NO880922L - Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater.

Info

Publication number
NO880922L
NO880922L NO880922A NO880922A NO880922L NO 880922 L NO880922 L NO 880922L NO 880922 A NO880922 A NO 880922A NO 880922 A NO880922 A NO 880922A NO 880922 L NO880922 L NO 880922L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
formula
benzodioxol
lower alkyl
compound
Prior art date
Application number
NO880922A
Other languages
English (en)
Other versions
NO880922D0 (no
Inventor
Yoshitake Ogata
Makoto Ikeda
Seiichiro Nomota
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Toshihiko Kaneko
Takashi Yamanaka
Ieharu Hishinuma
Junichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Kaname Miyamoto
Toru Horie
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62082258A external-priority patent/JP2535528B2/ja
Priority claimed from JP62103724A external-priority patent/JP2535532B2/ja
Priority claimed from JP62105508A external-priority patent/JP2588193B2/ja
Priority claimed from JP62105509A external-priority patent/JP2535533B2/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO880922D0 publication Critical patent/NO880922D0/no
Publication of NO880922L publication Critical patent/NO880922L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av benzodioksol-derivater eller farmakologisk tålbare salter derav og som fremviser en utmerket aktivitet i medisinsk henseende.
Utvikling av medisiner for lever-forstyrrelser er meget vanskelig på grunn av at årsaken, formen og patofysio-
logien av lever-forstyrrelser er svært varierte og for det meste uklare.
Representative medisiner som anvendes hyppig ved
behandling og forhindring av lever-forstyrrelser og som bedømmes å være klinisk effektive inkluderer glycyrrhizin-preparater. Selv om glycyrrhizin-preparater generelt antas å være effektive ved behandling av en lever-forstyrrelse, cirrhose og hepatitt og ved beskyttelse av en lever etter en kirurgisk operasjon, fremviser imidlertid ingen av preparatene en tilstrekkelig virkning og de er videre problematiske ved at de bevirker en steroidal uheldig reaksjon. Videre er glycyrrhizin-preparatene uheldige ved at den orale tilførsel derav er ineffektiv, selv om de kan tilføres som intravenøse injeksjoner til å gi en effekt.
Under disse forhold er det meget ønskelig å utvikle en utmerket medisin som er utmerket med hensyn til sikkerhet og som kan tilføres oralt og fremvise en utmerket effekt.
Under disse forhold er det i oppfinnelsens sammenheng foretatt omfattende studier for å utvikle en ny medisin for lever-forstyrrelser.
I oppfinnelsens sammenheng ble det foretatt omfattende studier av planter som har vært anvendt innen folke-medisinen og det ble i denne forbindelse funnet 2-|_(fenyl-metyl)tritioIetanol (A) og cubebin (B) som er representert ved de generelle formler henhv.
idet disse er aktive forbindelser effektive som medisiner for lever-forstyrrelser, oppnådd fra Petivelia alliacea L. og Cinnamonum porrectum (Roxb.) Kosterm.
Deretter ble det i oppfinnelsens sammenheng syntetisert forskjellige forbindelser ved å anvende de ovennevnte forbindelser som utgangsforbindelser og de oppnådde forbindelser ble undersøkt med hensyn på farmakologisk aktivitet. Som et resultat av undersøkelsen ble det funnet at benzodioksol-derivater representert ved den generelle formel (I) anført i det følgende eller farmakologisk tålbare salter derav fremviser høyere sikkerhet og er nyttige som en bedre medisin for lever-forstyrrelser. Den foreliggende oppfinnelse ble tilveie-bragt på basis av disse funn.
De følgende to patentpublikasjoner viser medisiner for lever-forstyrrelser som er forskjellige fra de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare benzodioksol-derivater med hensyn til kjemisk struktur.
Mer nøyaktig har forbindelsene omhandlet i japansk publisert patentansøkning 29522/1987 hver en struktur omfattende en benzodioksol-ring og en mettet alkyl-gruppe bundet til fenyl-ringen i benzodioksol-ringen og de fleste av dem var kjent fra tidligere.
Videre lærer japansk publisert patentansøkning 39583/1987 (1,3-benzodioksol-5-yl)metyltio-derivater. Gruppen bundet til S-atomet i disse derivater er imidlertid en heterocyklisk gruppe som f.eks. pyridin, pyrimidin eller tiadiazol, slik at derivatene er klart forskjellige fra de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser.
Som beskrevet i det foregående er oppfinnelsen tilveie-bragt på basis av en antydning tatt fra forbindelsene
(A) og (B) funnet av oppfinnerne ved den foreliggende oppfinnelse fra plantekomponenter og er derfor forskjellig
fra oppfinnelsene i de to ovennevnte publiserte patent-ansøkninger med hensyn til idegrunnlag. Følgelig er de ved den foreliggende oppfinnelse fremstillbare forbindelser forskjellige fra forbindelsene i de to ovennevnte publiserte patentansøkninger med hensyn til kjemisk struktur.
Oppsummering av oppfinnelsen.
Ved oppfinnelsen tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av nye benzodioksol-derivater med formel (I) og farmasøytisk tålbare salter derav:
hvori T, U, V og W hver er som angitt i de følgende respektive seks grupper (a) til (f): (a) T er hydrogen, U er hydrogen, V er R og W er hvori R 1 og R 2 er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl, R<3>representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, arylalkyl eller hetero-arylalkyl, R 4representerer et hydrogenatom eller en 2 3 lavere alkyl-gruppe, eller R og R kan sammen danne en minst 4-leddet ring og X representerer en gruppe med formel:
med den betingelse at R<1>er alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl med minst 3 karbonatomer når X er en
3 2
-S-gruppe og R og R hver er et hyrdogenatom
(b) T er hydrogen, U er hydrogen, V er hydrogen og
W er
hvori X representerer en gruppe med formel:
R representerer:
(1) et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, (2) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R^" representerer et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe (3) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R representerer et hydrogenatom, lavere alkyl eller acyl, (4) en gruppe med formel: 3 hvorx n representerer et helt tall 1 til 5, og R og R 4, som er like eller forskjellige fra hverandre, representerer hver et hydrogenatom, lavere alkyl eller karboksymetyl, (5) en gruppe med formel :
hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R"* og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller en lavere alkyl-gruppe, (6) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, (7) en gruppe med formelen vist under punkt (2) ovenfor, men hvori et eller flere karbonatomer i alkylenkjeden med n karbonatomer er bundet til en lavere alkyl-gruppe eller en gruppe med formel 8 8 -COOR hvori R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, i stedet for hydrogenatom, (8) en gruppe med formelen vist under punkt (3) ovenfor, men hvori et eller flere karbonatomer i alkylenkjeden med n karbonatomer er bundet til en hydroksyl-gruppe i stedet for et hydrogenatom, eller
(9) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og m står for et helt tall 3 eller 4, med den betingelse at når X representerer en gruppe med formel: -S- og R representerer lavere alkyl, kan den lavere alkyl-gruppe ikke være en metyl-gruppe (c) T er hydrogen, U er hydrogen, V er R"'" og W er
hvori R^" representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, R 2representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy, R<3>representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl og R<4>representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, eller
12 13
R og R eller R og R danner sammen en 5- til 7-12 leddet ring, med den betingelse at samtlige av R , R og R 3 ikke samtidig er hydrogenatomer
(d) T er R<4>, U er R<5>, V er R<3>og W er
hvori R 1 og R 2 er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl
R 3representerer et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en gruppe med formel -(CJ^^COOH hvori n
representerer et helt tall 1 til 3,
4 5
R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl,
X representerer en gruppe med formel
eller A representerer lavere alkyl, en gruppe med formel - () ,-Hev: hvori n' representerer et helt tall 1 til 3 og Het representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk ring, en gruppe med formel en gruppe med formel en gruppe med formel R og R er like eller hvori forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, en gruppe med formel : en gruppe med formel:
Q
hvori R representerer lavere alkyl
eller en gruppe med formel:
hvori p representerer et helt tall 1 til 3 og R q og
R1(^ er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver lavere alkyl
(e) T er hydrogen, U er hydrogen, V er hydrogen og
W er
hvori X er en gruppe med formel : R er et hydrogenatom eller lavere alkyl og Y er et hydrogenatom eller alkyl, hydroksyl, karboksyl, aryl eller heteroarylkarbonyloksy, og (f) T er hydrogen, U er hydrogen, V erR<3>og W er
1 2
hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hyrdogenatom eller lavere alkyl, aryl eller arylakyl,
n representerer et helt tall 0 eller 1,
Y representerer en gruppe med formel
-COOH eller
(hvori R^ og R^ er like eller
forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl eller karboksymetyl) og R 3representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller arylalkyl.
Oppfinnelsen vedrører som nevnt en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte benzodioksol-derivater. Derivatene anvendes for fremstilling av farmasøytiske preparater inneholdende derivatene og en farmakologisk tålbar bærer.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser med formel (I) utgjøres av seks grupper av forbindelser med formler (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e) og (I-f).
Kver gruppe er definert i det følgende, tilsvarende de seks gruppe-definisjoner (a), (b), (c), (d), (e) og (f) med de respektive angivelser for T, U, V og W for formel (I).
Forbindelses- gruppoe ( I- a)
Forbindelses-gruppen (I-a) har formel (I-a):
1 2 hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller 3 alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl, R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl, R<4>representerer et hydrogenatom eller 2 3 lavere alkyl, eller R og R danner sammen en minst 4-leddet ring og X representerer en gruppe med formel
med den betingelse at R<1>er alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl med minst 3 karbonatomer når X er en
3 2
-S-gruppe og R og R hver er et hydrogenatom.
I formel (I-a) inkluderer alkyl for R 1 og R 2 rettkjedet eller forgrenet alkyl, som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, isoamyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl og n-decyl. Metyl, etyl, n-propyl,
iso-propyl og n-butyl foretrekkes. Lavere alkyl for
3 4
R og R inkluderer rettkjedet eller forgrenet alkyl med
1 til 6 karbonatomer, som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, iso-amyl og n-heksyl. Metyl, etyl og n-propyl foretrekkes. Arylalkyl for R<1>, 2 3 R og R inkluderer benzyl og fenetyl. Heteroarylalkyl for de samme substituenter inkluderer en heterocyklisk ring tilknyttet alkyl som f.eks. metyl, etyl og propyl. Heteroaryl inkluderer en 5- eller 6-leddet ring med nitrogen som f.eks. pyridin, pyrimidin, pyrrol, pyrazol og imidazol, tiazol, oksazol og furan. En foretrukket hetero-arylalkyl-gruppe er pyridylmetyl, pyrimidylmetyl eller furylmetyl, idet alkyl er tilknyttet den hetero-2 3 cykliske ring i en hvilken som helst posisjon. R og R kan sammen danne en 4- eller fler-leddet cyklisk ring tilsammen i kombinasjon. Dette er understøttet av eksemplene 15 og 17.
Forbindelses- gruppe ( I- b)
Forbindelses-gruppen (I-b) har formel (I-b):
hvori X representerer en gruppe med formel:
R representerer:
(1) et hydrogenatom eller lavere alkyl, (2) en gruppe med formel hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R<1>representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, (3) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R 2representerer et hydrogenatom, lavere alkyl eller acyl, (4) en gruppe med formel 3 hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R og R 4 er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, lavere alkyl eller karboksymetyl, (5) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R<5>og R<6>er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, (6) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, (7) en gruppe med formelen vist i det foregående punkt (2), men hvori et eller flere karbonatomer i alkylen-kjeden med n karbonatomer er bundet til en lavere alkyl-gruppe eller en gruppe med formel: 8 8 -COOR hvori R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, i stedet for hydrogenatom,
(8) en gruppe med formel vist i det foregående punkt
(3), men hvori et eller flere karbonatomer i alkylenkjeden med karbonatomer er bundet med en hydroksyl-gruppe i stedet for hydrogenatom, eller
(9) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tal 1 til 5 og m representerer et helt tall 3 eller 4,
med den betingelse at når X representerer en gruppe med formel -S- og R representerer lavere alkyl,
kan den lavere alkyl-gruppe ikke være en metyl-gruppe.
I formelen (I-b) inkluderer lavere alkyl for R 1 , R 2,
R<3>, R<4>, R~\ R^, R^ og R^ inkluderer et rettkjedet
eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl 1-etylpropyl, iso-amyl og n-heksyl. Metyl og etyl foretrekkes. Acyl for R 2 inkluderer en rest av en organisk syre som f.eks. en alifatisk mettet karboksylsyre, en alifatisk umettet karboksylsyre, en karboncyklisk karboksylsyre og en heterocyklisk karboksylsyre. Den inkluderer spesielt lavere alkanoyl som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl, valeryl, iso-valeryl og pivaloyl, aroyl som benzoyl, toluoyl og naftoyl og hetero-aroyl som f .eies. f uroyl, nikotinoyl og iso-nikotinoyl.
Forbindelses- gruppe ( I- c)
Forbindelses-gruppen (I-C) har formel (I-c):
hvori R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy-lavere alkyl, R<2>representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy, R 3 representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl og R 4representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, 12 2 3 eller R og R eller R og R danner sammen en 5- til 7-leddet ring, med den betingelse at samtlige R 1 , R 2og R 3 ikke samtidig er hydrogenatomer.
I formelen (I-e) inkluderer lavere alkyl for R 1, R 2 , R<3>og R 4 rettkjedet eller forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer, som metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), iso-pentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbuty1, 2-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, iso-heksyl, 1- metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2- etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl og l-etyl-2-metylpropyl. Metyl, etyl, propyl og iso-propyl foretrekkes. Lavere alkoksy for R 2 inkluderer rettkjedet eller forgrenet alkoksy med 1 til 6 karbonatomer, som metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, iso-pentyloksy, neo-pentyloksy, tert-pentyloksy, 1-metylbutoksy, 2-metylbutoksy, 1,2-dimetylpropoksy og heksyloksy. Metoksy og etoksy foretrekkes. Lavere alkoksy-lavere alkyl for R"<*>" inkluderer metoksymetyl, metoksyetyl, metoksypropyl, etoksymetyl, etoksyetyl, etoksypropyl, propoksymetyl, propoksyetyl og propoksypropyl.
1 2 Metoksymetyl og etoksymetyl foretrekkes. R og R kan tilsammen i kombinasjon danne en 5- til 7-leddet ring. Dette er eksemplifisert i eksempel 13, Den 5- til 7-leddede ring kan inneholde oksygenatom i tillegg til en
o 12
rin bestående av karbonatomer. R og R kan også tilsammen i kombinasjon danne en 5- til 7-leddet ring eksemplifisert i eksempel 11.
Forbindelses- gruppe ( i- d)
Forbindelses-gruppen (l-d) har formel (l-d):
1 2 hvorx R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl R<3>representerer et hydrogenatom, lavere alkyl eller en gruppe med formel -(CH2)nCOOH hvori n representerer et helt tall 1 til 3, 4 5 R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, X representerer en gruppe med formel eller A representerer lavere alkyl, en gruppe med formel -(CH2) -Het hvori n' representerer et helt tall 1 til 3 og Het representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk ring, en gruppe med formel en gruppe med formel
, en gruppe med
formel
hvori R og R<7>er like eller
forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, en gruppe med formel:
-CH^-CN, en gruppe med formel:
Q
hvori R representerer lavere alkyl,
eller en gruppe med formel:
9
hvori p representerer et helt tall 1 til 3 og R og R"^ er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver lavere alkyl.
I formelen (l-d) inkluderer lavere alkyl for R 1, R 2 , R 3, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R8, R9 og R10 rettkjedet eller
forgrenet alkyl med 1 til 6 karbonatomer som metyl, etyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), iso-pentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 1, 2-diraetylpropyl, heksyl, iso-heksyl, 1-nretylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-1-metylpropy1 og l-etyl-2-metylpropyl. Metyl, etyl, propyl og iso-propyl foretrekkes. Den heterocykliske ring, benevnt Het i A, betyr en nitrogenholdig heterocyklisk ring som pyridin, pyrimidin, imidazol, pyrazol, oksazol, iso-oksazol, tiazol og iso-tiazol.
Den heterocykliske ring kan ha en substituent som
f.eks. lavere alkyl, f.eks. metyl, og hydroksyl. Pyridyl, imidazolyl og iso-okszolyl foretrekkes.
Forbindelses- gruppe ( I- e)
Forbindelses-gruppen (I-e) har formel (I-e): hvori X er en gruppe med formel - CU^-,
R er et hydrogenatom eller lavere alkyl og Y er hydrogenatom eller alkyl, hydroksyl, karboksyl, aryl eller heteroarylkarbonyloksy.
