , : 2-bromi-4-syklopropyylimetyylianiliini ja 3-nitro- bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-bromi-4-syklopropyylimetyylianiliinin muodostamiseksi, "*: 35 2-bromi-4-(metyylitiometyyli)aniliini ja 3-kloori- *, bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-kloo- 47 109692 i rifenyyli)-4-(metyylitiometyyli)aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(metyylisulfonyylimetyyli)aniliini ja bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-fenyyli-5 4-(metyylisulfonyylimetyyli)aniliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(syklopentyylimetyyli)aniliini ja 2,3-di-klooribentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(2,3-dikloorifenyyli)-4-(syklopentyylimetyyli)aniliinin muodostamiseksi ja 10 2-bromi-4-(syklopentyylimetyyli)aniliini ja 3-nitro- bentseeniboorihappo voidaan saattaa reagoimaan 2-(3-nitrofenyyli)-4-(syklopentyylimetyyli)aniliinin muodostamiseksi.
15 ESIMERKKI 5
6-(4-PYRIDYYLIMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
5Ά. Kaava I, jossa R1 on 4-pyridyylimetyyli, R2 on 20 3-nitrofenyyli 4-[4-amino-3-(3-nitrofenyyli)bentsyyli]pyridiini (600 mg) saatettiin reagoimaan glyserolin (489 mg) ja arseenipent-oksidin (325 mg) kanssa typpiatmosfäärissä. Reaktioseos kuumennettiin 100 °C:seen 30 minuutissa. Lisättiin ti-25 poittain konsentroitua rikkihappoa (406 mg) ja reaktio-seos kuumennettiin edelleen 150 °C:seen kahdessa tunnis- sa. Reaktiota seurattiin TLC:llä (heksaani:etyyliasetaatti, 9:1). Kun TLC osoitti, että yli 90 % lähtöaineesta oli muuttunut, reaktioseos poistettiin lämpölähteeltä, < · 1 30 lisättiin jäitä (noin 1 g) ja NH4OH:ta, jolla seos tehtiin f » i : emäksiseksi. Sakka suodatettiin seoksesta, pestiin vedel- v · lä ja kuivattiin ilmassa. Muodostunut kiinteä aine sus- pendoitiin kuumaan etyyliasetaattiin ja suodatettiin, Suodos konsentroitiin ja kromatografoitiin preparatiivi-35 sella ohutkerroskromatografiällä (heksaani:etyyliasetaatti, 4:1), vyöhyke, jolla oli suurempi Rf-arvo, eristettiin ja saatiin 181 mg 6-(4-pyridyylimetyyli) -8-(3-nitrofenyy- » ) t 48 109692 li)kinoliinia viskoosisena keltaisena öljynä. Tuote kiteytettiin uudestaan dietyylieetteristä vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
Tyypilliset analyyttiset arvot: sul.p. 131-143 °C, 5 alkuaineanalyysi: [lask.(saatu)] C: 73,89 (73,90), H: 4,43 (4,50) ja N: 12,31 (12,30). aH-NMR (CDC13) δ 4,21 (s,2H), 7,21 (d,2H,J=5,9 Hz), 7,48 (dd,1H,J=8,3 Hz, J=4,2 Hz), 7,6 (d,lH,J=2 Hz), 7,66 (dd, 1H,J=8 Hz, J=7,7 Hz), 7,7 (d,lH,J=2 Hz), 8,03 (ddd,lH,J= 10 7,7 Hz, J=l,4 Hz, J=l,2 Hz), 8,2 (dd,lH,J=8,3 Hz, J=l,7
Hz, J=l,2 Hz) ja 8,28 (ddd,lH,J=8 Hz, J=l,44 Hz, J=l,2 Hz), 8,55 (m,3H), 8,93 (dd,lH,J=4,2 Hz, J=l,7 Hz).
B. Muut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 ja R2 15 vaihtelevat
Muut kaavan I laukaiset yhdisteet valmistettiin myös noudattamalla esimerkissä 5A kuvattuja menetelmiä ja korvaamalla 4-[4-amino-3-(3-nitrofenyy1i) bentsyy1i]pyridi ini erilaisilla lähtöaineilla. Esimerkiksi seuraavassa on 20 luettelo lähtöaineista ja vastaavista halutuista yhdisteistä, jotka saatiin noudattamalla edellä esitettyä menetelmää: 2-fenyyli-4-isopropyylianiliini muutettiin 6-isopro-pyyli-8-fenyylikinoliiniksi, öljy, 25 2-(3-nitrofenyyli)-4-isopropyylianiliini muutettiin 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, öljy, 4-bentsyyli-2-(3-nitrofenyyli)aniliini muutettiin 6-bentsyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, sul.p. 101-103 °C, * 30 2-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-4-metyylianiliini muu- : tettiin 6-metyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliinik- • si, sul.p. 96-114 °C, 2-(3-kloori-4-fluori)-4-isopropyylianiliini muutet-\i tiin 6-isopropyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyy- 35 li)kinoliiniksi, öljy, < 1 1 1 49 109692 4-bentsyyli-2-(3-kloori-4-fluorifenyyli)aniliini muutettiin 6-bentsyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kino-liiniksi, öljy, 2-(3-kloori-4-fluorifenyy1i) -4-(4-pyridyy1imetyy-5 li)aniliini muutettiin 6-(4-pyridyylimetyyli)-8-(3-kloo-ri-4-fluorifenyyli)kinoliiniksi, öljy, 2-(4-kloorifenyyli)-4-metyylianiliini muutettiin 6-metyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliiniksi, sul.p. 96-98 °C, 2—(4-kloorifenyyli)-4-isopropyylianiliini muutettiin 10 6-isopropyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliiniksi, öljy ja 4-bentsyyli-2-(4-kloorifenyyli)aniliini muutettiin 6-bentsyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliiniksi, öljy.
5C. Kaava I, jossa R1 ja R2 vaihtelevat 15 Lisäksi muut, halutut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa noudattamalla esimerkissä 5A kuvattuja menetelmiä ja käyttämällä erilaisia lähtöaineita. Esimerkiksi: 2-(3-trifluorimetyylifenyyli)-4-etyylianiliini voidaan muuttaa 6-etyyli-8-(3-trifluorimetyylifenyyli)kino-20 liiniksi, 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-isopropyylianiliini voidaan muuttaa 6-isopropyyli-8-(3,4-dikloorifenyyli)kinoliiniksi, 2-(3-nitrofenyyli)-4-(3-propenyyli)aniliini voidaan 25 muuttaa 6-(3-propenyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, ·"·’ 2-(3-nitrofenyyli)-4-propyylianiliini voidaan muut- j j .* taa 6-propyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, . 2-(3-nitrofenyyli) -4-butyylianiliini voidaan muuttaa • · · >·· 6-butyyli-8- (3-nitrofenyyli) kinoliiniksi,
I · M
: 30 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-bentsyylianiliini voidaan muuttaa 6-bentsyyli-8-(3,4-dikloorifenyyli)kinoliiniksi, * · · 2-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-4-(3-pyridyylimetyy-. . li)aniliini voidaan muuttaa 6-(3-pyridyylimetyyli)-8-(3- ; _ / metoksikarbonyylifenyyli)kinoliiniksi, ···' 35 2-(3-metoksikarbonyylif enyyli)-4-(2-pyridyylimetyy- :· li)aniliini voidaan muuttaa 6-(2-pyridyylimetyyli)-8-(3- :" ’: metoksikarbonyylifenyyli)kinoliiniksi, 50 109692 2- (3-kloorifenyyli) -6-syklopentyylimetyylianiliini voidaan muuttaa 6-syklopentyylimetyyli-8-(3-kloorifenyy-li)kinoliiniksi, 2-(3—nitrofenyyli)-4-syklopropyylimetyylianiliini 5 voidaan muuttaa 6-syklopropyylimetyyli-8-(3-nitrofenyyli) kinoliiniksi, 2-(3-kloorifenyyli)-4-(metyylitiometyyli)aniliini voidaan muuttaa 6-metyylitiometyyli-8-(3-kloorifenyyli)-kinoliiniksi, 10 2-fenyyli-4-(metyylisulfonyylimetyyli)aniliini voidaan muuttaa 6-metyylisulfonyylimetyyli-8-(fenyyli)kinoliiniksi, 2-(3,4-dikloorifenyyli)-4-(syklopentyylimetyyli)-aniliiru voidaan muuttaa 6-syklopentyylimetyyli-8-(3,4-15 dikloorifenyyli)kinoliiniksi ja 2-(3-nitrofenyyli)-4-(sykloheksyylimetyyli)aniliini voidaan muuttaa 6-sykloheksyylimetyyli-8-(3-nitrofenyyli) kinoliiniksi.
20 ESIMERKKI 6
6-ISOPROPYYLI-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS
6Ά. Kaava 5, jossa R1 on isopropyyli 2-bromi-4-isopropyylianiliini (3,0 g) [valmistaja Aldrich 25 Chemical Co.]/ glyseroli (2,8 ml) ja arseenipentoksidi (3,22 g) yhdistettiin ja kuumennettiin 100 °C:seen. Reak- ·,· tioseokseen lisättiin tipoittain H2S04:ää (konsentroitua, . 1,9 ml). Sen jälkeen seos kuumennettiin 150 °C:seen 2,5 ··· tunnissa. Muodostunut musta öljy lisättiin tipoittain se- » · * · 30 okseen, jota sekoitettiin ja jossa oli kyllästettyä » * · ·
NaHC03:a (300 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Sen jäi- • · · keen, kun lisäys oli kokonaan suoritettu, reaktioseosta . . sekoitettiin 30 minuuttia. Sitten reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 200 ml). Orgaaniset kerrokset ···’ 35 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, suodatet- ·;· tiin ja konsentroitiin. Muodostunut aine puhdistettiin edelleen ja eristettiin kromatografisesti piihappogeelil- 51 109692 lä (etyyliasetaatti/heksaani, 30:70), saatiin 2,5 g 6-isopropyyli-8-bromikinoliinia ruskeana öljynä.
Tyypilliset analyyttiset arvot: alkuaineanalyysi: [lask.(saatu)] 5 C: 57,62 (57,65), H: 4,84 (4,78) ja N: 5,60 (5,57).
1H-NMR (CDC13) δ 1,34 (d,6H,J=6,9 Hz), 3,05 (m,lH,J=6,9 Hz), 7,42 (dd,1H,J=4,2 Hz, J=8,3 Hz), 7,57 (d,lH,J=l,8 HZ), 7,97 (d,lH,J=l,8), 8,1 (dd,lH,J=8,3 Hz, J=l,7 Hz) ja 8,9 (dd,1H,J=4,2 Hz, J=l,7 Hz).
10 ESIMERKKI 7
6-ISOPROPYYLI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ HYDROKLORIDIN
VALMISTUS
15 7Ά. Kaava I, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 6-isopropyyli-8-bromikinoliini (1,15 g) liuotettiin 46 ml:aan etanoli/bentseeniä (1:1). Lisättiin peräkkäin 3-nitrobentseeniboorihappoa (1,4 g), Na2C03:a (2 M, 9,2 ml) 20 ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,23 g). Re-aktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia, jonka jälkeen se jäähdytettiin ja konsentroitiin. Muodostunut jäännös jaettiin 75 ml:aan vettä ja 100 ml:aan etyyliasetaattia ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 100 ml). 25 Sitten uutteet kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin, kon- :·*: sentroitiin ja kromatografoitiin piihappogeelillä (etyy- • :*; liasetaatti:heksaani, 20:80), saatiin 1,2 g 6-isopropyy- .·. li-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia hiukan epäpuhtaana kel- täisenä öljynä.
30
Haluttu tuote saatiin sen puhtaassa muodossa, kiteyttämällä uudestaan sen hydrokloridisuola. Öljy liuotettiin 25 ml:aan 10 % metanoli/metyleenikloridia, johon lisät-. tiin 1 M HCl/Et20-liuosta (100 ml) . Liuosta sekoitettiin 35 10 minuuttia, jonka jälkeen se konsentroitiin. Muodostu- nut valkoinen kiinteä aine kiteytettiin uudestaan etyyli- 52 109692 asetaatti/etanolista, saatiin 0,74 g 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia vaaleankeltaisina kiteinä. Tyypilliset analyyttiset arvot: alkuaineanalyysi: [lask.(saatu)] 5 C: 65,75 (65,92), H: 5,21 (5,21) ja N: 8,52 (8,67).
1H-NMR (DMSO) 6 1,37 (d,6H,J=6,9 Hz), 3,2 (m,lH,J=6,9 Hz), 7,81 (m,2H), 7,92 (d,1H,J=l,9), 8,09 (d,1H,J=l,9 Hz), 8,11 (m,1H), 8,43 (m,1H), 8,53 (m,lH), 8,7 (dd,lH,J=l,5 Hz, J=8,3 Hz), 8,9 (dd,1H,J=4,7 Hz, J=8,3 Hz).
