JPH03188042A - キノン誘導体 - Google Patents

キノン誘導体

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JPH03188042A
JPH03188042A JP2237051A JP23705190A JPH03188042A JP H03188042 A JPH03188042 A JP H03188042A JP 2237051 A JP2237051 A JP 2237051A JP 23705190 A JP23705190 A JP 23705190A JP H03188042 A JPH03188042 A JP H03188042A
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克也 田上
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滋樹 日比
Junichi Nagagawa
純一 永川
Kazuo Hirota
和雄 広田
Takaharu Hishinuma
宇春 菱沼
Kaname Miyamoto
宮本　要
Teiji Yamanaka
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Hiromitsu Yokohama
廣光 横浜
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勉 吉村
Toru Horie
透 堀江
Hashinori Akita
秋田　端典
Koichi Katayama
片山　幸一
Isao Yamatsu
功 山津
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬として優れた作用を有するベンゾキノン
誘導体に関する。
更に詳しくは、肝疾患治療薬として有用な新規なベンゾ
キノン誘導体に関する。
（発明の背景および先行技術） 肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。
現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝臓障害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であるが、経口では無効であるという欠点がある。
このような状況から安全性が高く、経口で有効な優れた
薬剤の開発が渇望されている。
このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。
その結果、下記に示すベンゾキノン誘導体が所期の目的
を達成できることを見い出し本発明を完成した。
医薬としての作用を有するとされるベンゾキノン誘導体
は、例えば特開昭６２−２２３１５０　、特開昭６２−
２２３１５０　、特開昭５８−１７７９３４などがあげ
られる。
特開昭６２−２２３１５０は、本発明化合物（Ｉ）とは
化学構造を異にする上、抗喘息作用を有するとされてお
り、本発明化合物とは医薬作用において異なる。
特開昭５８−１７７９３４も、ベンゾキノン誘導体を開
示しているが、薬効、化学構造の点においていずれも本
発明化合物と異なる。
更に、特開昭６３−１８５９２１は、ベンゾキノン骨格
をする、肝疾患治療剤を開示しているが、本発明化合物
とはその構造を異にする。
（発明の構成および効果） 本発明化合物は、次の一般式（Ｉ）で表わされるベンゾ
キノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩である
。
Ｒ５は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基ま
たは低級アルコキシ基を意味する。）で示される基また
は式 または相異なる水素原子、低級アルキル基または低級ア
ルコキシ基を意味し、Ｘ、Ｙは同一または相異なる水酸
基、式−（ＯＣＨ２）ｒＯＲ’　　（式中ｎは０または
１を意味し、Ｒ６は低級アルキル基を意味する）で表わ
される基、またはアシル基を意味する。
Ｒ１は炭素数２〜２０のアルキル基、シクロアルキル基
、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキニ
ル基、アリールアルキル基、式−（ＣＨ，ｈ；−ＣＮ　
　（式中ｐは１〜１０の整数を意味する）で示される基
、ヘテロアリールアルキル基、式−（ＣＨｚ）−ＴＡ　
　（式中ｑは１〜６の整数を意味し、（０）。
１ Ａは式−３−Ｒ’　　（式中ｒはＯまたは１〜２の整数
を意味し、Ｒ７は低級アルキル基、シクロアルキル基、
またはアリール基を意味する）で示される基、または式
−〇−Ｒ”　　（式中Ｒ１は低級アルキル基、またはア
リール基を意味する）で示される基を意味する）で示さ
れる基、または式−（ＣＨｚ−ＣＬ−０）ｒｃｔｌｓ　
　（式中Ｓは１〜３の整数を意味する）で示される基、
を意味する。
Ｒ２は、式−０Ｒ８（式中Ｒ８は水素原子または低級ア
ルキル基、ヘテロアリール基または武具なる水素原子、
低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはＲ’、Ｒ
”は、それらが結合している窒系原子と一緒になって、
更に窒素原子、酸素原子を含んでもよい環を形、成する
ことができる。
この環は置換基を有していてもよい）で示される基を意
味する。
本発明の上記の定義において、Ｒ３，Ｒ４Ｒ’　　Ｒ’
　　Ｒ’　　Ｒ＠にみられる低級アルキル基とは、１〜
８の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、例えばメチル基
、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、
イソブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基
、ペンチル基（アミル基）、イソペンチル基、ネオペン
チル基、ｔｅｒ　ｔ−ペンチル基、ｌ−メチルブチル基
、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１．２−
ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｌ
−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチ
ルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジ
メチルブチル基、２．２−ジメチルブチル基、１．３−
ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３
−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチル
ブチル基、１．１．２−　）リメチルブロビル基、１，
２．２−トリメチルプロピル基、■−エチルー１−メチ
ルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピルヘプチ
ル基、オクチル基などを意味する。これらのうち好まし
い基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基などを挙げることができる。
Ｒ’　　Ｒ’　　Ｒ５の定義における低級アルコキシ基
とは、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基など
上記の低級アルキル基から誘導される低級アルコキシ基
を意味するが、これらのうち最も好ましい基としてはメ
トキシ基をあげることができる。
Ｒｊ　　Ｒ４Ｒ５の好ましい組みあわせは、Ｒ５がメチ
ル基であり、Ｒ３、Ｒ４のいずれもがメトキシ基である
場合、Ｒ３、Ｒ４、ＲＳがいずれもメトキシ基である場
合、Ｒ３がメトキシ基であり、Ｒ４がエトキシ基であり
、Ｒｓがメチル基である場合などをあげることができる
。
Ｒ１の定義におけるアルキル基は、炭素数２〜２０を存
するアルキル基を意味するが、これらの中で好ましいア
ルキル基は、炭素数２〜１２を有するアルキル基であり
、これらのうち最も好ましいアルキル基としては炭素数
７〜１２を有するアルキル基をあげることができる。
シクロアルキル基とは、例えば炭素数３〜６を有するシ
クロアルキル基を意味する。
シクロアルキルアルキル基として、好ましい基としては
、上記の炭素数３〜６のシクロアルキル基から誘導され
たシクロアルキルメチル基をあげることができる。
アルケニル基とは、アルキル基のいずれかの部分に一つ
または二つ以上の二重結合を有する基をいうが、好まし
い基としては例えば次のような基をあげることができる
。
Ｈ （ＣＨｚ）７Ｃ＝　　ＣＣＨ２ＣＨ３ −ＣＨｚ−Ｃｕｔ−ＣＯ−ＣＨｚ−ＣＨｚ−ＣＨ＝Ｃ−
ＣＨｓアルキニル基とは、アルキル基のいずれかの部分
に一つまたは二つ以上の三重結合を有する基をいうが、
例えば次のような基をいう。
−÷ＣＨｚ）Ｔ−ＣＥ　Ｃ１ｌ アリールアルキル基として、代表的な基としては、例え
ばフェニル環がメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、メトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、カル
ボキシル基、ハロゲンなどで１つまたは２つ以上置換さ
れていてもよいベンジル基をあげることができる。
ヘテロアリールアルキル基として、代表的な基としては
、例えばヘテロ環が、メチル基などの低級アルキル基、
メトキシ基などの低級アルコキシ基、水酸基、ハロゲン