I formel (I-e) inkluderer lavere alkyl for R<*>alkyl
med 1 til 6 karbonatomer, rettkjedet eller forgrenet som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, iso-amyl og n-heksyl. Metyl, etyl og n-propyl foretrekkes. Alkyl for Y inkluderer rettkjedet eller forgrenet alkyl som metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-etylpropyl, iso-amyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl og n-decyl. Aryl for R"*" inkluderer fenyl, tolyl, xylyl, bifenyl og naftyl.
Fenyl foretrekkes. Hetero-arylkarboksyloksy inkluderer en gruppe avledet fra en nitrogenholdig 5- eller 6-leddet cyklisk ring som f.eks. pyridin, pyrirnidin, pyrrol, pyrazol og imidazol, tiazol, oksazol eller furan. Nikotinoyloksy foretrekkes.
Forbindelses- gruppe ( I- f)
Forbindelses-gruppen (I-f) har formel (I-f):
1 2
hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, aryl eller arylalkyl,
n representerer et helt tall 0 eller 1,
Y representerer en gruppe med formel:
-COOH eller
4 5
(hvori R og R er like
eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl eller karboksymetyl) og R 3 representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller arylalkyl.
Den lavere alkyl-gruppe i den ovennevnte definisjon
1 2 3 4 5
med hensyn til gruppene R , R , R , R og R i forbindelsen (I) fremstilt i samsvar med den foreliggende oppfinnelse er en rettkjedet eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 karbonatomer og eksempler på denne inkluderer metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-propyl, iso-butyl, 1-metylpropyl, tert-butyl, n-pentyl,
1-etylpropyl, iso-amyl og n-heksyl.
Aryl-guppen i definisjonen med hensyn til gruppene R<1>og R 2 inkluderer fenyl, tolyl og naftyl, hvoriblant fenyl foretrekkes.
Foretrukne eksempler på arylalkyl-gruppen i definisjonen
12 3
med hensyn til gruppene R , R og R inkluderer grupper avledet fra de ovennevnte aryl-grupper, hvoriblant benzyl og fenetyl mest foretrekkes.
I forbindelsene fremstilt i samsvar med oppfinnelsen foretrekkes dem med respektive formler (I-a), (I-b) og (I-f) .
3 Det er mer foretrukket i formel (I-a) at X er -S-, R
1 2
er hydrogen eller lavere alkyl og R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl. Forbindelsen med formel
3 12
(I-a) hvor R er hydrogen, R er hydrogen, R er
4
n-propyl, X er -S- og R er hydrogen og natriumsaltet derav er mest foretrukket.
Også forbindelsen med formel (I-f) hvori R 3 er hydrogen,
1 2
R og R er hydrogen, n er 1 og Y er -COOH og natriumsaltet derav er mest foretrukket.
I formel (I-b) er X foretrukket -S-. Når dette er tilfellet er R foretrukket -CH2-COOH, -(CH2) -CH(NH2)-COOR7 eller -CH„-C(NH„)COOH. I tillegg foretrekkes
3 1
det at X er -S-, R er hydrogen, R er hydrogen og
2 3 1
R er -C_H0, eller at X er -S-, R er hydrogen, R er
328 3
-CH- og R er -CH_, eller X er -S-, R er -CH_ eller 12
~C"2H5' R er hydrogen og R er -C2H^.
Alle forbindelsene anvendt i de farmakologiske tester, vist i det følgende, er viktige for oppfinnelsen. Spesielt er forbindelsene 1 til 5 vist i tabell 1 på bakgrunn av forbindelses-gruppen (I-a) og forbindelsene 1, 2, 4,7, 8, 10, 11, 12, 13 og 15 angitt i tabell 6
på bakgrunn av forbindelses-gruppen (I-f) mest foretrukket.
De farmakologisk tålbare salter kan være vanlig ikke-giftige salter og eksempler på slike inkluderer salter av alkalimetaller som natrium og kalium, salter av jordalkalimetaller som kalsium og magnesium, salter av organiske aminer som trimetylamin, trietylamin, pyridin, piccolin, dicykloheksylamin og N,N'-dibenzyletylendiamin og ammoniumsalter og ytterligere, i avhengighet av substituenter, uorganiske syresalter som hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet og fosfatet, organiske syresalter som acetatet, maleatet, tartratet, metansulfonatet, benzensulfonatet og toluensulfonatet og salter av amino-syrer som arginin og aspartinsyre samt glutaminsyre. Videre kan disse salter danne hydrater.
Selv om de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser kan ha et asymmetrisk argonatom i avhengighet av substituentene kan foreligge som optiske isomerer, er det en selvfølge at fremstillingen av disse isomerer er inkludert innenfor oppfinnelsens ramme.
Det skal fra resultatene i forsøkseksempler 1 og 2 være klart at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser i bemerkelsesverdig grad inhiberer lever-forstyrrelser som skyldes D-galaktosamin eller karbon-tetraklorid.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er således meget nyttige som medisiner for lever-forstyrrelser.
De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er følgelig nyttige som terapeutiske og preventive medisiner for forskjellige lever-forstyrrelser i dyr og mennesker. Mer nøyaktig kan de anvendes ved behandling og prevensjon av kronisk eller akutt hepatitt, lever-lidelser som skyldes medisiner, viral hepatitt, alkoholisk hepatitt og choloplania og endog cirrhose som et endelig symptom på disse sykdommer.
Det skal videre fra resultatene i forsøkseksempel 3 være klart at de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser fremviser en bemerkelsesverdig lav giftighet og er utmerket med hensyn til sikkerhet. De ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser er følgelig meget verdifulle i denne henseende, på grunn av at de generelt tilføres gjentatte ganger i en lang tidsperiode på grunn av arten av lidelsene.
Når de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser tilføres som en terapeutisk eller preventiv medisin for lever-lidelser, kan de tilføres oralt som et pulver, granuler, kapsel, sirup eller lignende eller kan tilføres parenteralt som en stikkpille, injeksjonspreparat, utvendig preparat eller i dråpeform.
Selv om dosen varierer markert i avhengighet av
symptom, alder eller type av lever-lidelser, er den generelt omtrent 0,1 til 1.000 mg, foretrukket 2 til 500 mg, enda mer foretrukket 5 til 100 mg, pr. voksen person og pr. døgn, tilført på en gang eller i flere porsjoner i løpet av dagen.
Fremstillingen av en medisin inneholdende de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser gjennomføres ved å anvende konvensjonelle bærere ved hjelp av en vanlig metode.
Mer detaljert, ved fremstilling av et fast preparat for oral tilførsel, tilsettes et fyllstoff og om nødvendig et bindemiddel, desintegrasjonsmiddel, smøremiddel, fargemiddel eller korrigent til det aktive prinsipp og den oppnådde blanding omdannes til en tablett, belagt tablett, korn, pulver eller kapsel i henhold til en ordinær metode.
Eksempler på fyllstoffer inkluderer laktose, mais-stivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisium-dioksyd, mens eksempler på binde-midler inkluderer polyvinyl-alkohol, polyvinyl-eter, etyl-cellulose, metyl-cellulose, gummi-arabikum, tragant, gelatin, shell-lakk, hydroksy-propylcellulose, hydroksy-propylmetylcellulose, kalsiumsitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel inkluderer magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdede vegetabilske oljer, mens fargemidlet kan være hvilke som helst som er tillatt som tilsetningsmiddel til medisiner. Korrigent inkluderer pulverisert kakao,
mentaurte, aromatisk pulver, mentaolje, borneol og
pulverisert kanelbark. Selvfølgelig kan disse
tabletter og granuler belegges med sukker, gelatin eller annet material.
Ved fremstilling av et injeksjonspreparat inneholdende de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser blir et aktivt prinsipp om nødvendig blandet med et pH-regulerende middel, buffer, stabiliseringsmiddel, oppløseliggjørende middel eller lignende og omdannet til et subkutant, intramuskulært eller intravenøst injeksjonspreparat ved hjelp av en vanlig metode.
Den ovennevnte farmakologiske virkning av de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser understøttes av de farmakologiske forsøksprosedyrer og resultater som er beskrevet i det følgende i forbindelse med forbindelses-gruppene (I-a) til (I-f).
Forbindelses- gruppe ( I- a)
Forsøkseksempel la
Virkning på lever- skade indusert med D- galaktosamin i rotter
Forsøksmetode:
300 mg/kg D-galaktosamin ble tilført hanrotter Fischer (F^4^) som veide omtrent 180 g ved subkutan injeksjon for å indusere lever-skade. Hver forbindelse ble oppløst i destillert vann og ble tilført ved oral tilførsel i en dose på 50 mg/kg 1 time etter injeksjonen av D-galaktosamin.
Blod ble samlet fra rottenes halevene 48 timer etter injeksjonen av D-galaktosaminet. Blod-koagulerings-tiden ble bestemt ved hjelp av hepaplastin-testen (HPT) og GPT-aktivitet i blodplasma ble bestemt ved hjelp av en enzymatisk metode.
Inhibering (%) av lever-skade av hver forbindelse er vist i tabell la.
Forsøkseksempel 2a
Virkning på lever- skade indusert av karbon- tetraklorid
(cci4)
Forsøksmetode:
0,5 ml/kg karbon-tetraklorid ble gitt til hanrotter Fischer (^344) som veide omtrent 180 g ved intra-peritoneal injeksjon for å indusere lever-skade. I denne test ble karbon-tetraklorid fortynnet til en endelig konsentrasjon på 0,25 ml/ml med olivenolje.
Hver forbindelse oppløst i destillert vann ble gitt ved oral tilførsel i en dose på 100 mg/kg 1 time før tilførselen av karon-tetraklorid.
Blod ble samlet fra rottens halevene 24 timer etter injeksjonen av karbon-tetraklorid. GPT-aktivitet i plasma som en indeks av lever-skaden ble bestemt ved hjelp av en enzymatisk metode. Inhibering (%) av lever-skaden ved hver forbindelse er vist i tabell 2a.
Forbindelses- gruppe ( I- b)
Forsøkseksempel lb
Metoden ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel la med unntagelse av at 400 mg/kg D-galaktosamin ble anvendt i oppløsning i fysiologisk saltløsning med konsentrasjon 200 mg/ml som hadde vært innstilt til pH 7,0 med 10N vandig oppløsning av kalium-hydroksyd og hver test-forbindelse ble tilført i en mengde på 100 mg/kg i 0,5% metylcellulose-oppløsning. Resultatene er vist i tabell lb.
Forsøkseksempel 2b
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel lb med unntagelse av at test-forbindelsen ble tilført oralt til rottene i en mengde på 100 mg/kg i 0,5% metylcellulose-oppløsning. Resultatene er vist i tabell 2b.
Forbindelses- gruppe ( I- e)
Forsøkseksempel lc og 2c
Testene ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksemplene la henhv. 2a. Resultatene er vist i henholdsvis tabeller lc og 2c.
Forbindelses- gruppe ( l- d)
Forsøkseksempel ld
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel la med unntagelse av at hver test-forbindelse ble anvendt i sin oppløsning i destillert vann eller en dispersjon i 0,5% metylcellulose-oppløsning. Resultater er vist i tabell ld.
Forsøkseksempel 2d
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel 2a med unntagelse av at hver test-forbindelse ble anvendt i en oppløsning i destillert vann. Resultater er vist i tabell 2d.
Forbindelses- gruppe ( I- e)
Forsøkseksempel le
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel la med unntagelse av at 400 mg/kg D-galaktosamin ble tilført og hver test-forbindelse ble anvendt i en mengde på 100 mg/kg i en dispersjon av 0,5% vandig metylcellulose-oppløsning. Resultatene er vist i tabell le.
Forsøkseksempel 2e
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel 2a med unntagelse av at hver test-forbindelse ble anvendt i en dispersjon av 0,5% vandig metylcellulose-oppløsning. Resultatene er vist i tabell 2e.
Forbindelses- gruppe ( I- f)
Forsøkseksempel lf
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel la med unntagelse av at 400 mg/kg D-galaktosamin ble tilført i fysiologisk saltoppløsning med konsentrasjon 200 mg/ml og som hadde vært innstilt til pH 7,0 med 10N vandig oppløsning av kalium-hydroksyd og hver test-forbindelse ble anvendt i en mengde på 100 mg/kg i 0,5% metylcellulose-væske. Resultatene er vist i tabell lf.
Forsøkseksempel 2f
Testen ble gjennomført på samme måte som vist i forsøkseksempel la med unntagelse av at hver test-forbindelse ble anvendt i en mengde på 100 mg/kg i en dispersjon i 0,5% metylcellulose-oppløsning. Resultatene er vist i tabell 2f.
Toksikologiske tester med forbindelses- grupper ( I- a)
til ( I- f)
Hanmus ddy mus som var 7 uker gamle og som veide omtrent 30 g ble anvendt. 800 mg/kg av de respektive forbindelser vist i tabellene la, lb, lc, ld og lf og de respektive forbindelser 1, 3, 6 og 7 i tabell le ble tilført oralt til musene i 4 døgn. Ingen mus døde.
En symbolsk henvisning til<*>i tabell Ib viser tilførsel av 50 mg/kg.
Forbindelsene kan fremstilles ved forskjellige prosesser og typiske eksempler på prosessene er beskrevet i det følgende i samsvar med de respektive forbindelses-grupper.
Forbindelse- gruppe ( I- a)
Fremstillings- prosess A
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
12 3 hvori R , R og R er som tidligere angitt og R 4representerer H eller lavere alkyl.
I denne prosess omsettes en alkohol med den generelle formel (II) med en tiol med den generelle formel (III) for oppnåelse av en ønsket forbindelse (IV). Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som etyl-eter, iso-propyleter, tetrahydro-furan og dioksan, halogenerte hydrokarboner som diklor-metan, kloroform og karbontetra-klorid, estere som etylacetat, ketoner som aceton og metyl-etyl-keton, såvel som acetonitril, dimetylformamid og eddiksyre under avkjøling med is, ved romtemperatur eller under avkjøling i flere timer. Reaksjonen foregår lett når en syre som f.eks. svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller D-10-kamfersulfonsyre anvendes som katalysator.
Fremstillings- prosess B
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
1 2 hvori Hal representerer et halogenatom og R , R , 3 4 o
R og R er som angitt i det foregående.
I denne prosess omsettes en halogen-forbindelse med den generelle formel (V) med en tiol med den generelle formel (III) til å gi en ønsket forbindelse med formel (IV).
Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel inert overfor reaksjonen og valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som tetrahydro-furan og dioksan, ketoner som aceton og metyl-etyl-keton, alkoholer som metanol og etanol, halogenerte hdyrokarboner som kloroform og karbontetra-klorid, såvel som acetonitril, dimetylformamid og dimetyl-sulfoksyd under avkjøling med is, ved romtemperatur eller under oppvarming i flere timer. Reaksjonen foregår lett når et alkalimetall-karbonat eller hydrogen-karbonat som f.eks. natriumhydrogen-karbonat, kalium-karbonat eller natrium-karbonat, et alkalimetall-hydroksyd som f.eks. natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd, en organisk base som trietylamin, pyridin eller trietylanilin, eller natriumhydrid anvendes som et dehydrohalogenerende middel.
Fremstillings- prosess C
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
13 4 hvori R og R har den ovennevnte betydning, R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl og R^ og R<6>representerer hver et hydrogenatom eller alkyl, aryl, arylalkyl, heteroalkyl eller hetero-arylalkyl .
I denne prosess omsettes en forbindelse med den generelle formel (VI) med en tiol med den generelle formel (III)
til å gi en ønsket forbindelse (VII). Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som tetrahydrofuran og dioksan, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbontetra-klorid, ketoner som aceton og metyl-etyl-keton, estere som etyl-acetat, såvel som acetonitril og dimetylformamid under avkjøling med is, ved rotmemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp. Når reaksjonen foregår sakte kan en syre som f.eks. svovelsyre, p-toluensulfonsyre eller D-10-kamfersulfon-syre anvendes som katalysator.
Den således oppnådde forbindelse (VII) er en ønsket forbindelse fremstilt i samsvar med oppfinnelsen representert ved den ovennevnte generelle formel (I) hvori 2
X representerer -S- og R representerer
Fremstillings- prosess D
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
hvori Hal representerer et halogenatom og R 1 , R 2,
3 4
R og R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes en tiol med den generelle formel (VIII) med en halogen-forbindelse med den generelle formel (IX) under de samme betingelser som ved fremstillings-prosessen B for å oppnå en ønsket forbindelse (IV). Foretrukne resultater oppnås når basen vist med henvisning til fremstillings-prosessen (B) anvendes.
Halogenatomene anvendt ved fremstillings-prosessene B og D inkluderer brom, klor og jod. Vanligvis anvendes brom eller klor.