10 ESIMERKKI 8
6-METYYLI-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS
8A. Kaava 5, jossa R1 on metyyli ja X on bromi 15 Muodostettiin liete 2-bromi-4-metyylianiliinista (5 g), glyserolista (6,7 g) ja arseenipentoksidista (3,9 g) ja kuumennettiin 100 °C:seen 30 minuutissa. Lisättiin tipoittaan konsetnroitua H2S04:ää (4,9 g) ja seos kuumennettiin 150 °C:seen kahdessa tunnissa. Reaktion etenemistä 20 seurattiin ohutkerroskromatografisesti (heksaani:etyyliasetaatti, 9:1). Sen jälkeen, kun reaktio oli tapahtunut kokonaan, reaktioseosta käsiteltiin edelleen lisäämällä vettä, pH säädettiin emäksiseksi kyllästetyllä NaHC03:lla, uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros kuivat-25 tiin MgS04:llä. Haluttu tuote eristettiin ja puhdistettiin pylväskromatografisesti (heksaani:etyyliasetaatti, 9:1), : saatiin 6-metyyli-8-bromikinoliini (1,8 g) keltaisena » » · a , nesteenä.
Tyypilliset analyyttiset arvot: 30 1H-NMR (CDC13) δ 2,5 (s,3H), 7,4 (dd,lH,J=8,3 Hz, J=4,3 Hz), 7,52 (leveä S,1H), 7,9 (d,lH,J=l,8 Hz), 8,07 (dd, 1H,J=8,3 HZ, J=1,7 Hz), 8,88 (dd,lH,J=4,3 Hz, J=l,7 Hz).
8B. Kaava 5, jossa R1 vaihtelee 35 Noudattamalla esimerkissä 8A kuvattuja menetelmiä voidaan ··· saada seuraavat halutut, kaavan 5 mukaiset yhdisteet '·. esitetyistä lähtöaineista. Esimerkiksi: 53 109692 2-bromi-4-isopropyylianiliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-isopropyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-metyylianiliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-metyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 5 2-bromi-4-bentsyylianiliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-bentsyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(4-pyridyylimetyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(4-pyridyylimetyyli)-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 10 2-bromi-4-etyylianiliini ja glyseroli voidaan yhdis tää 6-etyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(3-propenyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(3-propenyyli)-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 15 2-bromi-4-propyylianiliini ja glyseroli voidaan yh distää 6-propyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(n-butyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(n-butyyli)-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-pentyylianiliini ja glyseroli voidaan yh-20 distää 6-pentyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-heksyylianiliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-heksyyli-8-bromikinoliinin muodostamiseksi, 2-bromi-4-(3-pyridyylimetyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(3-pyridyylimetyyli)-8-bromikinoliinin 25 muodostamiseksi, :··: 2-bromi-4-(2-pyridyylimetyyli)aniliini ja glyseroli • voidaan yhdistää 6-(2-pyridyy lime tyyli) -8-bromikinoliinin • · · · muodostamiseksi, 2-bromi-4-(syklopentyylimetyyli)aniliini ja glysero-: ”, 30 li voidaan yhdistää 6-(syklopentyylimetyyli)-8-bromi- kinoliinin muodostamiseksi, 2—bromi-4—(syklopropyylimetyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(syklopropyylimetyyli)-8-bromi-'· kinoliinin muodostamiseksi, ...· 35 2-bromi-4-(metyylitiometyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(metyylitiometyyli)-8-bromikinoliinin ,···, muodostamiseksi ja I » 54 109692 2-bromi-4-(metyylisulfonyylimetyyli)aniliini ja glyseroli voidaan yhdistää 6-(metyylisulfonyylimetyyli)-8-bromikinoliinin muodostamiseksi.
5 ESIMERKKI 9
6-METYYLI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ VALMISTUS
9A. Kaava I, jossa R1 on metyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli
Seokseen, jossa oli 6-metyyli-8-bromikinoliinia (1,0 g), 10 3-nitrpbentseeniboorihappoa (0,63 g), joka oli hankittu Lancaster Chemicals'ilta, 2 M NaC03:a (1,9 ml), metanolia (6,5 ml) ja bentseeniä (32 ml), lisättiin palladium-tet-rakis-trifenyylifosfiinia (0,47 g). Seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktion etenemistä seurat-15 tiin ohutkerroskromatografisesti. Sen jälkeen, kun reaktio oli tapahtunut kokonaan, seos jäähdytettiin ja liuottimet poistettiin. Jäännökseen lisättiin etyyliasetaattia ja liuos suodatettiin Na2S04-kerroksen läpi. Liuos konsentroitiin ja haluttu tuote puhdistettiin ja eristettiin 20 preparatiivisella ohutkerroskromatografiällä, saatiin 6-metyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (983 mg) keltaisena öljynä.
Alkuaineanalyysi: [lask.(saatu)] C: 72,72 (72,63), H: 4,58 (4,32) ja N: 10,60 (10,72).
25 9B. Kaava I, jossa R1 ja R2 vaihtelevat : Kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka valmistettiin noudat- .·. taen esimerkeissä 1-5 kuvattuja menetelmiä (t.s. reak- tiokaavio A:n mukaisesti), voidaan valmistaa myös käyt-30 tämällä esimerkeissä 6, 7, 8 ja 9 kuvattuja menetelmiä (t.s. reaktiokaavio B:n mukaisesti). Esimerkiksi: 6-isopropyyli-8-bromikinoliini yhdessä bentseeniboo-rihapon kanssa voidaan muuttaa 6-isopropyyli-8-fenyyli-• "> kinoliiniksi, ...· 35 6-isopropyyli-8-bromikinoliini yhdessä 3-nitrobent- seeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, 55 109692 6-bentsyyli-8-bromikinoliini yhdessä 3-nitrobentsee-niboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-bentsyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, 6-metyyli-8-bromikinoliini yhdessä 3-kloori-4-fluo-5 ribentseeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-metyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliiniksi, 6-isopropyyli-8-bromikinoliini yhdessä 3-kloori-4-fluoribentseeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-iso-propyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliiniksi, 10 6-bentsyyli-8-bromikinoliini yhdessä 3-kloori-4- fluoribentseeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-bent-syyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliiniksi, 6-(4—pyridyylimetyyli)-8-bromikinoliini yhdessä 3-kloori-4-fluoribentseeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 15 6-(4-pyridyy1imetyyli)-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)- kinoliiniksi, 6-metyyli-8-bromikinoliini yhdessä 4-klooribent-seeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-metyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliiniksi, 20 6-isopropyyli-8-bromikinoliini yhdessä 4-klooribent- seeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-isopropyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliiniksi ja 6-bentsyyli-8-bromikinoliini yhdessä 4-klooribent-seeniboorihapon kanssa voidaan muuttaa 6-bentsyyli-8-(4-25 kloorifenyyli)kinoliiniksi.
* · · · 9C. Kaava I, jossa R1 ja R2 vaihtelevat , Lisäksi muut halutut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa noudattamalla esimerkissä 9A kuvattuja menetel-; ,·, 30 miä ja käyttämällä erilaisia lähtöaineita. Esimerkiksi: 6-etyyli-8-bromikinoliini ja 3,4-diklooribentseeni-boorihappo voidaan yhdistää 6-etyyli-8-(3,4-dikloorife-nyyli)kinoliinin muodostamiseksi, • " 6-(3-propenyyli)-8-bromikinoliini ja 3-(trifluorime- ...· 35 tyyli)bentseeniboorihappo voidaan yhdistää 6-(3-propenyy- li)-8-(3-trifluorimetyylifenyyli)kinoliinin muodostami-,···. seksi, 56 109692 6-propyyli-8-bromikinoliini ja 3-nitrobentseeniboo-rihappo voidaan yhdistää 6-propyyli-8-(3-nitrofenyyli)-kinoliinin muodostamiseksi, 6-(n-butyyli)-8-bromikinoliini ja 3-klooribentsee-5 niboorihappo voidaan yhdistää 6-(n-butyyli)-8-(3-kloori-fenyyli)kinoliinin muodostamiseksi, 6-(3-pyridyylimetyyli)-8-bromikinoliini ja 3-nitro-bentseeniboorihappo voidaan yhdistää 6-(3-pyridyylimetyyli) -8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin muodostamiseksi, 10 6-(2-pyridyylimetyyli)-8-bromikinoliini ja 3-kloori- bentseeniboorihappo voidaan yhdistää 6-(2-pyridyylimetyyli) -8-(3-kloorifenyyli)kinoliinin muodostamiseksi, 6-(syklopentyylimetyyli)-8-bromikinoliini ja 3-kloo-ri-4-fluoribentseeniboorihappo voidaan yhdistää 6-(syklo-15 pentyylimetyyli)-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliinin muodostamiseksi, 6-(syklopropyylimetyyli-8-bromikinoliini ja bentsee-niboorihappo voidaan yhdistää 6-(syklopropyylimetyyli)-8-fenyylikinoliinin muodostamiseksi, 20 6-(metyylitiometyyli)-8-bromikinoliini ja bentsee- niboorihappo voidaan yhdistää 6-(metyylitiometyyli)-8-fenyylikinoliinin muodostamiseksi ja 6-(metyylisulfonyylimetyyli)-8-bromikinoliini ja 3-nitrobentseeniboorihappo voidaan yhdistää 6-(metyylisul-25 fonyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin muodostami- ·“·; seksi.
ESIMERKKI 10
8-(3-KLOORIFENYYLI)-6-KINOLIINIKARBOKSALDEHYDIN VALMISTUS
30 10Ά. Kaava I, jossa R1 on bromimetyyli 6-metyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliiniin (joka valmistettiin esimerkissä 9 kuvatuilla menetelmillä, reaktiokaavio B) (1,64 g) lisättiin 30 ml hiilitetrakloridia ja kuumen-35 nettiin palautuslämpötilaan. Lisättiin N-bromisukkinami-dia (1,34 g) ja 2,2 '-atsobis(2-metyylipropionitriiliä) (0,025 g) ja reaktioseosta valotettiin 250 watin valoläh- 57 109692 teellä 1 tunnin ajan. Sen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin vielä 2 tuntia. Reaktion etenemistä seurattiin ohut-kerroskromatografisesti (heksaani/etyyliasetaatti, 9:1). Sen jälkeen, kun reaktio oli tapahtunut kokonaan, reak-5 tioseos jäähdytettiin 0 °C:seen ja kaadettiin läpi kerroksesta, jossa oli 1 cm piihappogeeliä ja sen päällä 2 cm Na2S04:ää. Suodos konsentroitiin, saatiin 2,26 g keltaista öljyä, joka oli seos, muodostuen monobromatusta yhdisteestä, joka oli päätuote, sekä dibromatusta yhdis-10 teestä, jota oli pienempi määrä. Raaka öljy (1,84 g) liuotettiin 25 ml:aan kloroformia ja lisättiin tipoittain liuokseen, jossa oli tetra-n-butyyliammoniumdikromaattia (19,4 g) metyleenikloridissa (30 ml), ja keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jääh-15 dytettiin huoneen lämpötilaan, suodatettiin piihappogee-lin läpi, eluoitiin eetterillä ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin heksaani:etyyliasetaatissa (70:30), saatiin 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi (0,93 g).
20 Tyypilliset analyyttiset arvot: 1H-NMR (CDC13) δ 7,41 (m,2H) , 7,52 (dd,lH,J=5,2 Hz, J=4,2 Hz), 7,6 (m,1H), 7,71 (m,lH), 8,19 (d,lH,J=l,9 Hz), 8,38 (d,1H,J=l,9 Hz), 8,4 (dd,lH,J=5,2 Hz, J=l,8 Hz), 9,6 (dd, 1H,J=4,2 HZ, J=l,8 Hz), 10,22 (S,1H).
25 Alkuaineanalyysi kaavalle C16H10C1NO lask. (saatu) :·*: C: 71,78 (71,79); H: 3,77 (3,81); N: 5,23 (5,39).
» * 1 · » · 10B. Kaava I, jossa R1 on bromimetyyli ja R2 vaihtelee
Noudattamalla esimerkissä 10A kuvattuja menetelmiä voi- »* · ,·. 30 daan saada seuraavat halutut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on bromimetyyli, esitetyistä lähtöaineista.
• ·
Esimerkiksi: 6-metyyli-8-(3-nitrofenVyli)kinoliini voidaan muut-taa 8— (3-nitrofenyyli) -6-kinoliinikarboksaldehydiksi, 35 6-metyyli-8-fenyylikinoliini voidaan muuttaa 8-fe- * · nyyli-6-kinoliinikarboksaldehydiksi, » · * » 58 109692 6-metyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini voidaan muuttaa 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydiksi, 6-metyyli-8-(3-trifluorimetyylifenyyli)kinoliini voidaan muuttaa 8-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-kino-5 liinikarboksaldehydiksi, 6-metyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini voidaan muuttaa 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydiksi, 6-metyyli-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliini voidaan muuttaa 8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-6-kinoliini-10 karboksaldehydiksi, 6-metyyli-8-(3,4-dikloorifenyyli)kinoliini voidaan muuttaa 8-(3,4-dikloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehy-diksi ja 6-metyyli-8-(4-kloorifenyyli)kinoliini voidaan muut-15 taa 8-(4-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydiksi.
ESIMERKKI 11
6-(1-HYDROKSIETYYLI)-8-(3-KLOORIFENYYLI)KINOLIINIM
VALMISTUS
20 11A. Kaava I, jossa R1 on l-hydroksietyyli 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi (0,8 g) liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Liuokseen lisättiin tipoittain 5 minuutin 25 kuluessa metyylilitiumia (4,5 ml, 1,4 M) dietyylieette-rissä. Liuosta sekoitettiin 20 minuuttia, se kaadettiin : 50 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta, sekoitet- » « · · ;·. tiin 5 minuuttia ja uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 75 ml). Uutteet yhdistettiin ja kuivattiin MgS04:llä ja kon-30 sentroitiin. Jäännös kromatografoitiin piihappogeeIillä (etyyliasetaatti:heksaani, 30:70), saatiin 0,72 g 6-(l-hydroksietyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinoliinia keltaisena öljynä.