などで置換されてもよいヘテロアリールメチル基をあげ
ることができる。この場合、ヘテロアリール基としては
、チアゾリル基、ピラニル基、チアジアゾリル基、ピリ
ジル基など窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を含ん
だヘテロアリール基をあげることができる。
式　−（ＣＨｚ）ｒ−ＣＮ　　　（式中ｐは１〜１０の
整数を意味する）で表わされる基において、ｐは１〜４
の整数の場合が最も好ましい。
式　（ｃＨｚｈ−Ｂ　　（式中ｑ、Ｂは前記の意味を有
する）で表わされる基において、ｑは÷１〜４の整数の
場合が最も好ましい。またＢの定義において、Ｒ７とし
ては、メチル基、シクロヘキシル基、フェニル基などが
好ましい基としてあげることができる。
Ｘ、Ｙがいずれも水酸基である場合は、本発明化合物は
ハイドロキノン系化合物である。
Ｘ、Ｙの定義において、Ｒ４はメチル基である場合が最
も好ましく、更にアシル基とは、脂肪族、芳香族、複素
環から誘導されたアシル基のいずれでもよいが、これら
のうち好ましいアシル基としては、ホルミル、アセチル
、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、
ピバロイルなどの低級アルカノイル基、ベンゾイル基、
トルオイル、ナフトイルなどのアロイル基、フロイル、
ニコチノイル、イソニコチノイルなどのヘテロアロイル
基などを挙げることができる。好ましいアシル基として
は、炭素数１〜６を存する低級アルキル基から誘導され
たアシル基、すなわち、アセチル基、プロピオニル基、
ブタノイル基などをあげることができる。
薬理学的に許容できる塩とは、塩酸塩、臭化水素塩、硫
酸塩、燐酸塩などの無機酸塩、例えば酢酸塩、マレイン
酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機酸塩、又は例
えばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの
アミノ酸との塩などを挙げることができる。
更に化合物によっては、Ｎａ、　　Ｋ、　Ｃａ、　Ｍｇ
などの金属塩をとることがあり、本発明の薬理学的に許
容できる塩に包含される。
また、本発明化合物は、例えばその化学構造から明らか
な如く、二重結合を有するので幾何異性体（シス体、ト
ランス体）が存在しうるが、いかなる異性体も本発明の
範囲に包含されることはいうまでもない。
次に本発明化合物を製造する際の、代表的な製造方法に
ついて以下に示す。
盟遣方抜上 （（Ｉｆ）　　（ＩＩＩ）において、Ｘ、Ｙ、Ｒ’　、
Ｒ”Ｒ３，Ｒ’はいずれも前記の意味を有する〕上記の
反応式において、化合物（Ｉｆ）および（Ｉ［）はいず
れも本発明化合物であるが、これらは上記反応式で明ら
かな如く、化合物（ＩＩＩ）で表わされるベンゾキノン
誘導体は、化合物（ＩＩ）で表わされるハイドロキノン
誘導体に酸化剤を作用せしめて製造することができ、−
力比合物（ＩＩ）は、化合物（Ｉ［Ｉ）を還元すること
によって製造することが可能である。
化合物（ｎ）で表わされるハイドロキノン誘導体を酸化
する場合、酸化剤としては例えば塩化第二鉄・六水和物
または酸化鉛などの酸化剤を用いる。この場合、酸化剤
は、ハイドロキノン体に対し３〜１０倍モル程度が好ま
しく、また溶媒としては、例えばベンゼン、酢酸エチル
、ジオキサン、エタノール、１．２−ジメトキシエタン
およびこれらの含水溶媒などが好ましく用いられる。反
応は反応温度Ｏ〜８０″Ｃ１好ましくは２０〜４０（”
Ｃ）のちとにおこなわれる０反応時間は通常１〜１２時
間程度である。
逆に、キノン体を還元して目的物質の一つであるハイド
ロキノン体を得る際、用いる還元剤としては、例えば水
素化ホウ素ナトリウム、ハイドロサルファイドナトリウ
ムなどが好ましく用いられる。溶媒としては、エタノー
ル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、１，２−ジメト
キシエタンおよびこれらの含水溶液などが好ましく用い
られる０反応温度は、０〜４０°Ｃが好ましく、更に好
ましくは０〜２０℃である。
襲１α’ＥＪＬ２− 本発明の目的化合物の一つであるハイドロキノン体（ｎ
）は、次の方法によっても製造することができる。
（一連の式において、Ｒ’、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ＲＳ、Ｘ
およびＹは前記の意味を有する）すなわち、一般式（Ｉ
ＩＩ）で表わされるアルデヒド誘導体と、一般式（ＩＶ
）で表わされるホスホネートとを塩基の存在下にウイテ
ッヒ反応（例えばＪ、Ａ、Ｃ，Ｓ、、益、　１７３３（
１９６１）参照）せしめて一般式（ｎ）で表わされる目
的物質（ＩＩ）を得ることができる。
本反応において塩基としては例えば水素化ナトリウム、
水素化カリウムなど′のアルカル金属水素化物、ナトリ
ウムメチラート、ナトリウムエチラート、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウムなどのアルカリ金属アルコラードなどが
用いられる。好ましい反応溶媒としては、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミドなどを
あげることができる。反応温度は、０−１００℃であり
、更に好ましくは、２０〜８０″Ｃである。
１１友法Ｊ− 一般式（ｎ）で表わされるハイドロキノン体においてＸ
、Ｒ”のいずれもが水酸基である場合は次に示す方法に
よっても製造することが可能である。
（一連の式において、Ｒ１，Ｒコ、Ｒ’　、Ｒ５Ｙは前
記の意味を有し、Ｒｌ　ｌ　、　Ｒｌ　ｔは低級アルキ
ル基を意味する。） すなわち、一般式（Ｖ）で表わされる化合物を、常法に
よりアルカリケン化し、得られた一般式（Ｖｌ）で表わ
される化合物を脱メトキシメチル化し、目的物質の一つ
である一般式（■）で表わされる化合物を得る。
ケン化は、通常用いられるアルコール性苛性ソーダ、苛
性カリなどを用いておこなわれる。また脱メトキシメチ
ル化は、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、パラトルエンスル
ホン酸、カンファースルホン酸などの有機酸の存在下、
例えばアセトン、ジオキサン、ジメトキシエタンおよび
これらの含水溶液中でおこなわれる。反応温度としては
、２０〜８０°Ｃが好ましい。
本方法によって得られた化合ＩＩ（■）は、例えば製造
方法１に示したと同様な方法により酸化することにより
、容易に本発明の目的物質の一つである一般式（■）で
表わされる化合物を得ることができる。
（一連の式において、Ｒ１，Ｒ３、Ｒ４、Ｙはいずれも
前記と同様の意味を有する） 上記の目的物質の一つである化合物（■）は、前記の一
般式（Ｖ）で表わされる化合物を酸化しても得ることが
できる。
基である場合は、次の製造方法によっても得ることがで
きる。
１ 八−ＣＨ＝Ｃ−Ｃ００Ｈ （ＩＸ） （一連の式において、Ｒ’、Ｒ３，Ｒ’、Ｙ。
Ｒ１１，ＲＩ２は前記の意味を有する）酸化方法として
は、例えば塩化第二鉄・六水和物などの酸化剤を用いて
直接酸化することにより、脱メトキシメチル化と酸化が
同時に進行し、−挙に本発明の目的物質の一つである一
般式（■）で表わされるキノン体を得ることができる。
（Ｒ”　　Ｒ”は前記の意味を有する）で示される（一
連の式中Ａ、Ｒ’　、Ｒ’　、ＲＩｏは前記の意味を有
する） すなわち、一般式（ＩＸ）で示されるカルボン酸または
その反応性誘導体を一般式（Ｘ）で表わされるアミノ化
合物に反応させてアミド化することにより目的化合物の
一つである化合物（ＸＩ）を得ることができる。
化合物（ＩＸ）の反応性誘導体としては、酸クロライド
、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイ
ミドなどとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル
炭酸やｐ−）ルエンスルホン酸などとの混合酸無水物等
が挙げられる。
化合物（ＩＸ）として遊離のカルボン酸を用いるトキハ
、ジシクロへキシルカルボジイミドや１，１゛−カルボ
ニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に反応させるの
が好ましい。
反応は、化合物（ＩＸ）又はその反応性誘導体と化合物
（Ｘ）をほぼ等モル或いは一方をやや過剰モルで用い、
反応に不活性な有機溶媒、例えばピリジン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエン
、キシレン、メチレンクロライド、ジクロルエタン、ク
ロロホルム、ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセ
トニトリル等の溶媒中で行われる。
反応性誘導体の種類によっては、反応に際し、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリンや炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の
塩基を添加するのが反応を円滑に進行させる上で有利な
場合がある。
反応温度は、反応性誘導体の種類によって異なり、特に
限定されない。
なお、製造方法４によって製造されたハイドロキノン誘
導体、キノン誘導体は、製造方法１に記載した方法によ
って酸化、還元することにより、それぞれキノン誘導体
、ハイドロキノン誘導体を得ることができる。
目的物質がハイドロキノン体であり、Ｘが水酸基であり
、Ｙが式−ＯＲ”（式中Ｒｌ　２は低級アルキル基を意