Fremstillings- prosess E'
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (i) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- og R 4representerer et hydrogenatom
12 3
hvori R , R og R har den ovennevnte betydning og
4 4
R ' er den samme som R , men utelukker hydrogen-atomet, slik at R representerer en lavere alkyl-gruppe .
En ester med den generelle formel (X) som er en av de tilsiktede forbindelser kan hydrolyseres ved hjelp av en vanlig metode til å gi en tilsiktet karboksylsyre med den generelle formel (IV). Spesielt gjennomføres hydrolysen ved hjelp av en vanlig metode i nærvær av en base eller syre i et løsningsmiddel som passende er valgt fra gruppen bestående av vann, metanol, etanol, vannholdig metanol, vannholdig etanol, vannholdig tetrahydrofuran, vannholdig acetonitril og vannholdig aceton. Basene inkluderer alkalimetall-karbonater som natrium- og kalium-karbonater og alkalimetall-hydroksyder som natrium-og kalium-hydroksyder. Syrene inkluderer f.eks. saltsyre og svovelsyre.
Fremstillings- prosess F
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel: 12 3 4 hvori R , R , R og R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess fremstilles en ønsket forbindelse (XI)
ved oksydasjon av f.eks. en ønsket forbindelse (IV) fremstilt ved hjelp av den ovenfor beskrevne prosess. Spesielt oppløses forbindelsen (IV) i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbon-tetraklorid, vann, alkoholer som metanol og etanol, etyl-acetat, aceton og eddiksyre, og en ekvimolar mengde av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogen-peroksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzo-syre eller natrium-hypokloritt tilsettes dertil under
avkjøling med kullsyreis/alkohol eller is/vann for gjennomføring av reaksjonen på en vanlig måte og å frembringe en tilsiktet sulfoksyd-forbindelse (XI).
Fremstillings- prosess G
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel:
12 3 4
hvori R , R , R og R har den ovennevnte betydning.
Ved denne prosess fremstilles en tilsiktet forbindelse (XII) ved oksydasjon av en ønsket forbindelse (IV) fremstilt f.eks. ved hjelp av den ovenfor beskrevne prosess. Mer spesielt oppløses forbindelsen (IV) i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatisk hydrokarbon som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbon-tetraklorid, vann, alkoholer som metanol og etanol, etyl- acetat, aceton og eddiksyre, og minst to ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogen-peroksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzo-syre, natrium-hypokloritt eller natrium-m-periodat tilsettes dertil under avkjøling med is eller ved romtemperatur for å gjennomføre reaksjonen og derved å oppnå en ønsket sulfon-forbindelse (XII).
Ved en ytterligere fremstillings-prosess oppløses
en sulfoksyd-forbindelse (XI) fremstilt ved f.eks. fremstillings-prosessen F i et løsningsmiddel som f.eks. kloroform og deretter tilsettes et oksydasjonsmiddel som m-klorperbenzo-syre dertil for å gjennomføre reaksjonen.
Farmakologisk tålbare salter av de ønskede forbindelser
(I) fremstilles også ved den foreliggende oppfinnelse f.eks. ved å omsette en karboksyl-syre-forbindelse med den generelle formel (I) hvori R<4>representerer et hydrogenatom med et alkalimetall-hydrogenkarbonat som f.eks. NaHCO^eller KHCC>3, et alkali-karbonat som Na2C03eller K2CC>3eller et alkali-metallhydroksyd som f.eks. NaOH eller KOH til å oppnå et farmakologisk tålbart salt som f.eks. natrium- eller kalium-saltet av forbindelsene.
Forbindelses- gruppe ( I- b)
Fremstillings- prosess A
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori Hal representerer et halogenatom og R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes 5-(2-halogenety1)-1,3-benzodioksol med den generelle formel (II) med en tiol med den generelle formel (III) til å gi en ønsket forbindelse
(IV) .
Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel inert overfor reaksjonen og valgt fra gruppen bestående av benzen, etanol, xylen, tetrahydro-furan, kloroform, karbon-tetraklorid, N,N-dimetylformamid, etc. under avkjøling med is, ved romtemperatur eller under oppvarming i flere timer. Reaksjonen lettes ved å anvende en uorganisk base som f.eks. natrium-hydrogenkarbonat, kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksyd eller en organisk base som trietylamin, pyridin, pyrimidin eller N,N-dietylanilin som dehydrohalogenerende middel.
Fremstillings- prosess B
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori Hal representerer et halogenatom og R har den ovennevnte betydning.
Ved denne prosess omsettes 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etantiol (V) med et halogenerende middel med den generelle formel (VI) under de samme betingelser som ved fremstillings-prosess A til å gi en ønsket forbindelse (IV). Også ved denne prosess oppnås foretrukne resultater når basen som beskrevet i det foregående med henvisning til fremstillings-prosess A anvendes. Halogenatomene anvendt ved fremstillings-prosessene A og B inkluderer brom, klor og jod. Vanligvis anvendes brom eller klor.
Fremstillings- prosess C
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
9 10
hvori R representerer lavere alkyl og R representerer lavere alkyloksykarbonyl, N,N'-bis-(lavere alkyl)aminokarbonyl eller karbamoyl.
I denne prosess omsettes en tiol (V) med en umettet forbindelse med den generelle formel (VII) ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av f.eks. benzen, diklormetan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid og etanol under avkjøling med is, ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp for oppnåelse av en tilsiktet forbindelse (VIII). Når reaksjonen foregår bare sakte kan en katalysator som f.eks. piperidin, trietylamin, natrium-metylat, triton B, svovel eller svovel-syre anvendt som katalysator.
Den således oppnådde forbindelse (VIII) er en tilsiktet forbindelse fremstilt i samsvaar med oppfinnelsen og representert ved den ovennevnte generelle formel (I)
hvori X representerer -S- og R representerer
Fremstillings- prosess D
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes 5-etyl-1,3-benzodioksol (IX) med en tiol med den generelle formel (III) ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som f.eks. tetrahydrofuran under avkjøling med is, ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp til å gi en tilsiktet forbindelse (IV). Når reaksjonen foregår bare sakte kan et peroksyd som f.eks. benzoyl-peroksyd eller azobisisobutyronitril anvendes som katalysator.
Fremstillings- prosess E
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel
hvori R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess fremstilles en tilsiktet forbindelse
(X) ved oksydasjon av f.eks. en tilsiktet forbindelse (IV) fremstilt ved hjelp av den ovenfor beskrevne prosess. Spesilet oppløses forbindelsen (IV) i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbon-tetraklorid, vann, alkoholer som metanol og etanol, etylacetat, aceton og eddiksyre, og en ekvimolar mengde av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzo-syre eller natrium-hypokloritt tilsettes dertil under avkjøling med kullsyreis/alkohol eller is/vann for å gjennomføre reaksjonen på en vanlig måte og derved å frembringe en tilsiktet sulfoksyd-forbindelse (X).
Fremstillings- prosess F
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel:
hvori R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess fremstilles en tilsiktet forbindelse
(XI) ved oksydasjon av en tilsiktet forbindelse (IV) fremstilt ved hjelp av den ovenfor beskrevne prosess. Mer spesielt oppløses forbindelsen (IV) i et løsnings-middel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbon-tetraklorid, vann, alkoholer som metanol og etanol, etyl-acetat, aceton og eddiksyre, og to ekvivalenter av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzo-syre, natrium-hydrokloritt eller natrium-perjodat tilsettes dertil under avkjøling med is eller ved romtemperatur for å gjennomføre reaksjonen og derved å oppnå en tilsiktet sulfon-forbindelse (XI).
Ved en ytterligere fremstillings-prosess oppløses f.eks. en sulfoksyd-forbindelse (X) fremstilt ved fremstillings-prosessen E i et løsningsmiddel som kloroform og et oksydasjonsmiddel som f.eks. m-klorperbenzo-syre tilsettes dertil for å gjennomføre reaksjonen.
Fremstillings- prosess G
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R^ representerer lavere alkyl, aryl eller heteroaryl.
Ved denne prosess blandes [_ 2-(1, 3-benzodioksol-5-yl) - etyl]tio-derivatet med den generelle formel (XI) som det er eller i form av en oppløsning i f.eks. benzen, diklormetan, kloroform, tetrahdyrofuran eller N,N-dimetylformamid med en base som f.eks. pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin eller natriumkarbonat som dehydrohalogenerende middel. Et syrehalogenid med den generelle formel (XII) tilsettes til blandingen for å gjennomføre reaksjonen og derved å gi en tilsiktet forbindelse (XIII). Pyridin kan anvendes både som løsningsmiddel og dehydrohalogenerende middel. Reaksjonen gjennomføres ved avkjøling med vann eller ved oppvarming under tilbakeløp.
Fremstillings- prosess H
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori n representerer et helt tall 1 til 5.
Et |~2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl]tio-derivat (XIV) fremstilt f.eks. ved de ovenfor beskrevne prosesser A,B eller D oppløses i et løsningsmiddel som f.eks. benzen, kloroform eller dimetylformamid. Et klorerende middel som f.eks. tionyl-klorid, oksalyl-klorid, fosfor-oksyklorid eller fosfor-pentaklorid tilsettes til oppløsningen for å gjennomføre reaksjonen under avkjøling med is, ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp til å gi et syre-klorid avledet fra forbindelsen (XIV). En oppløsning av glycin (XV) i f.eks. en vandig natriumhydrogenkarbon-oppløsning, vandig natriumkarbonat-oppløsning eller vandig natriumhydroksyd-oppløsning tilsettes under omrøring under avkjøling med is/vann for å gjennomføre reaksjonen og derved i et tilsiktet glycinamid (XVI).
Forbindelsen (XVI) fremstilt ved denne prosess er en tilsiktet forbindelse med den generelle formel (I) hvori X representerer -S- og R 2representerer -(CH2^-CONHCH^-COOH.
Fremstillings- prosess I
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori Hal representerer et halogenatom.
Et 5-(2-halogenetyl)-1,3-benzodioksol med den generelle formel (II) og tiourea med formel (XVII) oppløses i et løsningsmiddel som f.eks. metanol eller etanol for å gjennomføre reaksjonen ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp for å gi et thiuronium-salt (XVIII) som så hydrolyseres i nærvær av en base som
f.eks. natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd i et passende valgt løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol,
etanol, vannholdig metanol eller vannholdig etanol ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp for å gi tilsiktet 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol (V). Halogenatomene inkluderer brom, klor og jod. Vanligvis anvendes brom eller klor.
Fremstillings- prosess J
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S- )
hvori n representerer et helt tall fra 1 til 5 og
3 4
R og R er like eller forskjellige fra hverandre
og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl.
Karboksyl-syren fremstilt ved fremstillingsprosessene A, B eller D eller deres reaktive derivat omsettes med en amino-forbindelse med den generelle formel (XIX) til å danne et amid som er en tilsiktet forbindelse med formel
(XX) .
De reaktive derivater av forbindelsen (XIV) inkluderer syre-halogenider som f.eks. syreklorider og syrebromider, syreazider, aktive estere derav med N-hydroksybenzotriazol og N-hydroksysuccinimider, symmetriske syreanhydrider, og blandede syreanhydrider med alkylkarbon-syrer og p-toluensulfon-syre.
Når en fri karboksyl-syre anvendes som forbindelsen
(XIV) gjennomføres reaksjonen foretrukket i nærvær av et kondensasjonsmiddel som f.eks. dicykloheksylkarbo-diimid eller 1,1'-karbonyldiimidazol.
Reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av en forbindelse (XIV) eller dens reaktive derivat og en forbindelse (XIX) i ekvimolare mengder eller alternativt ved å anvende en av forbindelsene i en liten overskuddsmengde, i et organisk løsningsmiddel som er inert overfor reaksjonen som f.eks. pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, eter, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, dikloretan, kloroform, dimetylformamid, etylacetat eller acetonitril.
I avhengighet av typen av reaktiv derivat er det fordelaktig for gjennomføring av reaksjonen at det sakte tilsettes en base som f.eks. trietylamin, pyridin, picolin, lutidin, N,N-dimetylanilin, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd.
Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset, ettersom den varierer i avhengighet av typen av reaktivt derivat.
Farmakologisk tålbare salter av de tilsiktede forbindelser (I) som også fremstilles innenfor rammen av oppfinnelsen kan oppnås f.eks. ved å omsette en karboksylsyre-forbindelse med den generelle formel (I) hvori R representerer -(CH2)n-COOH, en amino-syre-forbindelse med den generelle formel (I) hvori R
NH
representerer "CH2CH<coSh eller en glysinamid-forbindelse (XVI) hvori R representerer -(CH2)n-CONHCH2COOH med et alkalimetall-hydrogenkarbonat som f.eks. natrium-hydrogenkarbonat eller kalium-hydrogenkarbonat, et alkalimetall-karbonat som f.eks. natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et alkalimetall-hydroksyd som f.eks. natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd til å gi et farmakologisk tålbart salt som f.eks. de ovennevnte natrium- eller kalium-salter.
Forbindelse- gruppe ( I- e)
Fremstillings- prosess A
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori R<4>representerer et hydrogenatom)
12 3
hvori R , R og R har den ovennevnte betydning.
Ved denne prosess oppvarmes en dikarboksyl-syre med den generelle formel (II) til en temperatur på 150°C eller høyere i fravær av ethvert løsningsmiddel til å gi en tilsiktet karboksyl-syre (I)'.
Fremstillings- prosess B
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori R<4>representerer et hydrogenatom)
12 3
hvori R , R og R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess hydrolyseres et nitril med den generelle formel (III) på en vanlig måte til å gi en tilsiktet karboksyl-syre (I)'.
Spesielt gjennomføres hydrolysen ved en vanlig metode
i nærvær av en base i et løsningsmiddel passende valgt fra gruppen bestående av vann, alkoholer som metanol, etanol og etylenglykol, vannholdige alkoholer som
vannholdige metanol, vannholdige etanol, vannholdige etylenglykol, vannholdig dietylenglykol og vannholdig etylenglykol, monoetyleter, etc. Basene anvendt heri "inkluderer f.eks. kalium-hydroksyd, natrium-hydroksyd og barium-hydroksyd.
Fremstillings- prosess C
Når R<*>i den generelle formel (I) er en lavere alkoksy-lavere alkyl-gruppe kan den tilsiktede forbindelse fremstilles også ved hjelp av følgende prosess:
2 3 4
hvori R ., R og R har den ovennevnte betydning, X representerer et halogenatom, M representerer et alkalimetallatom, "Alkyl" representerer rettkjedet eller forgrenet lavere alkyl med 1 til 6 karbonatomer som beskrevet i det foregående, og "Alkylen" representerer alkylen avledet fra den ovennevnte alkyl-gruppe.
2 3 4
hvori R , R , R og "Alkyl" har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes en acetoksymetyl-forbindelse med den generelle formel (VII) med en forbindelse med den generelle formel (VIII) i nærvær av en sur katalysator ved romtemperatur eller underoppvarming til å gi en tilsiktet forbindelse med den generelle formel (IX). Denne reaksjon gjennomføres foretrukket i nærvær av en lavere alkohol som metanol, etanol, 1-propanol eller 2-propanol.
Syre-katalysatorene inkluderer f.eks. saltsyre, svovel-syre, p-toluensulfonsyre og D-10-kamfersulfonsyre.
Forbindelsen (IX) fremstilt ved denne prosess er en forbindelse som tilsiktes fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse og er representeret ved den generelle formel (I) hvori R"<*>" representerer -Cl^-O-alkyl.
Fremstillingsprosess E
En forbindelse med den generelle formel (I) hvori R"*"
og R 3 sammen kan danne en ring kan fremstilles også ved hjelp av følgende prosess:
2 3 4
hvori R , R og R har den ovennevnte betydning og n representerer et helt tall 1 til 3.
Et akrylsyre-derivat med den generelle formel (X) underkastes en intramolekylær ringslutning til å gi en tilsiktet forbindelse (XI) i samsvar med den foreliggende oppfinnelse. Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en ordinær metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel som benzen, etanol, tetrahydrofuran eller dimetylformamid under avkjøling med is, ved romtemperatur eller under oppvarming i flere timer. Reaksjonen foregår lett i nærvær av en base som f.eks. natrium-etylat, kalium-t-butoksyd eller natriumhydrid.