* Tyypilliset analyyttiset arvot: 35 1H-NMR (CDC13) Ö 1,6 (d,3H,J=6,5 Hz), 5,1 (q,lH,J=6,5 Hz), 7,4 (m,3H), 7,55 (m,lH), 7,67 (m,lH), 7,7 (d,lH,J=l,9 * » * ’ · 59 109692 HZ), 7,8 (d,lH,J=l,9 HZ), 8,18 (dd,lH,J=8,3 Hz, J=l,8 Hz), 8,9 (dd,1H,J=4,2 Hz, J=l,8 Hz).
11B. Kaava I, jossa R1 on formyyli ja R2 vaihtelee 5 Noudattamalla esimerkissä 11A kuvattuja menetelmiä voidaan saada seuraavat halutut kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R1 on formyyli, esitetyistä lähtöaineista. Esimerkiksi: 8-(3-nitrofenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi ja 10 metyylilitium voidaan muuttaa 6-(1-hydroksietyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliiniksi, 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi ja etyylilitium voidaan muutta 6-(1-hydroksipropyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinoliiniksi, 15 8-(3-kloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi ja metyylimagnesiumkloridi voidaan muuttaa 6-(1-hydroksi-etyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinoliiniksi, 8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)-6-kinoliinikarboksalde-hydi ja metyylilitium voidaan muuttaa 6-(1-hydroksietyy-20 li)-8-(3-kloori-4-fluorifenyyli)kinoliiniksi, 8-(3,4-dikloorifenyyli)-6-kinoliinikarboksaldehydi ja propyylilitium voidaan muuttaa 6-(1-hydroksibutyyli)-8-(3,4-dikloorifenyyli)kinoliiniksi.
25 ESIMERKKI 12 :··· 6- (4-PYRIDYYLI-N-OKSIDI-METYYLI) -8- (3-NITROFENYYLI) -
KINOLIININ VALMISTUS
• · » · * * t > »
Liuokseen, jossa oli 6- (4-pyridyy lime tyyli) -8-(3-nitro-’! 30 fenyyli)kinoliinia (100 mg) metyleenikloridissa (10 ml) typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa, lisättiin m- » ♦ klooriperoksibentsoehappoa (59 mg). Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3,5 tuntia. Reaktion etene-mistä seurattiin TLCrllä. Sen jälkeen, kun reaktio oli 35 tapahtunut kokonaan, reaktioseos käsiteltiin preparatii-visellä ohutkerroskromatografilla, saatiin 6-(4-pyridyy- f * » t t 60 109692 li-N-oksidi-metyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (87 mg) kermanvärisinä kiteinä.
Tyypilliset analyyttiset arvot: 1H-NMR (CDC13) δ 4,21 (s,2H), 7,13 (d,2H,J=5,2 Hz), 7,43 5 (dd,1H,J=8,2 Hz, J=4,2 Hz), 7,5 (d,lH,J=l,9 Hz), 7,6 (dd, 1H,J=8 HZ, J=8 Hz), 7,7 (d,lH,J=l,9 Hz), 7,95 (ddd,lH, J= 7.7 Hz, J=1,4 Hz, J=l,3 Hz), 8,13 (d,2H,J=5,2 Hz), 8,18 (dd,1H,J=8,2 Hz, J=l,7 Hz), 8,21 (ddd,1H,J=8,2 Hz, J=l,14 HZ, J= 1,3 Hz), 8,55 (dd,1H,J=l,3 Hz, J=l,3 Hz), 8,92 10 (dd,1H,J=4,2 Hz, J=l,7 Hz).
ESIMERKKI 13 (REAKTIOKAAVIOT B-l, B)
6-BROMIMETYYLI-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS
15
Kaava 5, jossa R1 on bromimetyyli ja R2 on bromi 3.7 g (16,66 mmoolia) 6-metyyli-8-bromikinoliinia liuotettiin 85 ml:aan CCl4:ää ja lisättiin 3 g N-bromisukkin-amidia (16,66 mmoolia), jonka jälkeen katalyyttinen määrä 20 atsobisisobutyronitriiliä (AIBN). Reaktioseosta kuumennettiin palautuslämpötilassa typpiatmosfäärissä 1,5 tuntia ja säteilytettiin lampulla, jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (100 ml). Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), 25 kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin, saa-; I tiin ruskea, kiinteä aine. Kiteyttämällä etyyliasetaatti/ heksaanista, saatiin 2,84 g (9,44 mmoolia) vaaleanruskea- • · · · ,·. ta kiteitä. Suodos konsentroitiin ja jäännös kiteytettiin • * · samasta liuotinsysteemistä. Saatiin toinen erä vaalean- t 30 ruskeita kiteitä (0,77 g, 2,56 mmoolia). Konsentroidun suodoksen pylväskromatografia piihappogeelillä eluointi- » · *’ ’ liuoksena 20 % etyyliasetaatti/heksaania tuotti 0,59 g (1,96 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-bromikinoliinia ruskeana kiinteänä aineea (kaikkiaan 4,2 g, 13,95 mmoolia, 84 %), 35 sul.p. 156,2-157,8 °C.
> » t 1 > 2 t · • 1 1 * » 61 109692
6-(N»PYRROLIDINYYLIMETYYLI)-8-BROMIKINOLIININ
VALMISTUS
Kaava 5, jossa R1 on pyrrolidinyylimetyyli ja R2 on bromi 0,62 g (2,1 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-bromikinoliinia 5 lietettiin 15 ml:aan THF:ää ja lisättiin tipoittain typ-piatmosfäärissä pyrrolidiiniä (0,38 ml, 4,6 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin puoliksi kyllästettyyn NaHC03:een (50 ml) ja 25 ml:aan EtOAc:tä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä (20 10 ml) ja suolaliuoksella (25 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös pikakromatografoltiin piihappogeelillä käyttäen eluointiliuoksena 5 % MeOH/CH2Cl2-seosta, saatiin 0,44 g (1,51 mmoolia, 72 %) 6-(N-pyrrolidinyylimetyyli)-8-bromikinoliinia tummana öl-15 jynä.
6-(N-PYRROLIDINYYLIMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava 5, jossa R1 on pyrrolidinyylimetyyli ja R2 on 20 3-nitrofenyyli 0,32 g (1,1 mmoolia) 6-(N-pyrrolidinyylimetyyli)-8-bromikinoliinia liuotettiin 10 ml:aan EtOH/bentseeni-seosta (1:1) typpiatmosfäärissä. Lisättiin peräkkäin 3-nitrofe-nyyliboorihappoa (0,37 g, 2,2 mmoolia), 2 M Na2C03:a (2,2 25 ml, 4,4 mmoolia) ja tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiu-mia [Pd(PPh3)4] (0,05 g, 0,044 mmoolia) ja reaktioseosta : keitettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia, jonka jälkeen se ' * t · ,·. jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (15 ml) ja uutettiin
! < I
EtOAc:llä (15 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (10 30 ml) ja suolaliuoksella (10 ml), kuivattiin MgS04:llä, suo-datettiin ja konsentroitiin. Jäännös kromatografoitiin * t ’’ ’ käyttäen 10 % metanoli/CH2Cl2:ta. Saatiin 0,29 g (0,87 mmoolia) 6-(N-pyrrolidinyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)-‘kinoliinia keltaisena öljynä. Öljy liuotettiin 15 ml:aan 35 EtOAc:tä ja HCl-suola muodostettiin HCl/EtOAc:n kylläste-tyllä liuoksella. Jäännös konsentroitiin ja kiteytettiin etanoli/etyyliasetaatti/eetteri/heksaanista, saatiin 0,29
I I
* t 62 109692 g (0,71 mmoolia, 65 %) 6-(N-pyrrolidinyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin dihydrokloridia keltaisina kiteinä, SUl.p. 223-225 °C.
5 6-(N-PYRROLIDINONYYLIMETYYLI)-8-BROMIKINOLIININ
VALMISTUS
Kaava 5, jossa R1 on pyrrolidinonyylimetyyli ja R2 on bromi 8-bromi-6-bromimetyylikinoliini (1,33 mmoolia) liuotet-10 tiin THF/l,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidi-noniin (DMPU) ja saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli NaH:ta (1,6 mmoolia) ja pyrrolidinonia (1,6 mmoolia), keittäen palautusjäähdyttäen 24 tuntia, saatiin 8-bromi-6-(N-pyrrolidinonyylimetyyli)kinoliini keltaisena 15 öljynä, joka käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
6-(N-PYRROLIDINONYYLIMETYYLI)-8—(3-NITROFENYYLI)-KINOLIININ VALMISTUS
Kaavan I, jossa R1 on pyrrolidinonyylimetyyli ja 20 R2 on 3-nitrofenyyli 8-bromi-6-(N-pyrrolidinonyylimetyyli)kinoliini (1,05 mmoolia) saatettiin reagoimaan 3-nitroboorihapon (2,1 mmoolia), 2 M Na2C03:n (4,2 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n (0,04 mmoolia) kanssa 8-(3-nitrofenyyli)-6-(N-pyrrolidinonyyli- . 25 metyyli)kinoliinin saamiseksi valkoisina kiteinä (0,55 • · · · mmooli, 52 %), SUl.p. 127,4-128,3 °C.
• t « • · · » * » · ESIMERKKI 14 (REAKTIOKAAVIO C-3)
30 6-PYRROLYYLIMETYYLI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on pyrrolyylimetyyli ja R2 on • » » 3-nitrofenyyli 35 0,6 g (1,75 mmoolia) juuri tislattua pyrrolia lisättiin
NaH:n (0,046 g, 1,9 mmoolia) lietteeseen 5 ml:ssa kuivaa DMF:ää typpiatmosfäärissä. Reaktioseosta sekoitettiin 10 * > • > 63 109692 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin 0,6 g (1,75 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia liuotettuna 5 ml:aan DMF:ää, tumman liuoksen muodostuessa. Liuosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jonka jälkeen 5 sitä kuumennettiin 80 °C:ssa 2 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin 150 ml:aan vettä, uutettiin CH2Cl2:lla (4 x 25 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (50 ml), suolaliuoksella (50 ml) ja kuivattiin MgS04:llä. Suodattamalla ja konsentroimalla 10 saatiin kiinteä aine, joka puhdistettiin pikakromatogra-fisesti piihappogeelillä käyttäen eluointiin 30 % etyy-liasetaatti/heksaania. Saatiin 0,3 g keltaista öljyä.
Tämä öljy liuotettiin 15 ml:aan etyyliasetaattia ja HCl-suola muodostettiin etyyliasetaatti/HCl:stä. Liuos kon-15 sentroitiin ja muodostunut öljy kiteytettiin etanoli/eet-teristä. Saatiin 0,26 g (0,64 mmoolia, 37 %) 6-pyrrolyy-1imetyy1i-8-(3-nitrofenyy1i)kinoliinin dihydrokloridia keltaisina kiteinä, sul.p. 183,2-184,8 eC.
20 6-(FENYYLIAMINOMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on fenyyliaminometyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 0,5 g (1,46 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)ki- . 25 noliinia liuotettiin 10 ml:aan etanolia, lisättiin 0,15 g > · · · , . (1/61 mmoolia) aniliinia ja 0,3 g (2,2 mmoolia) K2C03:a.
·· · Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen 24 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (50 ml) ja etyyliase-taattiin (50 ml) . Orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin | 30 vedellä (30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml), kuivattiin : : : MgS04:llä, suodatettiin, konsentroitiin ja puhdistettiin pikakromatografisesti käyttäen eluointiin 30 % etyyliase-: taatti/heksaania. Saatiin epäpuhdas keltainen öljy, joka ,···. puhdistettiin edelleen preparatiivisella TLC:llä käyttäen ’’’ 35 samaa liuotinsysteemiä, saatiin 0,2 g keltaista öljyä.
Kiteyttämällä etyyliasetaatti/heksaanista saatiin 0,1 g (0,28 mmoolia, 19 %) 6-(fenyyliaminometyyli)-8-(3-nitro- * » 64 109692 fenyyli)kinoliinia keltaisia kiteinä, sul.p. 149,9-150,5 °C.
6-(1,2,4-TRIATSOLYYLIMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)-5 KINOLIININ VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on 1,2,4-triatsolyylimetyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (1,75 mmoolia) saatettiin reagoimaan 1,2,4-triatsolin (3,5 mmoolia), 10 K2C03:n (4,38 mmoolia) ja tetrabutyyliammoniumjodidin (0,18 mmoolia) kanssa keittäen palautusjäähdyttäen etyyliasetaatissa 6-(1,2,4-triatsolyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli) kinoliinin saamiseksi (0,91 mmoolia, 57 %) keltaisina kiteinä, sul.p. 160,7-161,5 °C.