味する）で示される基である場合を具体的に示せば以下
のとおりである。
の　Ｕ告 （１）製造方法２において、出発物質として用いられる
一般式（ＩＶ）で表わされる化合物は、例えば次の製造
方法で得ることができる。
（ＣｚＨｓＯ）　３Ｐ　　　　　　　　　　（Ｘ　Ｖｌ
　）＋ １ Ｒ’−Ｃ８−Ｃ−Ｒ” （Ｘ■） ↓ （一連の式中Ｒ’　、Ｒ”は前記の意味を有し、Ｘはハ
ロゲン原子を示す） すなわち、トリエチルホスファイトと、α−ハロゲン化
カルボン酸誘導体（Ｘ■）との反応により得ることがで
きる。
またＲ２が式−ＯＲ”　　（式中Ｒ１１は前記の意味を
有する）で示される基である場合は、次の方法によって
も得ることができる。
１ （ＣＪｓＯ）ｒ−Ｐ　　ＣＨｚＣＯＯＲ’（ＸＩＸ） （一連の式中Ｒ１，Ｒ＠は前記の意味を有し、Ｘはハロ
ゲン原子を意味する） すなわち、トリエチルホスホノ酢酸エステル（ＸＩＸ）
を、塩基の存在下に、ハロゲン化アルキルによりアルキ
ル化することにより容易に合成ｊることか可能である（
　Ｊ、　Ｑｒｇ、　Ｃｈｅｒａ、　３０　　、２２［（
１９６５）参照）。
この際塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムメトキシド
、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリなど
のアルカリ金属アルコラードを用いる。溶媒としては、
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、１．２−
ジメトキシエタンなどが好ましい。反応温度は、２０〜
８０°Ｃであり、好ましくは４０〜６０°Ｃである。
（２）製造方法２において、用いられる出発物質（ＩＩ
Ｉ）は例えば次のような製造方法で得ることができる。
すなわち、一般式（ＸＸｎ）で表わされるハライド（Ｈ
ａｌは、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する）に、アル
キル金属から生成されるアニオン、常法によりホルミル
化剤を作用させることにより得ることができる。アルキ
ル金属としては、例えばブチルリチウム、５ｅｃ−ブチ
ルリチウム、ＬＤＡなどが用いられ、ホルミル化剤とし
ては例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムア
ニリドなどが用いられる。本反応の際、用いられる溶媒
としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタンなどが好ましく用いられる。
また反応温度は、対−８０〜０°Ｃであり、好ましくは
−６０〜−３０℃である。
上記の方法において、出発物質として用いられる化合物
（ＸＸｎ）のうち、Ｒ３Ｒ“かいずれも低級アルコキシ
基であり、Ｒ５がメチル基であり、Ｘがメトキシメチル
オキシ基であり、Ｙがアルコキシ基である化合物は、例
えば次のような方法で製造することができる。
ｐ１３ ＯＲ” ＯＲ′３ （一連の式中ＲＩｌ、　　Ｒ１４は低級アルキル基を意
味する） すなわち、没食子酸のトリアルキルエーテル（ＸＸＩ［
Ｉ）を、酢酸−濃臭化水素酸の混合溶媒中加熱すること
により、４位のエーテルのみを選択的に、解裂せしめる
と、一般式（ＸＸＩＶ）で表わされる化合物に導くこと
ができる。
次いでこれに塩基存在下、適当なハロゲン化アルキルを
作用させることにより、エーテル化とエステル化が同時
に進行し、一般式（ＸＸＶ）で表わされる化合物が得ら
れる。塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等のアルカリ金属水素化物および、炭酸ソーダ、炭酸
カリ等のアルカリ金属炭酸塩等を用いることができる。
溶媒は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが好ましく、反
応温度は３０’〜８０°で行われる。これをアルカリケ
ン化した後、常法によりブロム化することによりブロム
体（ＸＸ■）を得ることができる。このブロム体は、マ
イヤーらの方法（Ｃｈｅｔａ、　Ｂｅｒ、、ＦＪ３　、
５１Ｈ１９５６））に従い触媒量の金属銅の存在下、濃
アルカリ水溶液中で、加熱。
還流することにより、フェノール化合物（ＸＸ■）に変
換できる。
（ＸＸ■）は南らの方法（Ｃｈｅ＋ｗ、　Ｐｈａｒｍ、
　Ｂｕｌｌ、。
冊（５）　１６４８　（１９８０）　）に従い、塩基存
在下、クロロ炭酸エチルやクロロ炭酸イソブチル等のハ
ロゲン化炭酸エステルと反応させることにより、混合酸
無水物とし、これを水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホ
ウ素リチウムなどに′より還元して、一般式（ＸＸＩＸ
）で表わされる化合物を得る。塩基としては、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等の
有機塩基や炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのＷ：機
塩基が用いられる。溶媒としては、テトラヒドロフラン
、エーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン等が用いら
れ、反応温度は０６〜３０℃が好ましい。
（ＸＸＩＸ）は、さらに、常法によりブロム化、メトキ
シメチル化することにより目的化合物（ＸＸＸ　Ｉ　）
へと変換できる。ブロム化は、クロロホルム、ベンゼン
、メタノール、酢酸エチル等の溶媒中、０°〜３０°Ｃ
の反応温度で行われる。
メトキシメチル化は、ジメチルホルムアミド、ジメチル
アセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジクロロメタン、トルエン等
の溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアル
カリ金属水素化物および、ジイソプロピルエチルアミン
、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基存在下、（ＸＸ
Ｘ）をクロロメチルメチルエーテルを反応させることに
より行われる。
前記の方法により得られたブロム体（ＸＸＸＩ）は、次
に示すように常法によりホルミル化することによりホル
ミル化合物（ＸＸＸＩＩ）を得ることができる。
（上記の式中Ｒ１３，ＲＩ４は低級アルキル基を意味す
る） また、製造方法２において、一般式（ＩＩ［）で表わさ
れる化合物において、Ｒ３，Ｒ３、Ｒ４がいずれも低級
アルコキシ基であり、Ｘが低級アルコキシ基であり、Ｙ
がメトキンメチルオキシ基である場合は、次の方法によ
っても製造することができる。
ＯＣＨｚＯＣＥＩｓ ＯＣＨｔＯＣＨｓ （一連の式中Ｒ＋Ｓ、ＲＩ６はいずれも低級アルキル基
を意味する） すなわち、３．４．５−トリアルコキシフェノール（Ｘ
ＸＸＩＩ［）を前記と同様な方法でメトキシメチル化し
た後、アルキル金属により、アニオンを生成せしめ、こ
れとホルミル化剤との反応により、ホルミル化合物（Ｘ
ＸＸＶ）に導くことができる。
この際、反応溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラ
ン等が用いられ、反応温度は０°Ｃ〜３０°Ｃが好まし
い。次いでこのホルミル化合物（ＸＸＸＶ）を過酸との
バイヤービリガー反応により、０−ホルミル化合物が得
られ、これを加水分解して得られるフェノール化合物を
そのままアルキル化することより一般式（ＸＸＸＶＩ）
で表わされる化合物を得る。バイヤービリガー反応にお
ける過酸としては、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロル過
安息香酸等が用いられる。また、反応溶媒としては、ジ
クロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等が望ま
しく、反応温度は、０°Ｃ〜２０°Ｃが好ましい。この
（ＸＸＸＶＩ）は、前記方法で再度ホルミル化すること
によりホルミル化合物（ＸＸＸ■）に容易に導くことが
できる。
次に本発明化合物の効果を詳述するため、本発明化合物
の代表化合物について薬理実験例を示す。
１、実験方法 体重１８０ｇの前後のフィシャー系（Ｆｉｓｃｈｅｒ系
）（Ｆ　３４４）雄性ラットにＧａ１Ｎ　３００　ｍｇ
／Ｋｇを皮下投与し、肝障害を惹起させた。各試験化合
物は０．５％メチルセルロース水溶液に懸濁し、１００
　ｔａｇ／Ｋｇの用量をＧａ１Ｎ投与１時間後に経口投
与した。
Ｇａ１Ｎ投与４８時間後にラット連部より採血し、血液
凝固時間をヘパブラスチンテスト（ＨＰＴ）により測定
すると共に、血漿中のＧＰＴ活性を酵素法により測定し
た。
Ｇａ１Ｎによる肝障害に対する各試験化合物の肝障害の
抑制率を表１に示した。
２、実験結果 結果を表１に示す。表１における化合物Ｎαは、下記表
４および表５に示されている化合物Ｎαを意味する。
表 １（その１） 表 １ （その２） 表 （その４） 表 （その３） 表 （その５） 実ｍ １．実験方法 ５週令雄性Ｂａ　ｌｂ／ｃマウスにＰ、ａｃｎｅｓ加熱
死菌を１　ｔａｇ／ｍｏｕｓｅ静注し、７８後ＬＰＳを
１　ｕｇ／ｍｏｕｓｅ追加静注して致死を伴う肝障害を
惹起させた。試験化合物は０．５％メチルセルロースに
懸濁し、１００麟ｇ／Ｋｇの用量をＬＰＳ静注ｌＯ分前
に経口投与した。
ＬＰＳ静注２４時間後に生存率および生存例の血漿中Ｃ
ＰＴ活性を測定した。
Ｐ、ａｃｎｅｓ−ＬＰＳによる致死および肝障害に対す
る各試験化合物の生存率および血漿中ＧＰＴ活性を表２
に示した。
２、実験結果 結果を表２に示す。
表２の化合物隘は、表１の場合と同様、後記表４〜５の
化合物はである。
