JPH029031B2 - - Google Patents

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JPH029031B2
JPH029031B2 JP57203514A JP20351482A JPH029031B2 JP H029031 B2 JPH029031 B2 JP H029031B2 JP 57203514 A JP57203514 A JP 57203514A JP 20351482 A JP20351482 A JP 20351482A JP H029031 B2 JPH029031 B2 JP H029031B2
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JP
Japan
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compound
pyridyl
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carbon atoms
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JP57203514A
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Baato Renfurooe Harisu
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Ciba Geigy AG
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Publication date
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Publication of JPH029031B2 publication Critical patent/JPH029031B2/ja
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Description

【発明の詳細な説明】
米国特許第3468894号明細書には、利尿剤とし
て１−未置換３−メチル−２−（３−または４−
ピリジル）−インドールが開示されている。２−
（２−ピリジル）−インドール−３−（酢酸及びプ
ロピオン酸）は、例えばPharm.Bull.4巻16頁
（1956）及びケミカル・アブストラクツ
（Chemical Abstracts）64巻19540d（1966）にそ
れぞれ報告されている。場合により置換された
種々の２−（３−ピリジル）−インドール−３−酢
酸類は、Bull.Soc.Chim.France1966巻771〜772
頁及びBull.Soc.Chim.France1969巻4154〜4159
頁に化学中間体として記載されている。１−シア
ノエチル−２−（２−ピリジル）−インドールの製
造はフアルマツイー（Pharmazie）23巻(10)、557
〜560頁（1968）に報告されている。 一般式（）のＮ−（または１）−置換−２−ピ
リジルインドールが著しく有効で、著しく特異的
な新規トロンボキサンシンセターゼ抑制剤である
ことが意外にも判明した。 前記の特性により、本発明のＮ−置換−２−ピ
リジルインドールは、例えば心臓血管障害、例え
ば血栓症、アテローム性動脈硬化症、冠状血管痙
攣、不整脈、脳貧血発作、片頭痛及び他の血管性
頭痛、心筋梗塞、狭心症、高血圧；呼吸器障害、
例えばぜん息及び無呼吸；並びに炎症状疾患を含
めて、トロンボキサンシンセターゼの抑制に反応
する病気の治療または予防のため、哺乳動物に、
単独でまたは組合せて投与する場合に特に有用に
なる。また、トロンボキサンシンセターゼの抑制
は、ある種の腫瘍の転移を減させることが判明し
ており、本発明の化合物はある種の癌の治療に有
用である。 従つて、本発明は一般式（）： 〔式中R1は水素または低級アルキル基を表わし、
Arは未置換ピリジル基または低級アルキル基、
カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基若し
くはカルバモイル基で置換されたピリジル基を表
わし、R2及びR3はそれぞれ独立に水素、低級ア
ルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル−低級ア
ルキル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基または低級アルキル−（チオ、スルフイニ
ル若しくはスルホニル）基を表わすか、または
R2及びR3は隣接する炭素原子に結合していて一
緒に低級アルキレンジオキシ基を表わし、Ａは炭
素原子数１〜12個のアルキレン基、炭素原子数２
〜12個のアルケニレン基、炭素原子数２〜12個の
アルキニレン基、低級アルキレン−フエニレン−
低級アルキレン基、低級アルキレン−フエニレン
基、フエニレン−低級アルキレン基、フエニレン
基、直接結合、低級アルキレン（チオ若しくはオ
キシ）−低級アルキレン基、（チオ若しくはオキ
シ）−フエニレン基、低級アルキレン−（チオ若し
くはオキシ）−フエニレン基、フエニレン−（チオ
若しくはオキシ）−低級アルキレン基またはフエ
ニレン−低級アルケニレン基を表わし、Ｂはカル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、モノ−若しくはジ−低級アルキル−カ
ルバモイル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシ
カルバモイル基、５−テトラゾリル基またはホル
ミル基を表わす〕の１−置換−２−ピリジルイン
ドール、そのＮ−オキシド及び塩、特にその薬学
的に許容しうる塩、これらの化合物の製造方法、
これらの化合物を含む医薬製剤及びこれらの化合
物の治療用途に関する。 本発明の好ましい実施態様は、R1が水素また
は低級アルキル基を表わし、Arが未置換ピリジ
ル基または低級アルキル基で置換されたピリジル
基を表わし、R2が水素、低級アルキル基、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキ
シ低級アルキル基または低級アルコキシカルボニ
ル−低級アルキル基を表わし、R3が水素を表わ
すか、またはR2及びR3が隣接する炭素原子に結
合していて一緒に低級アルキレンジオキシ基を表
わし、Ａが炭素原子数１〜12個のアルキレン基、
フエニレン基、炭素原子数７〜10個の低級（アル
キレンフエニレン、アルキレン−チオ−フエニレ
ンまたはアルキレン−オキシ−フエニレン）基ま
たは直接結合を表わし、Ｂがカルボキシ基、低級
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、ヒド
ロキシカルバモイル基、５−テトラゾリル基また
はヒドロキシメチル基を表わす一般式（）の化
合物、そのＮ−オキシド及び塩、特に薬学的に許
容しうる塩に関する。 R2がインドール核の５位に結合している一般
式（）の前記化合物が更に好ましい。 特に、Ｂがカルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、５−テトラゾリル基
またはヒドロキシカルバモイル基を表わす一般式
（）の前記化合物が好ましい。 Ａが炭素原子数３〜10のアルキレン基、フエニ
レン基、炭素原子数７〜10個の低級アルキレン−
チオ−フエニレン基または炭素原子数７〜10個の
低級アルキレン−オキシ−フエニレン基を表わす
一般式（）の化合物は著しく好ましい。 Ａが炭素原子数１〜12個のアルキレン基または
フエニレン基を表わす一般式（）の化合物は極
めて有用である。 一般式（）： 〔式中R′1は水素または低級アルキル基を表わし、
R′2及びR′3はそれぞれ独立に水素、低級アルキル
基、ハロゲン、トリフルオロメチル基、ヒドロキ
シ基、低級アルキルチオ基または低級アルコキシ
基を表わすか、またはR′2及びR′3は隣接する炭素
原子に結合していて一緒にメチレンジオキシ基を
表わし、Pyrは２−、３−または４−ピリジル基
を表わし、ｍは１〜13の整数を表わし、R4はヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基またはアミノ基を
表わす〕の化合物及びその塩特に薬学的に許容し
うる塩は特に有用である。 R′3が水素を表わす一般式（）の化合物が好
ましい。 一般式（）； 〔式中ｎは３〜10の整数を表わし、ｐは０〜４の
整数を表わし、Pyrは２−、３−または４−ピリ
ジル基を表わし、R5及びR6はそれぞれ独立にヒ
ドロキシ基または低級アルコキシ基を表わす〕の
化合物及びその塩特に薬学的に許容しうる塩も特
に有用である。 ｎが４〜８であり、ｐが１〜４であり、Pyrが
３−または４−ピリジル基を表わし、R5及びR6
がヒドロキシ基を表わす一般式（）の化合物が
好ましい。 一般式（）： 〔式中R′2及びR′3はそれぞれ独立に水素、低級ア
ルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低級ア
ルキルチオ基またはヒドロキシ基を表わすか、ま
たはR′2及びR′3は隣接する炭素原子に結合してい
て一緒にメチレンジオキシ基を表わし、Ｘは酸
素、硫黄または直接結合を表わし、ｑは１〜４の
整数を表わし、R7はヒドロキシ基または低級ア
ルコキシ基を表わし、Pyrは２−、３−または４
−ピリジル基を表わす〕の化合物及びその塩、特
に薬学的に許容しうる塩も有用である。 Ｘが直接結合である一般式（）の化合物が好
ましい。ｑが２〜４の整数であり、Ｘが酸素また
は硫黄である一般式（）の化合物も好ましい。 本明細書に使用する一般的定義は本発明の範囲
内で下記の意味を有する。 炭素原子数１〜12個のアルキレン基を表わすア
ルキレン基は、直鎖または分枝鎖であつてよく、
好ましくはプロピレン基、ブチレン基、ペンチレ
ン基、ヘキシレン基、またはヘプチレン基であ
り、前記の基は未置換であるが、または１個以上
の低級アルキル基で置換されているが、炭素原子
の総数は12個以下である。 炭素原子数２〜12個のアルケニレン基を表わす
用語アルケニレン基は直鎖または分枝鎖であつて
よく、好ましくはプロペニレン基、１−または２
−ブテニレン基、１−または２−ペンテニレン
基、１−、２−または３−ヘキセニレン基、１
−、２−、３−または４−ヘプテニレン基であ
り、前記の基は未置換であるか、または１個以上
のアルキル基で置換されているが、炭素原子の総
数は12個以下である。 炭素原子数２〜12個のアルキニレン基を表わす
用語アルキニレン基は直鎖または分枝鎖であつて
よく、好ましくはプロピニレン基、１−または２
−ブチニレン基、１−または２−ペンチニレン
基、１−、２−または３−ヘキシニレン基、１
−、２−、３−若しくは４−ヘプチニレン基であ
り、前記の基は未置換であるか、または１個以上
の低級アルキル基で置換されているが、炭素原子
の総数は12個以下である。 用語フエニレン基は、１，２−、１，３−及び
好ましくは１，４−フエニレン基を表わす。 用語ピリジル基は２−、３−及び４−ピリジル
基、好ましくは３−ピリジル基を表わす。 以上及び以下において有機の基、ラジカルまた
は化合物との関連で使用する用語「低級」は、そ
れぞれ炭素原子数７個以下、好ましくは４個以
下、有利には１個、２個または３個のものを表わ
す。 低級アルキレンフエニレン基、フエニレン低級
アルキレン基、低級アルキレンフエニレン低級ア
ルキレン基、低級アルキレン−（チオまたはオキ
シ）−フエニレン基、フエニレン−（チオまたはオ
キシ）−低級アルキレン基またはフエニレン低級
アルケニレン基は、各アルキレン部分またはアル
ケニレン部分に１〜４個の炭素原子を含むのが好
ましく、１個または２個の炭素原子を含むのが有
利である。低級アルキレン及びアルケニレン部分
は直鎖または分枝鎖であつてもよい。 低級アルキレン−（チオまたはオキシ）−低級ア
ルキレン基は直鎖または分枝鎖であり、合計２〜
12個の炭素原子、好ましくは２〜８個の炭素原子
を含んでいてよい。 低級アルキル基は１〜４個の炭素原子を含むの
が好ましく、例えばエチル基、プロピル基、ブチ
ル基を表わし、メチル基であるのが有利である。 低級アルキレンジオキシ基はエチレンジオキシ
基及びメチレンジオキシ基を表わすのが好まし
い。 低級アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含
み、例えばエトキシ基、プロポキシ基または有利
にはメトキシ基を表わす。低級アルキル−（チオ、
スルフイニルまたはスルホニル）基はそれぞれメ
チルチオ基、メチルスルフイニル基またはメチル
スルホニル基を表わすのが有利である。 低級アルコキシカルボニル基は好ましくはアル
コキシ部分に１〜４個の炭素原子を含み、例えば
メトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル
基、イソプロポキシカルボニル基または有利には
エトキシカルボニル基を表わす。モノ（低級アル
キル）−カルバモイル基は、好ましくはアルキル
部分に１〜４個の炭素原子を含み、例えばＮ−メ
チルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル
基または有利にはＮ−エチルカルバモイル基であ
る。ジ（低級アルキル）−カルバモイル基は好ま
しくは各低級アルキル部分に１〜４個の炭素原子
を含み、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル
基、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル基及び
有利にはＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基を表わ
す。 ハロゲンは弗素及び塩素であるのが好ましい
が、臭素または沃素であつてもよい。 塩は好ましくは薬学的に許容しうる塩、例えば
遊離カルボキシ基を有する一般式（）の前記化
合物の金属塩またはアンモニウム塩、詳述すれば
アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩ま
たはカルシウム塩；または有利にはアンモニアま
たは有機アミン、例えばモノ−、ジ−若しくはト
リ−低級（アルキル、シクロアルキルまたはヒド
ロキシアルキル）−アミン、低級アルキレンジア
ミンまたは（ヒドロキシ−低級−アルキル若しく
はアリール−低級アルキル）−アルキルアンモニ
ウム塩基、例えばメチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミ
ン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、
トリス−（ヒドロキシメチル）−アミノメタンまた
はベンジル−トリメチルアンモニウムヒドロキシ
ドから誘導された易結晶性アンモニウム塩であ
る。一般式（）の前記化合物は酸付加塩を形成
し、酸付加塩は好ましくは薬学的に許容しうる無
機酸または有機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲ
ン水素酸、例えば塩化水素酸または臭化水素酸；
硫酸、燐酸、硝酸または過塩素酸；脂肪族または
芳香族カルボン酸またはスルホン酸、例えばギ
酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール
酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、クエ
ン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、フエ
ニル酢酸、安息香酸、４−アミノ安息香酸、アン
トラニル酸、４−オキシ安息香酸、サリチル酸、
４−アシノサリチル酸、パモ酸（pamoic acid）、
ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ナフタリンス
ルホン酸、スルフアニル酸またはシクロヘキシル
スルフアミン酸、またはアスコルビン酸の付加塩
である。 本発明の化合物は、哺乳動物におけるトロンボ
キサンシンセターゼの選択的抑制によりトロンボ
キサンレベルを選択的に低減することによつて有
用な生理学的性質、例えば心臓血管作用を示す。
従つて、これらの化合物は哺乳動物におけるトロ
ンボキサンシンセターゼの抑制に応答する病気、
一次心臓血管障害、例えば血栓症、アテローム性
動脈硬化症、冠状血管痙攣、脳貧血発作、片頭痛
及び他の血管性頭痛、心筋梗塞、狭心症、及び高
血圧の治療に有用である。 これらの作用は、試験管内試験でまたは生体内
動物試験で証明でき、動物試験には哺乳動物、例
えばモルモツト、マウス、ラツト、猫、犬または
猿を使用する。前記化合物を腸内または腸管外
に、有利には経口で、または皮下、静脈内または
腹膜腔内に、例えばゼラチンカプセル内に入れ
て、または糊状懸濁液若しくは水溶液の形で動物
に投与することができる。投与量は約0.01〜100
mg／Kg／日、好ましくは約0.05〜50mg／Kg／日、
有利には約0.1〜25mg／Kg／日であつてよい。 トロンボキサンシンセターゼ酵素の試験管内抑
制はサン（Sun）の方法〔Biochcm.Biophys.