15
6-(1,2,4-TRIATSOLYYLIMETYYLI)-8-(3-KLOORIFENYYLI)-KINOLIININ VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on 1,2,4-triatsolyylimetyyli ja R2 on 3-kloorifenyyli 20 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (1,26 mmoolia) saatettiin reagoimaan NaH:n (1,89 mmoolia) ja 1,2,4-tri-atsolin (1,89 mmoolia) kanssa THF:ssä 24 tunnin ajan, 6-(1,2,4-triatsolyylimetyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinoliinin dihydrokloridin saamiseksi (0,22 mmoolia, 18 %) vaalean-25 ruskeina kiteinä, sul.p. 208,1-208,5 °C.
§ · · · • · « *
6-(IMIDATSOLYYLIMETYYLI)-8-(3-KLOORIFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on imidatsolyylimetyyli ja R2 on 30 3-kloorifenyyli 6-bromimetyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini (1,7 mmoolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa oli s-BuLi: : tä (1,7 mmoolia) ja imidatsolia (1,87 mmoolia) THF:ssä, • · -78 °C:ssa, jonka jälkeen huoneen lämpötilassa 1 tunnin 35 ajan 6-(imidatsolyylimetyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinolii-nin dihydrokloridin saamiseksi (1,35 mmoolia, 79 %), sul.p. 65-65,4 °C.
• · 65 109692
6-(IMIDATSOLYYLIMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on imidatsolyylimetyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 5 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (1,28 mmoolia) saatettiin reagoimaan liuoksen kanssa, jossa on n-BuLi:tä (1,92 mmoolia) ja imidatsolia (1,92 mmoolia) THF:ssä, -78 “C.ssa, jonka jälkeen huoneen lämpötilassa 24 tuntia 6-(imidatsolyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin (0,52 10 mmoolia, 40 %) saamiseksi, sul.p. 129,5-130,5 °C.
ESIMERKKI 15 (REAKTIOKAAVIO C-l)
6-(4-FLUORIBENTSYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ 15 VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on 4-fluoribentsyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 0,5 g (1,46 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)ki- 20 noliinia liuotettiin 15 ml.aan etanoli/bentseeniä (1:1).
Lisättiin 0,41 g (2,9 mmoolia) 4-fluorifenyyliboorihap- poa, 3 ml (5,8 ml) 2 M Na2C03:a ja 0,07 g (0,06 mmoolia)
Pd(PPh3)4:ää. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen typpiatmosfäärissä 20 minuuttia, jäähdytettiin ja kaadet- . 25 tiin veteen (30 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (30 • * · « ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (25 ml) ja suola-‘ liuoksella (25 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin pikakromatografi-;..*·* sesti käyttäen 30 % etyyliasetaatti/heksaania, saatiin : 30 0,41 g epäpuhdasta keltaista öljyä, joka puhdistettiin ; edelleen preparatiivisella TLC:llä käyttäen samaa liuo- tinsysteemiä. Saatiin 0,33 g kirkasta öljyä, joka kitey-,·, ; tettiin etyyliasetaatti/heksaanista 0 °C:ssa, saatiin 0,2 g (0,56 mmoolia, 36 %) 6-(4-fluoribentsyyli)-8-(3-nitro-35 fenyyli)kinoliinia valkoisina kiteinä, sul.p. 97,7-98,5 .;· °c.
> ·
»· i I
66 109692
6-(4-METOKSIBENTSYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on 4-metoksibentsyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 5 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini (1,17 mmoolia) saatettiin reagoimaan 4-metoksiboorihapon (2,34 mmoolia), 2 M Na2C03:n (4,68 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n (0,05 mmoolia) kanssa 6-(4-metoksibentsyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinolii-nin (0,49 mmoolia, 42 %) saamiseksi kullanruskeina kitei-10 nä, sul.p. 117,5-119,1 °C.
ESIMERKKI 16 (REAKTIOKAAVIO B-l)
6-ISOPROPYYLI-8-(3,4-METYLEENIDIOKSIFENYYLI)KINOLIININ 15 VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 3,4-metyleenidioksifenyyli 0,84 g (3,36 mmoolia) 6-isopropyyli-8-bromikinoliinia 20 liuotettiin 15 ml:aan kuivaa THF:ää ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Typpiatmosfäärissä lisättiin tipoittain s-BuLi: tä [2,7 ml, 3,53 mmoolia, (1,3 M/sykloheksaani)]. Reak-tioseosta sekoitettiin 5 minuuttia, jonka jälkeen lisättiin tipoittain ZnCl2:ta [7 ml, 3,53 mmoolia, (0,5 M/ . 25 THF)]. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan 1 tunnin kuluessa. Lisättiin tipoittain 0,44 ml (3,7 mmoo-:·· : lia) l-bromi-3,4-metyleenidioksibentseeniä, jonka jälkeen 0,19 g (0,17 mmoolia) Pd(PPh3)4:ää. Reaktioseosta kuumen- nettiin palautus jäähdyttäen 2,5 tuntia, jäähdytettiin ja • : : 30 kaadettiin veteen (25 ml) ja etyyliasetaattiin (25 ml).
;T: Orgaaninen kerros pestiin vedellä (20 ml) ja suolaliuok sella (20 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja kon-: sentroitiin. Muodostunut ruskea öljy puhdistettiin pika- ··· kromatografisesti käyttäen 15 % etyyliasetaatti/heksaa- 35 nia, saatiin 0,47 g puhdasta, kirkasta öljyä, joka kitey-tettiin etyyliasetaatti/heksaanista. Saanto oli 0,25 g (0,85 mmoolia, 25 %) 6-isopropyyli-8-(3,4-metyleenidiok- 67 109692 sifenyyli)kinoliinia valkoisina levyinä, sul.p. 86,6-88,2 °C.
6-ISOPROPYYLI-8-(3-SYANOPENYYLI)KINOLIININ 5 VALMISTUS
Kaava 1/ jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 3-syanofenyyli 6-isopropyyli-8-bromikinoliini (3,8 mmoolia) saatettiin reagoimaan 1,3 M s-BuLi:n (3,99 mmoolia), ZnCl2:n (3,8 mmoolia), 3-syanobromibentseenin (3,8 mmoolia) ja Pd-10 (PPh3)4:n (0,19 mmoolia) kanssa 6-isopropyyli-8-(3-syano- fenyyli)kinoliinin dihydrokloridin (1,1 mmoolia, 29 %) saamiseksi valkoisina kiteinä, sul.p. 194,8-197,6 °C.
6-ISOPROPYYLI-8-(4-METOKSIFENYYLI)KINOLIININ 15 VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 4-metoksifenyyli 6-isopropyyli-8-bromikinoliini (3 mmoolia) saatettiin reagoimaan 1,3 M s-BuLi:n (3,03 mmoolia), ZnCl2:n (3 mmoolia), 4-metoksijodibentseenin (3,6 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n 20 (0,15 mmoolia) kanssa. Saatiin 6-isopropyyli-8-(4-metok- sifenyyli)kinoliinin (0,67 mmoolia, 23 %) kirkkaana öljynä.
6-ISOPROPYYLI-8-(4-TRIFLUORIMETYYLIFENYYLI)KINOLIININ 25 VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 4-trifluorimetyylifenyyli 6-isopropyyli-8-bromikinoliini (2,7 mmoolia) saatettiin reagoimaan 1,3 M s-BuLi:n (2,83 mmoolia), ZnCl2:n (2,83 ; : : 30 mmoolia), 4-trifluorimetyylijodibentseenin (4,05 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n (0,14 mmoolia) kanssa 6-isopropyyli-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)kinoliinin hydrokloridin (0,97 ; mmoolia, 36 %) saamiseksi harmahtavan valkoisina kiteinä, sul.p. 167,5-168,4 °C.
35 1 · t » » · • » 68 109692 ESIMERKKI 17 (REAKTIOKAAVIO B)
METYYLI-3-TRIFLUORIMETAANISULFOKSIBENTSOAATIN
VALMISTUS
5
Kaava 3C, jossa R2 on trifluorimetaanisulfonyylioksi 10 g (65,73 mmoolia) metyyli-3-hydroksibentsoaattia liuotettiin 330 ml:aan CH2Cl2:ta ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin 45,8 ml (328,65 mmoolia) trietyyliamiinia vaa-10 leanruskean liuoksen muodostuessa. Lisäyssuppilon kautta typpiatmosfäärissä 0,5 tunnin kuluessa lisättiin trifluo-rimetaanisulfonihappoanhydridiä (triflic-anhydridi) (16,6 ml, 98,6 mmoolia) tummanruskean liuoksen muodostuessa. Reaktioseos kaadettiin NaHC03:n kyllästettyyn liuokseen 15 (200 ml) ja uutettiin CH2Cl2:lla (200 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Pikakromatografisesti käyttäen 20 % etyyliase-taatti/heksaania saatiin hiukan epäpuhdas ruskea öljy, 20 joka tislattiin (1,2 torria, 92-94,5 °C), saanto oli 13,79 g (48,52 mmoolia, 74 %) 3-(trifluorimetaanisul-fonyylioksi)bentsoehappometyyliesteriä (metyyli-3-tri-fluorimetaanisulfoksibentsoaattia) keltaisena nesteenä.
25 6-ISOPROPYYLI-8-(3-KARBOKSIMETOKSIFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on isopropyyli ja R2 on 3-metyylibentsoaatti 6-isopropyyli-8-bromikinoliini (4,12 mmoolia) saatettiin :: 30 reagoimaan 1,3 M s-BuLi:n (4,33 mmoolia), ZnCl2:n (4,33 i': mmoolia), metyyli-3-trifluorisulfoksibentsoaatin (4,33 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n (0,21 mmoolia) kanssa 6-isopropyy- , ; li-8-(3-karbometoksifenyyli)kinoliinin hydrokloridin * · > ,···* (0,56 g, 1,64 mmoolia, 40 %) saamiseksi, joka kiteytet- 35 tiin etanoli/eetteri/heksaanista, saatiin vaaleankeltai-set kiteet, joiden sul.p. 166,5-167,6 °C.
69 109692 ESIMERKKI 18 (REAKTIOKAAVIO C-l)
6-SYANOMETYYLI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ VALMISTUS
5 Kaava 1/ jossa R1 on syanometyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 1 g (2,91 mmoolia) 6-bromimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kino-liinia liuotettiin 5 ml:aan CH2Cl2:ta. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 5 minuutin kuluessa 0,78 g (2,91 mmoolia) tetrabutyyliammoniumsyanidia liuotettuna 5 ml:aan 10 CH2Cl2.ta Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jonka jälkeen sitä keitettiin yön yli palautusjäähdyttäen. Lisättiin uudestaan 0,39 g (1,45 mmoolia) tetrabutyyliammoniumsyanidia ja reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen vielä 3 tuntia. Sen jäl-15 keen reaktioseos konsentroitiin ja siihen lisättiin etyyliasetaattia (30 ml) ja vettä (30 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (2 x 30 ml) ja suolaliuoksella (30 ml). Orgaaniseen kerrokseen lisättiin CH2Cl2:ta (50 ml) suspendoituneiden kiinteiden aineiden liuottamiseksi ja 20 sen jälkeen liuos kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös liuotettiin mahdollisimman pieneen määrään CH2Cl2:ta, absorboitiin piihappogeelille ja siirrettiin piihappogeelipylvään yläosaan ja eluoitiin 50 % etyyliasetaatti/heksaani-seoksella. Saanto oli 0,6 g 25 (2,07 mmoolia, 71 %) 6-syanometyyli-8-(3-nitrofenyyli)ki- noliinia keltaisena kiinteänä aineena, sul.p. 178,0-180,5 : °C.
6-[1-(4-KLOORIPYRIDATSINYYLI)-1-SYANOMETYYLI]-8-30 (3-NITROFENYYLI)KINOLIININ VALMISTUS
' * *
Kaava I, jossa R1 on [l-(4-klooripyridatsinyyli)-l-syanometyyli] ja R2 on 3-nitrofenyyli 0,45 g (1,56 mmoolia) 6-syanometyyli-8-(3-nitrofenyyli)-kinoliinia ja 0,49 g (3,28 mmoolia) 1,4-diklooripyridat-35 siinia liuotettiin 15 ml:aan kuivaa DMF:ää typpiatmosfää-rissä ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin annoksittain NaH:ta (0,078 g, 3,28 mmoolia) ja reaktioseosta sekoitet-
• I
70 109692 tiin O °C:ssa 45 minuuttia, jonka jälkeen 30 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin CH2Cl2:teen (150 ml) ja lisättiin 150 ml puoliksi kyllästettyä NH4C1: ää. Orgaaninen kerros erotettiin ja vesikerros pestiin 5 CH2Cl2:lla (100 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestiin vedellä (2 x 100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Kromatografisesti käyttäen 50 % etyyliasetaatti/heksaania saatiin 0,51 g (1,27 mmoolia, 81 %) 6-[l-(4-klooripyri-10 datsinyyli)-1-syanometyyli]-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia oranssina vaahtona.
6-(PYRIDATSINONYYLIMETYYLI)-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
15 Kaava I, jossa R1 on pyridatsinonyylimetyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli 0,4 g (1 mmoolia) 6-[l-(4-klooripyridatsiini)-1-syanome-tyyli]-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia liuotettiin 5 ml:aan etikkahappoa, 5 ml:aan vettä ja 10 ml:aan kons.kloorive-20 tyhappoa. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 24 tuntia, jonka jälkeen se konsentroitiin. Jäännös liuotettiin veteen (25 ml), lisättiin kyllästettyä NaHC03:a (150 ml) ja etyyliasetaattia (100 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml), kui-25 vattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin ‘ : 0,27 g ruskeaa kiinteää ainetta. Jäännös puhdistettiin · preparatiivisella TLC:llä käyttäen 5 % MeOH/CH2Cl2:ta.