表 （その２） （その３） 表　２（その４） 表　２（その５） 実１１１支 ７週令の雄Ｓ／！ｃ：ＳＤ系ラットを使用し、本発明化
合物（下記）に示す実施例における実施例４の化合物、
実施例１５における化合動磁１３７および実施例１５に
おける化合物Ｍａｌ　４２）を−週間経口投与（投与量
３００■／ｋｇ）したところ、いずれの化合物も死亡例
を認めなかった。
実験例１．２から本発明化合物は、肝疾患治療剤として
高い有用性を有することが明らかとなった。
従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障害
の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例えば
慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウィルス性肝
炎、アルコール性肝炎、黄度、更にはそれらの終末像で
ある肝硬変の治療或いは予防に使用することができる。
更に本発明化合物は実験例３で明らかな如く、毒性が極
めて低く、安全性が高い、従って、本発明化合物は疾患
の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が多
いが、この意味でも本発明は価値が高い。
本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場合
、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経
口的に投与してもよいし、また坐剤、注射剤、外用剤、
点滴剤として非経口的に投与してもよい、投与量は症状
の程度、年齢、肝疾患の種類などにより著しく異なるが
、通常成人１日当たり約０．１■〜ｔ、ｏｏｏ■、好ま
しくは２■〜５００■、更に好ましくは５〜１５０■を
１日１〜数回にわけて投与する。
製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。
すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
側、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセル
ロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラ
ツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキスト
リン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、
シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加
することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては
、ココア末、ハツカ脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮
末等が用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼ
ラチン衣、その他必要により適宜コーティングすること
は勿論差し支えない。
注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりｏＨ調整
剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法に
より皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。
以下に、本発明の具体的な代表的実施例を掲げるが、本
発明がこれらのみに限定されることがないことは言うま
でもない。
本発明化合物は、二重結合を有するので、シス体、トラ
ンス体が考えられる。下記実施例においては特に指示が
ない限りトランス体である。
なお、本発明の目的物質を製造するための最終工程を実
施例とするが、該実施例をおこなう際に用いる出発物質
については、実施例に先立って参考例として述べる。
また、化学構造式中、次の記号はそれぞれ次のような意
味を有する。
Ｍｅ：メチル基 Ｅｔ：エチル基 ｎ−Ｐｒ　　　：ｎ−プロピル基 ＭＯＭＯ：メトキシメチルオキシ基 １ｓｏ−Ｐｒ　　：イソプロピル基 Ｏｃｔ　　　：オクチル基 （以下余白） 査」ｌ九Ｙ ３．５−ジェトキシ−４−ヒドロキシ冒香Ｈ ３，４，５−トリエトキシ安息香酸１００ｇを４８％Ｈ
Ｂｒ水１５０ｍ１と酢酸３００ｓｊ！に溶解し、１００
℃で２時間加熱攪拌すネ、冷却後、生成した結晶をろ過
し、水洗する。エタノール１１より再結晶を行い、白色
の固体として表題化合物５０ｇを得た。
ドロキシ安患香酸５０　ｇｔ−ＤＭＦ　３００　ａｌｌ
に溶解し、炭酸カリウム１５３ｇを加える。室温にて、
ヨウトメタン４１．３■ｌを加え、５０℃にて６時間加
熱、攪拌する。冷却後、氷水にあけ、酢酸エチルにて抽
出する。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し溶媒を留去して、粗生成物（白色の固体）として標
題化合物６３ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＺ　１）δ；　１．４５（ｔ、
Ｊ＝７Ｈｚ、６Ｂ）、３．８７（ｓ。
３８）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ−７
Ｈｚ、４Ｈ）、７．２２（ｓ、２８）３．５−ジェトキ
シ−４−メトキシ８吉香酸３５−ジェトキシ−４−メト
キシ″ぎ香　メチル参考例１により得られた３、５−ジ
ェトキシ−４−ヒ参考例２により得られた３、５−ジェ
トキシ−４−メトキシ安息香酸メチル６３ｇをエタノー
ル２００ｍ１、水８０■ｌに溶解し、苛性ソーダ４４ｇ
を加え、７０℃にて２時間加熱攪拌する。冷却後、希塩
酸にて弱酸性にした後、ジクロロメタンにて抽出し、有
機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去
し、粗生成物（白色の固体）として標題化合物４８ｇを
得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＪ　：＋）δ；　１．４８（ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ、６Ｂ）、３．９５（ｓ。
３Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６
（ｓ、２Ｈ）責１１５ 息蚕鼓 ２−ブロモ−３，５−ジェトキシ−４−メトキシ″′自
参考例３により得られた３、５−ジェトキシ−３−メト
キシ安息香酸４８ｇをクロロホルム３００ｍ１ｌに溶解
し、水６１１１を加えた後クロロホルム還流下、臭素１
３．４ｗｊ！を８時間で滴下する。溶媒を減圧化濃縮し
、粗生成物（淡黄色固体）として標題化合物６８ｇを得
た。
−’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ；　１．４６（ｔ
、Ｊ−７）１ｘ、３Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、
３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｑ、Ｊ−７
Ｈｚ、４８）。
７．３４（ｓ、　ＩＨ） 参考例４により、得られた、２−ブロモー３．５−ジェ
トキシ−４−メトキシ安息香酸６８ｇを水２６０■Ｅに
懸濁し、苛性ソーダ３２ｇと銅粉０．８８ｇを加え、１
２０℃にて３時間加熱攪拌する。冷却後、カーボンを加
えセライトろ過した後、６Ｎ−塩酸１４０　細ｌにて中
和し、クロロホルム１１を加えて分液する。有機層を水
洗、乾燥後濃縮し、粗生成物（黄土色固体）として標題
化合物５３ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ　＊）δ；　１．４０（ｔ
、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３
Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ−７Ｈ
ｚ、２Ｈ）。
４．１３（Ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１
）１）会１■ｌ影 にて精製し、無色油状の標題化合物４０ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ；１．３８（ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ、３ｔｌ）、１．４０（ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｎ）、３．８４
（ｓ、３Ｈ）、３．９８（ｑ。
Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２１
１）、５．４５（ｓ、１Ｂ）。
６．３９（ｓ、ＩＨ） 参考例５により得られた、３，５−ジェトキシ−２−ヒ
ドロキシ−３−メトキシ安息香１２５３ｇとトリエチル
アミン４５．５　ｇをＴＨＦ４００ｍ／に溶解し、水冷
攪拌下、クロロ炭酸エチル４８．４　ｇのＴＩＩＦ１０
０ｍｊ！溶液を滴下する０滴下終了後、生成した結晶を
ろ過し、ＴＨＦ１００ｍｊ！で洗浄した後母液と洗液を
あわせ、この溶液に水冷、攪拌下、水素化ホウ素　ナト
リウム３０．３　ｇの１０％水溶液を滴下する０滴下後