Forbindelsen (XI) oppnådd ved hjelp av den ovennevnte prosess er en av de tilsiktede forbindelser oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelses- gruppe ( l- d)
Fremstillings- prosess A
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
hvori Y representerer et halogenatom eller metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy og A,
R*, R^, R3, R4 og R^ har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes en tiol med den generelle formel (II) med en forbindelse med den generelle formel (III)
til å danne en tilsiktet forbindelse (IV). Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som tetrahydrofuran og dioksan, ketoner som aceton og metyletylketon, alkoholer som metanol og etanol, halogenerte hydrokarboner som kloroform og karbontetraklorid, acetonitril, N,N-dimetylformamid og dimetyl-sulfoksyd under avkjøling med is, ved romtemperatur eller under oppvarming i flere timer. Reaksjonen foregår lett når et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat som f.eks. natriumhydrogenkarbonat, kaliumkarbonat eller natriumkarbonat, et alkalimetall-hydroksyd som f.eks. natriumhydroksyd eller kalium-hydroksyd, en organisk base som f.eks. trietylamin, pyridin eller dietylanilin anvendes som dehydrohalogenerende middel, eller et middel for å fjerne metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Fremstillings- prosess B
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (i) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
hvori Y representerer et halogenatom eller metansulfonyloksy eller p-toluensulfonyloksy
2 3 4 5
og A, R , R , R , R og R har den ovennevnte betydning.
I denne prosess omsettes en forbindelse med den generelle formel (V) med en tiol med den generelle formel (VI) under de samme betingelser som ved fremstillings-prosess A til å gi en tilsiktet forbindelse (IV). Også ved denne prosess oppnås foretrukne resultater når en base beskrevet i det foregående med henvisning til fremstillingsprosessen A anvendes.
Halogenatomene anvendt ved fremstillingsprosessene A og B inkludert klor, brom og jod. Vanligvis anvendes brom eller klor.
Fremstillingsprosess C
(Fremstilling av forbindelsene med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
1 2 3 4 5
hvori A, R , R,, R , R og R har den ovennevnte betydning.
En forbindelse med den generelle formel (VII) omsettes med en tiol med den generelle formel (VI) til å gi en tilsiktet forbindelse (IV). Denne reaksjon gjennomføres ved hjelp av en vanlig metode uten anvendelse av noe løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av romatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som tetrahydrofuran og dioksan, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, ketoner som aceton og metyl-etyl-keton, estere som etylacetat, acetonitril og N,N-dimetylformamid under avkjøling med is, ved romtemperatur eller ved oppvarming under tilbakeløp.
Når reaksjonen foregår bare sakte kan et peroksyd f.eks. benzoylperoksyd eller en katalysator som f.eks. azobisisobutyronitril tilsettes.
Fremstillings- prosess D
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel:-S-)
hvori R"*", R^, R3, R4 og R^ har den ovennevnte betydning.
En cyan-forbindelse med den generelle formel (VIII)
som også er en tilsiktet forbindelse omsettes med karbondioksyd i nærvær av en base til å gi en tilsiktet karboksylsyre med den generelle formel (IX). Ved denne prosess omsettes en forbindelse (VIII) som den er eller i form av en oppløsning i et vannfritt eterløsningsmiddel som f.eks. vannfri etyleter, vannfritt tetrahydrofuran eller vannfri etylenglykoldimetyleter med en sterk base som f.eks. n-butyllitium, fenyllitium, litium-diisopropyl-amid eller natriumamid under avkjøling med kullsyreis/ alkohol eller.med is, og reaksjonsproduktet omsettes videre med karbondioksyd under avkjøling med kullsyreis/ alkohol eller med is til å gi forbindelsen (IX).
Forbindelsen (IX) er en tilsiktet forbindelse oppnådd
ved den foreliggende oppfinnelse og representert med den generelle formel (I) hvori X representerer -S- og A
representerer
Fremstillings- prosess E
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I) hvori X representerer en gruppe med formel: -S-)
2 3 4 5 9 10
hvori R,R,R,R,R,R,R og p har den ovennevnte betydning.
Et natrium-sulfonat med den generelle formel (X) suspenderes i f.eks. benzen eller kloroform. Deretter tilsettes tionyl-klorid eller lignende og reaksjonen gjennomføres ved oppvarming under tilbakeløp til å gi et syreklorid av forbindelsen (X). Dette produkt omsettes med et amin (XI) i nærvær av en base i fravær av et hvilket som helst løsningsmiddel eller i et løsningsmiddel som f.eks. vann, metanol, etanol, benzen, diklormetan, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid til å gi en tilsiktet forbindelse (XII). Basene brukbare for dette inkluderer f.eks. aminet (XI) i seg selv, pyridin, N,N-dimetylanilin eller trietylamin. Forbindelsen (XII) er en forbindelse som tilsiktes ved den foreliggende oppfinnelse og representeres ved den generelle formel (I) hvori X representerer -S- og A representerer
Fremstillings- prosess F
fFremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel:
hvori A, R"*", R^, R3, R4 og R"* har den ovennevnte betydning.
En forbindelse (IV) som også er en tilsiktet forbindelse fremstilt ved f.eks. den ovenfor beskrevne prosess oksyderes til å gi en tilsiktet forbindelse (XIII).
Ved denne prosess oppløses forbindelsen (IV) i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbon-tetraklorid, vann alkoholer som metanol og etanol, etylacetat, aceton og eddiksyre og omsettes deretter med ekvimolar mengde av et oksydasjonsmiddel som f.eks. hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre eller natrium-hydrokloritt ved en vanlig metode under avkjøling med kullsyreis/alkohol eller med is/vann til å gi den tilsiktede sulfoksyd-forbindelse (XIII).
Fremstillings- prosess G
(Fremstilling av forbindelser med den generelle formel
(I) hvori X representerer en gruppe med formel:
hvori A, R1, R2, R3, R4 og R5 har den ovennevnte betydning.
I denne prosess oksyderes en tilsiktet forbindelse (IV) oppnådd ved f.eks. den ovenfor beskrevne prosess til å gi en tilsiktet forbindelse (XIV). Mer spesielt oppløses forbindelsen (IV) i et løsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, vann, alkoholer som metanol og etanol, etylacetat, aceton og eddiksyre. Minst to ekvivalenter av oksydasjonsmiddel som hydrogenperoksyd, pereddiksyre, m-klorperbenzosyre, natrium-hydrokloritt eller natrium-perjodat tilsettes dertil under avkjøling med is eller ved romtemperatur til å gjennomføre reaksjonen og derved å oppnå en tilsiktet sulfon-forbindelse (XIV).
Ved en ytterligere prosess oppløses en sulfoksyd-forbindelse (XIII) oppnådd ved f.eks. fremstillings-prosessen F i et løsningsmiddel som f.eks. kloroform og deretter tilsettes et oksydasjonsmiddel som f.eks. m-klorperbenzosyre til oppløsningen for å gjennomføre reaksjonen. Farmakologisk tålbare salter av de tilsiktede forbindelser (I) som også er tilsiktede produkter oppnådd ved den foreliggende oppfinnelse kan f.eks. fremstilles ved å omsette en forbindelse med den generelle formel (I) hvori A representerer 3 R representerer -(CH2)nCOOH eller A representerer
med natrium-hydrogenkarbonat, kalium-hydrogenkarbonat, natrium-karbonat, kalium-karbonat, natrium-hydroksyd eller kalium-hydroksyd til å gi et farmakologisk tålbart salt som f.eks. natrium- eller kalium-saltet av forbindelsen. Forbindelses- gruppe ( I- e) Fremstillings- prosess A
hvori X, R"*" og Y har den ovennevnte betydning.
Dvs. at en tiol representert ved den generelle formel
(II) omsettes med en tiol representert ved den generelle formel (III) til å gi en forbindelse (i) som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved oppfinnelsen. Mer nøyaktig gjennomføres omsetningen mellom en forbindelse (II) og en forbindelse (III) i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og valgt blant alkoholer som metanol, etanol og propanol, eddiksyre og en vandig oppløsning av kaliumjodid eller lignende, enten under avkjøling med is eller oppvarming eller ved romtemperatur ved å anvende et oksydasjonsmiddel som jod, hydrogenperoksyd, bly-dioksyd, oksygen, kobbersulfat, ferriklorid, kalium-permanganat, kalium-ferricyanid, sulfuryl-klorid, dimetyl-sulfoksyd, svovel-dioksyd eller fosfor-pentaklorid i henhold til en vanlig metode for å oppnå en forbindelse (I) som er en av de tilsiktede forbindelser.
Fremstillings- prosess B
hvori X har den ovennevnte betydning, R<2>representerer lavere alkyl, aryl eller heteroaryl og Hal representerer et halogenatom.
Mer nøyaktig gjennomføres reaksjonen mellom en alkohol representert ved den generelle formel (IV) og et syrehalogenid representert ved den generelle formel (V) i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et løsnings-middel som diklormetan, kloroform, tetrahydrofuran eller N,N-dimetylformamid ved å anvende en base som pyridin, trietylamin, N,N-dimetylanilin, natrium-karbonat eller natrium-hydrogenkarbonat som et dehydrohalogenerende middel til å gi en forbindelse (VI) som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt. Ved reaksjonen kan pyridin tjene som både et løsningsmiddel og et dehydrohalogenerende middel. Reaksjonen kan gjennomføres enten under avkjøling med vann eller under tilbakeløp ved oppvarming.
Fremstillingen av farmakologisk tålbare salter av forbindelsen (I) som er blant de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved oppfinnelsen, kan gjennomføres f.eks. ved å omsette en forbindelse representert ved den generelle formel (I) hvori Y er
med saltsyre, svovelsyre eller brom
hydrogensyre. Således oppnås hydrokloridet, sulfatet eller hydrobromidet av forbindelsen (i).
Forbindelses- gruppe ( I- f)
Fremstillings- prosess A
hvori formlene (II) til (IV), R<1>, R<2>og R<3>har den ovennevnte betydning.
Dvs. at en alkohol representert ved den generelle formel (II) omsettes med en merkapto-eddiksyre representert ved den generelle formel (III) til å gi en forbindelse representert ved den generelle formel (IV) som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved oppfinnelsen. Denne reaksjon gjennomføres i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjone og valgt blant aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som eter, isopropyl-eter, tetrahydrofuran og dioksan, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, kloroform og karbontetraklorid, estere som etyl-acetat, ketoner som aceton og metyl-etyl-keton, acetonitril, dimetylformamid og eddiksyre enten under avkjøling med is eller oppvarming eller ved romtemperatur
i flere timer i henhold til en vanlig prosess. Reaksjonsforløpet lettes ved å anvende en syre som f.eks.
sulfonsyre, p-toluensulfonsyre eller D-10-kamfersulfon-syre som en katalysator.
Fremstillings- prosess B
hvori formlene (V) og (VI), Hal representerer et halogenatom eller metansulfonyloksy eller p-toluen-12 3
sulfonyloksy og R , R , R og n har den ovennevnte betydning.
Dvs. at en forbindelse representert ved den generelle formel (V) omsettes med en merkaptoeddiksyre representert ved formel (III) til å gi en forbindelse representert ved den generelle formel (VI) som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse.
Mer nøyaktig gjennomføres den ovennevnte reaksjon i fravær av løsningsmiddel eller i nærvær av et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og valgt blant aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen og xylen, etere som tetrahydrofuran og dioksan, ketoner som aceton og metyletylketon, alkoholer som metanol og etanol, halogenerte hydrokarboner som kloroform og karbontetraklorid, acetonitril, N,N-dimetylformamid og dimetylsulfoksyd enten under avkjøling med is eller oppvarming eller ved romtemperatur i flere timer i henhold til en vanlig prosess. Reaksjonsforløpet kan lettes ved å anvende et alkalimetallkarbonat eller hydrogenkarbonat som f.eks. natrium-hydrogenkarbonat eller kalium-, natrium-karbonat, et alkalimetall-hydroksyd som f.eks. natrium- eller kalium-hydroksyd, en organisk base som f.eks. trietylamin, pyridin eller dietylanilin eller natriumhydrid som et dehydrohalogenerende, de demetansulfonerende eller de-p-toluensulfonerende middel.
Ved fremstillings-prosessene A og B inkluderer halogen-atomet klor, brom og jod hvorav brom og jod generelt anvendes.
Fremstillings- prosess C
4 5
hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom
12 3
eller lavere alkyl og R , R , R og n har den ovennevnte betydning.
Dvs. at en karboksylsyre representert ved den generelle • formel (VI) eller et reaktivt derivat derav, som kan fremstilles ved f.eks. de ovennevnte fremstillings-prosesser A eller B, omsettes med et amin representert ved den generelle formel (VII) til å gi en forbindelse representert ved den generelle formel (VIII) som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse.
Det reaktive derivat av forbindelsen (VI) inkluderer syrehalogenider som f.eks. syreklorid og syrebromid, syre-azid, reaktive estere derav med N-hydroksybenzotriazol N-hydroksysuccinimid eller lignende, symmetriske syreanhydrider og blandede syreanhydrider derav med alkyl-karbonsyre og p-toluensulfonsyre.
Når en forbindelse (VI) med en fri karboksyl-gruppe anvendes foretrekkes det å gjennomføre reaksjonen i nærvær av et kondensasjonsmiddel som f.eks. dicykloheksyl-karbodiimid eller 1,1<*->karbonyldiimidazol.
Reaksjonen gjennomføres ved å anvende en forbindelse
(VI) eller et reaktivt derivat derav og en forbindelse (VII) i ekvimolare mengder eller i slike mengder at den ene av dem er i et lite overskudd i forhold til den annen i et organisk løsningsmiddel som er inert ved reaksjonen og valgt blant pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, etere, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, diklormetan, kloroform, dimetylformamid, etylacetat, acetonitril og lignende.
Når noen typer av reaktive derivater anvendes tjener tilseting av en base som f.eks. trietylamin, pyridin, piccolin, lutidin, N,N-dimetylanilin, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd fordelaktig til at reaksjonen foregår glatt.
Reaksjonstemperaturen er ikke særlig begrenset og varierer avhengig av typen av anvendt reaktivt derivat.
Fremstillings- prosess D
12 3
hvori R , R , R og n har den ovennevnte betydning.
Mer nøyaktig, oppløses en forbindelse (VI), som kan være fremstilt ved fremstillings-prosessene A eller B, i et løsningsmiddel som benzen, kloroform eller dimetylformamid, etterfulgt av tilseting av tionyl-klorid, oksalyl-klorid, fosforoksy-klorid eller fosforpenta-klorid. Den oppnådde blanding ble omsatt enten under avkjøling med is eller koking under tilbakeløp ved oppvarming eller ved romtemperatur for fremstilling av et syreklorid av forbindelsen (VI). En oppløsning av glycin (IX) i en vandig oppløsning av natriumhydrogen-karbonat, natriumkarbonat eller natriumhydroksyd eller lignende helles inn i den oppnådd reaksjonsblanding underomrøring og avkjøling med is for å gjennomføre reaksjonen. Således oppnås et glycinamid (X) som er en av de tilsiktede forbindelser.
Glycinamidet (X) oppnådd i det foregående tilsvarer en forbindelse representert ved den generelle formel (I)
4 5
hvori R eller R er en karboksymetyl-gruppe og er således en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse.
Fremstillingen av et farmakologisk tålbart salt av en forbindelse (I), som er en av de forbindelser som tilsiktes fremstilt ved den foreliggende oppfinnelse, kan gjennomføres f.eks. ved å omsette en karboksylsyre (VI) tilsvarende en forbindelse representert ved den generelle formel (i) hvori Y er -CC>2H, eller et glycinamid (X) tilsvarende en forbindelse representert ved den generelle formel (i) hvori R 4 eller R 5 er en karboksymetyl-gruppe med et alkalimetall-hydrogenkarbonat som f.eks. natrium- eller kalium-hydrogenkarbonat, et alkalimetall-karbonat som f.eks. natrium- eller kalium-karbonat eller et alkalimetall-hydroksyd som f.eks.
natrium- eller kalium-hydroksyd.
(Eksempler på gjennomføring av oppfinnelsen)
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler sammen med eksempler på fremstilling av utgangsmaterialer for de ved oppfinnelsen fremstillbare forbindelser, i samsvar med forbindelses-gruppene (I-a) til (I-f) .
Forbindelses- gruppe ( I- a)
Under-eksempel 1
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- propanol
Omtrent 600 ml 1,5 M metyllitium (oppløsning i eter)
ble tilsatt til 500 ml tetrahydrofuran. En suspensjon av 93,45 g 5-acetyl-l,3-benzodioksol i 900 ml tetra-hydrof uran ble tilsatt dertil under avkjøling ved -20°C. Blandingen ble omrørt under disse betingelser i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og produktet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med en mettet vandig vanlig saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert til å gi 97 g av den tilsiktede forbindelse i form av en olje.
'H-NHROOMHz, CDC1,) 8 ;
1.54(s.6H). 1.72 (bs, IK), 5.88(s.2H).