;: Saanto oli 0,25 g (0,7 mmoolia, 70 %) 6-(4-pyridatsino- ·;· nyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia harmahtavan 30 valkoisena kiinteänä aineena, sul.p. 199,5-202,0 °C.
71 109692 ESIMERKKI 19 (REAKTIOKAAVIOT A-l, B)
4-NITRO-l-SYKLOPENTYLIDINYYLIBENTSEENIN VALMISTUS
5 Kaava la, jossa R on syklopentyyli 5 g (33,42 mmoolia) syklopentyylitrifenyylifosfiinibromi-dia lietettiin 100 ml:aan kuivaa THF:ää ja lisättiin 5 minuutin kuluessa 18,4 ml 1,8 M PhLirtä (33,09 mmoolia). Reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, 10 jonka jälkeen sitä keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Lisättiin tipoittain 5 g (33,09 mmoolia) 4-nitrofenyylikarboksalde-hydiä 40 ml:ssa kuivaa THF:ää. Reaktioseosta sekoitettiin 40 °C:ssa 24 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen 15 (100 ml) ja etyyliasetaattiin (100 ml). Vesikerros uutet tiin etyyliasetaatilla (3 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin. Pikakromatografisesti käyttäen 50 % etyyliase-taatti/heksaania saatiin 4,7 g (23,13 mmoolia) 4-nitro-l-20 syklopentylidinyylibentseeniä epäpuhtaana, mustana öljynä.
SYKLOPEMTYLIDINYYLIAMILIININ VALMISTUS Kaava Ib, jossa R on syklopentyyli 25 4,7 g 4-nitro-l-syklopentylidinyylibentseeniä liuotettiin etanoliin (100 ml) ja hydrattiin katalyyttisesti (Pd/C) 1 · atm:n vetypaineessa 24 tuntia. Reaktioseos suodatettiin
Cellten'n läpi, konsentroitiin oranssiksi puolikiinteäksi * · aineeksi ja kromatografoitiin käyttäen 10%:ista etyy- 30 liasetaattia, saatiin 2,14 g (12,35 mmoolia) 4-syklopen- ' * » » ;*. tylidinyylianiliinia keltaisena, puolikiinteänä aineena.
. . 4-SYKLOPENTYYLIMETYYLIANILIIMIN VALMISTUS
> · * » · ·
Kaava 2a, jossa R on syklopentyyli
• I
·;·’ 35 1,83 g (10,32 mmoolia) 4-syklopentylidinyylianiliinia liuotettiin etanoliin (50 ml) ja hydrattiin katalyytti-sesti (Pt02) 1 atm:n vetypaineessa 30 minuuttia. Reaktio- * t « · 1 »
> I
* » 72 109692 ί β | seos suodatettiin Celite'n läpi ja konsentroitiin. Jään- | nös kromatografoitiin käyttäen 20 % etyyliasetaatti/hek-saania, saatiin 1,52 g keltaista öljyä, joka oli lähtöaineen ja tuotteen seos. Keltainen öljy liuotettiin 5 etanoliin (25 ml) ja hydrattiin katalyyttisesti (Pt02) 1 atm:n vetypaineessa 5 tuntia. Suodatettiin Celite'n läpi, konsentroitiin ja kromatografoitiin käyttäen 20 % etyyli-asetaatti/heksaania, saatiin 1,52 g (8,67 mmoolia, 84%) 4-syklopentyylimetyylianiliinia kirkkaana öljynä.
10 2-BROMI-4-SYKLOPENTYYLIMETYYLI ANILUNIN VALMISTUS Kaava 3a, jossa R on syklopentyyli ja X on bromi 1,07 g (6,1 mmoolia) 4-syklopentyylimetyylianiliinia liuotettiin DMFiään (2,5 ml) ja laitettiin typpiatmosfää-15 riin. Lisättiin tipoittain 1,09 g (6,1 mmoolia) N-bromi-sukkinamidia liuotettuna DMF:ään (2,5 ml). Reaktioseosta sekoitettiin 5 tuntia, jonka jälkeen se kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin eetterillä (3 x 25 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Kon-20 sentroimalla ja pikakromatografoimalla piihappogeelillä käyttäen 10 % etyyliasetaatti/heksaania, saatiin 0,98 g (3,86 mmoolia, 63 %) 2-bromi-4-syklopentyylimetyyliani-liinia vaaleanruskeana öljynä.
25 6-SYKLOPENTYYLIMETYYLI-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS
Kaava 5, jossa R on syklopentyylimetyyli ja X on bromi : 0,66 g (2,6 mmoolia) 2-bromi-4-syklopentyylimetyyliani- liinia lietettiin 0,094 g:aan (0,34 mmoolia) rauta(II)-:* sulfaattiheptahydraattia, 0,17 ml:aan (1,66 mmoolia) nit- 30 robentseeniä ja 1 g:aan (10,4 mmoolia) glyserolia ja kuu-:·. mennettiin 115 °C:seen typpiatmosfäärissä. Lisättiin ti poittain H2S04:ää (0,55 ml) ja reaktioseos kuumennettiin ; 165 °C:seen, sitä sekoitettiin 2 tuntia, jonka jälkeen se < » * kaadettiin kyllästettyyn NaHC03:een (300 ml) ja etyyli- 1 asetaattiin (50 ml) . Liuos suodatettiin lasivillan läpi ja suodos uutettiin etyyliasetaatilla (2 x 50 ml). Yhdis-tetyt uutteet kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Kon- • » ] 73 109692 sentroimalla ja pikakromatografoimalla (10 % EtOAc/hek-saani) saatiin 0,58 g (2 mmoolia, 77 %) 6-syklopentyyli-metyyli-8-bromikinoliinia keltaisena öljynä.
5 6-SYKLOPENTYYLIMETYYLI-8-(3-KLOORIFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on syklopentyylimetyyli ja R2 on 3-kloorifenyyli 0,19 g (0,65 mmoolia) 6-syklopentyylimetyyli-8-bromikino-10 liinia liuotettiin 6,5 ml:aan etanolin ja bentseenin 1:1-seosta typpiatmosfäärissä. Lisättiin peräkkäin 0,2 g (1,3 mmoolia) 3-klooriboorihappoa, 1,3 ml (2,6 mmoolia) 2 M Na2C03:a ja 0,03 g (0,026 mmoolia) Pd(PPh3) 4:ää. Reaktiose-osta keitettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jonka jäl-15 keen se jäähdytettiin ja kaadettiin veteen (25 ml) ja etyyliasetaattiin (25 ml). Orgaaninen uute kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Pikakromatografisesti piihappo-geelillä käyttäen 20 % etyyliasetaatti/heksaania, saatiin 0,17 g epäpuhdasta tuotetta, joka puhdistettiin edelleen 20 preparatiivisella TLC:llä samassa liuotinsysteemissä, saatiin 0,16 g keltaista öljyä. HCl-suolan muodostaminen kyllästetyllä HCl/EtOAc:llä ja muodostuneen jäännöksen kiteyttäminen EtOH/EtOAc/eetteristä tuotti 0,14 g (0,4 mmoolia, 60 %) 6-syklopentyylimetyyli-8-(3-kloorifenyy-25 li)kinoliinin hydrokloridia valkoisina kiteinä, sul.p.
179,3-183,7 eC.
6-SYKLOPENTYYLIMETYYLI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ
VALMISTUS
30 Kaava I, jossa R1 on syklopentyylimetyyli ja R2 on •St · 3-nitrofenyyli
Samalla tavalla 6-syklopentyylimetyyli-8-bromikinoliini (0,55 mmoolia) saatettiin reagoimaan 3-klooriboorihapon ; (1/1 mmoolia), 2 M Na2C03:n (2,2 mmoolia) ja Pd(PPh3)4:n ·;·* 35 (0,02 mmoolia) kanssa 6-syklopentyylimetyyli-8-(3-nitro- · fenyyli)kinoliinin hydrokloridin (0,42 mmoolia, 77 %) > t 109692 74 saamiseksi kullanruskeina kiteinä EtOH/EtOAc/Et20:sta, sul.p. 185,8-190,4 °C.
ESIMERKKI 20 5 (REAKTIOKAAVIOT B-3, B)
6-METOKS1-8-AMIMOKIMOLUNIN VALMISTUS
Kaava 5, jossa R1 on met oksi ja K on amino 4 g (19,6 mmoolia) kaupallisesti saatavissa olevaa 6-10 metoksi-8-nitrokinoliinia liuotettiin etanoliin (100 ml) ja THF:ään (25 ml) ja hydrattiin katalyyttisesti (Pd/C, 1 atm H2) 5 tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin Celite1n läpi ja konsentroitiin. Pikakromatografisesti käyttäen 5 % MeOH/CH2Cl2:ta saatiin epäpuhdas tuote, joka kromatogra-15 foitiin uudestaan käyttäen 50 % EtOAc/heksaania, saatiin 2,76 g (15,84 mmoolia, 81 %) 6-metoksi-8-aminokinoliinia keltaisena öljynä.
6-METOKSI~18-BROMIKIMOLIIMIN VALMISTUS 20 Kaava 5, jossa R1 on metoksi ja Z on bromi 1,25 g (7,18 mmoolia) 6-metoksi-8-aminokinoliinia sekoitettiin 48%:isen HBr:n (6 ml) ja veden (6 ml) kanssa oranssin lietteen muodostuessa. Sen jälkeen seos jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain liuos, 25 jossa oli 5 g NaN02:ta (9,3 mmoolia) 5 ml:ssa vettä.
·"· Muodostunutta ruskeata liuosta sekoitettiin 15 minuuttia, ,,· · jonka jälkeen se lisättiin liuokseen, jossa oli 1,24 g , CuBr:ää (8,6 mmoolia) 15 mlrssa 48%:ista HBr:ää, samalla < i · t » ··· sekoittaen 75 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin 75 eC: «Ml ; .·, 30 ssa 5,5 tuntia, jonka jälkeen se tehtiin emäksiseksi 10%:
' · I I
;·, isella NaOHrlla ja suodatettiin suodatuspaperin läpi.
i i
Suodos jaettiin veteen (50 ml) ja EtOAcrhen (50 ml) ja , , uutettiin EtOAc:llä (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroi-;·1 35 tiin, saatiin 0,6 g tummaa öljyä, joka puhdistettiin pre- paratiivisella TLC:llä (20 % EtOAc/heksaani) , saatiin i 75 109692 I 0,36 g (1,5 mmoolia, 21 %) 6-metoksi-8-bromikinoliinia kullanruskeana, kiinteänä aineena, sul.p. 64,5-65,6 °C.
6-HYDROKS1-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS 5 Kaava 5, jossa R1 on hydroksi ja X on bromi 0,26 g (1,1 mmoolia) 6-metoksi-8-bromikinoliinia liuotettiin CH2Cl2:teen (11 ml) ja jäähdytettiin -78 °C:seen. Lisättiin tipoittain 2,7 ml (2,75 mmoolia) BBr3:a (1 M CH2Cl2:ssa) keltaisen lietteen muodostuessa. Reaktioseosta 10 sekoitettiin 10 minuuttia -78 °C:ssa, haude poistettiin ja reaktioseoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sekoitettiin 1,5 tuntia, jonka jälkeen lisättiin MeOH:ta (20 ml) reaktion sammuttamiseksi. Reaktioseos konsentroitiin alennetussa paineessa, lisättiin 20 ml MeOH:ta ja 15 taas konsentroitiin (toistettiin 2 x). Jäännös jaettiin EtOAc:hen ja veteen. Orgaaninen kerros pestiin 2 x NaOH: 11a (0,5 N). Emäsuutteet neutraloitiin kyllästetyllä NH4Cl:llä ja uutettiin EtOAc:llä (2 x 25 ml). Orgaaniset kerrokset pestiin suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä, 20 suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin 0,11 g (0,49 mmoolia, 45 %) 6-hydroksi-8-bromikinoliinia harmahtavan valkoisena kiinteänä aineena, sul.p. 249,5-250,6 °C.
6-SYKLOPENTYYLIOKS1-8-BROMIKINOLIININ VALMISTUS 25 Kaava 5, jossa R1 on syklopentyylioksi ja X on bromi :”i 0,2 g (0,89 mmoolia) 6-hydroksi-8-bromikinoliinia liuo- f tettiin DMF:ään (5 ml). Lisättiin 0,25 g (1,78 mmoolia) > t i · , jauhettua K2C03:a ja 0,2 ml (1,78 mmoolia) syklopentyyli- I I · . bromidia ja reaktioseosta kuumennettiin 75 eC:ssa 1,5 ; 30 tuntia. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ja kaadet- tiin veteen (20 ml) ja uutettiin eetterillä (20 ml). Eet- * < t terikerros pestiin vedellä (30 ml) ja suolaliuoksella (30 , , ml). Vesipitoiset kerrokset uutettiin uudestaan eetteril-
* t I
‘ lä (20 ml) ja yhdistetyt, orgaaniset kerrokset kuivattiin * » ··* 35 MgS04:llä, suodatettiin ja konsentroitiin, saatiin 0,26 g ;· (0,89 mmoolia, 100 %) 6-syklopentyylioksi-8-bromikinolii- • f * i » • · I t » I t I t » i I » I » >
» I
» * f
I I
76 109692 nia raakana, keltaisena, kiinteänä aineena, sul.p. 76,2- 79,2 °C.