室温で１時間攪拌した後、希塩酸で中和し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する・濃縮物を、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−９５
，５）参考例６により得られた、２．４−ジェトキシ−
３−メトキシ−６−メチルフェノール４０ｇをクロロホ
ルム２００ａｌｌに溶解し、水冷、攪拌下、臭素１０ｓ
ｊ！を滴下する０反応液に氷水を加え、分液し、有機層
を飽和食塩水で水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、溶媒を留去して、淡黄色油状の標題化合物５４ｇを得
た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊ３）δ；１．３８（ｔ、Ｊ−
７Ｈｚ、３８）、１．４０（ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．８７
（ｓ、３Ｆり＋３．９７（Ｑ。
Ｊ−７Ｈｚ＋　２１１）　、　４．１６　（ｑ、　Ｊ＝
７Ｈｚ、　２Ｈ）　、　５．７１　（ｂｒ、　１１）チ
ル−１−メ　キシメチルオキシベンゼン４３、６　ｇを
得た。
・’Ｂ−ＮＭＲ（ＣＤＣｊｌ　ｓ）　；１．３７（ｔ、
Ｊ−７Ｈｚ、３Ｂ）　、１．４１（ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）　、２．３６（ｓ、　３１１）　、
　３．５８（ｓ、　３Ｈ）　、　３．８８（ｓ、　３Ｂ
）　。
４、０２（ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ＋　２８）　、　４．０３
　（ｑ、　Ｊ−７Ｈｚ、　２Ｂ）　、　５．０４　（ｓ
、　２８）物嵐（８）） 参考例７により得られた５−ブロモ−２，４−ジェトキ
シ−３−メトキシ−６−メチルフェノール５４ｇをＤＭ
Ｆ　２５０■ｌに溶解し、水冷、攪拌下水素化ナトリウ
ム（５５％オイル懸濁）８．５ｇを加える。
室温で３０分攪拌した後、再び氷冷し、メトキシメチル
クロリド１７．１　ｇを滴下し、滴下後室温でさらに３
０分攪拌する。氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機
層を水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル−９５：５）にて精製し、無色油状の
標題化合物参考例８により得られた５−ブロモ−２，４
−ジェトキシ−３−メトキシ−６−メチル−１−メトキ
シメチルオキシベンゼン４３．６ｇをＴＨＦ　２２０１
ｄに溶解し、−７０℃にて、ｎ−ブチルリチウム（１，
６Ｍｎ−ヘキサン溶液）１００■ｌを滴下する。−４０
℃で３０分攪拌した後、ジメチルホルムアミド１１．９
ｇを滴下する０反応液を室温に戻し、塩化アンモニウム
水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン；酢酸エチル−９０＝１０
）にて精製し、無色油状の標題化合物１９．２　ｇを得
た。
−’　Ｈ−ＮＭＲ；　１．４０　（ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、
　６８）　、　２．４９（ｓ、　３Ｂ）　、　３．５８
　（ｓ。
３０）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ−７
Ｈｚ、２Ｈ）、　４．１８（ｑ。
Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｈ）、１０．３
７（ｓ、１ｆｌ）水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留
去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝８５：
１５）にて精製し無色油状の標題化合物３０．４ｇを得
た。
フェノ　−ル ３．４．５−トリメトキシフェノール２５ｇを、ＯＭＦ
ｌｏｏｍＡに溶解し水冷攪拌下、水素化ナトリウム（５
５％オイル懸濁）７．１ｇを加える。ついで、水冷下、
メトキシメチルクロリド１２．４ｓｊｔを加えた後、室
温で３０分攪拌する０反応液を氷水にあけ、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、無参考例１０で得た１−メ
トキシメチルオキシ−３，４゜５−トリメトキシフェノ
ール３０．４　ｇを無水エーテル２５０ｓＩｌに溶解し
撹拌下、−２０℃にてｎ−ブチルリチウム（１，６Ｍｎ
−ヘキサン溶液）１００■ｌを滴下する０滴下後、室温
で２時間攪拌し、ＤＭＦ１４．６　鵬ｌを加える。氷水
１００ｓｊ！を加え・酢酸エチルにて抽出する。有機層
を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し
て得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−６：４）に
て精製し淡黄色油状の標題化合物２５．５　ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ；３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｓ
、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。
３．９２（ｓ、　３Ｎ）　、　５．２０（ｓ、　２Ｈ）
　、　６．５０（ｓ、　１）１）　、　１０．２２（ｓ
、１Ｂ） 参考例１２ ２−メトキシメチルオキシ−４，５，６−）リメトキシ
フェノール 母液を、飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濃縮する。得られた残渣をエタノール５０■ｌ
、水４０−１、水酸化カリウム２１．３ｇと混合し、１
時間攪拌、還流する。冷却後、希塩酸中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水洗、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、粗生成物として標題化合物（
淡黄色油状）１１．５ｇを得た。
キシベンゼン 参考例１１で得た２−メトキシメチルオキシ−４，５゜
６−ドリメトキシベンズアルデヒド１２．８　ｇをジク
ロロメタン１００ｍｊに溶解し、室温、攪拌下、メタク
ロル過安息香ｆｌ１８．７ｇを加える。３０分間還流後
・水冷し・チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液１００■ｌ
を加え、析出した結晶をろ過する。
参考例１２で得た、２−メトキシメチルオキシ−４，５
，６−）リメトキシフェノール１１．５ｇと炭酸カリウ
ム２３．０　ｇをＤＭＦｌｏｏｓｊに懸濁し、４５℃に
加熱攪拌下、ヨードメタン５．’１ｔａｌを滴下する０
滴下後、３０分加熱後、冷却し、ろ過する。
母液に水ＩＦを加え、酢酸エチルにて抽出する。
有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−８５
：１５）にて精製し無水油状の標題化合物６．２ｇを得
た。
・ＮＭＲ（ＣＤＯｘ）　　δ；　３．５２（ｓ、３Ｈ）
　、３．７８（ｓ、３Ｂ）　、３．８２（ｓ、６８）、
３．９４（ｓ、３Ｈ）、５．１６（ｓ、２Ｈ）、６．５
０（ｓ、ＬＨ）−２０℃に戻し、ＤＭＦ　３．５　ａｌ
ｌを滴下する。水１００ｍｊ！を加えた後、酢酸エチル
にて抽出し、有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒）ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
７：３）にて精製し淡黄色油状の標題化合物５．６ｇを
得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　；３．５６（ｓ、３１）、３
．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、３．９０
（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、５．１２（ｓ、
２Ｈ）。
１０．０６（ｓ、ＩＨ） 参考例２〜９と同様の方法にて、次の原料化合物（１１
〜（７）を得た。以下（表３）にそのスペクトルデータ
を示す。
参考例１３で得た１−メトキシメチルオキシ−２゜３．
４．５−テトラメトキシベンゼン６．２ｇを、無水エー
テル５０ｍｊ！に溶解し、−２０℃にて攪拌下、ｎ−ブ
チルリチウム（１，６Ｍｎ−ヘキサン溶液）１８ｍｊ！
を滴下する。０℃にて３０分攪拌後、去妻ＦＩＬ −２−プロペン　エチル にて精製し標題化合物３．９ｇを得た。
−’Ｎ−ＮＭＲ（δ）　　：０．８６（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ
、３Ｈ）、１．００−１．５０（ａ、１４Ｈ）、１．３
６（ｔ、Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（３，３Ｈ）、
２．００−２．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、３Ｈ
）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ。
６■）、４．２４（ｑ、Ｊ−７Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４
（ｓ、２Ｈ）、７．３３（ｓ、ＬＨ）実施例１と同様の