6.6 M.0(b,3H)
Under-eksempel 2
2 - ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- propen
14,52 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propanol ble oppløst i 200 ml benzen. En katalytisk mengde p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i en korthalset Kjeldahl-kolbe forsynt med en Dean-Stark-tilbakeløpskondensator i 2,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og deretter med en mettet vandig vanlig saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert til å gi 14,33 g av den tilsiktede forbindelse i form av en olje.
K-N.MR (90MHz, CDC13) 8
2. OSCds, 3K), 4. 8-5. 0 (m, IK), 5. 19(bs.
IK), 5. 89(s, 2H), 6. 5-7. OOn, 3K)
Under-eksempel 3
1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
32 ml av en 1,4 M oppløsning av metyllitium i dietyleter ble oppløst i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran og oppløsningen ble avkjølt ved -40°C under en nitrogenatmosfære. 5,0 g fast (6-metyl-1,3-benzodioksyl-5-yl)-karboksaldehyd ble tilsatt oppløsningen og temperaturen ble hevet til romtemperatur gradvis i løpet av 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter
ekstraksjon med eter ble det organiske lag vasket med en vandig vanlig saltoppløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert til å gi et hvitt faststoff som ble omkrystallisert fra diisopropyl-eter/n-heksan til å gi 2,8 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
Smp. ; 61-521
1H-NMR (90MHz, CDC1,) 8 ;
1.39(d, J=7Hz, 3H), 1.72 (bs. 1H), 2.22(s,
3H), 4. 99(0, 1H), 5. 83(s, 2H), 6. 53 (s. 1H),
6.94(s. 1H)
Under-eksempel 4
1-( 6- metyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propanol
En oppløsning av 2,0 g (6-metyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-karboksaldehyd i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til et Grignard-reagens fremstilt fra 0,32 g magnesiumspon, 20 ml
vannfritt tetrahydrofuran og 1,4 g brometan.
Blandingen ble omrørt i 2 timer. En mettet ammoniumklorid-oppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen. Løsningsmidlet ble avdestillert. Etter ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat og konsentrasjon under redusert trykk ble resten renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etyl-acetat/heksan = 2:8) til å gi 2,27 g av tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
smp.; 71-72 r
1H-NMR (90MHz, CDC13) <? ;
0. 92 (t. J=7Hz, 3H), 1. 63 -1.92 On. 2H), 1. 80 (bs, IK), 2. 20 (s. 3H). 4. 72(t. J=7Hz,
1H), 5. 82(s. 2H), 6. 52 (s, 1H), 6. 88 (s. 1H)
Under-eksempel 5
l-( 6- etyl- I, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propanol
En oppløsning av 3,2 g (6-etyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-karboksaldehyd i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur til et Grignard-reagens fremstilt fra 0,54 g magnesiumspon, 10 ml vannfritt tetrahydrofuran og 2,4 g brometan. Reaksjonen ble gjennomført ved denne temperatur i 2 timer. En mettet vandig ammonium-kloridoppløsning ble tilsatt reaksjons blandingen. Losningsmidlet ble avdestillert. Etter ek.strak.sjon med etylacetat etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat og i konsentrasjon under redusert trykk, ble 3,9 g av den rå alkohol oppnådd i form av en gul olje som ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.1H-NMR (90MHz, CDC13) å ;
0. 96 (t. J=?Hz, 3H), 1.18(t,J=7Hz,3H),
1. 72 (tn, 3H), 2.32~2.80(n,2H). 4.76(t.J
= 7Hz, 1H). 5. 84 (s, 2H), 6. 58 (s. 1H). 6. 8'8
(s, 1H)
Under-eksempel 6
5, 6- metylendioksyindan- l- ol
En oppløsning av 30 g 5,6-metylendiokyindan-1-on i
120 ml tetrahdyrofuran ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 2,4 g litium-aluminium-hydrid i 160 ml vannfritt tetrahydrofuran under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten.
2,4 ml vann, deretter 2,4 ml 15% vandig natriumhydroksyd-oppløsning og tilslutt 7,2 ml vann ble tilsatt dertil og uoppløselige substanser ble frafiltrert. Filtratet ble destillert og resten ble vasket med diisopropyleter til å gi 24,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av svakt brune krystaller.
Smp. » "-
1K-NMR (20MKz, CDC!,) 5 ;
T5(<g>, J=7Kz, IK), 1. 93 (n, IK) f 2.28 —
3. 08 (o. 3H). 5. 10 (rn, IK). 5.92(s. 2H), 5.65 (s, 1H). 6.83(s. IK) Eksempel 1 [{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- butyl} tio] eddiksyre
En blanding av 103 g 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-butanol, 73,3 g merkapto-eddiksyre, 0,1 g D-10-kamfer-sulfonsyre og 500 ml benzen ble oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer. 2.000 ml eter ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter vasking med vann ble produktet oppløst på nytt i 750 ml IN NaOH og deretter i 100 ml derav. Den således oppnådde oppløsning ble vasket med eter og deretter med kloroform, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med 800 ml og deretter med 400 ml etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 132 g råprodukt. Dette ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/ heksan/maursyre = 100:900:1) til å gi 127 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H-NMR (90MHz, CDC13) 6 ;
0.88(m.3H). 1. 12-1.52 (tn. 2H). 1.73-
1.94(ai, 2H), 2.92^og 3. 03 (ABq, J=i5Hz,
2H). 3.92(t. J-7Hz,lH). 5.92(s,2H). 6.68
-6. 80 On, 3H)
Eksempel 2
Natrium[{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- butyl} tio] acetat
100 g [{1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-butyl}tioJeddiksyre ble oppløst i 500 ml etanol. 372 ml IN vandig natrium-hydroksyd-oppløsning ble tilsatt dertil. Etanol og vann ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved azeotrop destillasjon og deretter ble eter tilsatt til resten for å størkne denne. Et således dannet bunnfall ble utvunnet ved filtrering og tørket til å gi 102 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver.
Smp. ; 193^ 207°C (spaltning)
IH-JJMR(400MHz, DMSO-d,) 8 ;
0. 82(t. J=7.3Hz, 3H), 1. 11-1. 26 On. 2H),
1.59-1.77(n.2H), 2.64(og 2.73(AB<q>,J=
13.9Hz, 2H). 3.87 (dd, J=9. 2Hz, 5. 2Kz, 1H), 5. 97(s, 2H). 6. 71 (dd, J=3. 1Hz, 1.8Hz, 1H), 6. 79 (d. J=8.1Hz, 1H), 6. 84(d, J=l. 3Hz, 1H)
MS(FAB) ni/z ; 291 (MH~)
Eksempel 3
[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- propyl} tio] eddiksyre
600 ml benzen, 59,5 g merkapto-eddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre ble tilsatt til 97 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Løsningsmidlet ble avdestillert og pH i resten ble innstilt til 10 med IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Etter vasking med etylacetat ble 4N saltsyre tilsatt dertil under avkjøling med is for å surgjøre det vandige lag. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ekstrakten ble filtrert og filtratet ble konsentrert.
De således dannede krystaller ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga 62,70 g av den tilsiktede
forbindelse i form av fargeløse krystaller.
37,32 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd også fra 38,73 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)propen på samme måte som beskrevet i det foregående.
Smp. ; 78. 5-80 t
<1>H-NMR (90MHz, COCl,) d ;
1.63(s,6H). 2.99(s,2H). 5.88(s,2H).
6.64 (d, J=3. 3Hz, 1H), 6. 86 (dd, J=8. 3Hz,
2.5Hz, 1H). 6.99(d, J=2. 5Hz, 1H), 8.0-
9.0 (br. 1H)
Eksempel 4
Natrium-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- propyl] tiojacetat
107,62 g av den tilsiktede forbindelse i form av farge-løse krystaller ble oppnådd fra 99,88 g [ { 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propyl}tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
smp. ; 229.5 -230. 5 1
<1>H-NMR(400MHz, DMS0-d,) 8 ;
1.54(s,6H). 2.69(s,2H), 5.98(s,2H).
6.80(d. J-8.1HZ, 1H). 6.88 (dd, J=8. 1Hz,
1.8Hz, 1H), 7.06(d, J=1.8Hz,lH)
MS(FAB) m/z ; 277 (MH*)
Eksempel 5
[ { 1-( 6- metyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] eddiksyre
3,7 g merkaptoeddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersylfonsyre ble tilsatt til 3,2 g l-(6-metyl-1,3-benzodioksol-5-yl)etanol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 100 ml benzen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter ekstrahert med en IN natriumhydroksydoppløsning. Det vandige lag ble vasket med etylacetat, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert til å gi en krystallinsk rest. Etter omkrystallisering fra diisopropyleter ble 4,2 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd i form av hvite krystaller. SmP- ; 93.5 -94. 5 1 1H-NMR (90MHz. CDC13) 8 ; 1.5l(d, J=7Hz, 3H), 2.26(s, 3H), 2.92 og 3. 12 (ABq. J=16Hz, 2H), 4. 39 (q. J=7Hz, 1H), 5.85(s,2H), 6.54(s,lH), 6.94(s,lH), 10. 12 (ra, 1H) Eksempel 6 Natrium-[{ 1-( 6- metyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- etyl} tio]-acetat
4,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krytsaller ble oppnådd fra 3,85 g [ {1-(6-metyl-1,3-benzodioksol- 5-yl)etyl }tioJeddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. ; 189^192°C (spaltning)
1 H-NMR (400MHz, DMSQ-d6) 8 ;
1.39(d, J=7.0Hz,3H), 2.24(s,3H), 2.73 (s,
2H), 4. 28 (q. J=7.0Hz, 1H), 5.92 (m, 2H),
6.68(s, 1H). 6.92(s. 1H)
MS(FAB) m/z ; 277 (MH<*>)
Eksempel 7
[ | 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propyl} tio] - eddiksyre
2,27 g 1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-1-propanol,
0,1 g p-toluensulfonsyre og 1,52 g merkaptoeddiksyre ble oppløst i 80 ml benzen. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer mens vann ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Det vandige lag ble gjort alkalisk og vasket med eter. Det vandige lag ble så surgjort og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi et svakt gult'faststoff. Dette ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 2:8) og ga 2,83 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
smp. ; 93 -99 1
'H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ;
0.88(t. J=7Hz,3H), 1. 60 —2.12 2H).
2.24(s.3H), 2.96 , og 3. 03 (AS □, J=14Hz, 2H), ,
4. 26(dd, J=9Hz,7Hz, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6.62
(s, 1H), 6.98(s. 1H)
Eksempel 8
Natrium- [ { l-( 6- metyl 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propyl } tio ]-acetat
2,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller ble oppnådd fra 2,83 g [ {l-( 6-metyl-l, 3-benzodioksol-5-yl)-1-propyl }tio ]eddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp.. 215^ 216°C(spaltning).
<l>H-NMR(400MHz, DMSQ-d«) ;
0.78 (t, J=7Hz, 3H), 1. 62 -1.69 (oi, 1H),
1.78 -1. 86 (tn, 1H), 2. 21(s. 3K), 2.71 og 2. 73 (ABq, J=13. 0Hz, 2H), 4.07 (dd, J=9. 2Hz,
5.9Hz. 1H), 5.93(oi,2H), 6.69(s.lH). 6.86
(s, 1H)
MS(FAB) m/z ; 291 (MH~)
Eksempel 9
Etyl-[ { 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propyl] - tiolacetat
3,9 g 1-(6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-toluensulfonsyre og 3,35 g etyl-merkaptoacetat ble oppløst i 18 ml benzen. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer mens vann ble fjernet. Vann ble tilsatt. Etter ekstraksjon med benzen etterfulgt av tørking over magnesiumsulfat og konsentrering under redusert trykk, ble produktet renset ved hjelp av silika-
gel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 1:9) og ga 4,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs transparent olje.
lH-NMR (90MHz, CDC13) 6 ;
0.92(t, J=7Hz, 3H), 1. 16 (t, J=7Hz, 3H),
1.26(t. J=7Hz, 3H), 1.50-2. 12(di, 2H),
2. 44 -2. 80 (n. 2H). 2.96 and 3.08 (ABq. J=
14HZ.2H), 4. 16(q, J=7Hz, 2H). 4. 24(dd, J=
9Hz,7Hz,lH). 5.92(s,2H). 6.64(s,lH),
7. 00 (s, 1H)
Eksempel 10
[ jl-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propyl} tio ]-eddiksyre
4,0 g etyl[ {1-(6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-1-propyl }-tiojacetat og 2,6 g natrium-hydroksyd ble oppløst i en blanding av 20 ml vann og 20 ml etanol. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etanol ble avdestillert og resten ble vasket med eter. Det vandige lag ble surgjort og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/ heksan = 2:8) og ga 2,8 g av den tilsiktede forbindelse
i form av hvite krystaller.
smp. 88 -89 1
<l>H-NMR(90MHz,CDCl,) å ;
0.92(t. J=7Hz, 3H), 1. 16 (t, J=7Hz, 3H), i.56-2.I2(n. 2H). 2. 24 -2. 76 (n, 2H).
2.95 og 3. 08(A3q, J=16Hz. 2H). 4. 20 (t, J=
7Kz, 1H). 5.88(s.2H). 6.53(s. 1H). 6.90
Cs. 1H), 9.72(bs. 1H)
Eksempel 11
Natrium-[{ l-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propyl}-tio] acetat
3,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller ble oppnådd fra 2,83 g [{1-(6-etyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-1-propyl}tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp.'221^ 223°C (spaltning)
<1>H-NMR(400MHz. DMS0-d8) 8 ;
0. 79.t. J=7Hz. 3H). 1. 09 (t. J=7Hz, 3H), 1. 63-1.70 (0.1H). 1. 80 -1. 88 (ai. 1H). 2. 47 -2.56 (m. 1H), 2. 60 -2. 67 (m, 1H).
2.73 og 2.77(ABq. J-13.9Hz.2H), 4.06
(dd, J=8.4Hz, 6.2Hz, 1H), 5.93(m.2H), 6.69
(s, 1H), 6.87(s, 1H)
MS (FAB) m/z ; 305 (MH*>
Eksempel 12
[ {( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} tio] eddiksyre
En suspensjon av 6,0 g 5-klormetyl-6-metyl-1,3-benzodioksol, 6,0 g merkapto-eddiksyre og 6,5 g natrium-hydroksyd i 130 ml 50% vannholdig etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. Vann ble tilsatt og blandingen ble vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmiddel ble avdestillert og produktet ble isolert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform). De således oppnådde krystaller ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga 1,6 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
smp. ;90 — 92 t
<l>H-NMR(90MHz, CDC1,) ;
2.30(s,3H), 3.14(s.2H). 3.76(s,2H),
5.86(s,2H), 6.60(s,lH), 6.70 (s, 1H)
Eksempel 13
Natrium f f( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl ) mety]} tio "( acetat
1,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller ble oppnådd fra 1,6 g [{(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)metyl }tio ^ddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. • 214 215°C (spaltning)
1H-NMR(400MHz. DMSO-d.) 8 ;
2.23(s.3H), 2.85(s.2H). 3.63(s,2H).
5.93(s.2H). 6.73(s.lH). 6.81(s,lH)
<y>S(FAB.Neg) m/z ; 239 (M-Na-)
Eksempel 14
{ ( 5, 6- metylendioksyindan- l- yl) tio] eddiksyre
0,94 g 5,6-metylendioksyindan-l-yl, 0.98 g merkapto-eddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre ble oppvarmet i 30 ml benzen under tilbakeløp i 30 min. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og ekstrahert med en IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og produktet ble isolert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 1,14 g av den tilsiktede forbindelse i form av en svakt brun olje. 1 H-NMR (9GMHz, CDC13) 8 ; 2. 07 —3.09 (tn. 4H), 3.22(s,2H), 4.37 (0,
1H). 5.88(s.2H), 6.6KS.1H). 6.77 (s. 1H)
9. 72(0. 1H)
Eksempel 15
Natrium{( 5, 6- metylendioksyindan- l- yl) tio1 acetat
2,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller ble oppnådd fra 2,4 g {(5,6-metylendioksyindan-l-yl ) tio Jeddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. ; 210^ 224°C (spaltning)
'H-NMR(400MHz. DMSO-d.) 3 ;
2. 01 (o. 1H). 2. 39(0. 1H). 2.67 (ddd, J=15. 4
Hz, 8. 4Hz. 4. 4Kz, 1H). 2. 84(n. 1H). 2.89.
2.89 og 2.94(ABq, J=13.6Hz, 2H). 4.28 (dd.
J=7.3Hz, 4.0Hz. 1H). 5.96(m.2H). 6.76(s. 1H).