6-SYKLOPENTYYLIOKSI-8-(3-NITROFENYYLI)KINOLIININ 5 VALMISTUS
Kaava I, jossa R1 on syklopentyylioksi ja R2 on 3-nitrofenyyli 0,22 g (0,75 mmoolia) 6-syklopentyylioksi-8-bromikinolii-nia liuotettiin 7,5 ml:aan EtOH/bentseenin l:l-seosta ja 10 lisättiin peräkkäin 0,25 g (1,5 mmoolia) 3-nitroboorihap-poa, 1,5 ml (3 mmoolia) 2 M Na2C03:a ja 0,035 g (0,3 mmoolia) Pd(PPh3)4:ää. Reaktioseosta keitettiin palautusjääh-dyttäen 2 tuntia typpiatmofäärissä, jonka jälkeen se jaettiin vesi/EtOAc:hen. Orgaaninen kerros pestiin vedel-15 lä, suolaliuoksella, kuivattiin MgS04:llä ja suodatettiin. Konsentroimalla ja puhdistamalla preparatiivisella TLC: llä, käyttäen 15 % EtOAc/heksaania, saatiin 0,2 g keltaista öljyä. Hydrokloridisuola muodostettiin kyllästetyllä HCl/EtOAc:llä ja se kiteytettiin EtOH/EtOAc/eette-20 ristä. Saanto oli 0,21 g (0,56 mmoolia, 75 %) 6-syklopen-tyylioksi-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinia valkoisina kiteinä, sul.p. 190-191,4 °C.
ESIMERKKI 21 25 Noudattaen esimerkkien 1-20 menetelmiä voidaan valmistaa : .·. muut kaavan I mukaiset 6,8-disubstituoidut kinoliinit.
» · ’ V Esimerkiksi seuraavat 6,8-disubstituoidut, kaavan I mu- " kaiset kinoliiniyhdisteet valmistettiin käyttäen edellä ; kuvattuja menetelmiä: :: · 30 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydro- ' kloridi), sul.p. 204,5-216 °C, 4-pyridyylimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (di-: ·· hydrokloridi) sul.p. 238-240 eC, • 6-[1-(1,2,4-triatsolyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kino- 35 liini, sul.p. 160,7-162,5 °C, ;;; 6-anilinometyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, sul.p.
;·' 149,9-150,5 °C, » » » · 77 109692 6-(4-pyridatsinonyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)-kinoliini, sul.p. 199,5-202 °C, 6-(2-pyrrolidinonyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)-kinoliini, sul.p. 127,4-128,3 °c, 5 6-syklopentyylimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydrokloridi), sul.p. 186,3-191,2 °C, 6-imidatsolyylimetyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, SUl.p. 129,5-130,5 °C, 6-sykloheksyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydro-10 kloridi), sul.p. 188,5-194,8 °C, 6-syklopentyylioksi-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydrokloridi), sul.p. 190-191,4 °C, 6-etyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydrokloridi) , sul.p. 193,1-193,6 °C, 15 6-n-propyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydroklo ridi), sul.p. 208,5-209,7 °C, 6-n-butyyli-8-(3-nitrofenyy1i) kino1iini, (hydrokloridi), sul.p. 194,1-198,5 eC, 6-t-butyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (hydroklo-20 ridi), sul.p. 214-214,8 °C, 6-(4-fluoribentsyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, SUl.p. 97,7-98,5 °C, 6-pyrrolidinyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini, (di- hydrokloridi), sul.p. 223-225 °C, 25 4-pyridyylimetyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, , . (dihydrokloridi), sul.p. 243,0-246,4 °c, ’/ 6-[1-(1,2,4-triatsolyyli)]-8-(3-kloorifenyyli)kino- • » :·* liini, (dihydrokloridi), sul.p. 208,1-208,5 °C, .: 6-imidatsolyylimetyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, ; · 30 (dihydrokloridi), sul.p. 64-64,5 °C, :: 6-etyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, (hydroklori di) , sul.p. 184,8-185,9 °C, 6-n-propyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, (hydro-.·*. kloridi), sul.p. 206,4-210,4 °C, • 35 6-n-butyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, (hydroklo- ridi), sul.p. 202,3-208,7 °C, I »
* I
78 109692 6-t-butyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, (hydroklo-ridi), sul.p. 197,5-198,5 °C, 6-sykloheksyyli-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini, (hyd-rokloridi), sul.p. 197,7-203,7 °C, 5 6-(l-hydroksi-l-metyylietyyli)-8-(3-kloorifenyyli)- kinoliini, (hydrokloridi), sul.p. 171,2-171,9 °C, 6-isopropyyli-8-(3,4-metyleenidioksifenyyli)kinoliini, (hydrokloridi), sul.p. 86,6-88,2 °C, 6-isopropyyli-8-(3-karbometoksifenyyli)kinoliini, 10 (hydrokloridi), sul.p. 166,5-167,6 °C, 6-n-propyyli-8-fenyylikinoliini, (hydrokloridi), SUl.p. 168-169 °C, 6-isopropyyli-8-fenyylikinoliini, (hydrokloridi), SUl.p. 155-158,9 °C, 15 6-isopropyyli-8-(4-trifluorimetyylifenyyli)kinolii ni, (hydrokloridi), sul.p. 167,5-168,6 °C, 6-isopropyyli-8-(3-syanofenyyli)kinoliini, (hydrokloridi) , sul.p. 206,5-207,6 °C.
20 ESIMERKKI 22
PDE IV:n INHIBIITTOREIDEN TEHOKKUUDEN JA SELEK-TIIVISYYDEN MÄÄRITYS
Ihmisen verihiutale-fosfodiesteraasin (PDE III) valmis-25 tus: fit* . , Verihiutaleiden korkea-affiniteettinen cAMP PDE (PDE III) ··· · saatiin ihmisen verestä aikaisemmin kuvattujen menetelmi- en mukaisesti, jotka menetelmät on esitetty julkaisuissa Mol. Pharmacol. 20:302-309, Alvarez, R., Taylor, A., • · · 30 Fazarri, J. J. ja Jacobs J.R. (1981) .
Veri kerättiin tyhjiöputkiin, jotka sisälsivät EDTA:ta : (7,7 mM lopullinen konsentraatio) . PRP saatiin sentrifu- . · .*··. goimalla veri polykarbonaattiputkissa 200 x g 15 minuutin • 35 ajan 4 °C:ssa. Verihiutalepelletti suspendoitiin uudes taan puskuriin A (0,137 M NaCl:ää, 12,3 mM Tris-HCl-pus-kuria, pH 7,7, joka sisälsi 1 mM MgCl2:ta) . Hypotonisesti 79 1 0 9 6 9 2 hajonnut verihiutalesuspensio sentrifugoitiin 48 000 x g 15 minuuttia ja supernatantti säästettiin. Pelletit pakastettiin kuivajäällä ja sulatettiin nopeasti 22 °C:ssa. Supernatantti yhdistettiin pellettifraktioon ja muodostu-5 nut suspensio sentrifugoitiin 48 000 x g 30 minuuttia.
Supernatanttifraktio varastoitiin 0,5 ml:n erissä -20 °C: ssa ja käytettiin liukoisena PDE:nä. Entsyymiaktiivisuus säädettiin 10-20 %:n hydrolyysiin 10 minuutin inkuboinnin jälkeen, laimentamalla 10 mM kylmällä Tris-HC1-puskuriΙ-ΙΟ la, pH 7,7.
Ihmisen lymfosyytti-fosfodiesteraasin (FDE IV) valmistus
Ihmisen B-solulinjaa (43D) kasvatettiin 37 °C:ssa 7 %:ssa C02:ta RPMI 1640:ssä käyttäen mukana L-glutamiinia ja 10 % 15 Nu-seerumia. Ennen koetta noin 1,5 x 108 solua sentrifugoitiin 1000 kierr./min 10 minuutin ajan pöytämallisessa sairaalasentrifuugissa. Pelletti suspendoitiin uudestaan 2-3 ml:aan 45 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,4. Suspensio homogenoitiin ja sentrifugoitiin 12 000 x g 4 °C:ssa 10 mi-20 nuutin ajan. Supernatantti laimennettiin 28 ml:aan Tris-HCl-puskurilla ja käytettiin suoraan kokeessa tai varastoitiin -20 °C:ssa. DMS0:n lopullinen konsentraatio PDE-inkubointiaineessa oli 1 %. Jokaiseen kokeeseen lisättiin nitraquazonia (10 ja 100 μΜ) vertailustandardina.
25
Ihmisen verihiutale-cAMP-fosforidiesteraasikoe : : Fosfodiesteraasi-inkubointialusta sisälsi 10 mM Tris-HCl- puskuria, pH 7,7, 10 mM MgS04:ää, 0,1-1 μΜ [3H]-AMP:tä (0,2 μΟϊ) kokonaistilavuuden ollessa 1,0 ml. Entsyymi- · 30 lisäyksen jälkeen aineet sekoitettiin ja inkuboitiin 10 minuutin ajan 30 °C:ssa. Reaktio lopetettiin upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen 90 sekunnin ajaksi. Sen . . : jälkeen, kun putket oli jäähdytetty jää/vesihauteessa, jokaiseen putkeen lisättiin 0,1 ml (100 μg) 5'-nukleoti-35 daasia, joka saatiin käärmeen myrkystä (Crotalus atrox, t » ·
Sigma V-7000). Aineet sekoitettiin ja inkuboitiin 30 mi-nuutin ajan 30 °C:ssa. Nukleotidaasireaktio lopetettiin S so 109692 upottamalla putket kiehuvaan vesihauteeseen 60 sekunnin ajaksi. Leimattu adenosiini eristettiin alumiinipylväistä menetelmällä, joka on kuvattu julkaisussa Anal.Biochem., 52:505-516 (1973), Filburn, C.R. ja Karn, J.. Kokeet 5 suoritettiin kolmena rinnakkaiskokeena. cAMP:n hydrolyysi vaihteli 10 %:sta 20 %:iin. Testattavat yhdisteet liuotettiin DMSOrhon. DMSOrn lopullinen konsentraatio fosfo-diesteraasikokeessa oli 1 %, kun testattavien yhdisteiden konsentraatio oli korkeintaan 0,1 mM. Kun testattiin 10 konsentraatiolla 1 mM, DMSO-konsentraatio oli 10 % ja tätä aktiivisuutta verrattiin kontrollina käytettyyn PDE-aktiivisuuteen 10 %:n DMSO:ta läsnäollessa.
PDE III-AKTIIVISUUS
15 Yhdiste I IC50 53 μΜ
Yhdiste I on 6-(4-pyridyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)ki-noliini.
20 Ihmisen lymfosyytti-cAMP-fosfodiesteraasikoe
Fosfodiesteraasi-inkubointialusta sisälsi 40 mM Tris-HCl-puskuria, pH 7,7, 0,1 mM MgS04;ää, 3,75 mM merkaptoetano-lia ja Ο,Ι-Ι,Ο μΜ [3H]cAMP:tä (0,2 μ<3ϊ) kokonaistilavuuden ollessa 1,0 ml. Reaktio suoritettiin ja valmisteltiin . 25 menetelmän mukaan, jota (edellä) käytettiin ihmisen veri- hiutale-PDErlle. DMS0:n lopullinen konsentraatio oli 1 %.
• · <
Kaavan I tyypilliset yhdisteet osoittautuvat tehokkaiksi .V ja selektiivisiksi PDE IV:n inhibiittoreiksi, testattaes- : * · 30 sa ihmisen verihiutale-cAMP-fosfodiesteraasikokeella ja ; ihmisen lymfosyytti-cAMP-fosfodiesteraasikokeella.
IHMISEN LYMFOSYYTTI PDE IV:N INHIBITIO
Yhdiste I IC50: 0,023 nM
'·’ 35 Yhdiste II IC50: 0,11 nM
..i:’ Yhdiste III IC50: 0,063 nM
81 109692
Yhdiste I on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 4-pyridyylimetyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli, t.s. 6-(4-pyri-dyylimetyyli)-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini.
5 Yhdiste II on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 4- pyridyylimetyyli ja R2 on 3-kloorifenyyli, t.s. 6-(4-pyri-dyylimetyyli)-8-(3-kloorifenyyli)kinoliini.
Yhdiste III on kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 10 isopropyyli ja R2 on 3-nitrofenyyli, t.s. 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliini.
ESIMERKKI 23
HYLKIMISTÄ VASTUSTAVAN AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN 15 KÄYTTÄEN IHMISEN ÄÄREISVEREN LYMFOSYYTTIEN REAKTIOITA
MITOGEENIA VASTAAN
Tämä menetelmä on muunnos menetelmästä, jonka alunperin on kuvannut Greaves et ai. ["Activation of human T and B 20 lymphocytes by polyclonal mitogens", Nature, 248, 698-701 (1974)].