方法にて化合物番号１〜８を得た。
水素化ナトリウム（６０％・オイル懸り０．６ｇをＤＭ
Ｆ　５　ｖｉｌに懸濁し、室温、攪拌下、ジエチルホス
ホノ−２−ウンデカン酸エチル８．８ｇを滴下する０反
応液が均一になった後で、参考例１〜９と同様の方法で
得られた、５−メトキシメチルオキシ−６−メチル−２
，３，４−トリメトキシベンズアルデヒド（化合物Ｎｕ
（１））　２．７　ｇを室温で滴下する０滴下後６０〜
７０℃にて、１時間加熱した後、氷水にあけ、酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を、水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒
；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−９５：５）」二１３し！
乙酸 実施例１によって得た（Ｅ）−３−（５−（６−メチル
−１−メトキシメチルオキシ−２，３，４−トリメトキ
シ）フェニル〕−２−ノニルー２−プロペン酸エチル３
．９ｇをエタノール３０■ｌと水５■ｌに溶解し、これ
に、水酸化ナトリウム１．７ｇを加え、１時間攪拌、還
流する。冷却後、ｎ−ヘキサンにて抽出し、水層をＩＮ
−希塩酸にて酸性にする。ジクロロメタンにて抽出し、
有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、無色油状の標題化合物３．６ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：０．８６（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ
、３１）、１．０１−１．５９（＊、１４Ｈ）、２．０
０−２．２８（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、３
．５９（ｓ。
３Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３−８８（ｓ、６Ｈ）
、５．０４（ｓ、２Ｂ）、７．５０（ｓ、１）１） 実施例２と同様の方法にて化合物番号９〜１６を得た。
ェニル〕−２−ノニルー２−プロペン酸３．６ｇをアセ
トン３０ｍｊと６Ｎ−塩酸７　ｗ、ｌに溶解し、７０℃
にて１時間加熱攪拌する。冷却後水１００■ｌを加え、
ジクロロメタンにて抽出する。有機層を水洗、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の標題化合物
３．４ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：　０．８６（ｔ、Ｊ−６Ｈ
ｚ、３Ｈ）　、　１．０１−１．６０（ｍ、１４Ｈ）、
２．０１−　２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｓ、３
Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｂ）、３．８９（ｓ、　　３Ｂ
）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．５７（ｓ、ＩＨ）実施
例３と同様の方法にて化合物番号１７〜１２４を得た。
ｉメ　キシ）フェニル　−２−ノニル−２−プロペンＨ ベンゾキノイル　　−２−ノニル−２−プロペン実施例
２によって得た、（Ｅ）−３−（５−（６−メチル−ｌ
メトキシメチルオキシ−２，３，４−トリメトキシ）フ
実施例３によって得た、（Ｅ）−３−（５−（１−ヒド
ロキシ−６−メチル−２，３，４−トリメトキシ）フェ
ニル〕−２−ノニルー２−プロペン酸３．４ｇを酢酸エ
チル１００■ｌに溶解し、これに、塩化第二鉄・６水和
物３．４ｇを加え、室温にて２時間攪拌する。水２００
ｍ／を加えて分液し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して得られた残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロ
ロメタン：メタノール−９５：５）にて精製した後、ｎ
−へキサンにて再結し、橙色固体の標題化合物２．９ｇ
を得た。
・融点　６８℃ −’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：０．８６（ｔ、Ｊ−６Ｈｚ
、３Ｈ）、１．０２−１．６０（ｍ、１４Ｈ）、１．９
６（ｄ、　Ｊ−２Ｈｚ、３Ｂ）、２．０１−２．２２（
ｓ、２Ｈ）。
３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．０１　（ｓ、３Ｈ）、７．
２０（ｂｓ、ＩＨ）実施例４と同様の方法にて化合物番
号１３０〜２３７を得た。
ニルーー　ロベオニル　モルホ１ン 実施例２で得た、（Ｅ）−３−（５−（６−メチル−１
−メトキシメチルオキシ−２，３，４−トリメトキシ）
フェニル〕−２−ノニルー２−プロペン酸１．０ｇとト
リエチルアミン１．０　■ｌをテトラヒドロフラン１０
■ｌに溶解し、水冷、攪拌下、ジエチルホスホン酸クロ
リド０．４５ｓｆを滴下する。室温にて３０分攪拌後、
モルホリン１．０ｍｊを加え、そのまま２時間攪拌する
０反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−３：２）に
て精製し、無色油状の標題化合物０．９３　ｇを得た。
−’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　＝　０．８６（ｔ、Ｊ−６Ｈ
ｚ、３Ｈ，）、１．００−１．５０（繻、　１４Ｂ）　
、　２．１２　（ｓ　、　３１）　、　２．００−２．
２０　（腸、　２Ｂ）　、　３．５０−３．８０（ｓ、
８Ｈ）、３．５６（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）
、３．８８（ｓ。
６Ｂ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、ＩＨ）
玉丑ユ」Ｕす１ エチル−１：２）にて精製し、橙色油状の標題化合物０
．７５　ｇを得た。
−’Ｈ−ＮＭＲ（δ　）　　　：０．８６（ｔ、Ｊ−６
Ｈｚ、３Ｈ）、１．０Ｏ−１，５０（ｍ、１４Ｂ）、１
．９４（ｑ、　　Ｊ−２Ｈｚ、３Ｂ）、２．００−２．
２０（ｍ、２Ｈ）。
３．５０−３．８０（園、８１）、３．９６　　（ｓ、
３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）。
５．８８（ｂｓ、ＩＨ） 実施例６と同様の方法にて化合物番号２３８〜２４５を
得た。
実施例５によって得た、Ｎ−（（Ｅ）−３−（５−（６
−メチル小メトキシメチルオキシ−２，３，４−）リメ
トキシ）フェニル〕−２〜ノニルー２−プロペオニル〕
モルホリン０．９３　ｇを酢酸エチル１０−ｌに溶解し
、塩化第二鉄・６水和物１０ｇを加え、室温にて８時間
攪拌する。水１００■ｌを加えた後、有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥する・溶媒を留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ｎ−ヘキサン：酢酸ジル−２−プロペオニル　−Ｎ
′−チルピページン実施例１．２と同様によって得た（
Ｅ）−３−（５−（６−メチル−１−メトキシメチルオ
キシ−２，３，４−）リメトキシ）フェニル〕−２−ベ
ンジルー２−プロペン酸１．Ｏｇとトリエチルアミン１
．Ｏｍｊ！をＴ肝２０−ｌに溶解し水冷、攪拌下ジエチ
ルスルホン酸クロリド０．５０ｍ１を滴下する。常温に
て３０分攪拌後、Ｎ−メチルピペラジン１．０ｍＪ！を
加え、そのまま２時間攪拌する０反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホ
ルム：エタノール−９５：５）にて精製し、無色油状の
標題化合物０．９２　ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）：１．７０〜２．３０（ｍ、４Ｈ
）、２．１２（ｓ、３Ｈ）。
２、１４（ｓ、　３８）　、３．４４（ｓ、　２８）　
、　３．３０〜３．６０（＠、　４Ｂ）　、３．５６（
ｓ、　３Ｈ）　、　３．７２（ｓ、　３Ｈ）　、　３．
９２　（ｓ、　３Ｂ）　、　３．９４　（ｓ、　３ｔｌ
）　、　５．０４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、ＬＨ）
、６．９６　〜７．２０（ｍ、５Ｈ）ロペオニル　−Ｎ
′−ルピページン ・ＨＣｌ２ 実施例７で得たＮ−（（Ｅ）−３−（５−（６−メチル
−１−メトキシメチルオキシ−２，３，４−トリメ゛ト
キシ）フェニル〕−２−ベンジルー２−プロペオニル）
−Ｎ’メチＪレビペラジン０．９２　ｇをアセトン１０
議ｌと６Ｎ−塩酸２−１に溶解し、７０℃で３０分間攪
拌する。溶媒を減圧留去し、さらに水をトルエンと共沸
留去して無色アモルファス状の標題化合物０．９１ｇを
得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　＝２．０４（ｓ、３Ｈ）、２
．７０（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．３０（閣、４１１
）、３．３０　〜３．６０（■、４Ｈ）、、３．３６（
ｓ、２１１）。
３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、　　３１）、３
．８８（ｓ、　　３１）、６．３６（ｓ、Ｉｎ）、６．
９０−７．３０（ｍ、５Ｈ）１１皿１ Ｅ−−−−ジ　　キシ−６−ルー１４−ベンゾキノイル