Res.Comm.74巻1432頁（1977）〕と同様にして、
証明することができる。試験操作は下記のとおり
である。 羊の精嚢からの可溶化し、部分的に精製したプ
ロスタグランジンシクロ−オキシゲナーゼから成
る酵素混合物製剤及び溶血したヒト血小板からの
トロンボキサンシンセターゼの粗製ミクロソーム
製剤と共に 14C−アラキドン酸を温置
（incubation）する。試験化合物（緩衝液または
必要に応じ少量のエタノールに溶かした）を、温
置媒体に添加する。温置時間（30分）終りに、プ
ロスタグランジンE2（PGE2）を硼水素化ナトリ
ウムの添加によつてプロスタグランジンF2α及び
F2β（PGE2α＋β）の混合物に還元する。放射性
生成物及び過剰の基質を酢酸エチル中に抽出す
る。抽出物を蒸発乾涸する。残渣をアセトンに溶
かし、薄層プレート上にスポツトを置き、トルエ
ン：アセトン：氷酢酸（100容量：100容量：３容
量）の溶剤系でクロマトグラフイー処理する。放
射性帯域の位置を測定する。トロンボキサンB2
（TxB2）及びPGF2α＋βに相当する帯域を液体
シンチレーシヨンバイアルに移し、計数する。
TxB2／PGF2α＋βに関する計数値の比を試験化
合物の各濃度について計算し、IC50値をTxB2／
PGF2α＋βの比が対照値の50％に減少する試験
化合物の濃度としてグラフで測定する。 プロスタグランジンシクロオキシゲナーゼに関
する試験管内作用は、バイオケミストリイ
（Biochemistry）10巻2372頁（1971）に記載され
ているタケグチらの方法の変法によつて測定す
る。試験操作は下記のとおりである： プロスタグランジン合成酵素製剤としては、凍
結ヒツジ精嚢ミクロソームを利用する。 14C−ア
ラキドン酸のPGE2への変換率を測定する。試験
化合物（緩衝液または必要に応じ少量のエタノー
ルに溶かした）を温置混合物に添加する。プロス
タグランジンを抽出し、薄層クロマトグラフイー
により分離する。プレートを走査し、PGE2に相
当する放射性帯域を液体シンチレーシヨンバイア
ルに移し、放射能を計数する。抑制に関するIC50
値は、合成されるPGE2の量の50％減少を起す試
験化合物の濃度としてグラフで測定する。 プロスタサイクリン（PGI2）シンセターゼに
関する試験管内作用はサン（Sun）ら著プロスタ
グランジン（Prostaglandins）14巻1055頁
（1977）の方法と同様に測定する。試験操作は下
記のとおりである： ヒツジ精嚢からの可溶化し、部分的に精製した
プロスタグランジンシクロ−オキシゲナーゼ及び
ウシ大動脈のミクロソームフラクシヨンの形の粗
製PGI2シンセターゼから成る酵素混合物と共に
14C−アラキドン酸を温置する。 試験化合物（緩衝液または必要に応じ少量のエ
タノールに溶かした）を温置媒体中に入れる。反
応混合物を100ｍＭトリスHCl（PH7.5）中で37℃
で30分間温置し、PH３の酸性にし、酢酸エチル中
に抽出する。抽出物を蒸発乾涸する。残渣をアセ
トンに溶かし、薄層プレート上にスポツトを置
き、サンらによつて記載した溶剤系でクロマトグ
ラフイーする。放射性帯域をスキヤナーで測定
し、６−ケト−PGE1α（プロスタサイクリンの生
体内変化の安定な最終生成物）及びPGE2に相当
する帯域を液体シンチレーシヨンバイアルに移
し、計数する。６−ケト−PGE1α／PGE2に関す
る計数値の比を、使用した試験化合物の各濃度に
ついて計算する。抑制に関するIC50値を、６−ケ
ト−PGE1α／PGE2の比が対照値の50％に減少す
る試験化合物の濃度としてグラフで測定する。 トロンボキサンの合成の抑制及びトロンボキサ
ンの血漿濃度の減少を下記の方法〔タイ（Tai）
ら著Anal.Biochem.87巻343頁（1978）及びサル
モン（Salmon）著プロスタグランジンス
（Prostaglandins）15巻383頁（1978）に記載され
た操作から採用〕で、ラツトに投与して生体内に
投与する。 ラツトに賦形剤または試験薬剤を投与し、２時
間後イオノフオール（ionophore）A23187（0.5
mg／Kg）を静脈注射する。イオノフオール注射し
て２分後、血液を分析のため集める。各血漿試料
の一定量をトロンボキサンB2について分析し、
別の一定量を６−ケト−PGF1α、トロンボキサ
ンA2の安定な代謝産物及びプロスタサイクリン
（PGI2）についてそれぞれラジオイムノアツセイ
により分析する。 一般式（）の化合物は極めて有効で、選択的
なトロンボキサンシンセターゼ抑制剤である。ト
ロンボキサンシンセターゼ抑制に関する有効投与
量レベル以上で、有益なプロスタサイクリンシン
セターゼ酵素系も、プロスタグランジンシクロオ
キシゲナーゼ酵素系もあまり抑制されない。意外
にも、プロスタサイクリン濃度は著しく増加す
る。 本発明によれば例えば１−（７−カルボキシヘ
プチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イ
ンドールのIC50はトロンボキサンシンセターゼ抑
制に対して1.2×10-8Mであり、プロスタサイク
リンシンセターゼ及びシクロオキシゲナーゼの両
方の抑制に対するIC50は数桁高い、即ち約１×
10-4Mである。 更に、トロンボキサンシンセターゼ抑制に関す
るIC50は、例えば、１−（５−カルボキシペンチ
ル）−５−（２−カルボキシエチル）−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドールで２×
10-8M、１−（４−カルボキシベンジル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドールで５×
10-8M、１−（５−カルボキシペンチル）−５−ク
ロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ールで１×10-9M、１−５−（カルバモイルペン
チル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドールで１×10-8M、１−〔２−（４
−カルボキシフエノキシ）−エチル〕−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドールで2.6×
10-8M及び１−〔２−（４−カルボキシフエニルチ
オ）−エチル〕−３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドール塩酸塩で5.8×10-8Mである。 本発明の代表的化合物である１−（７−カルボ
キシヘプチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドール及び１−（５−カルボキシペンチル）
−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドールはラツトに0.10mg／Kg程度の低い経
口投与で、トロンボキサンB2の血漿濃度を50％
以上減少させる。プロスタサイクリンの血漿濃度
における意外な増加は、この投与量またはこれよ
り高い投与量で観察される。 前記の有利な性質は本発明の化合物を、ヒトを
含めて哺乳動物に対する特異的な治療剤として著
しく有用にする。 本発明の化合物、例えば１−（７−カルボキシ
ヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドールによる、種々に誘発された血小板凝集
及び血小板減少症の抑制は、血栓塞栓症に有用で
あることを示す。実験によれば、例えば１−（７
−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドールを約30mg／Kgの投与量で
ラツトに経口投与した場合に、ラツトにおける出
血時間の延長は有益な抗血栓作用を示す。 本発明の化合物がアラキドン酸誘発肺動脈閉塞
による急死を防止するという事実は、呼吸器障害
における有用な作用を示す。例えば、１−（７−
カルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドールは、マウスに100mg／Kgの投
与量で経口投与すると、急死を防止する。 本発明の化合物のヒトに対する有効投与量は20
〜500mg／日である。 本発明の化合物の毒性をマウス及びラツトにお
けるLD50（mg／Kgp.o.）として示せば、例えば、
例１の化合物の場合マウスにおいて5383であり、
ラツトにおいて6000以上である。また例７の化合
物（例18の化合物）の場合ラツト及びマウスのい
ずれにおいても5000以上である。 前記の薬学的に許容しうる塩の他に、加溶媒分
解または生理学的条件下で本発明のカルボン酸に
変換しうるプロドラツグ誘導体、例えば本発明の
カルボン酸の薬学的に許容しうるエステル及びア
ミドも本発明の目的物である。 前記エステルは好ましくは例えば未置換または
適当に置換された低級アルキルエステル、例えば
ピバロイルオキシメチルエステル、２−ジエチル
アミノエチルエステル、ボルニルオキシカルボニ
ルメチルエステル、α−カルボキシエチルエステ
ルまたは適当にエステル化されたα−カルボキシ
エチルエステルであり、周知方法により製造され
る。 前記アミドは例えば単独な第一級及び第二級ア
ミド及びアミノ酸またはその誘導体から誘導した
アミド、例えばアラニンまたはフエニルアラニン
から誘導されたアミドであるのが好ましい。 本発明の化合物は常法により、有利には (1) 一般式（）： 〔式中Ｘは水素、アルカリ金属またはトリ−低
級アルキルシリル基を表わし、R1、R2、R3及
びArは前記のものを表わす〕の化合物を一般
式（）： HO−CH2−Ａ−Ｂ （） 〔式中Ａ及びＢは前記のものを表わす〕の化合
物の反応性官能性誘導体と縮合させるか、また
は (2) 一般式（）： 〔式中Ar、R1、R2、R3、Ａ及びＢは前記のも
のを表わす〕の化合物を閉環させるか、または (3) 一般式（）： 〔式中Ar、R1、R2、R3、Ａ及びＢは前記のも
のを表わす〕の化合物を閉環するか、または (4) 一般式（ａ）： 〔式中Ａ、Ar、R1、R2及びR3は前記のものを
表わし、Ｃは基Ｂとは異なるが、基Ｂに変わり
うる基を表わす〕の化合物中の基Ｃを、場合に
より連鎖Ａをその定義内で延長しながら、基Ｂ
に変えるか、または (5) 一般式（）： 〔式中Ａ、Ar、Ｂ、R2及びR3は前記のものを
表わす〕の化合物を脱炭酸し、必要に応じ、こ
れらのすべての方法において障害となる反応性
基を予め保護し、必要に応じ一般式（）の得
られた化合物を本発明の他の化合物に変え、及
び／または必要に応じ得られた遊離化合物を塩
に変えるか、または得られた塩を遊離化合物若
しくは他の塩に変え、及び／または必要に応
じ、得られた異性体混合物若しくはラセミ化合
物の混合物を個々の異性体若しくはラセミ化合
物に分割し、及び／または必要に応じ、得られ
たラセミ化合物を光学対掌体に分割することに
よつて製造される。 方法(1)による縮合は、塩基性条件下に、例えば
塩基性アルカリ金属塩または第四級アンモニウム
塩、例えばテトラブチルアンモニウムヒドロキシ
ドを用いて実施する。詳述すれば、例えばＸが水
素である一般式（）の化合物を不活性溶剤、例
えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフ
ラン中で反応性金属化剤、好ましくは約１モル当
量の例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素
化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような
強アルカリ金属塩基を用いて−50℃〜＋75℃、好
ましくは−25℃〜＋50℃の温度範囲でその場で反
応性有機金属中間体に変えるのが好ましい。生成
する一般式（）の反応性有機金属化合物と一般
式（）の反応性官能性誘導体との縮合は約−25
℃〜＋50℃の温度範囲、好ましくは０〜30℃の温
度範囲で進行する。Ｂがカルボキシ基、カルバモ
イル基、ヒドロキシカルバモイル基、またはモノ
−低級アルキルカルバモイル基を表わす場合に
は、付加的な、例えば１モル当量の金属化剤が必
要である。 例えば、Ｘが水素である一般式（）の出発物
質は文献（例えば米国特許第3468894号明細書；
J.Chem.Soc.1955巻2865頁；Bull.Soc.Chim.
France1969巻4154頁）に公知であるか、または
縮合剤、例えばエタノール性塩化水素またはポリ
燐酸の存在で対応する場合により置換されたフエ
ニルヒドラジン及び式ArCOCH2R1のケトンから
周知のフイツシヤーのインドール合成によつて同
様に製造される。 一般式（）または下記の一般式（ａ）の出
発原料は公知であるか、または新規である場合に
は常法、例えば米国特許第4256757号明細書、英
国特許出願第2016452A号明細書に説明されてい
る方法または本明細書の実施例に示されている方
法により製造される。 詳述すれば、一般式（）の化合物は方法(1)に
より下記のようにして製造するのが有利である： 好ましくは塩基性条件下で、一般式（）： 〔式中Ｘは水素を表わし、R1は水素または低級
アルキル基を表わし、Arは未置換ピリジル基ま
たは低級アルキル基、カルボキシ基、低級アルコ
キシカルボニル基若しくはカルバモイル基で置換
されたピリジル基を表わし、R2及びR3は水素、
低級アルキル基、ハロゲン、トリフルオロメチル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキ
シ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低
級アルキル基、カルボキシ基または低級アルコキ
シカルボニル基を表わす〕の化合物を一般式（
ａ）： HOCH2−Ａ−B′ （ａ） 〔式中Ａは炭素原子数１〜12個のアルキレン基、
炭素原子数２〜12個のアルケニレン基、炭素原子
数２〜12個のアルキニレン基、低級アルキレン−
フエニレン−低級アルキレン基、低級アルキレン
−フエニレン基、フエニレン−低級アルキレン
基、フエニレン基または直接結合を表わし、
B′はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ−低級ア
ルキル−カルバモイル基、ヒドロキシメチル基、
エーテル化ヒドロキシメチル基、ハロメチル基、
トリアルコキシメチル基またはシアノ基を表わ
す〕の化合物の反応性官能性誘導体と縮合させ、
一般式（ｂ）： 〔式中B′はＢとは異なる〕の生成した化合物中
の前記の基B′を、場合により連鎖Ａをその定義
内で延長させることによつて基Ｂに変え、必要に
応じ、一般式（）の生成した化合物を本発明の
別の化合物に変える。 B′がＢとは異なる初生成物の変換及び生じる
生成物の本発明の別の化合物への変換は、文献に
公知の化学的方法によつて行なわれる。 方法(2)による一般式（）の出発原料の閉環
は、周知のフイツシヤーのインドール合成〔フー
リハン（W.J.Houlihan）編集“ヘテロサイクリ
ツク・コンパウンヅ、インドールス・パート
（Heterocyclic Compounds、Indoles Part）”
232〜317頁に記載されている〕によつて加熱によ
り、または酸縮合剤、有利にはハロゲン化水素、
例えば塩化水素またはポリ燐酸の存在で、場合に
より不活性溶剤中で好ましくは約50〜100℃の温
度で実施される。 一般式（）のヒドラゾン出発原料は単離され
ているか、またはAr及びR1が前記のものを表わ
す式ArCOCH2R1のケトンを一般式（）： 〔式中記号Ａ、Ｂ、R2及びR3は前記のものを表
わす〕の置換ヒドラジンと、有利には酸触媒の存
在で縮合させることによつてその場で製造され
る。 一般式（）の出発ヒドラジン自体は、例えば
相応して置換された一般式（XI）： 〔式中、記号Ａ、Ｂ、R2及びR3は前記のものを
表わす〕のアニリンをニトロソ化し、このＮ−ニ
トロソ誘導体をその後例えば酢酸中の亜鉛を用い
て、または文献に周知の他の方法により還元によ
つて製造するのが好ましい。 前記中間体が妨害となる反応性基、例えばヒド
ロキシ基またはアミノ基を含む場合には、このよ
うな基を任意の段階で容易に脱離しうる遮断基
で、例えばそれぞれエステルまたはアミドの形で
文献に周知の方法で一時的に保護するのが有利で
ある。 方法(3)による閉環は、フーリハン編集“ヘテロ
サイクリツク・コンパウンヅ、インドールス・パ
ート”385〜396頁に記載されているような、マ
デルンク（Madelung）のインドール合成の条件
下で実施する。分子内閉環を強塩基、例えばナト
リウムエトキシド、ナトリウムアミドまたはカリ
ウムｔ−ブトキシドの存在で、有利には温度を高
めて、例えば約300℃に加熱して、または不活性
な高沸点溶剤、例えばテトラヒドロナフタリン中
で実施するのが好ましい。 一般式（）の出発原料は、前記一般式（XI）
の置換アニリンを式ArCOOHの化合物またはそ
の反応性官能性誘導体でアシル化することによつ