Ihmisen mononukleaariset solut (PBL) erotettiin hepari-noidusta kokoverestä tiheysgradienttisentrifugoimalla 25 Ficoll-Paque‘11a (Pharmacia). Pestiin, jonka jälkeen kasvatettiin 5 x 104 solua/kolo mikrotiitterilevyillä käyttä-: en minimikasvualustaa, johon oli lisätty 1 % ihmisseeru- mia, gentamisiinia, natriumbikarbonaattia, 2-merkapto-etanolia, glutamiinia, ei-välttämättömiä aminohappoja ja 30 natriumpyruvaattia. Mitogeenia concanavalin A (Sigma) : ·': käytettiin konsentraatiolla 2 μg/ml. Testattavat aineet testattiin konsentraatioilla, jotka olivat 10"4 - 10"10 M, , , : ja niiden lisäys viljelmään merkittiin aikana 0. Viljel- .·[ mät testattiin neljänä rinnakkaiskokeena ja niitä inku- 35 boitiin 37 °C:ssa kosteutetussa ilmakehässä käyttäen mukana 5 % C02:ta 48 tunnin ajan. Viimeisen neljän tunnin aikana lisättiin 3H-tymidiini-pulssi, joka oli 1,0 juCi/-
I I
82 109692 kolo. Solut kerättiin lasikuitusuodattimille automaattisella solukerääjällä ja radioaktiivisuus mitattiin tuikelaskennan standardimenetelmillä. Mitogeenisen stimulaation 50 %:n inhibiittoriaktiivisuus ("IC50") määritet-5 tiin graafisesti.
Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittivat hylkimistä vastustavaa aktiivisuutta testattaessa tällä menetelmällä.
10 ESIMERKKI 24 HYLKIMISTÄ VASTUSTAVAN AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN KÄYTTÄEN HEMOLYYTTISTÄ TÄPLÄN MUODOSTAVAA SOLUTESTIÄ 15 Tämä menetelmä on muunnos "The agar plaque technique for recognizing antibody producing celIs"-menetelmästä, jonka on alunperin kuvannut Jerne et ai.[Cellbound Antibodies, Amos ja Kaprowski, toimm. (Wistar Institute Press, Philadelphia, 1963) s. 109].
20
Ryhmät, joissa oli 5-6 täysi-ikäistä C3H-naarashiirtä, herkistettiin 1,25 x l08:lla lampaan punasolulla (sheep red blood cells = SRBC) ja samanaikaisesti käsiteltiin testattavan aineen oraalisellla annosmuodolla, jossa oli 25 vesipitoinen kantoaine. Kontrolliryhmän eläimet saivat
Ml saman tilavuuden kantoainetta. Neljä päivää SRBC-ymppäyk- 1 ! sen jälkeen, pernat hajotettiin lasihomogenaattoreissa.
Tumallisten solujen (WBC) lukumäärä määritettiin ja pernasolususpensio sekoitettiin SRBC:n, marsutäydennyksen 30 ja agarliuoksen kanssa 0,5 %:n konsentraatiossa. Edellä j'; esitetyn seoksen erät (0,1 ml) tiputettiin petrimaljan neljälle eri sektorille ja peitettiin kansilla. Inkuboi-; tiin kaksi tuntia 37 °C:ssa, jonka jälkeen laskettiin pesäkkeen muodostavien solujen (plaque-forming cells = 35 PFC) ympärillä olevat hemolyysialueet leikemikroskoopil-la. Jokaisen hiiren pernalle laskettiin kokonais WBC/per-na, PFC/perna ja PFC/106WBC (ppm) . Sen jälkeen jokaisen 83 109692 ryhmän geometrisia keskiarvoja verrattiin kantoaineella käsiteltyyn kontrolliryhmään.
Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 osoittivat hylkimistä vastustavaa aktiivisuutta, testattaessa tällä menetelmällä.
ESIMERKKI 25
TULEHDUKSENVASTAISEN AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN 10 KÄYTTÄEN HIIREN ARAKIDONIHAFOLLA INDUSOITUA KORVAÖDEEMAA
(AAEE) Tämä menetelmä on muunnos menetelmästä, jonka ovat kuvanneet Young et ai., J.Invest.Derm., 82:367-371 (1984).
15
Charles River ICR-naarasrotille, jotka painoivat 23-27 g, annettiin 0,2 ml testattavaa ainetta. Hiiret altistettiin 20 μ1:11β arakidonihappoa, joka annostettiin tooppisesti korvaan. Tunti altistuksen jälkeen määritettiin 8 mm 20 halkaisijaltaan olevan alueen paino. Korvanäytteen painon keskimääräinen lisäys laskettiin.
Tulehduksenvastaisen aktiivisuuden omaavat aineet estävät korvanäytteen painon lisäyksen.
25 : Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet • · osoittivat tulehduksenvastaista aktiivisuutta, kun ne : ► testattiin tällä menetelmällä.
t t · 30 TULEHDUKSENVASTAINEN AKTIIVISUUS (AAEE)
Yhdiste I ED50 0,01 mg/kg
Yhdiste II ED50 0,2 mg/kg
Yhdiste III ED50 4,5 mg/kg » ► ;·’ 35 84 109692 ESIMERKKI 26
TULEHDUKSENVASΤΆΙSEN AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN KÄYTTÄEN APUAINEELLA INDUSOITUA NIVELTULEHDUSTA ROTALLA
5 Tämä menetelmä on muunnos menetelmästä, jonka on alunperin kuvannut Pearson, C.M., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 91: 95-101 (1956).
Charles River-albinorotat, jotka olivat naaraita ja pai-10 noivat 160-180 g, saivat 0,1 ml lämpötapettujen Mycobacterium butyricum-bakteereiden (10 mg/ml) parafiiniöl-jysuspensiota intradermaalisena injektiona hännän prok-simaaliseen neljännekseen päivänä 0. Alkaen 1. päivästä testattava aine annostettiin oraalisesti vesipitoisessa 15 kantoaineessa (0,5 ml/annos) kerran päivässä 17 päivän ajan. 18. päivänä neljän käpälän ja hännän turpoamisen intensiteetti määritettiin käyttäen arvostelusysteemiä, jossa turpoaminen neljässä käpälässä merkittiin 0-4 jokaiselle käpälälle ja hännän turpoaminen merkittiin 0-3 20 siten, että maksimaalinen kokonaisarvo oli 19.
Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittivat tulehduksen vastaista aktiivisuutta, kun ne testattiin tällä menetelmällä.
25 ESIMERKKI 27
AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN AUTOIMMUUNISAIRAUTTA VASTAAN
f ·
KÄYTTÄEN MRL/lpr-HIIRTEN ELOSSAPYSYMISAIKAA
* * t 30 MRL/lpr-hiiret kehittävät multisysteemisen sairauden, ·. jolle on tunnusomaista munuaiskerästulehdus, niveltuleh dus, valtimotulehdus, imusolmukkeiden liikakasvu. Tätä . sairautta sairastavien hiirien elinaika on noin 1/3 siitä, mikä on MRl/n-hiirten, jotka eivät kehitä tätä *;·’ 35 sairautta. Näillä hiirillä on korkea auto-vasta-aineiden esiintymistiheys ja sairausprosessia pidetään luonteel- 85 109692 taan autoimmuunisena, kuten kuvaavat Theofilopoulos et ai., Advances in Immunology, 37:269-390 (1985).
Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 5 pidensivät merkittävästi MRL/lpr-hiirten elinaikaa.
ESIMERKKI 28 ANALGEETTISEN AKTIIVISUUDEN MÄÄRITTÄMINEN KÄYTTÄEN FENYYLIKINONILLA INDUSOITUA VENYTYSTÄ HIIRELLÄ 10 Tämä menetelmä on muunnos menetelmästä, jonka ovat kuvanneet Hendershot et ai., J.Pharmacol. Exp.Ther., 125:237-240 (1959).
15 Ryhmille, joissa oli 8 CD-I-naarashiirtä, annostettiin testattavat aineet oraalisesti vesipitoisessa kantoai-neesssa. Testattavien aineiden annostuksen jälkeen eri aikoina annettiin 0,25 ml 0,02%:ista fenyylikinoni-liuos-ta intraperitoneaalisesti. Fenyylikinoniannostuksen jäl-20 keen jokaisen eläimen venytysten lukumäärä merkittiin muistiin 10 minuutin ajalta. Analgeettinen aktiivisuus määritettiin venytysten keskimääräisten lukumäärien in-hibitiolla.
25 Tyypilliset keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet osoittivat analgeettista aktiivisuutta, kun ne testattiin : : tällä menetelmällä.
> « • · ESIMERKKI 29 > « »
30 KAPSELIVALMISTE
Tämä esimerkki kuvaa oraaliseen annostukseen tarkoitetun tyypillisen, farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaista aktiiviainetta, esim. 6-isopropyyli-8- ’·/' 35 (3-nitrofenyyli)kinoliinia, valmistusta.
» i * 86 109692
Aineosat Määrä (mg/kapseli)
Aktiivinen yhdiste 200
Laktoosi, spray-kuivattu 148
Magnesiumstearaatti 2 5
Edellä esitetyt aineosat sekoitetaan ja laitetaan kovakuoriseen liivatekapseliin.
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten sellaisia, 10 jotka valmistettiin esimerkkien 1-20 mukaisesti, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin oraalisesti annostettavien valmisteiden valmistuksessa.
ESIMERKKI 30
15 ORAALINEN VALMISTE
Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen, esim. 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin, 2 0 valmistusta.
Oraalisen annostukseen tarkoitettu suspensio valmistetaan seuraavassa koostumuksessa:
Aineosat Määrä 25 Aktiivinen yhdiste 1,0 g *i Fumaarihappo 0,5 g
Natriumkloridi 2,0 g t ·
Metyyliparabeeni 0,1 g * i
Granuloitu sokeri 25,5 g 30 Sorbitoli (70%:inen liuos) 12,85 g i *
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Makuaine 0,035 ml Väriaineet 0,5 mg : Tislattu vesi q.s 100 ml * l * 35
Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten sellaisia, ·, jotka valmistettiin esimerkkien 1-20 mukaisesti, voidaan l » » I I I » » I I > » I l I I I I i 87 109692 käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin oraalisesti annostettavien valmisteiden valmistuksessa.
ESIMERKKI 31
5 TABLETTIVALMISTE
Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaisen aktiivisen yhdisteen, esim. 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin, 10 valmistusta.
Oraaliseen annostukseen tarkoitettu tabletti valmistetaan seuraavalla koostumuksella:
Aineosat Määrä (mg/tabletti) 15 Aktiivinen yhdiste 400
Maissitärkkelys 50
Laktoosi 145
Magnesiumstearaatti 4 20 Edellä esitetyt aineosat sekoitetaan hyvin ja puristetaan yksittäisiksi, murtouralla varustetuiksi tableteiksi.
, , Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten sellaisia, jot- • : · ka valmistettiin esimerkkien 1-20 mukaisesti, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin tablettiin 25 valmisteiden valmistuksessa.
ESIMERKKI 32 INJEKTOITAVA VALMISTE
* · ··. 30 Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmis- ·’ teen, joka sisältää kaavan I mukaisen aktiivisen yhdis- • teen, esim. 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin, ' valmistusta.
• t I
, , : 35 Injektoitava valmiste valmistetaan seuraavassa koostumuk sessa: 88 109692
Aineosat Määrä
Aktiivinen yhdiste 0,2 g
Vesi (tislattu, steriili) q.s. 20,0 ml:aan 5 Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten sellaisia, jotka valmistettiin esimerkkien 1-20 mukaisesti, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin injektoimalla annostettavien valmisteiden valmistuksessa.
10 ESIMERKKI 33
SUPPOSITORIOVALMISTE
Tämä esimerkki kuvaa tyypillisen farmaseuttisen valmisteen, joka sisältää kaavan I mukaisen aktiivisen yhdis-15 teen, esim. 6-isopropyyli-8-(3-nitrofenyyli)kinoliinin, valmistusta.
Suppositorio, joka kokonaisuudessaan painaa 2,5 g, valmistetaan seuraavassa koostumuksessa: 2 0 Aineosat Määrä . Aktiivinen yhdiste 500 mg
Witepsol H-15* q.s 2,5 g:aan ·: '· (* tyydytetyn kasvirasvahapon triglyseridit; valmistaja
Riches-Nelson, Inc., New York, N.Y.).
25 : : Muita kaavan I mukaisia yhdisteitä, kuten sellaisia, jot- ·’: ka valmistettiin esimerkkien 1-20 mukaisesti, voidaan käyttää aktiivisena yhdisteenä tämän esimerkin supposito-. : riovalmisteiden valmistuksessa.
30
MYRKYLLISYYS
Mitään vakavia myrkyllisiä vaikutuksia ei havaittu edellä ,,.: kuvatuissa kokeissa.