6.84(s, 1H)
MS (FAB, Neg) m/z ; 251 (M-Na*)
Eksempel 16
{( 6, 7- metylendioksytetralin- 1- yl) tio} eddiksyre
1,2 g 6,7-metylendioksy-1-tetralon ble tilsatt til en suspensjon av 0,2 g litium-aluminium-hydrid i 20 ml tetrahydrofuran under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og avkjølt med isblandet vann. 0,2 ml vann, deretter 0,2 ml av en 15% vandig natriumhydroksydoppløsning og til slutt 0,6 ml vann ble tilsatt. Uoppløselige substanser ble fjernet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert og ga en krystallinsk rest. 1,1 g merkapto-eddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre ble tilsatt resten og blandingen ble oppvarmet i 30 ml benzen under tilbake-
løp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann. Etter ekstraksjon med IN vandig natriumhydroksydoppløsning ble det vandige lag surgjort med IN saltsyre. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. Den krystallinske rest oppnådd på denne måte ble behandlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 1,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
smp. ; 138-1391
lH-NMR(90MHz, CDC1,) 8 ;
1.6 -2. 2 (di, 4H), 2.-65 (m. 2H>. 3.20 og
3. 34(ASq, J=16Hz, 2H), 4. 18 (oi, IK), 5.83
(s, 2H). 6.45(s,lH), 6.'79(s, 1H)
Eksempel 17
Natrium- {( 6, 7- metylendioksytetralin- 1- yl)- tio } acetat
1,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller ble oppnådd fra 1,3 g {6,7-metylendioksytetralin-l-yl)tio}eddiksyre på samme måte som i eksempel 2.Smp. > ' 180^184'C (spaltning) 'H-KMR(400MHz. DMSO-d«) 8 ; 1. 63 (m. 1H). 1.85(a. 1H). 1.95(b.2H).
2.59(m, 2H). 2.89 og/ 3. 04(ABq, J=13.9Hz.
2H). 4. 18 (cd, 1H), 5.91 (m. 2H), 6. 55 (s, 1H),
6. 93 (s. 1H)
MS (FAS) m/z ; 289 (MH<*>)
Eksempel 18
[{ 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} sulfinyl]-eddiksyre
1,7 g 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt til en oppløsning av 2,0 g [{1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-etyl}tiojeddiksyre i 40 ml kloroform under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og en krystallinsk uoppløselig substans ble utvunnet
ved filtrering og vasket med eter og ga 0,24 g av den tilsiktede forbindelse (som en enkel diastereomer) i form av hvite krystaller.
Smp. ; 129^130°C (spaltning).
1H-NMR(90MHz, DMSO-d,) 8 ;
1. 53 (d. J=7Hz, 3H), 2.23(s.3H). 3.13 og
3.54 (ABq. J=14Hz, 2H). 4.26 (q, J=7Hz, 1H):.
5.92(s.2H). 6.72(s,lH), 6.86 Cs. 1H)
Filtratet oppnådd ved den ovennevnte behandling ble konsentrert og ga en krystallinsk rest som ble vasket med benzen. Vaskeløsningen ble konsentrert og førte til
en krystallinsk rest som ble vasket med eter og ga 1,4 g av den tilsiktede forbindelse (som den annen diastereomer)
i form av hvite krystaller.
Smp. 111^112°C (spaltning)
lH-NMR.(90MHzr DMSO-d,) ;
1.52(d, J=7Hz,3H), 2.26(s.3H). 3.51 og 3. 60 (ABq. J=14Hz, 2K). 4. 27 (q. J=7Hz, 1H).
5.92(s,2K), 6.73(s.3H)
Eksempel 19
[{ l-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- butyljsulfinylleddiksyre
2,0 g av den tilsiktede forbindelse (som diastereomer blanding av 3:1 som bestemt ved NMR) i form av en fargeløs olje ble oppnådd fra 2,9 g [{l-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-butyl }tio ]eddiksyre på samme måte som i eksempel 18. 'H-NHRUOOMHz, DMSO-d,) 8 ; 0.86(t.J-7. 3Hz.3Hx%)i 0.88 (t, J=7.6Hz, 3HXJ4), i. 14 -1.33(01.2H). '1.80-2.07 (a. 2H). 2.89 og 3.55 (ABq, J=14. 4Hz, 2H x K), 3.40 og 3. 43 (ABq, J=14. 3Hz, 2Hx<»>/4), 3. 85 (dd, J=9. 2Hz, 7. 0Hz, 1H x<y>A), 4. 04 (dd, J=11.9Hz,3.9Hz,lHx3/,), 6.02(s,2H), 6.74 -6.95(oj. 3H) Eksempel 20 [{ 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} sulfonyl]-eddiksyre
3,4 g 80% m-klorperbenzosyre ble tilsatt en oppløsning av 2,0 g [{1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]-eddiksyre under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Benzen ble tilsatt og derved dannede krystaller ble utvunnet ved filtrering. Krystallene ble oppløst i etylacetat og en uoppløselig substans ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og en således dannet krystallinsk rest ble vasket med eter og ga 0,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
Smp. 1 143^144°C (spaltning)
1H-NMR(90MHz, DMSO-d.) å ;
1.62(d, J=7Hz,3H). 2.27(s,3H),' 3.96 og 4. 36 (ABq. J=15Hz,2H), 4.92 (q, J=7Hz, 1H),
5.94(s, 2HJ-. 6.74(s, 1H). 6.87(s, 1H)
Forbindelses- gruppe ( I- b)
Eksempel 1 ( Forbindelse 1)
2 - ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etantiol
750 g 5-(2-brometyl)-1,3-benzodioksol ble oppløst ill etanol. 312 g tiourea ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et kokende vannbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. En oppløsning av 300 g natrium-hydroksyd ill vann ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbake-løp på et kokende vannbad i 45 min. Etter avkjøling ble 3 1 vann tilsatt dertil og produktet ble ekstrahert med 5 1 etylacetat. Ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre og ble så vasket med vann inntil vaskeløsningen ble omtrent nøytral og ble tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert ved 40°C og ga omtrent 570 g av en svakt gul olje. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering med omtrent 3 kg silikagel (heksanrbenzen = 2:1) og ga 310 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje. NMR (90MHz, CDC13) <5 ; 1.36(b. 1H). 2.6 -2.9(m. 4H). 5.87(s,2H), 6.50 -6.74 (0.3H) Eksempel 2 ( Forbindelse 21) Natrium- 2- amino- 3-[ { 2- 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl] tio}-propionat
406 g L-cystein.HC1.H^O ble suspendert i en blanding av 1 1 vann og 500 ml etanol. En oppløsning av 370 g natrium-hydroksyd i 1,5 1 vann ble tilsatt suspensjonen. 527 g 5-etenyl-1,3-benzodioksol og deretter 500 ml etanol ble tilsatt dertil og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2h time for gjennomføring av reaksjonen. Etanol ble avdestillert under redusert trykk og resten ble filtrert. Filtratet ble surgjort med eddiksyre og dannet fargeløse krystaller som ble isolert ved filtrering og omkrystallisert fra 3 1 vann og ga 250 g 2-amino-3-[{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tioJpropionsyre i form av fargeløse nåler.
Krystallene ble oppløst i en oppløsning av 37 g natrium-hydroksyd ill vann. Oppløsningen ble filtrert og filtratet ble konsentrert til omtrent det halve volumet.
1,5 1 etanol ble tilsatt dertil for omkrystallisering av produktet. 100 g av det tilsiktede produkt ble oppnådd i form av fargeløse krystaller.
Smp. 170 til 172°C
NMR (400 MHZ, DMS0-dr) 6; I
2.64 -2.74 (a.5H). 2. 91 (dd, J=12. 3Hz, 3.7
Hz.lH). 3.01(m. 1H). 3.3(m.2H). 5.95 (s.
2H). 6.68(dd, J=3.1Hz,1.8Hz,lH). 6.79 (d,
J-8.lHz.lH), 6.83(d. J=1.8Hz.lH)
MS (FAB) m/z; 314(M++Na) , 292 (M+ + l)
Elementæranalyse for<C>12<H>14<N0>4<SNa:>
Eksempel 3 ( forbindelse 8) Natrium- [ { 2 - ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl ) etyl } tio "[ acetat
100 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 75,1 g brom-eddiksyre ble oppløst ill etanol. En oppløsning av 44 g natrium-hydroksyd i 125 ml vann og deretter 2 1 etanol ble tilsatt dertil. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble
konsentrert under redusert trykk. 2,5 1 vann ble tilsatt dertil. Blandingen ble gjort alkalisk med en IN natrium-hydroksyoppløsning, vasket med 35% saltsyre, ekstrahert med etylacetat, vasket med vann fire ganger og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og ga 121 g [{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}-tio]eddiksyre i form av en svakt gul olje.
NKR (90 MHz, CDC13) 6;
2.80(s,4H), 3.20(s.2H). 5.85(s. 2H).
6. 44-6. 74(ai. 3H), 10. 24(bs.lH)
MS (EI) m/z; 240(M<+>), 135(Base)
En oppløsning av 20,27 g natrium-hydroksyd i 200 ml vann ble tilsatt det oljeaktige produkt og ga en oppløsning. Etter omkrystallisering fra fortynnet etanol ble 102,5 g
av den tilsiktede forbindelse oppnådd i form av fargeløse krystaller.
Smp. 224 til 226°C
NMR (400 MHZ, DMS0-dg) 6; 2. 69(a. 4H), 2. 95(s, 2H). 5. 95(s. 2H). 6. 56(dd, J=7. 7Hz, 1. 5Hz, 1H). 6.79(d, J=7.7
Hz, 1H), 6.81 (d, J=l. 5Hz, lH)
MS (FAB) m/z; 285(M<+>+Na), 263(M<+>+1)
Elementæranalyse for<C>,<.>H,,0„SNa:
11 11 4
Eksempel 4 ( Forbindelse 17) 3-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio Ipropionamid 5 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 4 g akrylamid ble oppløst i 100 ml etanol og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp for gjennomføring av reaksjonen i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt med is. 100 ml etanol ble tilsatt dertil og de således dannede krystaller ble utvunnet ved filtrering og ga 4,2 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse nåler.
Smp.: 103 til 104°C
NMR (9 0 MHz, CDC13) 6;
2.50(m.2H). 2.39(s,4H), 2.73-2.93 (æ,
2H), 5.6 (br, s, 2H), 5.91 (s, 2H). 6.68 (m,
3H)
MS (EI) m/z; 253(M<+>), 149, 136(Base)
Eksempel 5 ( Forbindelse 25)
Etyl-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] acetat
3,24 g etyl-tioglykolat ble tilsatt til 6 g 5-etenyl-1,3-benzodioksol og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsproduktet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen: etyl-acetat =40:1) og ga 5 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje. NMR (90 MHZ, CDC13) 5; 1. 27 (t. J=7Hz, 3H), 2.80(s, 4H). 3.18 (s,
2H), 4. 15(q. J»7Hz,2H). 5.86(s,2H). 6.62
(b, 3H)
MS (EI) m/z; 268(M<+>), 149(Base)
Eksempel 6 ( Forbindelse 26)
5- { 2-( metylsulfinyl) etyl }- 1, 3- benzodioksol
3 g 5-{2-(metyltio)etyl}1,3-benzodioksol ble oppløst i 100 ml kloroform. En ekvimolar mengde m-klorperbenzosyre ble tilsatt oppløsningen under omrøring under tilbakeløp med kullsyreis/alkohol for gjennomføring av reaksjonen i 1 time. 300 ml kloroform og 300 ml vann ble tilsatt dertil og deretter ble natrium-karbonat tilsatt blandingen inntil det vandige lag ble alkalisk. Etter separering av lagene ble kloroformlaget vasket med vann to ganger og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Det oljeaktige produkt ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform:etanol = 20:1) og ga 1,6 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.55(s, 3H), 2.74-3. 12 (o, 4H). 5. 87 (s.
2H), 6. 64(ci, 3H)
MS (EI) m/z; 212(M<+>), 196, 148(Base)
Eksempel 7 ( Forbindelse 28)
5-{ 2-( metylsulfonyl) etyl}- 1, 3- benzodioksol
3,5 g 5-{2-(metyltio)etyl}-1,3-benzodioksol ble oppløst i 100 ml kloroform. 8,8 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt oppløsningen under avkjøling med isblandet vann for gjennomføring av reksjonen i 2 timer. 300 ml kloroform og 300 ml vann ble tilsatt dertil og deretter ble natriumkarbonat tilsatt til blandingen inntil det vandige lag ble alkalisk. Etter separering av lagene ble kloroformlaget vasket med vann to ganger og tørket over natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Etter omkrystallisering fra etylacetat/ isopropyleter ble 3 g av den tilsiktede forbindelse
oppnådd i form av fargeløse nåler.
NMR (90 MHZ, CDC13) 6;
2.80(s,3H), 2.93-3.36(n. 4H). 5.83 (s.
2H) . 6. 65(0, 3H) ,
MS (EI) m/z; 228(M<+>), 148(Base)
Eksempel 8 ( Forbindelse 22)
[ { 2 - ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl jtio "[ etyl- nikot inat
4 g [ {2-(1, 3-benzodioksol-5-yl) etyl }tio ]etanol fremstilt på samme måte som i eksempel 3 ble oppløst i 20 ml pyridin. 50 ml benzen ble tilsatt oppløsningen. 4,7 g nikotinklorid-hydroklorid ble tilsatt dertil under omrøring og blandingen ble oppvarmet på et kokende vannbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann. 100 ml vann og natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt dertil for å gjøre blandingen svakt alkalisk. Etter ekstraksjon med etylacetat ble etylacetatlaget vasket med vann fire ganger og tørket over natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen:etylacetat = 3:1) og ga 2 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
NMR (90 MHZ, CDC13) 6;
2.80(s, 4H). 2.85(t, J=7Hz, 2H). 4. 44(t. J
=7Hz,2H). 5.86(s.2H), 6.61 (a. 3H). 7.31
(a. 1H), 8.20 (a. 1H), 8.69(a,lH). 9. 13 (a,
1H)
MS (EI) m/z; 331(M<+>, Base), 148
Eksempel 9 ( Forbindelse 23)
N-[ 2- f( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tioj- 1- oksoetyl-aroinoeddiksyre
5,3 g [{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]-eddiksyre fremstilt i eksempel 2 ble oppløst i 20 ml benzen. 6,43 ml tionylklorid ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer for å gjennom-føre reaksjonen. Løsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. 3 g glycin ble tilsatt til oppløsningen av 1,6 g natriumhydroksyd i 10 ml vann. Reaksjonsproduktet oppnådd i det foregående ble tilsatt dertil under omrøring under avkjøling med isblandet vann. Blandingen ble omrørt ved omtrent 10°C i 15 min. og deretter ble reaksjonen gjennomført ved romtemperatur i 2 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen som ble
surgjort med konsentrert saltsyre. De således blandede bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert gjentatte ganger fra fortynnet etanol og ga 3 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse
Smp.: 121.5 til 122 .5°C
NMR (90 MHz, CDC13-CD30D) 6;
2.84(s.4H), 3.26(s,2H), 3.99(s,2H).
5.92(s,2H). 6.71(o.3H). 7.54(s.lH)
MS (EI) m/z; 297(M<+>), 149 (Base) , 148
I de følgende eksempler 10 til 27 ble forbindelser med den følgende generelle formel (I<1>) fremstilt, hvori R var en gruppe vist i det følgende.
Fremstillings-prosessene A, B, C, D og E var de samme som i de respektive eksempler 2, 3, 4, 5 og 9.
Eksempel 10 ( Forbindelse 2)
^ = ~^ 2(~^ 2(~^ 3 (fremstillings- prosess B
NMR (90 MHz, CDCl3) 6;
0. 93(t, J=7Hz, 3H), 1. 4 —1.8 (cn. 2H). 2. 51
(t, J=7Hz, 2H), 2.75(s, 4K). 5. 91(s. 2H),
6.7(m. 3H)
MS (EI) m/z; 224(M<+>), 148, 135, 77(Base)
Eksempel 11 ( Forbindelse 3)
R = -CHjCHjOH(fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.72(t,J»6H2.2H), 2.78(s. 4H), 3.72(q. J
=6Hz,2H), 5.92(s,2H), 6.6~6.8(n,3H)
MS (FD) m/z; 226(M<+>)
Elementæranalyse for C^H^03S:
Eksempel 12 ( Forbindelse 4)
R = -(CH2)30H(fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) 6; 1. 59(tn, 1H), 1. 85(m, 2H), 2. 65 (t. J=7Hz,
2K), 2.78 (s, 4K), 3.76(oi,2H), 5.93(s,3H),
6. 70(oi, 3H)
MS (EI) m/z; 240(M<+>), 148(Base), 135
Eksempel 13 ( Forbindelse 5)
(fremstillings-prosess A)
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.02(t, J=8Hz. 1H), 2.6 —2.9 (m, 3H), 2.80
(s,4H), 3.4 -3.9(b.3H), 5.94(s,2H),
6.70 (o, 3H)
MS (EI) m/z;
256 (M+), 149_, _135 , 91, 77, 65 (Base)
Eksempel 14 ( Forbindelse 6)
R=-CH2CH2OCH3(fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.68 (t, J=7Kz. 2H), 2.76(s,4H), 3.33(s,
3H), 3.52(t, J=7Hz, 2H), 5.87(s,2H). 6.62
(a, 3H)
MS (EI) m/z;
240(M<+>), 148, 135, 77(Base)
Eksempel 15 ( Forbindelse 7)
(fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) <5;
1.5 ~2.2(m.4H). 2.46(m.2H). 2.79(s. 4H),
2.6 -3. Km. 3H), 5.9KS.2H). 6.68(n.3H)
MS (EI) m/z; 266(M<+>), 149(Base)
Eksempel 16 ( Forbindelse 9)
R = - CH2CH2COOH j( fri form) ( prosess A, B eller D)
Smp..: 63.0 til64.0°C
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.77(æ. 4H). 2.50-2.90 (m. 4H), 5.91 (s,
2H), 6. 67(æ, 3H), 8.0(br,slH)
MS (EI) m/z; 254(M<+>, Base), 148, 135
R = -CH2CH2COONa (fremstillings-prosess A, B eller D)
Smp. : 187tii 189°C
NMR (400 MHz, dg-DMSO) 6; 2. IKffl, 2H), 2.62-2.74 (m. 6K), 5.95 (s,
2H), 6. 68(dd, J=7. 7Hz, 1. 5Kz, 1H). 6.79
(d. J=7. 7Hz, 1H), 6. 82(d, J=l. 5Hz, 1H)
MS (FAB) m/z; 299(M<+>+Na), 277(M<+>+l)
Elementæranalyse for C^H^O^SNa;
Eksempel 17 ( Forbindelse 10)
R<=>-(CHj)^COONa (fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, D20) 6;
1.90(o, 2H). 2.30(t, J=7Hz, 2H), 2.59 (t, J
=7Hz, 2H), 2. 85(s, 4H). 5.94(s. 2H), 6.80
(o, 3H)
MS (FAB) m/z; 313(M<+>+Na), 291(M<+>+1)
Eksempel 18 ( Forbindelse 1)
R = -(CH^^CQONa (fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) 6; 1. 69 (o, 4H), 2. 46 (m. 4H), 2. 74(s, 4H),
5.87(s,3H). 6.61(æ. 3H). 7.20 (br, 1H)
MS (Na salt) (FAB) m/z;
327(M<+>+Na), 305(M<+>+l)
Eksempel 19 ( Forbindelse 12)
R<->(<CH>2)5<COON>a (fremstillings-prosess B)
Smp.: 24<8>|til 251°C
NMR (90 MHz, D20) 6;
1.16-1.70<a.6H). 2. 17(o.2H). 2. 45(o.
2H). 2.66(8. 4H). 5.82 (s. 2H), 6.66 (m. 3H) MS (FAB) m/z; 341(M<+>+Na), 319(M<+>+l)
Eksempel 20 ( Forbindelse 13)
(fri form) (fremstillingsprosess B)
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
1.35(d, J=7Hz, 3H). 2.57(m.2H), 2.76 (s,
4H), 3. 18(o, 1H). 5. 86(s, 2K), 6. 62 (m, 3K),
7.2 (br. 1H)
(fremstillings-prosess B)
Smp. : 126 till28.5°C
NMR (400 MHz, DMSO-dg) 6;
1. 18 (d, J=S. 8Hz, 3H), 1.88 (dd, J=14.7Hz, '9.9Hz, IK). 2.20 (dd. J=14. 7Hz, 4. 4Hz. 1H), 2. 69(o, 4H), 3. 14(o, 1H), 5. 95 (s, 2H).
6.63 (dd, J=3. 0Hz, 1. 8Hz, 1H), 6.79 (d, J=3.0
Hz, 1H), 6. 82(d. J=l. 8Hz, 1H)
MS (FAB) m/z; 313(M<+>+Na), 291(M<+>+1)
Elementæranalyse for C13<H>1504SNa•3/4H20
Eksempel 21 ( Forbindelse 14)
(fremstillings-prosess D)
Smp.: 139 til 140°C
NMR (90 MHZ, DMSO-dg) 6;
2.77(br.s,4H). 3. 28 (br. s. 2H), 3.50 (a.
1H). 5.88(s.2H). 6.69(a.3H)
MS (EI) m/z; 298(M<+>), 280, 148(Base)
Eksempel 22 ( Forbindelse 15)
(fremstillings-prosess D)
NMR (90 MHz, D20) 6;
1. 40(d. J=7Hz. 3H). 2.86(s. 4H), 3. 43(q.J
=7Hz.lH), 5.93(s,2H). 6.80(m, 3H)
MS (FAB) m/z; 299(M<+>+Na), 277(M<+>+1)
Eksempel 23 ( Forbindelse 16)
R = -CH2CONH2(fremstillings-prosess B)
Smp-, : 93 .5 til 94 .5°C
NMR (90 MHZ, CDC13) 6; 2. 78 (s, 4H). 3. 18(s, 2H). 5.6 —6.9 (br. s.
2H). 5.86(s.2H). 6.61(b.3H)
MS (El) m/z; 229(M<+>), 148(Base)
Elementæranalyse for C^H^30.jNS: Eksempel 24 ( Forbindelse 18)
(fremstillings-prosess B)
NMR (90 MHz, CDCl-j) <5 ; 1. 17 (q, J=7Kz, 6H), 2.86(s,2H), 3.28 (s.
2H), 3. 37(o, J=7Hz, 2H), 3.39 (q, J=7Hz, 2H),
5.92(s,2H), 6.72(tn,3H)
MS (EI) m/z; 295(M<+>), 148(Base)
Eksempel 25 ( Forbindelse 19)
(fremstillings-prosess C)
NMR (90 MHz, CDC13) 6; 2. 44—2.85"<m. 4H). 2.75(s,4H), 2.92(s.
3H), 2.96(s,3H), 5.84(s,2H), 6. 61 (m. 3H)
MS (EI) m/z; 281(M<+>), 149(Base)
Eksempel 26 ( Forbindelse 20)
(fremstillings-prosess A)
Smp..: 146 til 148°C
NMR (90 MHZ, CDC13) 6;
2.79(s,6H). 2.84(s,4H). 3.06(o,4H),
5.94(s. 2H). 6. 72 (o, 3H)
MS (EI) m/z;
253(M<+>), 149, 135, 105, 91(Base)
Eksempel 27 ( Forbindelse 24)
(fremstillings-prosess E)
Smp. • : 152 til153°C
NMR (90 MHz, CDC13-CD30D) 6;
2.53(o,2H). 2. 73-2.92(n. 6H). 3.94(s.
2H). 5.90(s.2H). 6.69(o.3H). 7.58(s. 1H)
MS (EI) m/z; 311(M<+>), 149(Base), 148
I det følgende eksempel 28 ble forbindelser fremstilt med den følgende generelle formel (I") hvori R var en
gruppe vist i det følgende.
Disse forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 6.
Eksempel 28 ( Forbindelse 27)
R = -CH2CH2OH
Smp.: 107 til 108°C
NMR (90 MHz, CDC13) 6;
2.8 ~3. 3(m,7K), 4. 18 (m. 2H), 5. 94(s, 2H),
6.72 (m,
MS (FAB) m/z; 243(M<+>+l)
I de etterfølgende eksempler 29 til 32 ble forbindelser fremstilt med den følgende generelle formel (I"') hvori var en gruppe vist i det følgende.
Disse forbindelser ble fremstilt på samme måte som i eksempel 7.
Eksempel 29 ( Forbindelse 29)
R = CH2CH2H
Smp. 78 til 80°C
NMR (90 MHZ, CDC13) 6;
2.37(t, J=5Hz, 1H). 2.9 -3.5(o, 6H), 4. 12
(ra, 2H), 5. 95(s, 2H), 6.72 (m, 3H)
MS (EI) m/z; 258(M<+>), 149, 119(Base)
Eksempel 30 ( Forbindelse 30)
R = -CH2C00H
Smp.:144.5 till45°C
NMR (90 MHZ, DMSO-dg-CDC]^) 6;
3.04(d. 2H), 3. 52(0. 2H), 4.07(s. 2H), 5.3
(br, 1H), 5.95(s,2H), 6.86 (rn, 3H)
MS (EI) m/z; 272(M<+>), 148(Base)
Eksempel 31 ( Forbindelse 31)
R = -CH2CH2COOH
Smp. : 176.5 til 177.5°C
NMR (90 MHz, DMSO-dg) 6;
2.60-3. 10(o, 4H), 3.24 -3. 50 On, 4H).
5.98(s.2H), 6.81(o.2H). 6.92(o.lH).
12.3 (br. 1H)
MS (EI) m/z; 286(M<+>, Base)
Eksempel 32 ( Forbindelse 32)
R<=>-(CH2)3COOH
Smp. : 153.5til 155.5°C
NMR (90 MHz, DMSO-dg) 6;
1.95(ai, 2H), 2. 40(t, J=7Hz, 2H), 2.80-3. 46 (ra, 6H), 5.96 (s. 2H). 6. 80(n>, 1H).
6.9Kb, 1H), 12. 5 (br, 1H)
MS (EI) m/z; 300(M<+>), 149(Base), 148
Forbindelses- gruppe ( I- e)
Eksempel 1
3-( 6- propyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propionsyre
(1) Syntese av 5- klormetyl- 6- propyl- 1, 3- benzodioksol
22 g 37% vandig formaldehyd-oppløsning og 20 ml etyl-acetat ble tilsatt til 10 ml konsentrert saltsyre. Blandingen oppvarmes til 55°C. En oppløsning av 10,9 g 5-propyl-1,3-benzodioksol i 100 ml etylacetat ble tilsatt dråpevis til blandingen mens hydrogenkloridgass ble innført deri. Blandingen ble omrørt i 2 timer og 45 min. 300 ml etylacetat og 300 ml vann ble tilsatt dertil. De dannede lag ble separert. Etylacetat-
laget ble vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 16,1 g av den rå tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H-MMR (90MHz. CDC13) å ;
0.99 (t. J=7.2Hz. 3H). 1. 36 -1.86 (æ. 2H).
2. 64(t, J=7. 2Hz, 2H), 4.57(s.2H). 5.95
(s.2H). 6.70 (s. 1H), 6.83(s.lH)
(2) Syntese av dietyl-( 6- propyl- 1, 3- benzodioksol-5- yl) metylmalonat
24,3 g dietyl-malonat, 42 g kaliumkarbonat, 300 ml aceton og en katalytisk mengde tetrabutylammonium-bromid ble tilsatt til 16,1 g rå 5-klormetyl-6-propyl-1,3-benzodioksol og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp
i 25 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og resten ble vasket med aceton. Vaskeløsningen ble kombinert med filtratet. Løsningsmidlet ble avdestillert. 500 ml etylacetat og 500 ml vann ble tilsatt dertil og de således dannede lag ble separert. Etylacetatlaget ble vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 16,5 g av den rå tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H-NMR (90MHz, CDCl,) 8 ;
0.96(t, J=7.2Hz, 3H), 1. 22 (t, J=7.2Hz,
6H), 1.30 -1. 80 On, 2H), 2.32 -2.60 (m,
2H), 3. 10 (d, J=7. 2Hz, 2H), 3. 50(t, J=7. 2
Hz, 1H), 4. 14(q, J=7. 2Hz, 4H), 5. 83(s,
2H), 6.58(s,2H)
(3) Syntese av ( 6- propyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl)-metylmalonat
16,5 g dietyl-(6-propyl-l,3-benzodioksol-5-yl)metyl-malonat ble oppløst i 150 ml etanol. 20 g natrium-hydroksyd og 50 ml vann tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet i et kokende vannbad i 30 min.
Reaksjonsblandingen ble konsentrert. 300 ml etylacetat og 300 ml vann ble tilsatt dertil og de således dannede lag ble separert. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat ble etylacetatlaget vasket tre ganger med vann og deretter tørket over vannfritt antriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert og ga 15,2 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver. 1 H-NMR (90MHz, DMSO-d,) 8 ; 0. 91(t, J=7. 2Hz, 3H), 1. 31-1.66 On, 2H), 2.50(t, J=7.2Hz,2H), 2.98 (d, J=7.2Hz, 2H), 3. 47 (t, J=7.2Hz, 1H), 5.94(s, 2H), 6.74(s,2H), 12. 7(bs, 2H) (4) Syntese av 3-( 6- propyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- propionsyre 10 g (6-propyl-l,3-benzodioksol-5-yl)metylmalonsyre ble oppvarmet ved 150 til 160°C på et oljebad i 1 time. Den ble deretter renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (klorofrm/metanol.= 20:1) og omkrystallisert fra isopropyleter til å gi 6,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
• 1 H-N).IR (90MHz, CDC13) 8 :
0. 95 (t, J=7.0Hz,3H), 1. 28-1.'80 (m. 2H).
2.08 -3.00 On,6H), 5.85(s.2H), 6.58(s. '
. 2H)_
Eksempel 2
Natrium- 3-( 6- propyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propionat
29,2 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning og 100 ml etanol ble tilsatt til 6,9 g 3-(6-propyl-1,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre til å gi en oppløsning. Løsningsmidlet ble avdestillert og eter tilsatt resten. Et bunnfall dannet på denne måte ble utvunnet ved filtrering og tørket til å gi 7,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av et fargeløst pulver. Smp. (°c); 213^216 1H-NMR (90MHz, DMS0-ds) 8 ; 0. 90(t, J=7. 4Hz, 3H), 1. 20-2.71 (n. 2H), 1. 92 -2. 22 (m, 2H), 2. 26 -2.80 (o. 4H),
5.32(s,2H), 6.57(s,lH), 6.64(s,lH)
MS (FAB) æ/z ; 281 (MNa*), 259 (MH~)
Eksempel 3
3-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propionsyre
1,42 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 5,4 g 5-etyl-1,3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 1. 1H-NMR (90MHz, C0C13) 8 ; 1. 20(t, J=7Hz, 3H), 2. 3 2 -3. 08 <m. 6H),
5.84 (s, 2H), 6. 60 (s. 1H), 6. 64 (s, 1H)
Eksempel 4
Natrium- 3-( 6- etyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propionat
1,53 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 1,42 g 3-(6-etyl-1,3-benzodioksol- 5-yl ) propionsyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. (°C); 202 ^ 204 (spaitning)
• 1H-NMR(400MHz. DMS0-d8) d ; 1. 10(t. J=7Hz. 3H). 2. 06 (t, J=3Hz, 2H). 2. 51(q, J=7Hz,2H). 2. 66 (t, J=8Hz, 2H). 5. 88(s.2H), 6.68(s.lH). 6.71(s.lH)
• MS (FAB) n/z ; 245 (MH~)
Eksempel 5
3-( 6- metyl 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propionsyre
80 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 150 g 5-metyl-1,3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 1.
Smp. (°c); 129 ^ 132
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) 8
2.20 (s. 3H). 2.36-2.98 (b. 4H), 5.81 (s.
2H). 6.56(s.2H), 11.24(bs. 1H)
Eksempel 6
Natrium- 3-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propionat
0,59 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 0,54 g 3-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre på samme måte som i eksempel 2. Smp. (°C); 209 * 212 1 H-NMR (90MHz, DMS0-d«) ;
2.54(s,3H), 1.86~2.84(n,4H). 5. 80(s,
2HK 6. 56 (s. 1H). 6. 63(s, 1H)
MS (FAB) m/z ; 253 (MNa*), 231 (MH~)
Eksempel 7
3-( 6- metoksymetyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propionsyre
1,6 g 3-(6-acetoksymetyl-1,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre ble oppløst i 100 ml metanol. En katalytisk mengde p-toluensulfonsyre ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og 15 min. Løsningsmidlet ble avdestillert fra reaksjonsblandingen. En oppløsning av 1 g natriumhydroksyd i en blanding av 5 ml vann og 45 ml etanol ble tilsatt resten og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert. 200 ml etylacetat og 200 ml vann ble tilsatt konsentratet. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre. De således blandede lag ble separert. Produktet ble vasket tre ganger med vann og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert og ga 1,25 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 2. 24 — 3. 10 <m. 4H). 3.34(s.3H), 4.33(s, 2H), 5.86(s.2H), 6.64(s.lH). 6.74(s.lH) Eksempel 8 Natrium- 3-( 6- metoksymety1- 1, 3- benzodioksol- 5- yl)-propionat 1,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,25 g 3-(6-metoksyemtyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre på samme måte som i eksempel 2. Smp. CO; 155 * 159 . 1H-NMR(90MHz, DMS0-d«) 8 ;
1.88 -2. 90 (0. 4H). 3.23(s.3H). 4.28(s,
2H). 5.87(s, 2H). 6. 71(s, 1H), 6.74(s,lH)
•HS(FAB)in/z ; 283 (MMa*). 26KMH<*>)
Eksempel 9
3-( 6- etoksymetyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propionsyre
0,6 g metalalisk antrium ble oppløst i 100 ml etanol.