て製造される。 方法(5)による脱炭酸は常法で、例えば不活性高
沸点溶剤中で加熱するか、または強酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸の存在で実施される。 出発３−カルボキシ−置換インドールは、常法
により製造される。例えば、３位の置換基がカル
ボキシ基であり、R2及びR3の一方が５−ヒドロ
キシ基を表わす一般式（）の化合物は、“ヘテ
ロサイクリツク・コンパウンヅ、インドールス・
パート”、413頁に記載されているようなネニチ
エスク（Nenitzescu）合成により、例えばｐ−
ベンゾキノンを低級アルキルβ−ピリジル−β−
（CH2−Ａ−Ｂ−置換アミノ）−アクリレート、例
えば低級アルキルβ−（３−ピリジル−β−（５−
エトキシカルボニルペンチルアミノ）−アクリレ
ートと縮合させ、生成する、相応して置換された
５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−インドー
ル−３−カルボン酸の低級アルキルエステル
（R1が低級アルコキシカルボニル基である一般式
（）の化合物）を加水分解することによつて製
造することができる。 ＣがＢとは異なる方法(4)による一般式（ａ）
の化合物の一般式（）の化合物への変換、及び
一般式（）の生じる生成物の本発明の別の化合
物への変換は文献に公知の化学的方法、及び／ま
たは例えば本明細書に記載したように行なう。 変換しうる基Ｃはトリアルコキシメチル基、エ
ステル化ヒドロキシメチル基、ハロメチル基、シ
アノ基、２−オキサゾリニル基、ジヒドロ−２−
オキサゾリル基、低級アルカノイルオキシメチル
基、アセチル基、メチル基、カルボキシカルボニ
ル基、トリハロアセチル基、ジ（低級）アルコキ
シメチル基、アルキレンジオキシメチル基、ビニ
ル基、アルキニル基、エステル化カルボキシ基、
アミド化カルボキシ基を表わすものが好ましい。 一般式（ａ）の出発原料は方法１〜３により
及び／または本明細書に記載したようにして、周
知の常用の化学的方法を使用して製造される。 前記方法に使用した用語は下記の意味を有す
る： 一般式（）または（ａ）のアルコールの反
応性官能性誘導体は例えば強い無機または有機
酸、殊にハロゲン水素酸、例えば塩酸、臭化水素
酸または沃化水素酸、脂肪族または芳香族スルホ
ン酸、例えばメタンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸でエステル化された誘導体であり、本献
に公知の方法で製造される。 トリアルコキシメチル基はトリ（低級アルコキ
シ）−メチル基、特にトリエトキシメチル基また
はトリメトキシメチル基を表わすのが好ましい。 エーテル化ヒドロキシメチル基は第三級低級ア
ルコキシメチル基、低級アルコキシアルコキシメ
チル基、例えばメトキシメトキシメチル基、２−
オキサ−若しくは２−チアシクロアルコキシメチ
ル基、特に２−テトラヒドロピラニルオキシメチ
ル基を表わすのが好ましい。 エステル化ヒドロキシ−メチル基は好ましくは
低級アルカノイルオキシメチル基、有利にはアセ
トキシメチル基を表わす。 ハロメチル基は特にクロロメチル基を表わす
が、ブロモメチル基またはヨードメチル基であつ
てもよい。 アルカリ金属はリチウムを表わすのが好ましい
が、カリウムまたはナトリウムであつてもよい。 ＣまたはB′がハロメチル基である一般式（
ａ）または（1b）の中間体を常法でアルカリ金
属シアン化物、例えばシアン化カリウムと反応さ
せて、連鎖が炭素原子１個だけ延長され、Ｃまた
はB′がシアノ基である一般式（ａ）または
（ｂ）の化合物を生じるのが好ましい。これら
の化合物を次に、文献に公知の方法を使用してＢ
がカルボキシ基、アルコキシカルボニル基または
カルバモイル基である一般式（）の化合物に変
換する。 ＣまたはB′がシアノ基を表わす一般式（ａ）
または（ｂ）の化合物（ニトリル）を水溶液中
で無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸
または硫酸で加水分解するか、または有利には還
流温度でアルカリ金属水酸化物、例えば水酸化カ
リウム水溶液で加水分解することによつて、Ｂが
カルボキシ基である一般式（）の化合物に変え
る。 Ｂが低級アルコキシカルボキシ基を表わす一般
式（）の化合物への前記ニトリルの変換は、ま
ず強酸、例えば塩酸の存在で好ましく還流温度で
低級アルカノール、例えば無水エタノールで処理
し、次に水で注意深く加水分解することによつて
実施するのが有利である。 更に、前記ニトリルをＢがカルバモイル基を表
わす一般式（）の化合物に変換する反応は、好
ましくは室温でアルカリ金属水酸化物、例えば希
水酸化ナトリウム及び過酸化水素で処理するのが
好ましい。 ＣまたはB′がハロメチル基、例えばクロロメ
チル基である一般式（ａ）または（ｂ）の中
間体を更に、まず塩基、例えば炭酸カリウムまた
はナトリウムエトキシドの存在でジメチルホルム
アミドのような溶剤中で例えばジ−（低級）アル
キルマロネート、例えばジエチルマロネートで、
好ましくは50〜100℃の温度範囲で処理すること
によつて、Ｂがカルボキシ基であり、鎖長が炭素
原子２個だけ延長されている一般式（）の化合
物に変える。生成する置換ジ（低級）アルキルマ
ロネートを、好ましくは水性塩基、例えば希水酸
化ナトリウムで加水分解して対応するマロン酸に
し、この酸を標準条件下に、例えばキシレン溶液
中で加熱することによつて脱炭酸してＢがカルボ
キシ基である一般式（）の化合物を生じる。ジ
−（低級）アルキルマロネートを低級アルキルシ
アノアセテートで代えると、ＣまたはB′がシア
ノ基である一般式（ａ）または（ｂ）の対応
する化合物が得られる。 Ａが末端に二重結合を有する連鎖または分枝鎖
アルケニレン基を表わす本発明の化合物は、Ｃま
たはB′がハロメチル基である一般式（ａ）ま
たは（ｂ）の中間体から製造することもでき
る。例えば、前記中間体をまず、強塩基、例えば
水素化ナトリウムの存在で例えばα−（アリール
−またはアルキル）チオ酢酸の低級アルキルエス
テル、例えばエチルα−（フエニルチオ）−アセテ
ートで処理する。生成するα−アリールチオまた
はα−アルキルチオ置換エステルをその後例えば
過沃素酸ナトリウムで酸化してα−アリールスル
フイニルエステルまたはα−アルキルスルフイニ
ルエステルにし、次に熱により、例えばキシレン
中で還流することにより除去すると、Ａがアルケ
ニレン基を表わし、Ｂが例えば低級アルコキシカ
ルボニル基を表わし、鎖長が炭素原子２個だけ延
長された一般式（）（α，β−不飽和エステル）
の化合物が生じる。例えば、J.Am.Chem.Soc.95
巻6137頁（1973）に記載されているエチルα−
（フエニルセレノ）アセテートを使用して同じ変
換を実施する。同様に、Ｃがハロメチル基を表わ
す一般式（ａ）の化合物をまず、トリエチルア
ミン及び銀テトラフルオロボレートの存在で例え
ばジメチルスルホキシドを用いるか、または塩化
メチレン中で三酸化クロム及びピリジルを用いて
変換して対応するカルボキシアルデヒドにするこ
とができる。その後、例えばトリメチルホスホノ
アセテートまたはエチル（トリフエニルホスホラ
ニリデン）−アセテートを用いるヴイツテイヒ
（Wittig）縮合を行なつても、前記α，β−不飽
和エステルが生成する。 Ｂが低級アルコキシカルボニル基である一般式
（）の化合物を不活性溶媒、例えば低級アルカ
ノール、例えばブタノール中で場合により温度を
高めて、アンモニア、モノ−またはジ−（低級）
アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジメチル
アミンでアミド化して、Ｂが未置換モノ−または
ジ（低級）アルキルカルバモイル基を表わす一般
式（）の化合物を生成することができる。 Ａが末端二重結合を有する直鎖または分枝鎖ア
ルケニレン基を表わす一般式（）の化合物、例
えばα，β−不飽和エステルは、対応するα，β
−飽和化合物から、J.Am.Chem.Soc.95巻、6137
頁（1973）に記載されている操作により強塩基の
存在で例えばフエニルセレニルクロリドで処理す
ることにより製造することもできる。 ＢまたはB′がそれぞれ低級アルコキシカルボ
ニル基、シアノ基、未置換、モノ−またはジ−
（低級アルキル）カルバモイルを表わす一般式
（）または（ｂ）の化合物を、Ｂがカルボキ
シ基を表わす一般式（）の化合物に変換する反
応は、無機酸、例えばハロゲン化水素酸若しくは
硫酸またはアルカリ水溶液、好ましくはアルカリ
金属水酸化物、例えば水酸化リチウム若しくは水
酸化ナトリウムで加水分解することにより実施す
るのが有利である。 Ｂがカルボキシ基または低級アルコキシカルボ
ニル基を表わす一般式（）の化合物を単独な金
属水素化物または錯軽金属水素化物、例えば水素
化リチウムアルミニウム、アランまたはジボラン
で還元して、Ｂがヒドロキシメチル基である一般
式（）の化合物にする。前記アルコールは、例
えば水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物で処理することによつ
て、Ｃがハロメチル基である一般式（ａ）の化
合物の適切な加溶媒分解によつても得られる。 前記アルコールを次に、常用の酸化剤、好まし
くはピリジニウムジクロメートを用いて室温でジ
メチルホルムアミド中で、Ｂがカルボキシ基であ
る一般式（）の化合物に変えることができる。 遊離カルボン酸を強酸、例えば硫酸の存在で、
有利には温度を高めてエタノールのような低級ア
ルカノールでエステル化するか、またはエチルエ
ーテルのような溶剤中で有利には室温でジアゾ
（低級アルカン、例えばジアゾメタンでエステル
化して、対応するエステル、即ちＢが低級アルコ
キシカルボニル基である一般式（）の化合物を
生成させることもできる。 更に、遊離カルボン酸を、その反応性中間体、
例えば酸クロリドのようなアシルハライド、また
は混成無水物、例えばエチルクロロホルメートの
ような低級アルキルハロカーボネートから誘導さ
れた無水物を塩化メチレンのような不活性溶剤中
で好ましくはピリジンのような塩基性触媒の存在
でアンモニア、モノ−またはジ−（低級）アルキ
ルアミンで処理することにより、Ｂが未置換、モ
ノ−またはジ−（低級）−アルキルカルバモイル基
である一般式（）の化合物に変換することがで
きる。 Ｂがモノ（低級）−アルキルカルバモイル基を
表わす一般式（）の化合物は、強塩基、例えば
水素化ナトリウムで処理し、次に不活性溶剤、例
えばジメチルホルムアミド中でアルキル化剤、例
えば低級アルキルハライドで処理することによ
り、Ｂがジ−（低級）アルキル−カルバモイル基
を表わす一般式（）の化合物に変える。 更に、Ａが直鎖または分枝鎖アルキニレン基ま
たはアルケニレン基を表わす一般式（）の化合
物は、好ましくは中性条件下で、不活性溶剤、例
えばエタノール中で大気圧で例えばパラジウム触
媒を用いて接触水素添加によつて、Ａが直鎖また
は分枝鎖アルキレン基を表わす一般式（）の化
合物に変えることができる。 カルボキシアルデヒド類、即ちＢがホルミル基
を表わす一般式（）の化合物は、Ｃがそれぞれ
ヒドロキシメチル基またはハロメチル基を表わす
一般式（ａ）の化合物を例えばジメチルスルホ
キシド及び触媒であるトリエチルアミンと銀テト
ラフルオロボレートで酸化するか、または三酸化
クロム及びピリジンまたは公知の他の酸化剤で酸
化することによつて製造することができる。前記
のカルボキシアルデヒド化合物を、酸触媒により
アルコール、例えばメタノールと縮合させること
によつて、対応するアセタール、即ちＣがジ（低
級）アルコキシメチル基またはアルキレンジオキ
シメチル基を表わす一般式（ａ）の化合物、例
えばジメチルアセタールに変える。 Ｂがカルボキシ基を表わす一般式（）の化合
物は、周知のアルント−アイステルト（Arndt−
Eistert）合成により、Ｂがカルボキシ基を表わ
し、連鎖が炭素原子１個だけ延長された一般式
（）の化合物に変換することができる。詳述す
れば、出発カルボン酸の反応性官能性誘導体、例
えば酸クロリドを例えばジエチルエーテル中でジ
アゾメタンで処理して、Ｃがジアゾアセチル基を
表わす一般式（ａ）の化合物を生成する。例え
ば酸化銀を用いて転移させて、連鎖が炭素原子１
個だけ延長された一般式（）の前記カルボン酸
を生成する。 方法(4)の特殊な実施態様は、Ｂがカルボキシ基
を表わす一般式（）の化合物の製造に関し、Ｃ
がカルボキシル基に変わりうる基を表わす一般式
（ａ）の化合物中の基Ｃをカルボキシ基に変え、
場合により連鎖Ａをその定義内で延長することか
ら成る。 カルボキシ基に変わりうる基は、例えばエステ
ル化されたカルボキシ基、非対称及び分子内無水
物の対応する基を含めて無水物の形のカルボキシ
基、アミド化カルボキシ基、シアノ基、５−テト
ラゾリル基のような環状アミジノ基を含めてアミ
ジノ基、環状イミノエーテル基を含めてイミノエ
ーテル基、例えば２−オキサゾリニル基または低
級アルキル基で置換されたジヒドロ−２−オキサ
ゾリニル基、及び更にメチル基、ヒドロキシメチ
ル基、エーテル化ヒドロキシメチル基、低級アル
カノイルオキシメチル基、トリアルコキシメチル
基、アセチル基、トリハロアセチル基、ハロメチ
ル基、カルボキシカルボニル基（COCOOH）、
ホルミル基（CHO）、ジ（低級）アルコキシメチ
ル基、アルキレンジオキシメチル基、ビニル基、
エチニル基またはジアゾアセチル基である。 Ｃをカルボキシ基に変換すると同時に、連鎖Ａ
をその定義内で延長することができる。 エステル化カルボキシ基は低級アルキルエステ
ル、例えばメチル、エチル、ｎまたはｉ−（プロ
ピルまたはブチル）エステル；置換低級アルキル
エステル、例えばω−アミノ−、ω−モノ−また
はω−ジメチルアミノ−（エチル、プロピルまた
はブチル）エステル、α−カルボキシ−またはα
−カルボエトキシ−（エチル、プロピルまたはブ
チル）エステル；アリール（低級）アルキルエス
テル、例えばベンジルエステル、（メチル−、メ
トキシ−またはクロロ−）置換ベンジルエステル
及びピリジルメチルエステル；低級アルカノイル
オキシ−（低級）アルキルエステル、例えばピバ
ロイルオキシメチルエステル；３−フタリジルエ
ステル及び（メチル−、メトキシ−、クロロ−）
置換３−フタリジルエステル（対応する３−ヒド
ロキシフタリドから誘導）、（ヒドロキシ−、低級
アルカノイルオキシ−、低級アルコキシ−）置換
低級アルコキシメチルエステル、例えばβ−（ヒ
ドロキシ−、アセチルオキシ−、メトキシ−）エ
トキシメチルエステル；ビシクロアルキルオキシ
−カルボニル−（低級）アルキルエステル、例え
ば双環式モノテルペノイドアルコールから誘導さ
れたエステル、例えば未置換または低級アルキル
置換ビシクロ〔２，２，１〕ヘプチルオキシカル
ボニル−（低級）アルキルエステル、好ましくは
ボルニルオキシカルボニルメチルエステル；ハロ
置換低級アルキルエステル、例えばトリクロロエ
チルエステルまたはヨードエチルエステルの形で
あるのが好ましい。 アミド化カルボキシ基は、未置換アミド；Ｎ−
モノ−またはジ−低級アルキルアミド、例えばモ
ノ−またはジ−メチルアミド；例えばピロリジ
ン、ピペリジンまたはモルホリンから誘導される
第三級アミド；α−（カルボ低級アルコキシ）−ま
たはカルボキシ−置換低級アルキルアミド、例え
ばモノＮ−（カルボエトキシメチル）−アミド、及
びモノＮ−（カルボキシメチル）−アミド；α−
（カルボ低級アルコキシ）−またはカルボキシ−置
換アリール（低級）アルキルアミド、例えば（カ
ルボエトキシまたはカルボキシ）置換フエネチル
アミド；アミノ（低級）−アルキルアミド、例え
ばβ−アミノエチルアミンド及びβ−（カルボベ
ンジルオキシ−アミノ）−エチルアミドの形のカ
ルボキシ基であるのが好ましい。 カルボキシ基への変換は自体公知の方法及び本
明細書及び実施例に記載する方法、例えば前記の
加溶媒分解、例えば加水分解若しくはアチドーリ
シス、または還元（エステル化されたカルボキシ
基）によつて達成される。例えば、トリクロロエ
チルエステルまたは２−ヨードエチルエステル
を、例えば水の存在で亜鉛及びカルボン酸で還元
することによりカルボン酸に変えることができ
る。ベンジルエステルまたはニトロベンジルエス
テルは、接触水素添加によつてカルボキシ基に変
えることができ、この接触水素添加は化学的還元
剤、例えば亜ニチオン酸ナトリウムまたは亜鉛及
びカルボン酸を用いて行なつてもよい。更に、
tert−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で解裂
させることもできる。基Ｃの還元の間に、アルケ
ニレンまたはアルキニレン鎖Ａを対応するアルキ
レン鎖に変えることもできる。 更に、Ｃがアセチル基を表わす一般式（ａ）
の化合物を、まず例えば次亜臭素酸ナトリウムで
処理することによつて、Ｃがトリハロアセチル
基、例えばトリブロモまたはトリヨードアセチル
基を表わす一般式（ａ）の化合物に変え、次に
例えば含水塩基、例えば水酸化ナトリウムで解裂