Claims (10)

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kaavan I mukaisen kinoliinijohdannaisen 5 I / Kaava I R2 10 jossa R1 on mahdollisesti hydroksilla, syanolla tai fenyy- liaminolla substituoitu C^-alkyyli; C3_6-syklo-alkyyli; C3_6-sykloalkyylioksi; C3.6-sykloalkyy-15 liamino; C^g-sykloalkyyli-C^-alkyyli; formyyli; mahdollisesti halogeenilla tai C^-alkoksilla substituoitu bentsyyli; heterosykli tai hetero-sykli-Ci-4-alkyyli, missä heterosykli on pyri-dyyli, pyridyyli-N-oksidi, imidatsolyyli, pyr-20 rolidinyyli, pyrrolyyli tai triatsolyyli; ja R2 on fenyyli, joka on mahdollisesti substituoitu halogeenilla, nitrolla, syanolla, C^-alkoksil-i la, C^-alkoksikarbonyylillä, trifluorimetyy- • Iillä tai C^-alkyleenidioksilla; sillä edelly- ; 25 tyksellä, että kun R1 on formyyli, R2 ei ole : fenyyli, ja kun R1 on metoksi, R2 ei ole 4-nit- S - # · rofenyyli,* tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan tai N-oksi-,: din valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 * (a) kaavan 4 mukainen yhdiste i i · . · R 1 1 - 4- NHj 90 109692 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan glyserolin kanssa hapetusaineen läsnäollessa, tai 5 (b) kaavan X 10 mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan R2-B(OH)2 mukaisen boorihapon kanssa, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli, tai 15 (c) kaavan . n1
20. T X mukainen yhdiste, jossa R1 tarkoittaa samaa kuin edellä ja : X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan ZnCl2:n ja sen jälkeen a) kaavan R2-OTf mukaisen tr if luorimetaa-; ;·’ 25 nisulfonyylioksibentseenin kanssa, tai b) kaavan R2-X i mukaisen halogenidin kanssa, joissa R2 on edellä määritel- 'ty mahdollisesti substituoitu fenyyli, -OTf on trifluori-metaanisulfonyylioksi ja X tarkoittaa samaa kuin edellä, tai 30 (d) kaavan .o 1 R2 91 109692 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli, saatetaan reagoimaan CT_4-al-kyyli-Grigrnard-reagenssin tai C1_4-alkyylilitiiamreagenssin kanssa, tai 5 (e) kaavan 10 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli ja X on kloori, bromi tai jodi, saatetaan reagoimaan kaavan R-B(OH)2 mukaisen booriha-15 pon kanssa, jossa R on fenyyli tai edellä määritelty he-terosykli, tai (f) kaavan CN
20 I : r2 ·· 25 mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdolli- sesti substituoitu fenyyli ja R on C1_4-alkyyli, C3_6-syklo-;·. alkyyli tai edellä määritelty heterosykli, saatetaan rea goimaan konsentroidun hapon kanssa, tai 30 (g) kaavan ; : 35 ’ '· mukainen yhdiste, jossa R2 on edellä määritelty mahdolli sesti substituoitu fenyyli ja X on kloori, bromi tai jo- 109692 j 92 I di, saatetaan reagoimaan aniliinin tai edellä määritellyn heterosyklin kanssa, tai (h) kaavan 5 Fr 10 mukainen yhdiste, jossa R1 on edellä määritelty mahdollisesti substituoitu fenyyli ja R1 on pyridyylimetyyli, saatetaan reagoimaan m-klooriperbentsoehapon kanssa, jolloin saadaan vastaavat pyridyyli-N-oksidijohdannaiset; tai 15 (i) kaavan I mukaisen yhdisteen vapaa emäs saatetaan reagoimaan hapon kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävän hap-poadditiosuolan saamiseksi, tai 20 (j) kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola saate taan reagoimaan emäksen kanssa vastaavan vapaan emäksen ;**: saamiseksi, tai (k) kaavan I mukaisen yhdisteen happoadditiosuola muute-. 25 taan toiseksi kaavan I mukaisen yhdisteen farmaseuttises- ’·. ti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu , . siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on fenyyli, ; * 30 joka on substituoitu 3-asemassa halogeenilla, nitrolla, syanolla, C1_4-alkoksikarbonyylillä tai trifluorimetyylil-i* lä. • » , 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu ; 35 siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on 3-kloori- • fenyyli, 3-nitrofenyyli tai 3-syanofenyyli. 93 109692
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on pyridyyli-metyyli, bentsyyli, C1_4-alkyyli, hydroksi-C1_4-alkyyli tai C3.6-sykloalkyylimetyyli. 5
5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on 4-pyridyy-limetyyli, bentsyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, 1-hydroksi-l-metyylietyyli, syklopropyylimetyyli 10 tai syklopentyylimetyyli.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R2 on fenyyli, joka on substituoitu 3- ja 4-asemissa toisistaan riippu- 15 matta halogeenilla, nitrolla, syanolla, C^-alkoksikarbo-nyylillä, C1_4-alkyleenidioksilla tai trifluorimetyylillä.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R2 on 3-kloori-4- 20 fluorifenyyli tai 3,4-metyleenidioksifenyyli. :·*: 8. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on pyridyyli-.·. metyyli, bentsyyli, C1_4-alkyyli, hydroksi-C^-alkyyli tai
25 C3_6-sykloalkyylimetyyli.
9. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on pyridyyli-N-oks idimetyy 1 i. *: 30
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R1 on 4-pyridyy- ,···. limetyyli, bentsyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n- ·' butyyli, 1-hydroksi-l-metyylietyyli, syklopropyylimetyyli '· ”· 35 tai syklopentyylimetyyli. 94 109692
FI954651A 1993-03-31 1995-09-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi FI109692B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4073193 1993-03-31
US08/040,731 US5455252A (en) 1993-03-31 1993-03-31 Optionally substituted 6,8-quinolines
PCT/US1994/003004 WO1994022852A1 (en) 1993-03-31 1994-03-23 Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
US9403004 1994-03-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI954651A FI954651A (fi) 1995-09-29
FI954651A0 FI954651A0 (fi) 1995-09-29
FI109692B true FI109692B (fi) 2002-09-30

Family

ID=21912628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI954651A FI109692B (fi) 1993-03-31 1995-09-29 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5455252A (fi)
EP (1) EP0691966B1 (fi)
JP (1) JP3564133B2 (fi)
KR (1) KR100300275B1 (fi)
AT (1) ATE170855T1 (fi)
AU (1) AU679222B2 (fi)
DE (1) DE69413215T2 (fi)
DK (1) DK0691966T3 (fi)
ES (1) ES2120028T3 (fi)
FI (1) FI109692B (fi)
HU (2) HUT73181A (fi)
NO (1) NO305282B1 (fi)
NZ (1) NZ263436A (fi)
WO (1) WO1994022852A1 (fi)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9523267D0 (en) * 1995-11-14 1996-01-17 Sandoz Ltd Organic compounds
JP2000510866A (ja) * 1996-05-20 2000-08-22 ダーウィン・ディスカバリー・リミテッド Ｔｎｆとｐｄｅ―ｉｖのインヒビターとしてのキノリンスルホンアミド
SK283162B6 (sk) * 1996-05-20 2003-03-04 Darwin Discovery Limited Karboxamid chinolínu ako inhibítor faktora nekrotizujúceho nádor, inhibítor fosfodiesterázy-IV a farmaceutický prostriedok s jeho obsahom
WO1997048697A1 (en) 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
GB9712761D0 (en) * 1997-06-17 1997-08-20 Chiroscience Ltd Quinolines and their therapeutic use
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
IT1302677B1 (it) * 1998-10-15 2000-09-29 Zambon Spa Derivati benzazinici inibitori della fosfodiesterasi 4
JP2003502278A (ja) * 1999-01-15 2003-01-21 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規のｎ−オキシド
JP2002534505A (ja) * 1999-01-15 2002-10-15 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング 新規フェナントリジン−ｎ−オキシド
MXPA02001830A (es) 1999-08-21 2002-08-12 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Combinacion sinergica de inhibidores de pde y agonista de beta 2 adrenoceptor.
MY134008A (en) * 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
AU2001261962B2 (en) 2000-05-25 2005-04-21 Merck Frosst Canada Ltd Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor
US6740666B2 (en) 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
MXPA03010672A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Composicion para el tratamiento regenerativo de enfermedades del cartilago.
ATE303384T1 (de) 2001-05-24 2005-09-15 Merck Frosst Canada Inc 1-biaryl-1,8-naphthyridin-4-one als phosphodieseterase-inhibitoren
US6919353B2 (en) * 2001-06-27 2005-07-19 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinolune PDE4 inhibitors
JO2311B1 (en) 2001-08-29 2005-09-12 ميرك فروست كندا ليمتد Alkyl inhibitors Ariel phosphodiesterase-4
EP1487797B1 (en) 2002-03-18 2009-05-27 Merck Frosst Canada Ltd. Hetero-bridge substituted 8-arylquinoline pde4 inhibitors
CA2490043A1 (en) * 2002-06-25 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
AR044503A1 (es) * 2003-03-18 2005-09-14 Merck & Co Inc Triazoles sustituidos con biarilo como bloqueantes del canal de sodio
WO2004087211A2 (en) 2003-04-01 2004-10-14 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Inhibitors of phosphodiesterases in infertility
EP1635829A1 (en) 2003-04-30 2006-03-22 Merck Frosst Canada Ltd. 8-(3-biaryl)phenylquinoline phosphodiesterase-4-inhibitors
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
JP2009513672A (ja) 2005-10-31 2009-04-02 ブレインセルス，インコーポレイティド 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
EP2066653B1 (en) 2006-08-03 2012-09-12 Rottapharm S.p.A. 6-1h-imidazo-quinazoline and quinolines derivatives, new potent analgesics and anti-inflammatory agents
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011524383A (ja) 2008-06-20 2011-09-01 ロッタファルム・ソシエタ・ペル・アチオニ ６−１ｈ−イミダゾ−キナゾリンおよびキノリン誘導体、新規ｍａｏ阻害剤およびイミダゾリンレセプターリガンド
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
AU2011253203A1 (en) 2010-05-10 2012-11-22 Gilead Sciences, Inc. Bifunctional quinoline derivatives
US8367829B2 (en) 2010-05-10 2013-02-05 Gilead Sciences, Inc. Bi-functional pyrazolopyridine compounds
EP2602254B1 (en) 2010-08-04 2017-06-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
DK2681236T3 (en) 2011-03-01 2018-04-16 Synergy Pharmaceuticals Inc PROCEDURE FOR MANUFACTURING GUANYLATE CYCLASE-C-AGONISTS
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA2902348C (en) 2013-02-25 2021-11-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
EP3004138B1 (en) 2013-06-05 2024-03-13 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
US20160184387A1 (en) 2013-08-09 2016-06-30 Dominique Charmot Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
RU2727705C1 (ru) 2015-12-22 2020-07-23 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производное бензопиперидина, способ его получения и его медицинское применение
EP3972599A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4563460A (en) * 1984-01-13 1986-01-07 William H. Rorer, Inc. Quinoline and quinazoline derivatives for treating gastrointestinal motility dysfunctions
US4672029A (en) * 1984-12-06 1987-06-09 Eastman Kodak Company Color-forming couplers and their use in the analytical determination of hydrogen peroxide or other analytes
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
DE3935491A1 (de) * 1989-10-25 1991-05-02 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-carbonylharnstoffe

Also Published As

Publication number Publication date
EP0691966A1 (en) 1996-01-17
WO1994022852A1 (en) 1994-10-13
DK0691966T3 (da) 1999-02-08
NZ263436A (en) 1997-08-22
ATE170855T1 (de) 1998-09-15
JP3564133B2 (ja) 2004-09-08
HUT73181A (en) 1996-06-28
HU9502845D0 (en) 1995-11-28
JPH08511238A (ja) 1996-11-26
NO953879D0 (no) 1995-09-29
DE69413215D1 (en) 1998-10-15
DE69413215T2 (de) 1999-01-28
US5455252A (en) 1995-10-03
NO305282B1 (no) 1999-05-03
FI954651A (fi) 1995-09-29
KR100300275B1 (ko) 2001-10-22
NO953879L (no) 1995-11-22
AU679222B2 (en) 1997-06-26
ES2120028T3 (es) 1998-10-16
HU210816A9 (en) 1995-08-28
AU6412994A (en) 1994-10-24
FI954651A0 (fi) 1995-09-29
EP0691966B1 (en) 1998-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI109692B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten mahdollisesti substituoitujen 6,8-kinoliinien valmistamiseksi
CA2132297C (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as phosphodiesterase inhibitors
US5466697A (en) 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
AU651353B2 (en) Pyrazolopyridine compound and processes for preparation thereof
AU646007B2 (en) 3-substituted-1-(aryl or arylalkyl)-2(1h)-quinolinones
JPH0764813B2 (ja) 新規化合物および医薬組成物
US5716954A (en) Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds
US4551460A (en) Pyrido[2,1-b]quinazoline derivatives useful as agents for treatment of allergic conditions and vascular disorders involving thrombosis
NL8105652A (nl) Heterocyclische verbindingen.
US5530005A (en) Method of use of 8-phenylcyclopentenoquinoline and 8-phenylcyclohexenoquinoline derivatives
CA2159603C (en) Quinolines as type iv phosphodiesterase inhibitors
US4215135A (en) Antiinflammatory 2-substituted-1H-phenanthro[9,10-d]imidazoles
DK159108B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-anilino-5,8-quinoxalindioner
JPS6176491A (ja) 新規なイソオキサゾロキノリン誘導体、製造のための方法および中間体、薬剤としての用途並びに薬剤含有組成物
JPS5982379A (ja) ６位置換−４−オキソ−４ｈ−１−ベンゾピラン類、その製造方法及びそれを含む薬学的製剤
JPS5826889A (ja) 新規なアミジンとその製造方法及びこれを含有する鎮痛剤
CZ215992A3 (cs) Nové acylaminohetrazepinové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky sjejích obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired