JPS63267776A

JPS63267776A - ベンゾジオキソ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS63267776A
Application number: JP62103724A
Authority: JP
Inventors: Yoshitake Ogata; 緒方　善武; Makoto Ikeda; 信池田; Seiichiro Nomoto; 野本　誠一郎; Makoto Okita; 沖田　真; Naoyuki Shimomura; 直之下村; Toshihiko Kaneko; 敏彦金子; Teiji Yamanaka; 山中　鼎司; Takaharu Hishinuma; 宇春菱沼; Junichi Nagagawa; 純一永川; Kazuo Hirota; 和雄広田
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1987-04-27
Filing date: 1987-04-27
Publication date: 1988-11-04
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2535532B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、肝疾患治療薬として優れた作用を有するベン
ゾジオキソール誘導体に関する。

〔発明の背景及び先行技術〕

肝疾患はその病因、病像、病態生理が一様でなく、不明
な点が多く、従って肝疾患治療薬の開発は極めて困難性
が高いのが現状である。

現在、この肝疾患の治療及び予防に広く使用され、臨床
上評価されている代表的な薬剤としては、グリチルリチ
ン製剤を挙げることができる。しかしながら、グリチル
リチン製剤は、肝ｍ陣害、肝硬変、肝炎、外科手術後の
肝臓保護などに有効であるとされているが、その薬効は
それ程強いものではなく、ステロイド様副作用があると
いう問題点もある。更にグリチルリチン製剤は静注製剤
であるが、経口では無効であるという欠点がある。

このような状況から安全性が高く、経口で有効な優れた
薬剤の開発が渇望されている。

このような実情に鑑み、本発明者等は新しい肝疾患治療
剤を開発するべく、探索研究に着手した。

本発明者等は、民間で使用されている植物を素材とし、
長期間にわたって研究を重ねた結果、ペティベリア・ア
リアセア（Ｐｅｔｉｖｅｌｉａ　ａｌｌｉａｃｅａＬ、
）及びシンナモマム・ポレクタム（Ｃｌｎｎａｍｏｍｕ
ｍｐｏｒｒｅｃｔｕｍ（Ｒｏｘｂ、　）Ｋｏｓｔｅｒｍ
、）よりそれぞれ下記の化学構造式で示される２−〔（
フェニルメチル）トリチオ〕エタノール（Ａ）及びクベ
ビン（Ｂ）が肝疾患治療剤として有効な活性化合物であ
ることを見出した。

その後本発明者等は、これらの化合物を基本化合物とし
、種々の化合物を合成し、その薬理活性について鋭意研
究を重ねた結果、下記の一般式（Ｉ）で表されるベンゾ
ジオキソール誘導体又はその薬理的に許容できる塩がよ
り安全性が高く、より優れた肝疾患治療剤として有効な
化合物であることを見出し、本発明を完成した。

肝疾患の治療を目的として、次の２件の特許出願が公開
されているが、本発明のベンゾジオキソール誘導体とは
化学構造上具なるものである。

即ち、特開昭６２−２９５２２号公報に開示されている
化合物は、ベンゾジオキソールのフェニル環に飽和アル
キル基が結合している化合物であり、殆どが公知化合物
である。

更に特開昭６２−３９５８３号公報には、（１゜３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）メチルチオ誘導体が開示
されているが、本発明化合物とは構造を著しく異にする
。

本発明は上述の如く、植物成分から本発明者等自身が見
出した化合物（Ａ）及び（Ｂ）からヒントを得て、後記
する本発明化合物（Ｉ）に至ったものであり、前記２件
の公開公報に見られる発明とはその発想を異にしており
、それに伴って前記２件の特許出願とは化学構造を異に
しているものである。

〔発明の構成及び効果〕

本発明の目的化合物は、次の一般式（Ｉ）で表されるベ
ンゾジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる
塩である。