させることにより、Ｂがカルボキシ基を表わす一
般式（）の対応する化合物に酸化解裂すること
ができる。 Ｃがアセチル基を表わす一般式（ａ）の出発
原料自体は、Ｃがハロメチル基を表わす一般式
（ａ）の化合物から、塩基、例えば水素化ナト
リウムの存在でアセト酢酸のアルキルエステル、
例えばアセト酢酸エチルで処理し、次に強塩基、
例えば水酸化ナトリウム水溶液で加水分解するこ
とによつて製造される。 前記化合物は、Ｃがシアノ基である一般式（
ａ）の化合物を標準条件下で例えばグリニヤール
試薬または他の有機金属試薬、例えばメチルマグ
ネシウムブロミドと縮合させることによつて製造
することもできる。 Ｃがカルボキシカルボニル基（COCOOH）を
表わす一般式（ａ）の化合物を、ガラス粉の存
在で高温、例えば約200℃で加熱するか、または
塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在で例えば過
酸化水素で処理することによつて、Ｂがカルボキ
シ基を表わす一般式（）の化合物に熱変換また
は酸化変換する。 ＣがCOCOOH基を表わす一般式（ａ）の出
発物質は、例えば、Ｃがハロメチル基を表わす一
般式（ａ）の化合物を例えば２−エトキシ−カ
ルボニル−１，３−ジチアンと縮合させ、その
後、含水アセトン中で例えばＮ−ブロモ−サクシ
ンイミドを用いて酸化加水分解し、次に希水酸化
ナトリウム水溶液で処理することによつて製造さ
れる。 Ｃがホルミル基、ジ（低級）−アルコキシメチ
ル基またはアルキレンジオキシメチル基（アセタ
ールの形で保護されたホルミル基）を表わす一般
式（ａ）の化合物、例えばジメチルアセタール
を例えば硝酸銀、ピリジニウムジクロメートまた
はオゾンで酸化してＢがカルボキシ基を表わす一
般式（）の対応する化合物にする。 Ｃがビニル基を表わす一般式（ａ）の化合物
を、まずＢがホルミル基を表わす一般式（）の
化合物にオゾン分解し、これを次にＢがカルボキ
シ基を表わす一般式（）の化合物に酸化するこ
とによつて、Ｂがカルボキシ基を表わす一般式
（）の化合物に変えることができる。 Ｃがビニル基を表わす一般式（ａ）の化合物
を高圧条件下にニツケルカルボニル基及び一酸化
炭素で処理して、Ｂがカルボキシ基を表わし、連
鎖Ａがカルボキシル基に隣接する二重結合を含む
一般式（）の化合物を得ることもできる。 Ｃがエチニル基を表わす一般式（ａ）の化合
物を強塩基、例えばブチルリチウムで処理し、次
に二酸化炭素または低級アルキルロホルメート、
例えば、エチルクロロホルメートと縮合させ、次
に加水分解して、Ｂがカルボキシ基を表わし、連
鎖がカルボキシル基に隣接する三重結合を含む一
般式（）の化合物を得ることもできる。 Ｃがハロメチル基を表わす一般式（ａ）の化
合物を周知の条件下で対応する有機金属中間体、
例えば銅誘導体またはマグネシウム誘導体に変え
ることもできる。 例えば生成する有機マグネシウム（グリニヤー
ル）試薬、例えばＣが例えばCH2MgClに変換さ
れた一般式（ａ）の化合物を二酸化炭素と縮合
させると、Ｂがカルボキシ基を表わし、連鎖が炭
素原子１個だけ延長された一般式（）の化合物
が生じる。 前記のグリニヤール試薬を例えば低級アルキル
ハロアセテートまたは例えばエチルブロモアセテ
ートと縮合させ、次に加水分解すると、Ｂがカル
ボキシ基を表わし、連鎖が炭素原子２個だけ延長
された一般式（）の化合物が生成する。 前記のグリニヤール試薬をハロゲン化第一銅、
例えば塩化第一銅の存在でα，β−不飽和酸、例
えばプロピオール酸またはアクリル酸と縮合させ
て、Ｂがカルボキシ基を表わし、連鎖が炭素原子
３個だけ延長された一般式（）の化合物を得る
こともできる。 更に、Ｃがハロメチル基を表わす一般式（
ａ）の化合物を例えばプロピオール酸の３−リチ
オ誘導体（例えばリチウムジイソプロピルアミド
を用いて製造）と縮合させて、Ａが末端アルキニ
レン基を含み、Ｂがカルボキシ基を表わし、鎖長
が炭素原子３個だけ延長された一般式（）の化
合物を得ることもできる。 Ａが低級アルキレン基または直接結合を表わ
し、Ｂがヒドロキシメチル基を表わす一般式
（）の化合物をその反応性官能性誘導体として、
低級アルカノール（またはチオール）またはＢで
適切に置換されたフエノール（またはチオフエノ
ール）と、好ましくは強塩基の存在で縮合させ
て、Ａが低級アルキレン−（チオまたはオキシ）−
フエニレン基、フエニレン−（チオまたはオキシ）
−低級アルキレン基または低級アルキレン−（チ
オまたはオキシ）−低級アルキレン基を表わす一
般式（）の化合物を得ることもできる。 前記反応は、標準的方法により、希釈剤（好ま
しくは反応体に対して不活性であり、反応体の溶
剤である）、触媒、縮合剤または前記の他の試薬
及び／または不活性雰囲気の存在または不存在
で、低温、室温または高温、好ましくは使用した
溶剤の沸点で、大気圧または加圧下に実施する。
好ましい溶剤、触媒及び反応条件を実施例に説明
する。 本発明は更に、任意の段階で得られる中間生成
物を出発物質として使用し、残りの工程を実施す
るか、または方法を任意の段階で中断する変法、
または出発原料を反応条件下で生成させるか、ま
たは反応成分をその塩若しくは光学的に純粋な対
掌体の形で使用する変法も含む。 主としてこれらの出発原料を、特に有用である
と記載した化合物を生成する前記反応に使用すべ
きである。 本発明は更に新規出発原料及びその製造方法に
関する。 出発原料及び方法の選択に応じて、新規化合物
は可能な異性体またはその混合物の形で存在し、
例えば二重結合の存在及び不整炭素原子の数に応
じて、純粋な光学異性体、例えば対掌体または光
学異性体の混合物、例えばラセミ化合物、ジアス
テレオマーの混合物、ラセミ化合物の混合物また
は幾何異性体の混合物として存在する。前記の可
能な異性体またはその混合物は本発明の範囲に属
する。個々の異性体が好ましい。 生成するジアステレオマーの混合物、ラセミ化
合物及び幾何異性体の混合物を、成分の物理化学
的差異に基づいて、公知方法で、例えばクロマト
グラフイー及び／または分別結晶によつて純粋な
異性体、ジアステレオマー、ラセミ化合物または
幾何異性体に分離することができる。 生成するラセミ化合物を公知方法、例えば酸性
目的生成物をラセミ酸と塩を形成する光学活性塩
基と反応させ、こうして得られた塩を例えば分別
結晶によりジアステレオマー塩に分離し、酸性に
して光学活性カルボン酸対掌体を遊離させること
によつて光学対掌体に分割することができる。塩
基性ラセミ生成物は同様に、例えばそのジアステ
レオマー塩を光学活性酸で分離し、光学活性塩基
性化合物を標準塩基で処理して遊離させることに
よつて光学対掌体に分割することができる。従つ
て、本発明のラセミ生成物を、例えばｄ−または
ｌ−（酒石酸塩、マンデル酸塩、樟脳スルホン酸
塩）またはｄ−またはｌ−（α−メチルベンジル
アミン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キ
ニジン、エフエドリン、デヒドロアビエチルアミ
ン、ブルシンまたはストリキニン）塩の分別結晶
により、光学対掌体に分割することができる。２
種の対掌体のうち活性の高い方を単離するのが有
利である。 最後に、本発明の化合物は遊離の形でまたはそ
の塩として得られる。生成する塩基を好ましくは
治療に有用な酸またはアニオン交換製剤を用いて
対応する酸付加塩に変えるか、または生成する塩
を例えば強塩基、例えば金属またはアンモニウム
水酸化物、または塩基性塩、例えばアルカリ金属
の水酸化物または炭酸塩、またはカチオン交換製
剤を使用して、対応する遊離塩基に変えることが
できる。従つて、Ｂがカルボキシ基を表わす一般
式（）の化合物を対応する金属塩またはアンモ
ニウム塩に変えることもできる。これらの塩また
は他の塩、例えばピクリン酸塩を、得られる塩基
の精製のため使用することもできる。塩基を塩に
変え、塩を分離し、塩から塩基を遊離させる。 遊離化合物とその塩の形の化合物との間には密
接な関係があるため、化合物が本発明に関する場
合、その情況で可能であるか、または適切である
限り、対応する塩も意味するものとする。 その塩を含めて化合物を水和物の形でも得られ
るか、またはその結晶のため使用する他の溶剤を
含むことができる。 本発明による医薬組成物は、トロンボキサンシ
ンセターゼの抑制に反応する病気の治療または予
防のため、ヒトを含めて哺乳動物に腸内、例えば
経口または直腸内に、及び腸管外に投与するのに
適当であり、一般式（）の薬学的に活性な化合
物またはその薬学的に許容しうる塩の有効量を単
独でまたは１種以上の薬学的に許容しうる賦形剤
と共に含む。 本発明の薬学的に活性な化合物は、その有効量
を腸管内または腸管外投与に適当な賦形剤と共に
または混合して含む医薬組成物の製造に有用であ
る。(a)希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、蔗糖、マ
ンニツト、ソルビツト、セルロース及び／または
グリシン；(b)滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ス
テアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウ
ム塩及び／またはポリエチレングリコール；錠剤
には更に(c)結合剤、例えば珪酸マグネシウムアル
ミニウム、殿粉ペースト、ゼラチン、トラガン
ト、メチルセルロース、ナトリウム、カルボキシ
メチルセルロース及び／またはポリビニルピロリ
ドン；必要に応じ(d)崩壊剤、例えば殿粉、寒天、
アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡
性混合物；及び／または(e)吸収剤、着色剤、香料
及び甘味剤と一緒に活性成分を含む錠剤及びゼラ
チンカプセルが好ましい。注射用組成物は水性の
等張溶液または懸濁液であるのが好ましく、坐剤
は脂肪性乳剤または懸濁液から製造するのが有利
である。前記組成物は、滅菌することができ、及
び／または助剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤
または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩及
び／または緩衝剤を含んでいてもよい。更に、組
成物は他の治療に有用な物質を含んでいてもよ
い。前記組成物はそれぞれ通常の混合法、造粒法
またはコーチング法で製造され、約0.1〜75％、
好ましくは約１〜50％の活性成分を含む。約50〜
70Kgの哺乳動物に対する単位投与量は約10〜100
mgの活性成分を含んでいてよい。 下記の実施例は本発明を説明するためのもので
あり、本発明を限定するものではない。温度は摂
氏で示し、部はすべて重量部である。特に記載し
ない限り、蒸発は減圧、好ましくは約15〜100mm
Hgで行なう。 例 １ ジメチルホルムアミド（1640ml）をカリウムｔ
−ブトキシド430ｇと共に76のガラス容器に入
れる。この溶液を窒素ガス下に撹拌し、−８℃に
冷却する。ジメチルホルムアミド3280ml中の３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドール682ｇ
の溶液を0.75時間にわたて添加するが、その間温
度を０℃以下に保持する。−10℃で２時間撹拌し
た後、ジメチルホルムアミド中のメチル８−ブロ
モオクタノエート780ｇの溶液1640mlを１時間に
わたつて添加する。反応温度を０℃以下に保持す
る。２時間撹拌した後、反応混合物を一夜室温に
加温する。赤さび色混合物を次に約５℃に冷却
し、氷水19700mlで処理する。温度は25℃に上昇
する。0.5時間撹拌した後、混合物を２×8000ml
のエーテルで抽出する。 抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中
で濃縮すると、１−（７−メトキシカルボニルヘ
プチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イ
ンドールが油状物として得られる。この油状物
1293ｇを1N水酸化ナトリウム6530mlで処理し、
水蒸気上で90℃に2.5時間加温する。室温に冷却
した後、溶液を毎回3000mlのエーテルで３回洗浄
する。水層を10℃に冷却し、2N塩酸3400mlでPH
3.5の酸性にする。生ずる重質懸濁液を毎回4000
mlの塩化メチレンで４回抽出する。合した抽出液
を4000mlの水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥する。過し、真空中で60℃で溶剤を蒸発
した後、残分をエーテル（2000ml）と共にすりつ
ぶし、乾燥して、融点113〜115℃の１−（７−カ
ルボキシヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドールを得る。エタノールから再結
晶すると、融点は114〜116℃に上昇する。 出発原料である３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドールは、本質的には、米国特許第
3468894号明細書に記載されているようにして製
造する。 メチル８−ブロモオクタノエートはアゼライン
酸から、本質的には米国特許第3852419号明細書
に記載したようにして、または下記のように８−
ブロモオクタン酸の直接エステル化によつて製造
される；メタノール（4700ml）、８−ブロモオク
タン酸（912ｇ）及び硫酸（912ml）を適当な反応
容器に入れ、混合物を還流温度で５時間加熱し、
次に一夜周囲温度で撹拌する。溶剤を減圧（３mm
Hg）で除去し、油状残分をエーテル（4000ml）
に溶かす。溶液を水（３×2000ml）、飽和炭酸水
素ナトリウム溶液（1000ml）及び飽和塩化ナトリ
ウム水溶液（1000ml）で洗浄する。エーテル部分
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過する。溶剤
を蒸発し、次に粗製油状物を蒸発すると、沸点73
〜76℃／0.05mmHg、n23 D＝1.4614のメチル８−ブ
ロモオクタノエートが得られる。 例 ２ 鉱油中の50％水素化ナトリウム懸濁液4.8ｇを
窒素ガス下にジメチルホルムアミド40mlで希釈す
ることによつて得られる懸濁液にジメチルホルム
アミド80ml中の３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドール13.5ｇの溶液を滴加する。滴加が完
了した後、帯緑黄色混合物を室温で約１時間撹拌
する。エチルブロモアセテート（11.2ml、0.10ミ
ル）を０〜５℃に冷却した反応混合物に滴加し、
室温で４時間撹拌する。 反応混合物を氷水1000ml中に注ぎ、毎回300ml
のエーテルで３回抽出する。エーテル層を毎回
300mlの1N塩酸で３回抽出する。酸性抽出液を濃
水酸化アンモニウムでPH９〜10に調節し、毎回
250mlのエーテルで３回抽出する。合したエーテ
ル抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、真空下に濃縮すると、１−エトキシカルボニ
ルメチル−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イ
ンドールが油状物として得られる。 この油状物を還流器を付けて1N塩酸500ml中で
４時間加熱する。室温で一夜放置した後、黄色の
固体を集め、60〜80℃／30mmHgで12時間乾燥す
る。エタノールから再結晶すると、融点204〜207
℃の１−カルボキシメチル−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール塩酸塩が得られる。 遊離アミノ酸が望ましい場合には、加水分解媒
体のPHを3.5に調節することによつて得られる。 例３〜例６ 例１及び例２の操作を利用して、R′1＝CH3、
R′2及びR′3＝Ｈ及びR4＝OHの一般式（）の化
合物を製造する：
【表】 出発２−（３−及び４−ピリジル）−インドール
は米国特許第3468894号明細書により製造される。 出発エチルまたはメチルω−ブロモエステル
は、市場で得られるか、または市販のω−ブロモ
酸からメチル６−ブロモヘキサノエートのため以
下に説明するようにして製造される。濃硫酸1.0
mlを添加したメタノール50ml中の６−ブロモヘキ
サン酸（10ｇ）の溶液を８時間加熱還流する。メ
タノールを留去し、残分をエーテルに溶かす。エ
ーテル溶液を水で酸がなくなるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾涸する。0.8mmHg
で蒸留すると、沸点85〜90℃／0.8mmHgのメチル
６−ブロモヘキサノエートが得られる。 １−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−
２−（３−ピリジル）−インドールは、J.Chem.
Soc.1955巻2865頁に記載されている３−メチル−
２−（２−ピリジル）−インドールを出発原料とし
て使用して例１の操作と同様に製造される。 R′1＝水素、Pyr＝２−、３−または４−ピリジ
ル基、R′2＝フルオロ、水素またはメチル、R′3＝
水素の一般式（）の対応する化合物は同様に例
１及び例２の操作を使用して、必要なω−ブロモ
エステル及び下記の公知出発２−（ピリジル）−イ
ンドールから製造される：Pharm.Bull.Japan4巻
16頁（1956）に記載されている２−（２−、３−
及び４−ピリジル）−インドール；及びBull.Soc.
Chim.France1969巻4154頁に記載されている５−
（フルオロ及びメチル）−２−（３−ピリジル）−イ
ンドール。 例７及び例８ 前記実施例に記載したのと同様の操作を使用し
て、R′1＝CH3、R′3＝Ｈ、Pyr＝３−ピリジル、
CnH2n＝（CH2）5及びR4＝OHの一般式（）の
下記の化合物を製造する。
【表】 例７の化合物を下記のように製造する：鉱油中
の50％水素化ナトリウム懸濁液1.39ｇをジメチル
ホルムアミド30mlで希釈することによつて得られ
る懸濁液に、窒素ガス下に０〜５℃で撹拌しなが
らジメチルホルムアミド60ml中の５−クロロ−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール（米
国特許第3468894号明細書に記載されているよう
に製造）6.59ｇの溶液を滴加する。添加が終了し
た後、懸濁液を０℃で1/2時間撹拌する。温度を
０℃に保持しながら、ジメチルホルムアミド10ml
中のメチル６−ブロモキサノエート6.06ｇの溶液
を滴加する。反応混合物を室温にし、室温で５時
間撹拌し、氷水400ml中に注ぐ。生成する混合物
を酢酸エチル（３×300ml）で抽出する。抽出物
を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、蒸発乾涸すると、１−（５
−メトキシカルボニルペンチル）−５−クロロ−
３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが
油状物として得られる。 3N水酸化ナトリウム30ml中の前記エステル3.2
ｇの溶液を17時間加熱還流する。冷却後、生じる
生成物を過して集め、水500mlに溶かす。2N塩
酸で酸性にしてPH４〜５にし、沈殿する生成物を
エーテル中に懸濁して精製すると、融点143〜145
℃の１−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロ
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
が得られる。 １−（５−カルボキシペンチル）−５−メトキシ
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
（油状物として得られる）を同様に製造する。エ
タノール中のエタノール性塩酸で処理し、エチル
エーテルを添加して結晶させると、例８の化合
物、即ち融点175〜178℃の１−（カルボキシペン
チル）−５−メトキシ−３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドール塩酸塩が得られる。 １−（５−カルボキシペンチル）−５−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−（ピリジル）−インドール
は、下記のようにして製造する：48％臭化水素酸
85ml中の１−（５−カルボキシペンチル）−５−メ
トキシ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イン
ドール1.70ｇの溶液を0.5時間加熱還流する。反
応混合物を蒸発乾涸し、水で希釈し、希水酸化ナ
トリウムでPH６に調節する。沈殿を集め、アセト
ン／エチルエステルから再結晶すると、１−（５
−カルボキシペンチル）−５−ヒドロキシ−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが生成
する。 例９及び例10 CpH2pがCH2CH2を表わし、Pyrが３−ピリジル
基を表わす一般式（）の化合物を、基本的には
例２の操作により製造する。エチル３−メチル−
２−（３−ピリジル）−インドール−５−プロピオ
ネートをエチル６−ブロモヘサノエート及びメチ
ル８−ブロモエクタノエートとそれぞれ縮合させ
ると、例9a及び例10aのエステルが生成する。塩
酸で加水分解すると、例９及び例10の対応するジ
酸が得られる。
【表】 １−カルボキシヘプチル−３−メチル−２−
（４−ピリジル）−インドール−５−プロピオン酸
を同様に製造する。 出発インドールを下記のように製造する：無水
エタノール50ml中のｐ−ヒドラジノヒドロ桂皮酸
〔マンスケ（Manske）及びクルカ（Kulka）著、
J.Can.Res.、25B巻376頁（1947）、4.50ｇ〕の懸
濁液に室温で窒素ガス下に飽和エタノール性塩化
水素溶液10mlを撹拌しながら加える。約５分で溶
液が生じる。赤橙色溶液に３−プロピオニルピリ
ジン（3.37ｇ、0.025モル）を加え、反応混合物
を加熱還流し、還流器を付けて18時間保持する。
生じる溶液を氷水浴中で冷却し、エチル３−エチ
ル−２−（３−ピリジル）−インドール−５−プロ
ピオネート塩酸塩の黄色結晶（融点249〜51℃）
を集める。塩酸塩を水中に懸濁し、3N水酸化ナ
トリウムで塩基性にし、エーテルで抽出して、遊
離塩基であるエチル３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドール−５−プロピオネートを製造
する。 エチル３−メチル−２−（４−ピリジル）−イン
ドール−５−プロピオネート塩酸塩（融点275℃
より高い）及び対応する遊離塩基は同様に製造さ
れる。 2N塩酸450ml中のエチル３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール−５−プロピオネート
塩酸塩7.5ｇの懸濁液を還流温度で２時間加熱し、
冷却し、生じる固体を集めると、融点290℃の３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール−５
−プロピオン酸塩酸塩が得られる。エチル３−メ
チル−２−（４−ピリジル）−インドール−５−プ
ロピオネート塩酸塩を同様に加水分解すると、
305℃以上で融解する３−メチル−２−（４−ピリ
ジル）−インドール−５−プロピオン酸塩酸塩が
得られる。 例 11 (a) 20％塩酸水溶液と氷酢酸との１：１混合物
100ml中の１−（４−シアノベンジル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドール（5.8
ｇ）の溶液を還流器を付けて20時間加熱する。
冷却後、溶液を氷水（100ml）中に注ぎ、飽和
重炭酸ナトリウム水溶液でPHを4.5〜５に調節
する。生ずる沈殿を酢酸エチルで抽出し、抽出
液を水で洗浄し、蒸発乾涸すると、融点273〜
275℃の１−（４−カルボキシベンジル）−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが得
られる。 出発ニトリルは下記のようにして製造する：
ジメチルホルムアミド40ml中の鉱油中の50％水
素化ナトリウム2.9ｇ（0.06モル）の懸濁液に
窒素ガス下に０〜５℃で20分間にわたつて、ジ
メチルホルムアミド60ml中の３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール10.4ｇ（0.05モ
ル）の溶液を滴加する。反応混合物を０〜５℃
で0.5時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド
50ml中のｐ−シアノベンジルブロミド9.8ｇ
（0.05モル）を滴加する。０〜10℃で１時間及
び室温で0.5時間撹拌した後、反応混合物を氷
水（600ml）中に注ぐ。生じる固体を集め、乾
燥し、石油エーテルで洗浄し、エーテル（500
ml）中の再溶解する。エーテル溶液をまず水
で、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫化マグネシウム上に乾燥し、活性炭で処
理し、過する。エーテル溶液を蒸発乾涸し
て、黄色固体が生じる。この生成物を熱シクロ
ヘキサン中に入れてスラリー状にし、過によ
り集めて、融点127〜129℃の１−（４−シアノ
ベンジル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）
−インドールが得られる。 (b) 融点217〜220℃の１−（４−カルボキシベン
ジル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピ
リジル）−インドール塩酸塩を同様に製造する。 例 12 (a) 窒素ガス下にある無水テトラヒドロフラン50
ml中の水素化リチウムアルミニウム0.49ｇの懸
濁液に室温で無水テトラヒドロフラン30ml中の
１−（５−メトキシ−カルボニルペンチル）−５
−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール3.92ｇの溶液を滴加する。添加が完
了した後、懸濁液を室温で１時間撹拌し、飽和
塩化アンモニウム水溶液50mlに加える。反応混
合物を室温で一夜放置し、有機層を分離する。
水層を過して塩を除去し、酢酸エチル（２×
50ml）で抽出する。合した有機層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で濃縮する。粗製生成物をヘ
キサン／エーテルと共にすりつぶして精製し、
エタノールに溶かす。エタノール性塩酸を加え
て酸性にし、溶液を無水エーテルで希釈して生
成物を結晶させる。融点115〜118℃の１−（６
−ヒドロキシヘキシル）−５−クロロ−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドール塩酸塩
１／２水和物が得られる。 (b) １−（６−ヒドロキヘキシル）−３−メチル−
２−（３−ピリジル）−インドールは油状物とし
て同様に製造される；NMR（CDCl3）δ3.50
（ｔ、2H）、3.98（ｔ、2H）。 例 13 窒素ガス下にあるトルエン50ml中の１−（５−
カルボキシペンチル）−５−クロロ−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドール1.52ｇの懸濁
液に室温で塩化チオニル0.31mlを滴加する。生じ
る混合物を１時間加熱還流する。更に、塩化チオ
ニル0.10mlを加え、溶液を室温で一夜撹拌する。
生じる懸濁液を蒸発乾涸すると、粗製１−（５−
クロロカルボニルペンチル）−５−クロロ−３−
メチル２−（３−ピリジル）−インドールが得ら
れ、これを更に精製することなく直接使用する。 濃水酸化アンモニウム20ml中の前記１−（５−
クロロカルボニルペンチル）−５−クロロ−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドール0.86ｇ
の懸濁液を室温で一夜撹拌する。懸濁液を過
し、生ずる固体をエチルエーテル中のスラリーに
すると、融点137〜140℃の１−（５−カルバモイ
ルペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドールが得られる。 例 14 窒素ガス下にある０〜５℃のジメチルホルムア
ミド40ml中の鉱油中の50％水素化ナトリウム2.9
ｇ（0.06モル）の懸濁液に20分間にわたつてジメ
チルホルムアミド60ml中の３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール10.4ｇの溶液を適加す
る。混合物を０〜５℃で0.5時間撹拌し、ジメチ
ルホルムアミド50ml中の１−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−８−ブロモオクタン17.6ｇ（0.06モ
ル）を適加する。０〜10℃で１時間、室温で0.5
時間撹拌した後、反応混合物を氷水中に注ぎ、エ
ーテルで抽出する。エーテル抽出物を水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固す
る。残渣を3N塩酸100mlに溶かし、生じる溶液を
室温に0.5時間保ち、エーテルで洗浄し、3N水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性にし、塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン溶液を蒸発乾涸する
と、１−（８−ヒドロキシオクチル）−２−（３−
ピリジル）−３−メチルインドールが得られる。 例 15 ｎ−ブタノール40ml中の１−（７−メトキシカ
ルボニルヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリ
ジル）−インドール４ｇの溶液をメチルアミンで
飽和し、圧力びん中で３日間蒸気浴上で加熱す
る。反応混合物を蒸発乾涸し、生成物をエチルエ
ステルから結晶すると、１−〔７−（Ｎ−メチルカ
ルバモイル）−ヘプチル〕−３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドールが得られる。 例 16 それぞれ例１の活性成分10mgを含む錠剤10000
個を製造する： 処 方 １−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドール 100ｇ 乳糖 1157ｇ トウモロコシ殿粉 75ｇ ポリエチレングリコール6000 75ｇ タルク粉 75ｇ ステアリン酸マグネシウム 18ｇ 精製水 適量 操 作 粉末をすべて孔径0.6mmの篩に通す。薬剤物質、
乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び半
量の殿粉を適当なミキサー中で混合する。残りの
半量の殿粉を水40ml中に懸濁し、懸濁液を水150
ml中のポリエチレングリコールの沸騰溶液に加え
る。生成したペートスを粉末に加え、必要に応じ
付加的量の水を加えて造粒する。顆粒を35℃で一
夜乾燥し、孔径1.2mmの篩上で砕き、直径6.4mmの
錠剤に圧縮成形し、上面に２等分線を付ける。 例 17 それぞれ例11aの活性成分25mgを含むカプセル
剤10000個を製造する： 処 方 １−（４−カルボキシベンジル）−３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドール 250ｇ 乳糖 1650ｇ タルク粉 100ｇ 操 作 粉末をすべて孔径0.6mmの篩に通す。次に、薬
剤物質を適当なミキサー中に入れ、まずタルクと
混合し、次に均一になるまで乳糖と混合する。カ
プセル充填機を使用してNo.３のカプセルに200mg
を充填する。 本発明の他の化合物、例えば１−（５−カルボ
キシペンチル）−５−（クロロ、フルオロ、メトキ
シまたはメチル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドール、１−（５−カルボキシペンチ
ル）−５，６−ジクロロ−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドール、または例に挙げた他の
化合物約10〜100mgを含む錠剤及びカプセル剤を
同様に製造する。 例 18 6N塩酸１ml中の１−（５−カルバモイルペンチ
ル）−５−クロロ−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドール50mgの溶液を還流温度で３時間
加熱する。冷却すると、塩酸塩が沈殿する。懸濁
液を濃縮乾燥し、残分を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で塩基性にする。この溶液をエーテルで洗
浄し、2N塩酸で中和してPH６〜７にする。融点
137〜141℃の粗製遊離酸である１−（５−カルボ
キシペンチル）−５−クロロ−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドールが得られる。 例 19 アセトニトリル500ml中の３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール4.17ｇ、テトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムブロミド0.64ｇ及び粉末水酸
化カリウム1.02ｇの混合物に、窒素ガス下に室温
で撹拌しながら、エチルｐ−（２−ブロモエトキ
シ）−ベンゾエート5.06ｇ〔製造については、米
国特許第2790825号明細書（1957）参照〕を加え
る。懸濁液を５日間撹拌する。過して臭化カリ
ウムを除去した後、液を油状物に濃縮し、酢酸
エチルに溶かし、3N塩酸で抽出する。酸性層を
分離し、3N水酸化ナトリウムで処理する。この
懸濁液を酢酸エチル（３×100ml）で抽出し、有
機抽出液を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濃縮すると、油状物として１−〔２−（４−エ
トキシカルボニルフエノキシ）−エチル〕−２−
（３−ピリジル）−３−メチルインドールが得られ
る。 例 20 2N塩酸（220ml）中の１−〔２−（４−エトキシ
カルボニルフエノキシ）−エチル〕−２−（３−ピ
リジル）−３−メチルインドール4.7ｇの混合物を
６時間加熱還流する。冷却後、溶液を3N水酸ナ
トリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出する。
塩基性溶液を過し、5N塩酸で酸性にしてPH６
〜７にする。固体を集め、乾燥し、アセトンから
再結晶すると、融点190〜193℃の１−〔２−（４−
カルボキシフエノキシ）−エチル〕−２−（３−ピ
リジル）−３−メチルインドールが得られる。 例 21 ジメチルホルムアミド30ml中のｐ−メルカプト
安息香酸エチルエステル（J.Chem.Soc.、1963巻
1947〜1954頁により製造）5.9ｇの溶液をジメチ
ルホルムアミド30ml中の50％水素化ナトリウム−
鉱油−鉱油1.55ｇのスラリーに添加する。この混
合物を窒素雰囲気下に室温で0.5時間撹拌する。
この溶液を−10℃のジメチルホルムアミド60ml中
の−（２−メチルスルホニルオキシエチル）−２−
（３−ピリジル）−３−メチルインドール9.78ｇの
溶液に滴加する。この混合物を室温で一夜撹拌
し、氷水1000ml中に注ぐ。これをエーテルで数回
（合計約1000ml）抽出する。エーテル抽出液を水
（３×200ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で蒸発すると、１−〔２−（４−エト
キシカルボニルフエニルチオ）−エチル〕−２−
（３−ピリジル）−３−メチルインドールが油状物
として得られる；NMR（CDCl3）は構造に一致す
る。 出発原料は下記のようにして製造する：０℃の
無水テトラヒドロフラン400ml中の１−（２−エト
キシカルボニルエチル）−２−（３−ピリジル）−
３−メチルインドール11.77ｇにテトラヒドロフ
ラン中の水素化リチウムアルミニウムの1M溶液
60mlを加える。これを室温で１時間撹拌し、次に
氷浴で冷却し、順次水2.26ml、15％水酸化ナトリ
ウム溶液2.26ml及び水6.78mlで注加急冷する。混
合物を過し、真空中で濃縮し、残分をエーテル
に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮
する。得られる半固体の１−（２−ヒドロキシエ
チル）−２−（３−ピリジル）−３−メチルインド
ールを直接次の工程に使用する。 メタンスルホニルクロリド（2.70ml）を、−10
℃の塩化メチレン150ml中の１−（２−ヒドロキシ
エチル）−２−（３−ピリジル）−３−メチルイン
ドール7.5ｇ及びトリエチルアミン10.34mlの溶液
に滴加する。この混合物を室温で0.5時間撹拌し、
氷水600ml中に注ぐ。生じるスラリーを塩化メチ
レンで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真
空中で蒸発する。得られる１−（２−メチルスル
ホニルオキシエチル）−２−（３−ピリジル）−３
−メチルインドールを前記反応に直接使用する。 例 22 2N塩酸260ml中１−〔２−（４−エトキシカルボ
ニルフエニルチオ）−エチル〕−２−（３−ピリジ
ル）−３−メチルインドール6.39ｇの混合物を還
流温度で６時間加熱する。冷却後飽和炭酸水素ナ
トリウム（約500ml）でPH６〜７に調節する。エ
ーテル約200mlを添加し、混合物を0.5時間撹拌す
る。固体を集め、まず水で、次にエーテルで洗浄
し、熱無水エタノール100mlに溶かす。溶液を
過し、まだ熱いうちに6.5Nエタノール性塩化水
素1.68mlで処理する。溶液を冷却し、エーテル約
100mlで希釈する。生じる生成物を集めると、融
点222〜224℃の１−〔２−（４−カルボキシフエニ
ルチオ）−エチル〕−２−（３−ピリジル）−３−メ
チルインドール塩酸塩が得られる。 例 23 テトラヒドロフラン（THF、12ml）中のジイ
ソプロピルアミン（7.6ミリモル）の溶液に−20
℃でｎ−ブチルリチウム（7.66ミリモル、ヘキサ
ン中1.6M）を加えることにより、リチウムジイ
ソプロピルアミン（LDA）の溶液を製造する。
LDA溶液を−78℃に冷却し、THF（24ml）中の
１−（５−メトキシカルボニルペンチル）−２−
（３−ピリジル）−３−メチルインドール（2.48
ｇ）を５分間にわたつて滴加する。混合物を−78
℃で20分間撹拌し、THF（12ml）中のフエニルセ
レニルクロリド（1.5ｇ）を添加する。５分後、
冷却浴を取り除き、混合物を０℃に加温する。飽
和重炭酸ナトリウム水溶液（60ml）を加え、次に
エーテル（３×50ml）で抽出する。合した有機相
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、次に飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。真空中で濃縮すると、粗製１
−（５−メトキシカルボニル−５−フエニルセレ
ニル−２−（３−ピリジル）−３−メチルインドー
ルが黄色油状物として得られる。粗製セレニドを
ジクロロメタン（40ml）に溶かし、水（1.8ml）
中の30％過酸化水素（1.8ｇ、16ミリモル）を滴
加する。約10％の過酸化水素を添加した後に発熱
反応が始める。添加が終ると、温度が30℃に上昇
する。更に30分間撹拌を続け、次に５％炭酸ナト
リウム水溶液（40ml）を加える。ジクロロメタン
層を分離する。水相をジクロロメタン（25ml）で
抽出する。合した有機相を５％炭酸ナトリウム水
溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で濃
縮すると、１−（５−メトキシカルボニルペント
−４−エニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチ
ルインドールが淡黄色油として生じる。酢酸エチ
ル：ヘキサンを使用するフラツシユ・クロマトグ
ラフイー（SiO2）により更に精製する。NMR
（CDCl3）δ5.53（ｄ、1H）、6.65（ｍ、1H）：IR
（neat）1720cm-1。 例 24 メタノール（１ml）中のα，β−不飽和エステ
ルである１−（５−メトキシカルボニルペント−
４−エニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチル
インドール（84mg）の溶液に1N水酸化リチウム
水溶液（１ml）を加える。混合物を室温で一夜撹
拌し、次に真空中で蒸発乾燥する。残分を水（２
ml）中に溶かし、ジエチルエーテル（５ml）で洗
浄する。水相を酸性にしてPH6.6〜7.0にし、ジク
ロロメタンで抽出する。有機抽出液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次の真空中で濃縮して淡黄色油状物と
し、クロロホルムと共にすりつぶすと固化して、
融点145〜147℃の１−（５−カルボキシペント−
４−エニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチル
インドールが得られる。 例 25 窒素雰囲気下にある０〜５℃のジクロロメタン
（150ml）中の三酸化クロム（5.6ｇ）及びピリジ
ン（8.86ｇ、112ミリモル）を用いて製造したコ
リンス（Collins）試薬の溶液にジクロロメタン
（15ml）中の１−（６−ヒドロキシヘキシル）−３
−メチル−２−ピリジル）−インドール1.8ｇを一
度に加える。混合物を25分間撹拌し、次にセライ
トを通して過する。次に、液をシリカゲルカ
ラムに通す。生成物を酢酸エチル：ジクロロメタ
ンの１：１混合物（500ml）を用いてシリカゲル
から溶離する。真空濃縮すると、所望の１−（５
−ホルミルペンチル）−２−（３−ピリジル）−３
−メチルインドールが淡黄色油状物として得られ
る。NMR（CDCl3）δ9.7（ｔ、1H）；IR（neat）
2710、1720cm-1。 例 26 トリメチルホスホノアセテート（328mg）を窒
素雰囲気下に０℃のTHF（５ml）中のカリウム
tert−ブトキシド（220mg）の溶液に滴加する。
溶液を０℃で20分間撹拌し、次に−78℃に冷却す
る。THF（５ml）中の１−（５−ホルミルペンチ
ル）−２−（３−ピリジル）−メチルインドール
（450mg）の溶液を15分間にわたつて滴加する。混
合物を−78℃に15分間保ち、次に冷却浴を取りは
ずす。混合物を室温で一夜撹拌し、次に水（25
ml）で希釈し、ジエチルエーテル（３×25ml）で
抽出する。合した抽出液を飽和重炭酸ナトリウム
水溶液で、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で濃
縮すると、１−（７−メトキシカルボニルヘプト
−６−エニル）−２−（３−ピリジル）−３−メチ
ルインドールが淡黄色油として得られる。IR（ニ
ート）1735cm-1。 例 27 例24の操作により１−（７−メトキシカルボニ
ルヘプト−６−エニル）−２−（３−ピリジル）−
３−メチルインドール50mgを加水分解すると、融
点144〜146℃（ジクロロメタン／ヘキサンから再
結晶）の１−（７−カルボキシヘプト−６−エニ
ル）−２−（３−ピリジル）−３−メチルインドー
ルが得られる。 例 28 １−（７−カルボキシヘプト−６−エニル）−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール（10
mg）を触媒量の10％パラジウム黒と共に無水エタ
ノール１ml中に溶解し、１気圧で水素添加する。
3.5時間後、触媒を過により除去し、数ミリリ
ツトルのエタノールで洗浄する。合した液を真
空中で濃縮すると、無色の油状物が得られ、これ
を結晶させて、例１の１−（７−カルボキシヘプ
チル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−イン
ドールが得られる（粗製生成物は融点110〜113℃
を有する）。 例 29 １−（４−シアノブチル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール（578mg）を粉未水
酸化ナトリウム450mg及びエチレングリコール５
mlと共に185℃で0.5時間加熱する。反応溶液を水
50ml中に注ぎ、エーテルで洗浄し、2N塩酸でPH
を６に調節した後、得られる油状固体を結晶させ
ると、例５の１−（４−カルボキシブチル）−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドール（融点
127〜129℃）が得られる。 出発原料を下記のように製造する：DMF12ml
中の３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドー
ル（2.09ｇ）の溶液を０℃のDMF6ml中の50％水
素化ナトリウム−鉱油0.528ｇの懸濁液に加える。
混合物を０℃で0.5時間撹拌し、DMF4ml中の５
−ブロモバレロニトリル1.78ｇの溶液で処理す
る。この混合物を室温で一夜撹拌し、水125ml中
に注ぐ。この混合物を毎回50mlのエーテルで２回
抽出し、抽出液を毎回20mlの水で３回洗浄し、硫
酸マグネシウム上で乾燥すると、１−（４−シア
ノブチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドールが油状物として得られる。 例 30 DMF2ml中の１−（４−シアノブチル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドール578mg、
アジ化ナトリウム173mg、塩化アンモニウム142mg
及び塩化リチウム５mgの混合物を120℃で一夜加
熱する。冷却後、混合物を過し、液を約25ml
の水で希釈する。PHを3N水酸化ナトリウムで10
〜11に調節した後、溶液をエーテルで洗浄して未
反応のニトリルを除去する。水相を2N塩酸でPH
５〜６に調節し、エーテルで抽出する。エーテル
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空中で濃縮する。固体残渣を石油エーテル
中でスラリー状にし、集めると、融点177〜179℃
の１−〔４−（５−テトラゾリル）−ブチル〕−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが得ら
れる。 例 31 DMF12ml中の３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドール（2.08ｇ）の溶液を窒素ガス下
に10〜15℃でDMF6ml中の50％水素化ナトリウム
−鉱油0.528ｇの懸濁液に添加する。添加が終つ
た後、混合物を室温で0.5時間撹拌し、DMF5ml
中のエチル３−（ｐ−クロロメチルフエニル）−２
−メチルアクリレート2.39ｇの溶液で処理する。
生成する混合物を室温で一夜撹拌し、水100ml中
に注ぐ。生じる混合物を酢酸エチル（２×50ml）
で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発すると、１−〔ｐ−（２−エトキシカルボニル
プロペン−１−イル）−ベンジル〕−３−メチル−
２−（３−ピリジル）−インドールが得られる。 2N塩酸水溶液を加水分解すると、１−〔ｐ−
（２−カルボキシプロペン−１−イル）−ベンジ
ル〕−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ールが得られる。 出発原料は下記のようにして製造する：新しく
蒸留したジメトキシエタン（DME、350ml）中に
50％水酸化ナトリウム−鉱油10.0ｇを含む、窒素
ガス下に10℃で撹拌した懸濁液にトリエチル２−
ホスホノプロピオネート53.6mlを約40分の間に加
える。混合物を10℃で0.5時間撹拌し、更に1.5時
間撹拌すると、その間に温度は室温に上昇する。
この溶液を窒素ガス下にカニユーレにより500ml
の添加ロートに移し、乾燥DME（475ml）中のテ
レフタルアルデヒド（33.53ｇ）の溶液に22〜34
℃で１時間にわたつて滴加する。添加が終つた
後、反応混合物を室温で２時間機械的に撹拌し、
水1000ml中に注ぎ、毎回500mlのエーテルで４回
抽出する。エーテル抽出液を飽和塩化ナトリウム
溶液（700ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、過し、真空中で濃結すると、放置する
と部分的に結晶する黄色油状物が得られる。この
粗製混合物を石油エーテル及び酢酸エチル（93：
７）中に懸濁して精製する。未反応のジアルデヒ
ドを除去した後、液を真空中で濃縮し、得られ
る混合物を更に高圧液体クロマトグラフイー（石
油エーテル／酢酸エチルの93：７混合物を使用）
で精製する。純粋エチル４−ホルミル−α−メチ
ルシンナメートが得られる。無水エタノール820
ml中のアルデヒド（34.80ｇ）の溶液を窒素ガス
下に室温で粒状硼水素化ナトリウム12.11ｇで処
理する。生じる混合物を室温で３時間（または硼
水素化物が全部溶解するまで）撹拌し、次に約
200mlの容量に濃縮し、水400mlで希釈し、エーテ
ル３×200mlで抽出する。エーテル抽出液を水100
ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液（100ml）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、
液を真空中で濃縮すると、エチル３−（ｐ−ヒド
ロキシエチルフエニル）−２−メチルアクリレー
トが得られる。塩化メチレン350ml中のこの生成
物の溶液に室温で25分間にわたつて塩化チオニル
11.53mlを加える。澄明で、無色の溶液を２時間
撹拌する。溶液を水100ml、飽和重炭酸ナトリウ
ム200ml、水100ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液
100mlで洗浄する。有機層を乾燥し、溶剤を除去
した後、エチル３−（ｐ−クロロメチルフエニル）
−２−メチルアクリレートが得られ、更に精製す
ることなく使用される。 例 32 １−（５−ホルミルペンチル）−３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドール（127mg）をDMF
（0.66ml）中に溶かし、ピリジニウムジクロメー
ト（298mg）を一度に全部加える。混合物を室温
で一夜撹拌し、エーテル：酢酸エチル（25ml、
４：１）で希釈し、過する。固体を熱クロロホ
ルムで洗浄し、合した液を真空中で濃縮し、得
られる暗褐色ゴム質をエーテル：酢酸エチル
（４：１）でスラリー状にし、0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液（２ml）で抽出する。水性抽出液を酸
性にしてPH5.5〜6.0にし、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム抽出液を乾燥し、真空中で濃縮
すると、黄色油状物として得られる；薄層クロマ
トグラフイー（＝TLC）；（SiO2、酢酸エチル；
ヘキサン１：１）は所望の酸の存在を示す。更
に、溶離剤として酢酸エチル：ヘキサン（１：
１）を使用してシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーすることにより精製すると、例３の所望の１−
（５−カルボキシペンチル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドールが得られる。 例 33 臭素（0.344ml）を氷浴で冷却しながら水４ml
中の水酸化ナトリウム692mgの溶液に添加する。
生じる溶液を１−（５−オキソヘキシル）−３−メ
チル−２−（３−ピリジル）−インドール400mgに
加え、この混合物を室温で２時間撹拌する。混合
物をエーテルで洗浄する。水溶液を過し2N塩
酸で酸性にしてPH５〜６にする。108〜120℃の範
囲で融解する精製白色固体を集める。TLC（シリ
カゲル；塩化メチレン／メタノール９：１）で分
離すると、例５の１−（４−カルボキシブチル）−
３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが
得られる。 出発原料は下記のようにして製造する：エーテ
ル15ml中の１−（４−シアノブチル）−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドール（1.5ｇ）を
エーテル15ml中のメチルマグネシウムブロミド
0.0103モルの溶液に加え、この混合物を還流温度
で３時間加熱する。冷却後、6N塩酸10mlを滴加
し、この混合物を数時間還流する。反応混合物を
エーテルで洗浄し、3N水酸化ナトリウムで塩基
性にしてPH10〜11にする。エーテルで抽出し、溶
剤を蒸発すると、１−（５−オキソヘキシル）−３
−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールが得
られる；IR1720cm-1、NMR（CDCl3）δ2.0。 例 34 テトラヒドロフラン７mlに溶かした１−（７−
カルボキシヘプチル）−５−クロロ−３−メチル
−２−（３−ピリジル）−インドール塩酸塩（421
mg）を加温し、トリエチルアミン202mg（0.278
ml）で処理する。この溶液を、０〜５℃に冷却し
たテトラヒドロフラン１ml中のエチルクロロホル
メード108mg（0.096ml）の溶液に滴加する。反応
混合物をこの温度で１時間撹拌し、過してトリ
エチルアミン塩酸塩を除去する。液をメタノー
ル10ml中のヒドロキシルアミン塩酸塩（69mg）及
び水酸化ナトリウム（40mg）の溶液で処理する。
この混合物を0.5時間撹拌し、真空中で濃縮する。
残分をエーテル／メタノール（10：１）25mlで処
理し、過する。液を真空中で蒸発し、残留す
る濃稠な油状物をアセトンに溶かし、6.5Nエタ
ノール性塩化水素で処理すると、融点170〜173℃
の１−（７−ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
塩酸塩が得られる。 例 35 エタノール性塩化水素（7.1N、0.14ml）を無水
エタノール２ml中のＮ−フエニル−Ｎ−（５−メ
トキシカルボニルペンチル）−ヒドラジン236mgに
加え、次に３−プロピオニルピリジン135mgを加
える。混合物を還流温度で一夜加熱する。付加的
エタノール性塩化水素（0.62ml）を加え、更に24
時間加熱を続ける。冷却後、混合物を過し、
液を真空中で蒸発する。残分を水10ml中で撹拌
し、1N水酸化ナトリウムで塩基性にしてPH10〜
11にする。この混合物をエーテルで抽出する。抽
出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し
た後、溶剤を蒸発すると、油状物が得られ、これ
は１−（５−エトキシカルボニルペンチル）−３−
メチル−２−（３−ピリジル）−インドールと同定
される。 このエステルを還流温度で2N塩酸10mlで加水
分解し、次に飽和重炭酸ナトリウムでPHを約６に
調節し、エーテルで抽出する。有機抽出液を後処
理すると、例３の１−（５−カルボキシペンチル）
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
（粗製物質の融点111〜113℃）が得られる。 出発原料は下記のようにして製造する：アニリ
ン（2.79ｇ、2.73ml）、メチル６−ブロモヘキサ
ノエート6.27ｇ及び酢酸ナトリウム３水和物
12.24ｇ（0.09モル）を無水エタノール15ml中で
一夜80〜100℃に加熱する。冷却後、混合物を氷
水75ml中に注ぎ、エーテルで抽出する。有機抽出
液を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、
真空中で蒸発すると、Ｎ−（５−メトキシカルボ
ニルペンチル）−アニリンが得られる。 水５ml中の亜硝酸ナトリウム1.4ｇの溶液を０
〜10℃でＮ−（５−メトキシカルボニルペンチル）
−アニリン4.42ｇ、濃塩酸2.9ml及び所望の温度
を保持するため必要な氷の混合物に滴加する。次
に、混合物を室温で１時間撹拌し、次にエーテル
で抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発すると、Ｎ−ニト
ロソ−Ｎ−（５−メトキシカルボニルペンチル）−
アニリンが油状物として得られる。 氷酢酸４ml中の前記Ｎ−ニトロソ誘導体（3.6
ｇ）を水６ml中の亜鉛末3.94ｇに滴加する。発熱
反応により35℃に昇温した後、混合物を室温で２
時間撹拌する。過して亜鉛を除去した後、液
をエーテルで洗浄し、40％水酸化ナトリウムで塩
基性にしてPH10〜11にし、エーテルで抽出する。
抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発すると、粗製油状物が得られる。ヘキサン／
酢酸（５：１）を用いてシリカゲルによりフラツ
シユクロマトグラフイー処理した後、純度約80％
のＮ−フエニル−Ｎ−（５−メトキシカルボニル
ペンチル）−ヒドラジンが得られ、これを前記の
フイツシヤーの閉環に直接使用する。 例 36 １−〔７，７−（ビス−メトキシカルボニル）−
ヘプチル〕−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール（273mg）をメタノール（0.5ml）に溶
かし、1N水酸化リチウム水溶液（1.95ml）を加
える。混合物を室温で１時間撹拌し、次に2.5時
間還流する。澄明な溶液を濃縮乾燥し、残分を水
に溶かし、PHを６〜6.2に調節する。黄色ゴム状
固体が沈殿するから、これをクロロホルムで抽出
する。クロロホルム抽出液を濃縮し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥すると、粗製１−〔７，７−（ビス
−カルボキシ）−ヘプチル〕−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドールが得られる；NMR
（CDCl3）δ10.60（2H）。 粗製ジカルボン酸の試料（28mg）を、0.1N塩
酸（0.1ml）を含むｐ−キシレン（３ml）と共に
0.5時間加熱する。澄明な溶液を室温に冷却する。
沈殿するゴム質物質を水酸化ナトリウム水溶液で
抽出する。水相を分離し、PHを６〜6.2に調節し
た後、酢酸エチル：エーテル（８：２）で抽出す
る。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮
すると、無色の油状物が得られ、これは放置する
と固化し、NMR及びTLCにより例１の化合物と
同一の１−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチ
ル−２−（３−ピリジル）−インドールが得られ
る。 出発原料は下記のようにして製造する：塩化チ
オニル（0.36ml）を０℃で１−（６−ヒドロキシ
ヘキシル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドール（1.37ｇ）と混合する。次に、混合物
を室温で１時間撹拌する。飽和重炭酸ナトリウム
水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出す
る。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。真空中で濃
縮すると、粗製塩化物が油状物として得られる。
シリカゲルクロマトグラフイー（塩化メチレン／
酢酸エチル19：１）で精製すると、１−（６−ク
ロロヘキシル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドールが淡黄色油状物として得られる。
NMR（CDCl3）δ3.30（ｔ、2H）、3.92（ｔ、2H）。 １−（６−クロロヘキシル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール（0.5ｇ）をマロン
酸ジメチル（792mg）、炭酸カリウム（790mg）及
びジメチルホルムアミド（11.6ml）と混合し、混
合物を80〜90℃で窒素ガス下に18時間加熱する。
混合物を氷水（80ml）中に注ぎ、1N塩酸で酸性
にし、エーテルで洗浄する。水層をPH６に調節
し、エーテルで抽出し、これを次に硫酸マグネシ
ウム上に乾燥し、濃縮して、黄色油状物が得られ
る。調製用TLC（クロロホルム／エチルエステル
９：１）で精製すると、１−〔７，７−（ビス−メ
トキシカルボニル）−ヘプチル〕−３−メチル−２
−（３−ピリジル）−インドールが得られる。
NMR（CDCl3）δ3.32（ｔ、1H、3.78（ｓ、6H）、
4.03（ｔ、2H）：IR（neat）1750cm-1。 例 37 乾燥THF（２ml）中の１−（６−クロロヘキシ
ル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ール（165mg）を窒素雰囲気下に乾燥THF（２ml）
中のマグネシウム屑（12mg）に滴加する。沃素の
結晶を添加すると、添加中に反応が開始する。添
加が終了した後、混合物を４時間還流し、次に０
℃に冷却し、15分間撹拌しながらフラスコ中に乾
燥二酸化炭素ガスを吹き込む。混濁した混合物を
1N水酸化ナトリウム５ml中に注ぎ、エーテルで
抽出する。水相をPH６〜6.2に調節し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾
燥し、真空中で濃縮すると、白色固体が得られ、
これは融点106〜107℃の粗製の１−（６−カルボ
キシヘキシル）−３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドールであり、TLC及びNMRにより
例４の化合物と同一である。 例 38 １−（プロプ−２−イニル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール（90mg）を窒素雰囲
気下にTHF（２ml）に溶かし、生じる溶液を−78
℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウムの溶液
（0.024ml、ヘキサン中1.6M）を１分間にわたつ
て注射器より滴加する。−78℃で更に10分間撹拌
した後、橙色混合物にメチルクロロホルメート
（0.031ml）を注加し、室温に加温する。混合物を
次に飽和塩化ナトリウム水溶液中に注ぎ、エーテ
ルで抽出する。抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。真空中で濃縮し、生じる油
状物を、展開溶剤として酢酸エチル：ヘキサン
（１：１）を使用して調製用TLCで精製する。１
−（３−メトキシカルボニル−プロプ−２−イニ
ル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インド
ールが油状物として単離する。NMR（CDCl3）
δ3.73（ｓ、3H）、4.83（ｓ、2H）：IR（CHCl3）
1715、2245cm-1。 出発原料は、下記のようにして製造する：水素
化ナトリウム（50％鉱油分散液、53mg）を窒素ガ
ス下に石油エーテルで洗浄する。洗浄した水素化
ナトリウムを乾燥DMF（２ml）中に懸濁し、
DMF（２ml）中の３−メチル−２−（３−ピリジ
ル）−インドール（208mg）を滴加する。混合物を
更に30分間撹拌し、臭化プロパルギル（220mg）
を滴加する。混合物を更に２時間撹拌し、氷水中
に注ぎ、1N塩酸で酸性にし、エーテルで抽出す
る。水相を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、エー
テルで抽出する。エーテル抽出液を水で、次に飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥する。真空中で濃縮すると、１−
（プロプ−２−イニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドールが得られる。NMR
（CDCl3）δ2.20（ｓ、4H）、4.70（ｄ、2H、Ｊ＝３
Hz）；IR（neat）3200、2120cm-1；酢酸エチル：
ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲルフラツ
シユクロマトグラフイーで精製した後融点104〜
105℃。 例 39 メタノール１ml中の１−（３−メトキシカルボ
ニルプロプ−２−イニル）−３−メチル−２−（３
−ピリジル）−インドール33mgを室温で1N水酸化
リチウム0.3mlで処理すると、１−（３−カルボキ
シプロプ−２−イニル）−３−メチル−２−（３−
ピリジル）−インドールが得られる。IR1720cm
-1。 例 40 前記例に記載したのと同様の方法により、R′1
＝CH3、Pyr＝３−ピリジル及びR4＝OHの一般
式（）の化合物を製造する。
【表】 出発Ｎ−未置換インドールは公知である。化合
物40／10の新規出発原料である５−メチルチオ−
３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドールは
160〜162℃の融点を有する。 例40／９の化合物は、融点176〜178℃の１−
（５−カルボキシペンチル）−５−ベンジルオキシ
−３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
の水素添加分解によつて製造する。出発５−ベン
ジルオキシ−３−メチル−２−（３−ピリジル）−
インドールは融点164〜166℃を有する。 例 41 前記例に記載したのと同様の方法により、R1
＝CH3、Ar＝３−ピリジル、及びＢ＝COOHの
一般式（）の化合物を製造する。
【表】 化合物41／２、41／３及び41／４に関するアル
キル化する出発原料はそれぞれJ.Org.Chem.34巻
2955頁（1969）、米国特許第3984459号明細書及び
Chem.Abstr、83巻166177bに記載されているよ
うにして製造する。 例 42 １−（５−カルボキシペンチル）−３−カルボキ
シ−５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）−イン
ドールを油浴中窒素のもとで融点にて加熱して１
−（５−カルボキシペンチル）−５−ヒドロキシ−
２−（３−ピリジル）−インドール；IR（KBr）：
1710cm-1（Ｃ＝０）を得る。 出発物質は次の様にして製造する。196mgのエ
チルニコチノイルアセテートと192mgの６−アミ
ノカプロン酸エチルとの混合物を120℃〜130℃に
て窒素のもとで18時間加熱する。生成物を分取用
TLC（シリカゲル；クロロホルム／酢酸エチル
９：１）により精製ししてβ−（３−ピリジル）−
β−（５−エトキシカルボニルペンチルアミノ）
アクリル酸エチル（Rf＝0.3）を得る。 １mlの氷酢酸中0.334ｇのβ−（３−ピリジル）
−β−（５−エトキシカルボニルペンチルアミノ）
アクリル酸エチル及び0.108ｇのｐ−ベンゾキノ
ンの溶液（J.Chem.Soc.C1968、1795に記載され
ている一般的方法に従う）を60℃にて４時間加熱
する。この反応混合物を冷却し、10mlの水で稀釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液によりPH７に中
和し、そして塩化メチレンにより抽出する。塩化
メチレン抽出物を乾燥し、蒸発乾固し、そして生
じた生成物を分取用TLC（シリカゲル；酢酸エチ
ル／ヘキサン１：１）により精製して１−（５−
エトキシカルボニルペンチル）−３−エトキシカ
ルボニル−５−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）
−インドール（NMRδ3.95、4.1、8.75）を得る。 10％水酸化ナトリウムより加水分解し常法に従
つて処理した後、１−（５−カルボキシペンチル）
−３−カルボキシ−５−ヒドロキシ−２−（３−
ピリジル）−インドールを得る。 例 43 50mlのテトラヒドロナフタレン中0.01moleの
Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−Ｎ−（３−ニコ
チノイル）−ｏ−エチルアニリン及び２モル当量
のカリウムｔ−ブトキシドの混合物を窒素のもと
で一夜還流加熱する。反応混合物に水を加えて反
応を停止せしめ、そして減圧下で蒸発乾燥する。
得られた混合物に水及び塩化メチレンを加え、そ
して2N塩酸によりPHを５に調整する。塩化メチ
レン層を分離し、水で洗浄し、そして蒸発乾燥す
る。アセトニトリルからの再結晶化により１−
（５−カルボキシペンチル）−３−メチル−２−
（３−ピリジル）−インドール（融点113℃〜114
℃）を得る。 出発物質は次の様にして製造する。3.63ｇのｏ
−エチルアニリン、6.27ｇの６−ブロモヘキサン
酸メチル及び12.24ｇ（0.09mole）の酢酸ナトリ
ウム三水和物を15mlの純エタノール中で80℃〜
100℃にて一夜加熱する。冷却後、この混合物を
75mlの氷水中に注入し、そしてエーテルで抽出す
る。有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、そして真空蒸発によりＮ−（５−メト