　　−２−３−メチルスルホキシルプロピル−２−プロ
ペン 実施例１〜４と同様の方法で、得られた（Ｅ）−３−（
５−（２，３−ジメトキシ−６−メチル−１，４−ベン
ゾキノイル）　）　−２−（３−メチルスルフィニル）
プロピル−２−プロペン酸（化合物ｍ１８３）１．８ｇ
をジクロロメタン５０ｍｌ１に溶解し一３０℃に冷却、
攪拌下、メタクロル過安息香酸１．０ｇを少しずつ加え
る。
−３０℃にてさらに３０分間攪拌後、水を加え、有機層
を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去後、得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒ニジクロロメタン：メタノール−９０
：１０）にて、精製し、橙色の固体として標題化合物１
．５ｇを得た。
−’１１−ＮＭＲ（δ）　　　：　　１．６０−１．８
５（ｓ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）。
１．９０−２．６０（ｍ、４Ｈ）、　２．５６（ｓ、３
１）、３．９２（ｓ、３Ｈ）。
３．９６　　（ｓ、３Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｂ）画工
た一ＩＰ工ぢ４酸 ０） 実施例１〜４と同様の方法で得られた（Ｅ）　−３−（
５−（３−エトキシ−２−メトキシ−６−メチル−１，
４−ベンゾキノイル））−２−シクロヘキシルメチル−
２−プロペン酸（化合物Ｎａ１５９）１．０ｇを酢酸エ
チル５０■ｌに溶解しハイドロサルファイドナトリウム
１０ｇの１００ｍｆ水溶液を加え、分液ロートに移し激
しく振盪する。有機層が赤色から無色になったところで
、分液し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。溶媒を留去し、白色の固体として標題化合物１
．０ｇを得た・、’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：０．４０−
１．８６（ｓ＋、１１Ｈ）、１．３８（ｔ。
Ｊ−７Ｈｚ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、　３Ｈ）、２．０
１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）　、
４．０６（ｑ、Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）　、７．５６（ｓ、
　ＩＨ）実施例１０と同様の方法にて化合動磁１２５〜
１２８を得た。
ルー２−プロペン　エチル 加え有機層を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル−
９：１）にて精製し橙色油状の標準化合物１．４ｇを得
た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）：　０．５１−１．８３（■、１
１Ｈ）、１．３３（ｔ。
Ｊ−７）１ｚ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、　Ｊ−７ｔｌｚ
、３０）、１．９３（ｄ、Ｊ−２１Ｌｚ。
３Ｈ）、１．９１−２．０７（ｍ、２Ｈ）　　４．０４
（ｓ、３Ｈ）、４．２０（ｑ。
Ｊ−７Ｈ２，２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ−７Ｈ２，，２
８）、７．１７（ｂｓ、１１１）実施例１１と同様の方
法により化合物−２４６を得た。
実施例１と同様の方法で得られた（Ｅ）−３−（５−（
２゜４−ジメトキシ−３−エトキシ−１−メトキシメチ
ルオキシ−６−メチル）フェニル）−２−シクロヘキシ
ルメチル−２−プロペン酸エチル（化合物Ｐ＆Ｌ１２３
）２．０ｇを酢酸エチル５９ｍｊ！に溶解し、塩化第二
鉄・６水和物２０ｇを加え、室温にて１０時間攪拌する
。酢酸エチル１００ｍｊ！と水１００ｍｊを実施例１Ｏ
で得た（Ｅ）−３−（５−（３−エトキシ−２−メトキ
シー６−メチルー１．４−ヒドロキノイル）〕−〕２−
シクロヘキシルメチルー２−プロペン酸１０ｇをピリジ
ン１０−１に溶解し、無水酢酸２　ｍｌｌを加え、室温
にて１時間攪拌する。氷水を加えて３０分攪拌した後６
Ｎ−塩酸にて弱酸性にし、酢酸エチルにて抽出する。抽
出液を水洗後無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム：エタノール＝９５：
５）にて精製し、淡黄色アモルファス状の標題化合物１
．２ｇを得た。
・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：　０．４０−１．８６（■
、　ＩＩＨ）　、　１．３１　（ｔ。
Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、　３Ｈ）、２．０
１−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）　、
２．３４（ｓ、３Ｂ）　、３．８６（ｓ、３Ｈ）　、４
．０４（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ。
２Ｈ）、７．３９（ｂｓ、１８） 実施例１２と同様の方法により化合物阻１２９を得た。
２３４−１メ　キシ　ェニル　−２−フェニル−２プロ
ペン酸エチル Ｈ 水素化ナトリウム（６０％オイル懸ｉ）０．６９ｇをＤ
ＭＦ１５＋ｊ！に懸濁し、室温にてジエチルホスホノ−
２−フェニル酢酸エチル７゜Ｏｇを滴下する。
反応液が均一になった後で、５−メトキシメチルオキシ
−６−メチル−２，３，４−）リメトキシベンズアルデ
ヒド（化合物ｌｌ＆１（１））　３．１５　ｇを室温で
加え、１５０℃で５時間反応させる。氷水にあけ、酢酸
エチルで抽出する。有機層を水洗後無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル−９０：１０）にて精製する。先に８体１．８ｇを
次に、目的の２体１．０ｇを無色のオイルとして得た。
−’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　＝１．０Ｏ（ｔ、Ｊ＝７．５
Ｈｚ、３８）、２．１７（ｓ。
３Ｈ）　、３．５６（ｓ、３Ｂ）　、３．６９（ｓ、３
Ｂ）　、３．８６（ｓ、６Ｈ）　、４．０６（ｑ、Ｊ＝
７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０１（ｓ、２Ｂ）、６．８６
（ｓ、ＩＨ）、７．１１７．５３（ｓ＋、５Ｂ） 一乙醸 Ｈ ・’Ｈ−ＮＭＲ（δ）　　：２．１４（ｓ、３Ｈ）、３
．７０（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）　、３．９
６（ｓ、３Ｈ）　、６．９０（ｓ、　ＩＨ）　、７．１
７−７．５７（ａ＋、５Ｈ） ス１」（Ｌｉ 実施例１〜１４に記載した方法に準じて次の表４及び表
５に示す化合物を得た。
すなわち表４にはハイドロキノン系化合物（化合物１１
ｈｌ〜１２９）を、表５にはキノン系化合物（化合物隘
１３０〜２４６）を記載した。
実施例１３によって得た（Ｚ）−３−（５−（６−メチ
ル小メトキシメチルオキシ−２，３，４−）　ＩＪメト
キシ）フェニル〕−２−フェニルー２−プロペン酸エチ
ル１ｇを実施例２と同様に水酸化ナトリウムで加水分解
した後、実施例３と同様にアセトン−６Ｎ塩酸中で脱メ
トキシメチル化し白色固体の標題化合物０．５ｇを得た
。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは、式▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原
    子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する
    。）で示される基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原子、低級アルキ
    ル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘ、Ｙは同一ま
    たは相異なる水酸基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中ｎは０ または１を意味し、Ｒ＾６は低級アルキル基を意味する
    ）で表わされる基、またはアシル基を意味する。 Ｒ＾１は炭素数２〜２０のアルキル基、シクロアルキル
    基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキ
    ニル基、アリールアルキル基、式▲数式、化学式、表等
    があります▼（式中ｐは１〜１０の整数を意味 する）で示される基、ヘテロアリールアルキル基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼｛式中ｑは１〜６の整
    数を意味し、Ｂは式▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中ｒは０または１〜２の整数を意味し、Ｒ＾７は低
    級アルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基を
    意味する）で示される基、または式−Ｏ−Ｒ＾８（式中
    Ｒ＾８は低級アルキル基、またはアリール基を意味する
    ）で示される基を意味する｝で示される基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｓは１〜３の
    整数を 意味する）で示される基、を意味する。 Ｒ＾２は、式−ＯＲ＾８（式中Ｒ＾８は水素原子または
    低級アルキル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾９、Ｒ＾
    １＾０は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基
    、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基またはＲ＾
    ９、Ｒ＾１＾０は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、更に窒素原子、酸素原子を含んでもよい環
    を形成することができる。この環は置換基を有していて
    もよいで示される基を意味する。〕 で表わされるキノン誘導体および薬理学的に許容できる
    塩。
  2. （２）Ａが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原子
    、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する。 ）で示される基である請求項１記載のキノン誘導体およ
    びその薬理学的に許容できる塩。
  3. （３）Ａが式▲数式、化学式、表等があります▼（式中
    Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原子
    、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘ
    、Ｙは同一または相異なる水酸基、式▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中ｎは０または１を意味し、Ｒ＾６は低級アルキル
    基を意味する。）で表わされる基またはアシル基を意味
    する。）で示される基である請求項１記載のキノン誘導
    体およびその薬理学的に許容できる塩。
  4. （４）Ｒ＾１が炭素数２〜２０のアルキル基であり、Ｒ
    ＾２が式−ＯＲ＾８〔式中Ｒ＾８は水素原子または低級
    アルキル基、または式▲数式、化学式、表等があります
    ▼（式中Ｒ＾９、Ｒ＾１＾０は同一または相異なる水素
    原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヘテロ
    アリール基またはＲ＾９、Ｒ＾１＾０はそれらが結合し
    ている窒素原子と一緒になって、更に窒素原子、酸素原
    子を含んでもよい環を形成することができる。この環は
    置換基を有していてもよい。）で示される基を意味する
    。〕で示される基である請求項２または３記載のキノン
    誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  5. （５）Ｒ＾２が水酸基である請求項４記載のキノン誘導
    体およびその薬理学的に許容できる塩。
  6. （６）Ｒ＾１が炭素数２〜１２を有するアルキル基であ
    り、Ｒ＾２が水酸基である請求項１記載のキノン誘導体
    およびその薬理学的に許容できる塩。
  7. （７）Ｒ＾１が炭素数７〜１２を有するアルキル基であ
    り、Ｒ＾２が水酸基である請求項１記載のキノン誘導体
    およびその薬理学的に許容できる塩。
  8. （８）Ｒ＾１がノニル基である請求項１記載のキノン誘
    導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  9. （９）Ｒ＾１がノニル基であり、Ｒ＾２が水酸基である
    請求項１記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容
    できる塩。
  10. （１０）Ｒ＾１が３−メチルブチル基である請求項１記
    載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  11. （１１）Ｒ＾１がシクロアルキル基である請求項１記載
    のキノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  12. （１２）シクロアルキルアルキル基が、シクロヘキシル
    メチル基である請求項１記載のキノン誘導体およびその
    薬理学的に許容できる塩。
  13. （１３）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５が独立して低級アルキ
    ル基または低級アルコキシ基である請求項１記載のキノ
    ン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  14. （１４）Ｒ＾３、Ｒ＾４がいずれも低級アルコキシ基で
    あり、Ｒ＾５が低級アルキル基である請求項１記載のキ
    ノン誘導体およびその薬理学的に許容できる塩。
  15. （１５）Ｒ＾３、Ｒ＾４がいずれもメトキシ基であり、
    Ｒ＾５がメチル基である請求項１記載のキノン誘導体お
    よびその薬理学的に許容できる塩。
  16. （１６）Ｒ＾３、Ｒ＾４がいずれもメトキシ基であり、
    Ｒ＾５がメチル基であり、Ｒ＾１がノニル基であり、Ｒ
    ＾２が水酸基である請求項２記載のキノン誘導体および
    その薬理学的に許容できる塩。
  17. （１７）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５がいずれもメトキシ基
    であり、Ｒ＾２が水酸基であり、Ｒ＾１が３−メチルブ
    チル基である請求項１または２記載のキノン誘導体およ
    びその薬理学的に許容できる塩。
  18. （１８）Ｒ＾３がメトキシ基であり、Ｒ＾４がエトキシ
    基であり、Ｒ＾５がメチル基であり、Ｒ＾１が３−メチ
    ルブチル基であり、Ｒ＾２が水酸基である請求項１また
    は２記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容でき
    る塩。
  19. （１９）Ｒ＾３がメトキシ基であり、Ｒ＾４がエトキシ
    基であり、Ｒ＾５がメチル基であり、Ｒ＾１がシクロヘ
    キシルメチル基であり、Ｒ＾２が水酸基である請求項１
    または２記載のキノン誘導体およびその薬理学的に許容
    できる塩。
  20. （２０）Ｒ＾３、Ｒ＾４がいずれもメトキシ基であり、
    Ｒ＾５がメチル基であり、Ｒ＾１がノニル基であり、Ｒ
    ＾２水酸基である請求項３記載のキノン誘導体およびそ
    の薬理学的に許容できる塩。
  21. （２１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは、式▲数式、化学式、表等があります▼（式
    中Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原
    子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を意味する
    。）で示される基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾３、Ｒ＾
    ４、Ｒ＾５は同一または相異なる水素原子、低級アルキ
    ル基または低級アルコキシ基を意味し、Ｘ、Ｙは同一ま
    たは相異なる水酸基、式▲数式、化学式、表等がありま
    す▼（式中ｎは０ または１を意味し、Ｒ＾６は低級アルキル基を意味する
    ）で表わされる基、またはアシル基を意味する。 Ｒ＾１は炭素数２〜２０のアルキル基、シクロアルキル
    基、シクロアルキルアルキル基、アルケニル基、アルキ
    ニル基、アリールアルキル基、式▲数式、化学式、表等
    があります▼（式中ｐは１〜１０の整数を意味 する）で示される基、ヘテロアリールアルキル基、式▲
    数式、化学式、表等があります▼｛式中ｑは１〜６の整
    数を意味し、Ｂは式▲数式、化学式、表等があります▼
    （式中ｒは０または１〜２の整数を意味し、Ｒ＾７は低
    級アルキル基、シクロアルキル基、またはアリール基を
    意味する）で示される基、または式−Ｏ−Ｒ＾８（式中
    Ｒ＾８は低級アルキル基、またはアリール基を意味する
    ）で示される基を意味する｝で示される基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中ｓは１〜３の
    整数を 意味する）で示される基、を意味する。 Ｒ＾２は、式−ＯＲ＾８（式中Ｒ＾８は水素原子または
    低級アルキル基、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ｒ＾９、Ｒ＾
    １＾０は同一または相異なる水素原子、低級アルキル基
    、ヒドロキシアルキル基、ヘテロアリール基またはＲ＾
    ９、Ｒ＾１＾０は、それらが結合している窒素原子と一
    緒になって、更に窒素原子、酸素原子を含んでもよい環
    を形成することができる。この環は置換基を有していて
    もよい）で示される基を意味する。〕 で表わされるキノン誘導体および薬理学的に許容できる
    塩を有効成分とする肝疾患治療剤。
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