Ｒ’ （式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ低級アルキル基を意味し、Ｒ２は水素原子、低級
アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ３は水素
原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ４は水素原子又は
低級アルキル基を意味する。更にｉｌｌとＲ２又はＲ１
とＲ３は一緒になって５〜７員環の環を形成してもよい
。但し、Ｒ１゜Ｒ２，Ｒ３のいずれもが水素原子である
場合は除く。）本発明化合物（Ｉ）における上記の定義
において、Ｒ１，Ｒ２，）１３及びＲ４の定義にみられ
る低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎮もしくは分
［ｅのアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅ
ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基（アミ
ル基）、インペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−
ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基
、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチルＬ　２−メチルペンチル基
、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、
１，２−ジメチルブチル基、２．２−ジメチルブチル基
、１．３−ジメチルブチル基、２．３−ジメチルブチル
基、３．３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、
２−エチルブチル基、１．１゜２−トリメチルプロピル
基、１．２．２−）リメチルプロピルＬ　１−エチル−
１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピ
ル基などを意味する。これらのうち好ましい基としては
、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基な
どを挙げることができる。

また、Ｒ２の定義にみられる低級アルコキシ基とは、炭
素数１〜６の直鎖もしくは分枝状のアルコキシ基、例え
ばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、インプ
ロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、インブトキシ基、５ｅＣ
−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ
基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−メチルブトキシ基、２
−メチルブトキシ基、１．２−ジメチルプロポキシ基、
ヘキシルオキシ基などを意味する。これらのうち好まし
い基としては、メトキシ基、エトキシ基などを挙げるこ
とができる。

また、Ｒ′の定義にみられる低級アルコキシ低級アルキ
ル基とは、例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基
、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエ
チル基、エトキシプロピル基、プロポキシメチル基、プ
ロポキシエチル基、プロポキシプロビル基などを意味す
る。

これらのうち好ましい基としては、メトキシメチル基、
エトキシメチル基などを挙げることができる。

Ｒ１とＲ２は、−緒になって５〜７員環の環を形成して
もよいが、具体的には例えば下記の実施例１３にみられ
るような場合をいう。この場合５〜７員環は炭素のみの
環のほか、酸素原子を含んだ環をも包含する。

同様にＲ１とＲ３も、−緒になって５〜７員環の環を形
成してもよいが、具体的には、例えば下記の実施例１１
にみられるような場合をいう。

薬理学的に許容できる塩とは、慣用の無毒性塩であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類
金属塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピ
リジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ
、Ｎ”−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミ
ン塩、アンモニウム塩などを挙げることができる。最も
好ましい塩としては、目的物質（Ｉ）において、Ｒ４が
水素原子である場合、即ちカルボン酸である場合、その
カルボン酸のナトリウム塩を挙げることができる。また
、化合物によっては水和物を形成してもよい。

なお、本発明化合物は置換基の種類によっては不斉炭素
を有し、光学異性体が存在しうるが、これらは本発明の
範囲に属することはいうまでもない。

製造方法本発明化合物の製造方法は種々考えられるが、代表的な
方法について述べれば以下の通りである。

製造方法Ａ〔一般式（１）において、Ｒ４が水素原子である場合〕〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同様の意味を有する
〕即ち、一般式（ｎ）で表されるジカルボン酸を無溶媒
にて１５０℃以上に加熱し、目的物質の一つであるカル
ボン酸（Ｉ）′を得ることができる。

製造方法Ｂ〔一般式（Ｉ）において、Ｒ４が水素原子である場合〕 □ Ｒ’ 〔式中、Ｒ１，）１２．　Ｒ３は前記と同様の意味を有
する〕即ち、一般式（ＩＩＩ）で表されるニトリルを常
法により加水分解して、目的物質の一つであるカルボン
酸（１）°を得ることができる。

具体的には、水又はメタノーノベエタノール、エチレン
グリコールなどのアルコール類、含水メタノール、含水
エタノーノペ含水エチレングリコール、含水ジエチレン
グリコーノベ含水エチレングリコールモノエチルエーテ
ルなどのような含水アルコール類などから適宜選択され
た溶媒中で、塩基の存在下に常法により加水分解する。

この場合、塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化バリウムなどが挙げられる。

製造方法Ｃ一般式（Ｉ）において　Ｒ１が低級アルコキシ低級アル
キル基である場合は、次に示す方法によっても目的物質
を製造することができる。

〔式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同様の意味を有す
る。Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｍはアルカリ金属原子
を意味し、Ａｌｋｙｌ　は低級アルキル基を意味する。