キシカルボニルペンチル）−ｏ−エチルアニリン
を得る。 Ｎ−（５−メトキシカルボニルペンチル）−ｏ−
エチルアニリンの溶液を１モル当量のニコチノイ
ルクロリド塩酸塩と共に塩化メチレン中で、３モ
ル当量の炭酸カリウムの存在下で室温にて一夜攪
拌する。この反応混合物を濾過し、そして蒸発に
よりＮ−（５−メトキシカルボニルフエニル）−Ｎ
−（３−ニコチノイル）−ｏ−エチルアニリンを得
る。3N水酸化ナトリウムによる室温での加水分
解及びそれに続くPH３への酸性化によりＮ−（５
−カルボキシペンチル）−Ｎ−（３−ニコチノイ
ル）−ｏ−エチルアニリンを得る。 例１〜例43において製造した本発明の化合物
の、理論収量に対する収率（％）は次の表の通り
であつた。
【表】
【表】 ヒト血小板からのトロンボキサンシンセターゼに
対する作用 試験方法は前記の記載により実施する。即ち、
トロンボキサンシンセターゼ酵素の試験管内抑制
をSun.Biochem.Biophys.Res.Comm.74巻1432頁
（1977）の方法と同様にして証明する。 結 果：
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）； 〔式中R1は水素または低級アルキル基を表わし、
    Arはピリジル基を表わし、R2及びR3はそれぞれ
    独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロ
    キシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アル
    キル基、低級アルコキシカルボニル−低級アルキ
    ル基、または低級アルキルチオ基を表わすか、あ
    るいはR2及びR3は隣接する炭素原子と一緒に低
    級アルキレンジオキシ基を表わし、Ａは炭素原子
    数１〜12個のアルキレン基、炭素原子数２〜12個
    のアルケニレン基、炭素原子数２〜12個のアルキ
    ニレン基、フエニレン基、直接結合、低級アルキ
    レン（チオ若しくはオキシ）−低級アルキレン基、
    低級アルキレン−（チオ若しくはオキシ）−フエニ
    レン基、またはフエニレン−低級アルケニレン基
    を表わし、Ｂはカルボキシ基、低級アルコキシカ
    ルボニル基、カルバモイル基、モノ−若しくはジ
    −低級アルキル−カルバモイル基、ヒドロキシメ
    チル基、ヒドロキシカルバモイル基、５−テトラ
    ゾリル基またはホルミル基を表わし、そして「低
    級」とは７個以下の炭素原子を有する基を意味す
    る。〕 で示されるＮ−置換−２−ピリジルインドール化
    合物、及びその塩。 ２ R1が水素または低級アルキル基を表わし、
    Arがピリジル基を表わし、R2及びR3がそれぞれ
    独立に水素、低級アルキル基、ハロゲン、ヒドロ
    キシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ低級アル
    キル基または低級アルコキシカルボニル−低級ア
    ルキル基を表わし、Ａが炭素原子数１〜12個のア
    ルキレン基、炭素原子数２〜12個のアルケニレン
    基、炭素原子数２〜12個のアルキニレン基、フエ
    ニレン基または直接結合を表わし、Ｂがカルボキ
    シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイ
    ル基、モノ−若しくはジ−低級アルキル−カルバ
    モイル基またはヒドロキシメチル基を表わし、そ
    して「低級」とは７個以下の炭素原子を有する基
    を意味する化合物、及びその塩である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ 一般式（）； 〔式中R′1は水素または低級アルキル基を表わし、
    R′2及びR′3はそれぞれ独立に水素、低級アルキル
    基、ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルキルチオ
    基または低級アルコキシ基を表わすか、または
    R′2及びR′3は隣接する炭素原子と一緒にメチレン
    ジオキシ基を表わし、Pyrは２−、３−または４
    −ピリジル基を表わし、ｍは１〜13の整数を表わ
    し、R4はヒドロキシ基、低級アルコキシ基また
    はアミノ基を表わし、そして「低級」とは７個以
    下の炭素原子を有する基を意味する〕 で示される化合物及びその塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ４ 一般式（）； 〔式中ｎは３〜10の整数を表わし、ｐは０〜４の
    整数を表わし、Pyrは２−、３−または４−ピリ
    ジル基を表わし、R5及びR6はそれぞれ独立にヒ
    ドロキシ基または低級アルコキシ基を表わし、そ
    して「低級」とは７個以下の炭素原子を有する基
    を意味する〕 で示される化合物及びその塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ 一般式（）； 〔式中、R′2及びR′3はそれぞれ独立に水素、低級
    アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシ基、低級
    アルキルチオ基またはヒドロキシ基を表わすか、
    またはR′2及びR′3は隣接する炭素原子と一緒にメ
    チレンジオキシ基を表わし、Ｘは酸素、硫黄また
    は直接結合を表わし、ｑは２〜４の整数を表わ
    し、R7はヒドロキシ基または低級アルコキシ基
    を表わし、Pyrは２−、３−または４−ピリジル
    基を表わし、そして「低級」とは７個以下の炭素
    原子を有する基を意味する、〕 で示される化合物及びその塩である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ６ １−（７−カルボキシヘプチル）−３−メチル
    −２−（３−ピリジル）−インドール及びその塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−（５−カルボキシペンチル）−３−メチル
    −２−（３−ピリジル）−インドール及びその塩で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ １−（４−カルボキシブチル）−３−メチル−
    ２−（３−ピリジル）−インドール及びその塩であ
    る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ １−（５−カルボキシペンチル）−５−クロロ
    −３−メチル−２−（３−ピリジル）−インドール
    及びその塩である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 １０ 医薬賦形剤と一緒に次の一般式（） 〔式中R1は低級アルキル基を表わし、Arはピリ
    ジル基を表わし、R2及びR3はそれぞれ独立に水
    素、ハロゲンまたはカルボキシ低級アルキル基を
    表わし、Ａは炭素原子数１〜12個のアルキレン
    基、フエニレン基または直接結合を表わし、Ｂは
    カルボキシ基、カルバモイル基またはヒドロキシ
    メチル基を表わし、そして「低級」とは７個以下
    の炭素原子を有する基を意味する、〕 で示されるＮ−置換−２−ピリジルインドール化
    合物、又はその塩を含むトロンボキサン−シンセ
    ターゼ抑制医薬製剤。 １１ 前記一般式（）のＮ−置換−２−ピリジ
    ルインドール化合物として、１−（７−カルボキ
    シヘプチル）−３−メチル−２−（３−ピリジル）
    −インドール又はその塩を含んで成る特許請求の
    範囲第１０項に記載の医薬製剤。 １２ 次の一般式（）； 〔式中R1は低級アルキル基を表わし、Arはピリ
    ジル基を表わし、R2は水素を表わし、R3は水素、
    ハロゲン、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カ
    ルボキシ低級アルキル基又は低級アルコキシカル
    ボニル−低級アルキル基を表わし、Ａは炭素原子
    数１〜６個のアルキレン基、直接結合、低級アル
    キレン−オキシ−フエニレン基またはフエニレン
    −低級アルケニレン基を表わし、Ｂはカルボキシ
    基、低級アルコキシカルボニル基、又はヒドロキ
    シメチル基を表わし、そして「低級」とは７個以
    下の炭素原子を有する基を意味する〕で示される
    化合物、及びその塩の製造方法において、 一般式（）； 〔式中Ｘは水素又はアルカリ金属を表わし、R1、
    R2、R3及びArは前記のものを表わす〕の化合物
    を 一般式（）； HO−CH2−Ａ−Ｂ （） 〔式中Ａ及びＢは前記のものを表わす〕の化合物
    のハロゲン誘導体と縮合させ、そして必要に応
    じ、この方法において障害となる反応性基を予め
    保護し、そして所望により、Ｂが低級アルコキシ
    カルボニル基である式（）の得られた化合物を
    加水分解によりＢがカルボキシ基である式（）
    の他の化合物に転換し、そして所望により一般式
    （）の得られた化合物を本発明の他の化合物に
    変え、そして／または所望により得られた遊離化
    合物を塩に変えるか、または得られた塩を遊離化
    合物若しくは他の塩に変えることを特徴とするＮ
    −置換−２−ピリジルインドール化合物の製造方
    法。 １３ 次の一般式（）； 〔式中R1は低級アルキル基を表わし、Arはピリ
    ジル基を表わし、R2及びR3は水素を表わし、Ａ
    は炭素原子数４〜６個のアルキレン基を表わし、
    Ｂはカルボキシ基又は低級アルコキシカルボニル
    基を表わし、そして「低級」とは７個以下の炭素
    原子を有する基を意味する〕 で示される化合物、及びその塩の製造方法におい
    て、一般式（）； 〔式中Ar、R1、R2、R3、Ａ及びＢは前記のもの
    を表わす〕の化合物を閉環させ、そして必要に応
    じ、この方法において障害となる反応性基を予め
    保護し、そして所望により、Ｂが低級アルコキシ
    カルボニル基である式（）の得られた化合物を
    加水分解によりＢがカルボキシ基である式（）
    の他の化合物に転換し、そして所望により一般式
    （）の得られた化合物を本発明の他の化合物に
    変え、そして／または必要に応じ得られた遊離化
    合物を塩に変えるか、または得られた塩を遊離化
    合物若しくは他の塩に変えることを特徴とするＮ
    −置換−２−ピリジルインドール化合物の製造方
    法。 １４ 次の一般式（）； 〔式中R1は低級アルキル基を表わし、Arはピリ
    ジル基を表わし、R2及びR3は水素を表わし、Ａ
    は炭素原子数４〜６個のアルキレン基を表わし、
    Ｂはカルボキシ基を表わし、そして「低級」とは
    ７個以下の炭素原子を有する基を意味する〕 で示される化合物、及びその塩の製造方法におい
    て、一般式（）； 〔式中Ar、R1、R2、R3、Ａ及びＢは前記のもの
    を表わす〕の化合物を閉環し、そして所望によ
    り、この方法において障害となる反応性基を予め
    保護し、そして／又は所望により、一般式（）
    の得られた化合物を本発明の他の化合物に変え、
    そして／または所望により得られた遊離化合物を
    塩に変えるか、または得られた塩を遊離化合物若
    しくは他の塩に変えることを特徴とするＮ−置換
    −２−ピリジルインドール化合物の製造方法。 １５ 次の一般式（）； 〔式中R1は低級アルキル基を表わし、Arはピリ
    ジル基を表わし、R2及びR3は水素を表わし、Ａ
    は炭素原子数３〜６個のアルキレン基又はフエニ
    レン基を表わし、Ｂはカルボキシ基又は５−テト
    ラゾリル基を表わし、そして「低級」とは７個以
    下の炭素原子を有する基を意味する〕 で示される化合物、及びその塩の製造方法におい
    て、 一般式（ａ）； 〔式中Ａ、Ar、R1、R2及びR3は前記のものを表
    わし、Ｃは基Ｂとは異なるが、基Ｂに変わりうる
    基を表わす〕の化合物において (a) シアノ基である基Ｃをアルカリ金属アジドと
    の反応により５−テトラゾリル基である基Ｂに
    変え、又は (b) シアノ基である基Ｃを加水分解によりカルボ
    キシ基である基Ｂに変え、又は (c) アセチル基である基Ｃをハロゲン及びアルカ
    リ金属水酸化物との反応によりカルボキシル基
    である基Ｂに変え；そして必要に応じ、この方
    法において障害となる反応性基を予め保護し、
    そして／又は所望により一般式（）の得られ
    た化合物を本発明の他の化合物に変え、そし
    て／または所望により得られた遊離化合物を塩
    に変えるか、または得られた塩を遊離化合物若
    しくは他の塩に変えることを特徴とするＮ−置
    換−２−ピリジルインドール化合物の製造方
    法。 １６ 次の一般式（）； 〔式中R1及びR2は水素を表わし、Arはピリジル
    基を表わし、R3はヒドロキシ基を表わし、Ａは
    炭素原子数４〜６個のアルキレン基を表わし、Ｂ
    はカルボキシ基を表わす〕 で示される化合物、及びその塩の製造方法におい
    て、一般式（XI）； 〔式中Ａ、Ar、Ｂ、R2及びR3は前記のものを表
    わす〕の化合物を脱炭酸し、そして必要に応じ、
    この方法において障害となる反応性基を予め保護
    し、そして／または所望により得られた遊離化合
    物を塩に変えるか、または得られた塩を遊離化合
    物若しくは他の塩に変えることを特徴とするＮ−
    置換−２−ピリジルインドール化合物の製造方
    法。
JP57203514A 1981-11-19 1982-11-19 Ｎ−置換−２−ピリジルインド−ル化合物、該化合物を含む医薬製剤、及び該化合物の製造方法 Granted JPS5892677A (ja)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4511573A (en) * 1983-05-17 1985-04-16 Ciba-Geigy Corporation 3-Substituted-2-(heteroaryl) indoles
GB8524157D0 (en) * 1984-10-19 1985-11-06 Ici America Inc Heterocyclic amides
US4675332A (en) * 1984-12-10 1987-06-23 Warner-Lambert Company Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
US4609733A (en) * 1984-12-27 1986-09-02 Ciba-Geigy Corporation 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
GB8626297D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Pharmaceutical compositions
GB8626296D0 (en) * 1986-11-04 1986-12-03 Ici Plc Therapeutic agents
GB9319100D0 (en) * 1993-09-15 1993-11-03 Pfizer Ltd 3-(3-pyridinyl)h-indoles
CA2140722A1 (en) * 1994-01-24 1995-07-25 Joseph A. Jakubowski Beta-carboline thromboxane synthase inhibitors
US6828344B1 (en) * 1998-02-25 2004-12-07 Genetics Institute, Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
GB0307891D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
AR072297A1 (es) * 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
SG11202005513TA (en) * 2017-12-15 2020-07-29 Bristol Myers Squibb Co Substituted indole ether compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3468894A (en) * 1966-11-29 1969-09-23 Geigy Chem Corp Certain 2-pyridyl-substituted indole derivatives
DE2909779A1 (de) * 1979-03-13 1980-09-18 Thomae Gmbh Dr K Neue indolderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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