低級アルキル基は前述した如く、炭素数１〜６の直鎖若
しくは分枝状のアルキル基を意味する。更にＡｌｋｙｌ
ｅｎｅとはアルキレン基を意味するが、アルキレン基と
は前述のＡｌｋｙｌ基から誘導されるアルキレン基を意
味する。〕即ち、一般式（ｒＶ）で表されるハロゲン化
物と一般式（Ｖ）で表されるアルコラードを、例えばテ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メタノーノ
ペエタノール、１−プロパツールなどの中から選ばれた
有機溶媒中で常法により氷冷下又は室温〜加熱下で反応
を行い、目的物質の一つである（ＶＩ）を得ることがで
きる。

この場合、ハロゲン原子とは、臭素、塩素、ヨウ素など
を挙げることができる。また、アルカリ金属原子とは、
カリウム、ナトリウムなどを挙げることができる。

上記方法で得られた化合物（ＶＩ）は一般式（Ｉ）にお
いて、Ｒ’が式−Ａｌｋｙｌｅｎｅ−０−Ａｌｋｙｌ　
で表される化合物であり、本発明化合物の目的物の一つ
である。

製造方法り一般式（Ｉ）において、Ｒ１が低級アルコキシ低級アル
キル基であって、式−ＣＨ２０Ａｌｋｙｌ　（式中、Ａ
ｌｋｙｌ　は炭素数１〜６の低級アルキル基を示す）で
示される基である場合は、次に示す方法によっても目的
物質を製造することができる。

〔式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＡｌｋｙｌ　ｉま前記と
同様の意味を有する〕即ち、一般式（■）で表されるアセトキシメチル体を酸
触媒の存在下で、室温〜加熱下で一般式（■）で表され
る化合物と反応せしめ、目的物質の一つである一般式（
ＩＸ）で表される化合物を得る。本反応は通常、低級ア
ルコールの存在下で行うことが好ましい。低級アルコー
ル′とは、例えばメタノール、エタノール、１−プロパ
ツール、２−プロパツールなどを挙ケることができる。

また酸触媒とは、塩酸、硫酸、ｐ−）ルエンスルホン酸
、Ｄ−１０−カンファースルホン酸すどを挙げることが
できる。

上記方法によって得られた化合物（ＩＸ）は、一般式（
■）；ごおいて、Ｒ１が式−ＣＨ２０−Ａｌｋｙｌで表
される化合物であり、本発明の目的物質の一つである。

製造方法ＥＲ１とＲ３が一緒になって環を形成する場合は、次のよ
うな方法によっても製造することが可能である。

〔式中、Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は前記と同様の意味を有す
る。ｎは１〜３の整数を意味する〕即ち、一般式（Ｘ）で表されるアクリル酸誘導体を分子
内環化させて目的物質の一つである化合物（ＸＩ）を得
ることができる。この反応は無溶媒或いは、例えばベン
ゼン、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホル
ムアミドなどから選ばれた有機溶媒中で常法により氷冷
下又は室温〜加熱下で数時間反応を行う。この場合、ナ
トリウムエチラート、カリウムｔ−ブトキシド、水素化
ナトリウムなどのような塩基類を使用することにより反
応は容易に進行する。

上記方法で得られた化合物（ＸＩ）は本発明目的化合物
の一つである。

次に本発明化合物の効果を詳細に説明するため薬理実験
例を示す。

実験方法体重１８０ｇ前後のＦｉｓｃｈｅｒ系（Ｒ３４−）雄性
ラットにＤ−ガラクトサミン３００ｍｇ／ｋｇを皮下投
与し、肝障害を惹起させた。各試験化合物は蒸留水に溶
解し、５０ｍｇ／ｋｇの用量をＤ−ガラクトサミン投与
１時間後に経口投与した。

Ｄ−ガラクトサミン投与４８時間後にラット尾部より採
血し、血液凝固時間をヘパプラスチンテスト（ＨＰＴ）
　により測定すると共に、血漿中のＧＰＴ活性を酵素法
により測定した。

Ｄ−ガラクトサミンによる肝障害に対する各試験化合物
の肝障害の抑制率を表１に示した。

表　１　試験化合物及びＤ−ガラクトサミン肝障害モデ
ルに対する成績 □ 実験例２四塩化炭素（ＣＣＩ、）肝障害モデルに対する作用実験
方法体重１８０ｇ前後のＦｉｓｃｈｅｒ系（Ｆ３．４）雄性
ラットに四塩化炭素Ｑ、　５ｍｉ！／ｋｇを腹腔的投与
して病態を作製した。四塩化炭素はオリーブ油で希釈し
、最終濃度を０．２５ｍ１／−とした。

各試験化合物は蒸留水に溶解し、四塩化炭素投与１時間
前に１００ｍｇ／ｋｇの用量を経口投与した。

四塩化炭素投与２４時間後にラット尾部より採血し、肝
障害の指標として血漿中のＧＰＴ活性を酵素法により測
定した。各試験化合物の四塩化炭素による肝障害の抑制
率を表２に示した。

表　２　四塩化炭素肝障害モデルに対する成績実験例３体重３０ｇ前後の７週令ｄｄｙ系雄性マウスを使用し、
表１に示した本発明化合物を４日間経口投与（投与量８
００ｍｇ／ｋｇ）　　した場合、いずれの化合物も死亡
例を認めなかった。

実験例１．２から本発明化合物は、Ｄ−ガラクトサミン
及び四塩化炭素による肝障害を著しく抑制することが明
らかであり、肝疾患治療剤として高い有用性を有する。

従って本発明化合物は、ヒトを含む動物の種々の肝障害
の治療・予防薬として有用であり、具体的には、例えば
慢性肝炎、急性肝炎、薬物中毒性肝障害、ウィルス性肝
炎、アルコール性肝炎、黄痕、更にはそれらの終末像で
ある肝硬変の治療或いは予防に使用することができる。

更に本発明化合物は実験例３で明らかな如く、毒性が極
めて低く、安全性が高い。従って、本発明化合物は疾患
の性質上、長期間の連続投与が余儀なくされる場合が多
いが、この意味でも本発明は価値が高い。

本発明化合物を肝疾患治療・予防剤として投与する場合
、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経
口的に投与してもよいし、また串刺、注射剤、外用剤、
点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状
の程度、年令、肝疾患の種類などにより著しく異なるが
、通常成人１日当たり約０．１ｍｇ〜ｔ、ｏｏｏｍｇ　
、好ましくは２１Ｔ１ｇ〜５００＋ｔ＋ｇ　、更に好ま
しくは５〜１００ｍｇを１日１〜数回にわけて投与する
。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造す
る。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦
形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色
剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により錠剤、被覆
錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、
ブドウ糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素
などが、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール
、ポリビニルエーテル、エチル、セルロース、メチルセ
ルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェ
ラツク、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキス
トリン、ペクチン等が、滑沢剤としては、例えばステア
リン酸マグネシウム、。

タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油
等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可され
ているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツカ
脳、芳香酸、ハツカ油、龍脳、桂皮末等が用いられる。

これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必
要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない
。

注射剤を調製する場合には、生薬に必要によりｐ）Ｉ調
整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、常法
により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。

次に本発明の実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定
されることがないことは云うまでもない。

濃塩酸１０−に３７％ホルムアルデヒド水溶液２２ｇと
酢酸エチル２０ｒｎ１を加え、５５℃に加温し、塩酸ガ
スを通気しなから５−プロピル−１，３−ベンゾジオキ
ソール１０．９ｇを酢酸エチル１００ｒｎｌに溶解した
液を滴下し、２時間４５分間撹拌した。酢酸エチル３Ｑ
Ｑｍｆ！と水３００ｍ１！とを加え、分液後、酢酸エチ
ル層を３回水洗し、無水硫酸す）ＩＪウム乾燥後溶媒を
留去すると、標記化合物の粗精製物１６．１ｇが無色油
状物として得られた。

・’　）ｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　（：Ｄｅ　ｌ　３
）　　δ；０．９９（ｔ、Ｊ＝７．２）１ｚ、３Ｈ）、
　１．３６〜１．８６（ｍ、２Ｈ）。

２．６４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、　４．５７（
ｓ、２１（）、　５．９５（ｓ、２）１）、　６．７０
（ｓ、ＩＨ）、　６．８３（ｓ、１）１）合成５−クロロメチル−６−ブロビルー１．３−ベンゾジオ
キソールの粗精製物１６．１ｇにマロン酸ジエチル２４
Ｊｇ、炭酸カリウム４２ｇ１アセトン３００ｍｊ！及び
触媒量の臭化テトラブチルアンモニウムを加え、２５時
間加熱還流した。

反応液を濾過し、残渣をアセトンで洗い、濾液に合わせ
た。溶媒を留去し、酢酸エチル５００−及び水５００Ｗ
１１を加え分液し、酢酸エチル層を３回水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去すると、標記化合物の
粗精製物１６、５ｇが無色油状物質として得られた。

Ｏ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩＩ）　　δ；
０．９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２２（
ｔ、Ｊ＝７．２）１ｚ。

６）１）、　１．３０〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、　２．
３２〜２．６０（ｍ。

２ｆｌ）、　３．１０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、
　３．５０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ＬＨ）、　４．１４
（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４日）、　５．８３（ｓ。

２）１）、　６．５８（ｓ、２Ｈ）（６−７”ロピルー１，３−ベンゾジオキソール−５−
イル）メチルマロン酸ジエチル１６．５ｇをエタノール
１５０ｒｄに溶解し、水酸化ナトリウム２０ｇ及び水５
０ｍ１を加え、３０分間沸騰水浴上で加熱した。反応液
をａｉ′ａシ、酢酸エチル３００ｉと水３００−を加え
分液した。水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を３回水洗し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を留去すると、標記化合物１５．２
ｇが白色粉末として得られた。

・’　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）　
　δ；０．９１（ｔ、Ｊ＝７．２）１ｚ、３ｆｔ）、　
ＩＪＩ〜１．６６（ｍ、２Ｈ）。

２、５０（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２Ｎ）、　２．９
８（ｄ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ。

２Ｈ）、　３．４７（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　ＩＨ）
、　５．９４（ｓ、　２Ｈ）。

６、７’４　（ｓ、　２Ｈ）　、　１２．７　（ｂｓ、
　２８）（６−ブロビルー１．３−ベンゾジオキソール
−５−イル）メチルマロン酸１０ｇを油浴上で１５０〜
１６０℃で１時間加熱した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／メタノール−２０：ｌ）
で精製し、イソプロピルエーテルより再結すると、標記
化合物６．９ｇが無色結晶として得られた。

−’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ：
０．９５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、　１．２８〜
１．８０（ｍ、２Ｈ）。

２、０８〜３．００　（ｍ、　６Ｈ）　、　５．８５　
（ｓ、　２Ｈ）　、　６．５８　（ｓ。

２Ｈ）３−　（６−７’口ピル−１，３−ベンゾジオキソール
−５−イル）プロピオン酸６．９ｇにＩＮ−水酸化ナト
リウム水溶液２９．２＋ｙｔｌ！とエタノール１００−
を加え溶解後、溶媒を留去し、残渣にエーテルを加え、
得られる沈殿物を濾取、乾燥すると、標記化合物７．５
ｇが無色粉末として得られた。

・融点（ｔ）　；２１３〜２１６ −　　’　Ｈ−Ｎｌ、ＩＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ二ｄ
Ｓ）　　　δ　；０、９０（ｔ、　Ｊ＝７．４Ｈｚ、　
３Ｈ）、　１．２０〜２．７１（ｍ、　２Ｈ）。

１、９２〜２．２２（ｍ、　２Ｈ）、　　２．２６〜２
．８０（ｍ、　４）１）。

５．８２（ｓ、２Ｎ）、　　６．５７（ｓ、ＩＨ）、　
　６．６４（ｓ、１）１）−ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　；
　２８１（ＭＮａ”）、　　２５９（！ＪＨ＝）実施例
１と同様の方法により５−エチル−１゜３−ベンゾジオ
キソール５．４ｇから標記化合物１．４２ｇが無色結晶
とした得られた。

・ＩＨ−ＮＭＲ（９０１，ＩＨ２，ＣＤＣｌ５）　　δ
；１．２０（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．３２〜３
．０８（ｍ、６Ｈ）。

５．８４（ｓ、２Ｎ）、　６．６０（ｓ、ＩＨ）、　６
．６４（ｓ、１）１）実施例２と同様の方法により、３
−（６−エチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イ
ル）プロピオン酸１．４２ｇから標記化合物１．５３ｇ
が無色結晶として得られた。

・融　点（℃）　　；２０２〜２０４（分解）・’Ｈ−
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄ６）δ；１．１０
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．０６（ｔ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ、２Ｈ）。

２．５１（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、　２．６６（ｔ、
Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）。

５．８８（ｓ、２Ｈ）、　６．６８（ｓ、ＩＨ）、　６
．７Ｈｓ、１ｆｌ）−ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　；　２４
５（ＭＨ”）実施例１と同様の方法により、５−メチル
−１．３−ベンゾジオキソール１５０ｇから標記化合物
８０ｇが無色結晶として得られた。

・融点（ｔ）　；１２９〜１３２・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ；
２、２０（ｓ、　３）１）、　２．３６〜２．９８（ｍ
、　４Ｈ）、　５．８０ｓ。

２Ｈ）、　６．５６（ｓ、２Ｈ）、　１１．ｇ４（ｂｓ
、ＬＨ）実施例２と同様の方法により、３−（６−メチ
ル−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオ
ン酸０．５４ｇから標記化合物０．５９ｇが白色粉末と
して得られた。

・融点（ｔ）　；２０９〜２１２・’ＨＮＭＲ（９０Ｍ）ｌｚ、　ＤＭＳＯ−ｃｌｓ）　
　δ；２、５４（ｓ、　３Ｈ）、　１．８６〜２．８４
（ｍ、　４）１）、　５．８０（ｓ。

２Ｈ）、　６．５６（ｓ、ＩＨ）、　６．６３（ｓ、Ｌ
Ｈ）−ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　；　２５３（ＭＮａ＝）
、　　２３１（！ＪＨ＝）３−（６−アセドキシメチル
ー１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオン
酸１．６ｇをメタノール１００ｍｊ！に溶解し、触媒量
のｐ−）ルエンスルホン酸を加え、４時間１５分間加熱
還流した後、反応液の溶媒を留去した。残渣に、水酸化
ナトリウム１ｇを水５ｍｌ及びエタノール４５−に溶解
した液を加え、２０分間加熱還流した後、反応液を濃縮
し、酢酸エチル２０〇−及び水２０〇−を加え、濃塩酸
で酸性とした後分液し、水洗３回後無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去すると標記化合物１．２５ｇが
白色粉末として得られた。

−’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　　δ；
２、２４〜３．１０（＋ｍ、　４Ｈ）、　　３．３４（
ｓ、　３Ｎ）、　　４．３３（ｓ。

２Ｈ）、　　５．８６（ｓ、２Ｈ）、　　６．６４（ｓ
、ＩＨ）、　　６．７４（ｓ、ＩＨ）ム塩実施例２と同様の方法により、３−（６−メドキシメチ
ルー１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオ
ン酸１．２５ｇから標記化合物１．３ｇが白色粉末とし
て得られた。

・融点（ｔ）　；１５５〜１５９ −　’）Ｉ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）
　　δ；１．８８〜２．９０（ｍ、４Ｂ）、　３．２３
（ｓ、３Ｈ）、　４．２８（ｓ。

２Ｈ）、　５．８７（ｓ、２ｔｊ）、’　６．７１（ｓ
、１）１）、　６．７４（ｓ、１）１）−ＭＳ（ＦＡＢ
）ｍ／Ｚ　；　２８３（ＭＮａ”）、　２６ＭＭＨ”）
実施例９３−（６−ニトキシメチルー１．３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）プロピオン酸金属ナトリウム０，６ｇをエタノール１００−に溶かし
、３−（６−クロロメチル−１，３−ベンゾジオキソー
ル−５−イル）プロピオン酸２．０ｇを少量ずつ加えた
。５０℃で２時間加熱したのち溶媒を留去し、ＩＮ塩酸
で酸性としてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、留去後シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム）で分離すると、標記化合物
０、７３ｇが無色結晶として得られた。

・融点（ｔ）　；９７〜９８ −　’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ
；１．２３（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）、　２．６１（ｎ
＋、２Ｈ）、　２．９１（Ｉｎ。

２Ｈ）、　３．５１　（Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２）１）、　
４．３８（ｓ、２Ｈ）。

５．８７（ｓ、２Ｈ）、　６．６４（ｓ、ＩＨ）、　６
．７６（ｓ、１）１）キン−ルー５−イル）プロピオン
酸　ナトリウム塩実施例２と同様の方法により、３−（６−ニトキシメチ
ルー１．３−ベンゾジオキソール−５−イル）プロピオ
ン酸０．７１ｇから標記化合物０．７ｇが無色結晶とし
て得られた。

・融　点（ｔ）　　；１６５〜１８２（分解）・’Ｈ−
ＮＩＪＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ、）δ；１．
１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、　２．０７（ｍ、
２）１）、　２．６８（ｍ。

２Ｈ）、　３．４５（Ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、　
４Ｊ６（ｓ、２Ｈ）。

５．９２（ｓ、２）１）、　６．７８（ｓ、ＩＨ）、　
６．８１（ｓ、ＬＨ）・ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　；　２
９７（ＭＮａ”）、　２７５（ＭＨ”）カルボン酸（１）　　５．６−メチレンジオキシインデンの合成１
−ヒドロキシ−５，６−メチレンジオキシインダン１０
．８ｇ　と酢酸１５ｍｊ？のトルエン（１００ｄ＞溶液
を４時間加熱還流した。反応液に水と少量の炭酸カリウ
ムを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／ヘキ
サン＝１３）で分離すると、標記化合物９．０ｇが無色
結晶として得られた。

・融点（ｔ）　；８５〜８６・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
３．２９（ｍ、２Ｈ）、　５．９２（ｓ、２）１）、　
６．４３（ｄｔ、Ｊ＝２Ｈｚ　ａｎｄ　６Ｈｚ、１）１
）、　６．７４（ｍ、ＩＨ）、　６．８６（ｓ、１Ｎ）
６、’９５　（ｓ、　１ｔ（）（２）　　５．６−メチレンシオキシインダンー２−オ
ールの合成５．６−メチレンジオキシインデン９．０ｇのテトラヒ
ドロフラン（２３ｍｊり溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷
却し、１０゜０Ｍボラン−メチルスルフィドコンプレッ
クス２．２ｍｊ！のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液
を滴下した。０℃から４時間かけて室温にまで昇温し、
水１，８ｒｎｌを滴下した。更に水冷下で３Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液７．４ｍｆ！、次いで３５％過酸化水素
水５．５ｍｌ！を加え、−晩室温で撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒留去後、酢酸エチルで結晶化させると
、標記化合物６，４ｇが無色結晶として得られた。

・融点（℃）　；９９〜１００ −　’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ、）　　δ
；１．７３（ｍ、ＬＨ）、　２．７９（ｄｄ、Ｊ＝４）
１ｚ　ａｎｄ　１６）１ｚ。

２８）、　３．１４（ｄｄ、Ｊ＝６）１ｚ　ａｎｄ　１
６Ｈｚ、２Ｈ）、　４．６８（ｍ、ＬＨ）、　　５．９
０ｓ、２Ｈ）、　　６．７Ｈｓ、２８）（３）２−シア
ノ−５，６−メチレンジオキシインダンの合成５．６−メチレンジオキシインダン−２−オール５．８
ｇとトリエチルアミン９．１ｍｌのジクロロメタン（１
５０−）溶液に水冷下でメタンスルホニルクロリド７、
４５ｇを滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に氷水
を加え飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液で洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去すると、メ
タンスルホン酸エステル８．０ｇが得られた。このまま
精製せず次の反応に使用した。

メタンスルホン酸エステル２．６ｇと青酸ナトリウム１
．０ｇと触媒量のヨウ化ナトリウムのジメチルホルムア
ミド（２０ｍｌｌ’）溶液を８０℃で６時間加熱した。

反応液に水を加えエーテル抽出した。有機層を水と食塩
水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離すると、標記化合物０．４ｇが無色結晶として得
られた。

・融点（ｔ）　；１２４〜１２５０’）Ｉ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ５）　　δ
；３．１９（ｍ、５）１）、　５．８７（ｓ、２Ｈ）、
　６．６０（ｓ、２Ｈ）２−シアノ−５，６−メチレン
ジオキシインダン１．４ｇと３０％水酸化カリウム水溶
液５０ｒｄとエタノール５０艷の混合物に氷冷下で３５
％過酸化水素水３．９ｍｌ！を滴下した。滴下後６０℃
で２時間加熱し、溶媒を留去した。残渣に希塩酸を加え
クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去した後、ジイソプロピルエーテルで
再結晶すると、標記化合物１．４ｇが無色結晶として得
られた。

・融点（ｔ）　；１６ｇ〜１６９ −　’　Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　
δ；３゜００〜３．４４（ｍ、５Ｈ）、　５．８５（ｓ
、２Ｈ）、　６．６０（ｓ。

２Ｈ）、　１０．０（ｂｓ、ＩＨ）実施例２と同様の方法により、（５，６−メチレンシオ
キシインダンー２−イル）カルボン酸１．４ｇから標記
化合物１．５ｇが無色結晶として得られた。

・融点（ｔ）　；　＞２７０Ｑ’Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ
；２．７７〜３．０４（ｍ、５）１）、　５．８９（ｍ
、２Ｈ）、　６．６８（ｓ。

２Ｈ） −ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ　；　２５１（Ｍｌｉａ”）、
　２２９（Ｍｌ（ａ実施例１３エチルの合成３−　（６−（２−ヒドロキシエチル）−１゜３−ベン
ゾジオキソール−５−イル）アクリル酸エチル１．３ｇ
をエタノール３０ｍ１に溶解し、触媒量のナトリウムエ
チラートを加え、２時間加熱還流した。溶媒留去後、Ｉ
Ｎ塩酸及び水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去後
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝８５　：　１５）で精製すると、標記
化合物０．７８ｇが無色油状物として得られた。

・’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１３）　　δ；
１、２７（ｔ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　３Ｈ）、　２．３
５〜３．　Ｈｍ、　４Ｈ）。

３．５〜４Ｊ７（ｍ、２Ｈ）、　４．１７（Ｑ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ、２Ｍ）。

５、０９（ｄｄ、　Ｊ＝７．２）１ｚ　ａｎｄ　Ｊ＝５
．６Ｈｚ、　ＬＨ）、　５．８５（ｓ、２ｆｌ）、　６
．４６（ｓ、ＩＨ）、　６．５Ｈｓ、１ｆｌ）の合成（７，８−ジヒドロ−５）１−１．３−ジオキソ口（４
，５−ｇ）　［２］ベンゾピラン−５−イル）酢酸エチ
ル０．７８ｇをエタノール２０ｍ１！に溶解し、水酸化
ナトリウム０．３５ｇを水４ｍｌに溶解した液を加え、
６０℃で加熱撹拌した。溶媒留去後、水を加え、酢酸エ
チルで洗浄後、ＩＮ塩酸を加え酸性とし、クロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。これを濾過し、溶媒留去後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に付す
と、標記化合物０．６７ｇが無色結晶として得られた。

・１Ｈ−間Ｒ（９０！ＪＨ２，ＣＤＣｌ５）　　δ；２
．３５〜３．２０（ｍ、４Ｈ）、　３．５〜３．９５（
ｍ、ＬＨ）。

３、９２〜４．２８（ｍ、　ＬＨ）、　４．９５〜５．
２５（ｍ、　ＬＨ）。

５．８７（ｓ、２ｆｔ）、　６．４６（ｓ、ＬＨ）、　
６．５２（ｓ、１ｆｔ）。

７、２〜８．６　（ｂｒ、　ＬＨ）実施例２と同様の方法により、（７，８−ジヒドロ−５
８−１，３−ジオキソ口Ｃ４，５−ｇ’Ｊ　［２］ベン
ゾピラン−５−イル）酢酸０．６６ｇから標記化合物０
、６９ｇが無色結晶として得られた。

・融　点（ｔ）　　；２５７．５〜２５８（分解）・’
Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ；
２．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、　　２．３　
〜２．５５（ｍ、２Ｈ）。

３、３５〜４．０５（ｍ、　２Ｈ）、　４．８９（ｔ、
　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　１Ｂ＞。

Claims

【特許請求の範囲】１　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ低級アルキル基を意味し、Ｒ＾２は水素原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ＾３
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾４は水素
原子又は低級アルキル基を意味する。更にＲ＾１とＲ＾
２又はＲ＾１とＲ＾３は一緒になって５〜７員環の環を
形成してもよい。但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３のいず
れもが水素原子である場合は除く。）で表されるベンゾ
ジオキソール誘導体及びその薬理学的に許容できる塩。２　一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又は低級ア
ルコキシ低級アルキル基を意味し、Ｒ＾２は水素原子、
低級アルキル基又は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ＾３
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｒ＾４は水素
原子又は低級アルキル基を意味する。更にＲ＾１とＲ＾
２又はＲ＾１とＲ＾３は一緒になって５〜７員環の環を
形成してもよい。但し、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３のいず
れもが水素原子である場合は除く。）で表されるベンゾ
ジオキソール誘導体又はその薬理学的に許容できる塩を
有効成分とする肝疾患治療・予防剤。