2,0 g 3-(6-klormetyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre ble tilsatt i små porsjoner til oppløsningen.
Blandingen ble oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Løsnings-midlet ble avdestillert og resten ble surgjort med IN saltsyre. Etter ekstraksjon med kloroform ble det organiske lag tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert. Etter separering ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) ble 0,73 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller oppnådd.
Sm<p>. (oC) . 97 /u gs
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
1.23(t. J=7Hz, 3H), 2. 61(n. 2H), 2.91 (tn,
2H). 3.51 (q, J=7Hz, 2H), 4. 38(s,2H).
5.87(s. 2H), 6.64(s, 1H). 6.76 (s. 1H)
Eksempel 10
Natrium- 3-( 6- etoksymetyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propionat
0,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 0,71 g 3-(6-etoksymetyl-1,3-benzodioksol-5-yl)propionsyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. (°C); 165 ~ 182(spaltning)
• 1H-NMR (400MHz, DMSO-d.) d ; 1. 13(t, J=7. 0Hz, 3H), 2.07(m,2H), 2.63 (ra.
2H), 3. 45(q. J=7. 0Hz, 2H). 4. 36 (s. 2H),
5.92(s,2H), 6.78(s,lH). 6.81(s.lH)
• MS (FAB) ra/z ; 297 (MNa~), 275 (MH<*>)
Eksempel 11
( 5, 6- metylendioksyindan- 2- yl) karboksylsyre
(1) Syntese av 5, 6- metylendioksyinden
En oppløsning av 10,8 g 1-hydroksy-5,6-metylen-dioksy-indan og 15 ml eddiksyre i 100 ml toluen ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Vann og en liten mengde kaliumkarbonat ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter ekstraksjon med etylacetat ble det organiske lag vasket med vann og en vandig vanlig saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble behandlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform/heksan = 1:3) og ga 9,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp. (°C); 85^86
1 H-NMR(90M"riz, CDCU) 8 ;
3.29(«n,2K), 5.92(s.2H), 6.43(dt,J=2
Hz and 6Hz, 1H), 6.74 (n, 1H), 6. 86(s, 1H)
6.95(s,lH)
(2) Syntese av 5, 6- metylendioksyindan- 2- ol
En oppløsning av 9,0 g 5,6-metylendioksyinden i 23 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C under en nitrogenatmosfære. En oppløsning av 2,2 ml 10,ON boran/metyl-sulfidkompleks i 5 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis dertil. Temperaturen i blandingen ble hevet fra 0°C til romtemperatur i løpet av 4 timer og deretter ble 1,8 ml vann tilsatt dråpevis. 7,4 ml av en 3M vandig natrium-hydroksydoppløsning og deretter 5,5 ml av en 35% vandig hydrogen-peroksydoppløsning ble tilsatt dertil under avkjøling med is og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med en vandig vanlig saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert og resten ble krystallisert fra etylacetat og ga 6,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av hvite krystaller.
Smp. (°C); 99 ^ 100
1H-NMR (90MKz, CDC13) $ ; 1. 73 (n, 1H),. 2. 79 (dd, J=4Hz and 16Hz,
2H), 3. 14(dd, J=5Hz and 16Hz, 2H), 4. 63
(a. 1H). 5.91(s,2H), 6.71(s,2K)
(3) Syntese av 2- cyan- 5, 6- metylendioksyindan
7,45 g metansulfonyl-klorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 5,8 g 5,6-metylendioksyindan-2-ol og 9,1 ml trietylamin i 150 ml diklormetan under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time. En blanding av
is og vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 8,0 g av et metansulfonat som ble underkastet etterfølgende reaksjon uten rensing.
En blanding av 2,6 g av metansulfonatet, 1,0 g natriumcyanid og en oppløsning av en katalytisk mengde av natriumjodid i 20 ml dimetylformamid ble oppvarmet ved 80°C i 6 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter ekstraksjon med eter ble det vandige lag vasket med vann og en vandig vanlig saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble separert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og ga 0,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krytaller.
Smp. (°C); 124 ~ 125
• 1 H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ; 3.19(o.5H). 5.87(s,2H). 6.60(s.2H) (4) Syntese av ( 5, 6- metylendioksyindan- 2- yl) karboksylsyre
3,9 ml av en 35% vandig hydrogen-peroksydoppløsning ble tilsatt dråpevis til en blanding av 1,4 g 2-cyan-5,6-metylendioksyindan, 50 ml av en 30% vandig kalium-hydroksydoppløsning og 50 ml etanol. Deretter ble blandingen oppvarmet ved 60°C i 2 timer og løsningsmidlet ble avdestillert. Fortynnet saltsyre ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med kloroform ble det organiske lag tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble omkrytallisert fra diisopropyleter til å gi 1,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp. (oC) . 168 ^ 169
<1>H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
3.00-3. 44 (ra, 5H), 5.85(s,2H), 6.60 (s,
2H), lO.O(bs.lH)
Eksempel 12
Natrium-( 5, 6- metylendioksyindan- 2- yl) karboksylat
1,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 1,4 g (5,6-metylendioksyindan-2-yl)karboksylsyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. (°C); >270
•<l>H-NMR(400MHz, OMSO-d.) <5 ;
2.77 -3. 04 (m, 5H), 5.89(n.2H). 6. 68 (s.
2H)
• MS (FAB) m/z ; 251 (MNa*), 229 (MH*)
Eksempel 13
( 7, 8-dihydro-5H-l, 3-diokso [4, 5- g] [ 2] benzopyran-5-yl) eddiksyre
(1) Syntese av etyl( 7, 8- dihydro- 5H- 1, 3- dioksolo-[ 4 , 5- g 1 \ 2 ] benzopyran- 5- yl) acetat
1,3 g etyl-3-{6-(2-hydroksyetyl-1,3-benzodioksol-5-yl]-akrylat ble oppløst i 30 ml etanol. En katalytisk mengde natrium-etylat ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Løsningsmidlet
ble avdestillert og IN saltsyre og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med etylacetat etterfulgt av vasking med en mettet vandig vanlig saltoppløsning og tørking over vannfritt magnesiumsulfat ble løsningsmidlet avdestillert. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/etylacetat = 85:15) og ga
0,78 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje. 1 H-N.MR (90MHz, CDC13) å ;
1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 2. 35-3. 1 (m, 4H),
3.5 -4. 37(m, 2H), 4. 17 (q, J=7. 2Hz, 2H),
5.09 (dd. J=7.2Hz and J=5.6Hz, 1H), 5.85
(s.2H). 6.46(s,lH), 6.51(s.lH)
(2) Syntese av ( 7, 8- dihydro- 5H- 1, 3- dioksolo[ 4, 5- g]-\ 2 "[ benzopyran- 5- yl) eddiksyre
0,78 g etyl-(7,8-dihydro-5H-l,3-dioksolo[4,5-g ]-[2]benzo-pyran-5-yl)acetat ble oppløst i 20 ml etanol. En oppløsning av 0,35 g natrium-hydroksyd i 4 ml vann ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt under oppvarming ved 60°C. Løsningsmidlet ble avdestillert og vann ble tilsatt resten. Blandingen ble vasket med etylacetat og surgjort med IN saltsyre. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med en mettet vandig vanlig salt-oppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble underkastet silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 0,67 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
1H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
2.35-3.20 (o. 4H), 3.5 -3.95 (æ. 1H),
3.92 -4. 23 (fli, 1H), 4. 95 -5.25 (n, 1H),
5.87(s.2H). 6.45(s,lH), 6.52(s.lH),
7.2 -3.6(br,lH)
Eksempel 14
Natrium-( 7, 8- dihydro- 5H- l, 3- dioksolo [ 4, 5- g ]\ 2 " jbenzo-pyran- 5- yl) acetat
0,69 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 0,66 g (7,8-dihydro-5H-1,3-dioksolo [4, 5-g ] [2 £enzopyran-5-yl)eddiksyre på samme måte som i eksempel 2.
Smp. (°C); 257.5 ^ 258 (spaltning)
1 H-N^R(90MHz, DMSQ-d8) 8 ; 2.26 (d, J=6.5Hz, 2H), 2.3 -2.55 (o, 2H). 3. 35 -4.05 ((n,2H). 4.89 (t, J=6.5Hz, 1H),
5.83 (s, 1H), 6. 52(s. 1H), 6. 75 (s. 1H)
• MS (FAB) m/z ; 281 (MNa*), 259 (MH*)
Forbindelses- gruppe ( I- d)
Under- eksempel 1
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etantiol
750 g 5-(2-brometyl)-1,3-benzodioksol ble oppløst ill etanol. 312 g tiourea ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et kokende vannbad i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og en oppløsning av 300 g natriumhydroksyd ill vann ble tilsatt dertil. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakreløp på et kokende vannbad i 45 min. Etter avkjøling ble 3 1 vann tilsatt dertil. Etter ekstraksjon med 5 1 etylacetat ble ekstrakten vasket med fortynnet saltsyre og deretter med vann inntil vannløsningen ble nesten nøytral. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat fulgt av destillasjon av løsningsmidlet ved 40°C ble det oppnådd omtrent 570 g av en svakt gul olje. Dette produkt ble renset ved hjelp av kolonne-kromatogra-fering (heksan/benzen = 2:1) med omtrent 3 kg silikagel og ga 310 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 1.36 (o. 1H) . 2.6
-2.9 (æ, 4HK 5.87 (s. 2H) s 6.50- I
6.74 (oi, 3H)
Under- eksempel 2
3- acetoksy- 4-( 2- hydroksyetyl)- 5- metylisoksazol
7,8 g 4-(2-hydroksyetyl)-5-metylisosaksazol-3-ol ble oppløst ill tetrahydrofuran. 170 g natriumhydrid ble tilsatt oppløsningen under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og deretter på nytt avkjølt med is. 4,7 g acetylklorid ble tilsatt dertil og blandingen ble omrørt ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble avdestillert og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med en mettet vandig vanlig saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 2,96 g av den tilsiktede forbindelse i form av farge-løse prismatiske krystaller.
1H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 2.30 (s, 3H) s
2. 49 (t, J=8. lHz,.2H) . 2. 56 (s, 3H)
3.76 (t, J=5. 1Hz, 2H)
Under- eksempel 3
5-( 2- hydroksyetyl)- 2- metyl- 1, 3- benzodioksol
En suspensjon av 1,0 g 3,4-dihydroksyfenyl-eddiksyre,
1.4 g vinylacetat, 6 mg kvikksølvoksyd (gult) og 0,03 ml bor-fluorid/etyl-eterat i 9 ml toluen ble omrørt ved romtemperatur i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vann og en vandig vanlig saltoppløsning. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble avdestillert. En olje oppnådd på denne måte ble oppløst i 10 ml tetrahydro-furan og oppløsningen ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 0,5 g litiumaluminiumhydrid i tetrahdyrofuran under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. 0,5 ml vann, deretter 0,5 ml av en 15% vandig natriumhydroksydoppløsning og til slutt 1.5 ml vann ble tilsatt dertil og en uoppløselig substans ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og behandlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etyl-acetat/heksan = 1:1) og ga 0,8 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13)$ ; 1. 66 (d, J=5Hz,3H)
1.74 On, 1H) , 2.73 (t, J=5Hz, 2H)
3.72 On. 2H) , 6.14 (q, J=5Hz, 1H) ,
6.59 (s, 3H)
Under- eksempel 4
2, 2- dimetyl- 5-( 2- hydroksyetyl)- l, 3- benzodioksol
1,7 g 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre, en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre, 10 ml aceton og 10 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Tilbakeløps-oppløsningen ble dehydratisert ved molekylsikt 4A. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og den oppnådde mørke-brune olje ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt en suspensjon av 0,8 g litiumaluminiumhydrid i 30 ml tetrahydrofuran under avkjøling med is. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og deretter avkjølt med isblandet vann. 0,8 ml vann og deretter 0,8 ml av en 15% vandig natriumhydroksyd-oppløsning og til slutt 2,4 ml vann ble tilsatt dertil og en uoppløselig substans ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og behandlet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/n-heksan = 1:1) og ga 1,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
• H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 67 (s. 6H) N
1. 7 (ra, 1H) , 2. 73 (t, J=5Hz, 2H) ,
3. 75 (bt, J=5Hz, 2H). 6.56 (ra, 3H)
Under- eksempel 5
2-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
(a) 5-( 2- benzyloksyetyl)- 6- brom- 1, 3- benzodioksol
15,0 g 5-(2-acetoksyetyl)-1,3-benzodioksol ble oppløst i 10 ml karbon-tetraklorid. 4,6 g brom ble tilsatt oppløsningen under avkjøling med is . Temperaturen ble hevet til romtemperatur og reaksjonen ble gjennomført i 2 timer. En vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning ble tilsatt. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med en vandig natriumsulfatoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Etter konsentrasjon under redusert trykk ble det oppnådd en rå bromforbindelse i form av brune nåler.
Dette produkt (ikke-renset) ble tilsatt til en oppløsning av 8,6 g natriumhydroksyd i metanol og reaksjonen ble gjennomført ved 60°C i 1H time. Metanol ble fjernet og vann tilsatt resten. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga en gul oljekatig rest.
Denne rest (urenset) ble tilsatt en oppløsning av 3,8 g natriumhydrid i 150 ml dimetylformamid. Blandingen ble omrørt ved 60°C i 30 min. og reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur. 13,7 g benzylklorid ble tilsatt dråpevis dertil og reaksjonen ble gjennomført ved 60°C på nytt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isblandet vann. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk og ga rå benzyleter. Etter rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etyl-acetat/heksan = 3:97) ble 12,0 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd i form av en svakt gul olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13)<? ; 2. 98 (t, J=7Hz,
2H) N 3. 66 (t, J=7Hz, 2H) . 4. 54
(s, 2H) . 5. 95 (s, 2H) 6. 82 (s, 1H)
7.02 (s.lH) . 7.34 (s, 5H)
(b) 5-( 2- benzyloksyetyl)- 6- metyl- l, 3- benzodioksol
3,0 g 5-(2-benzyloksyetyl)-6-brom-l,3-benzodioksol ble oppløst i 100 ml vannfri eter. 8,5 ml av en 1,6M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt oppløsningen ved -78°C og reaksjonen ble gjennomført ved
-50°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble på nytt avkjølt til -78°C. 6,4 g metyljodid ble tilsatt dertil og temperaturen ble gradvis hevet til romtemperatur. Metanol
og vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi en rå metylforbindelse. Etter rensing ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 2:98) ble 1,9 g av den tilsiktede forbindelse oppnådd i form en blekgul olje.
1H —NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 2. 20 (s, 3H)
2.32 (t, J=7Hz, 2H) . 3. 53 (t, J=7Hz,
2H) , 4. 43 (s, 2H) , 5. 82 (s, 2H) ,
6. 55 (s, 1H) N 6. 60 (s, 1H) , 7. 44
(s, 5H)
(c) 2-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
1,9 g 5-(2-benzyloksyetyl)-6-metyl-l,3-benzodioksol ble oppløst i 80 ml etanol. 0,2 g 10% palladium/karbon (inneholdende 50% vann) og 4 ml eddiksyre ble tilsatt dertil og den katalytiske reduksjon ble gjennomført under 3 atm./cm 2 i 1 time. Etter fjernelse av palladium/ karbon ble etanol avdestillert og produtket ble renset ved hjelp av siliakgel-kolonnekromatografering (etyl-acetat/heksan = 2:3) og ga 1,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av en blekgul olje.<1>H — NMR (90MHz, CDC1,)<? ; 1.88 (bs, 1H) N 2. 32 (s, 3H) . 2. 88 (t, J=7Hz, 2H) , 3.88 (t, J=7Hz, 2H) N 5.96 (s, 2H) x 6.76 (bs,2H) Under- eksempel 6 2-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol (a) ( 6- etyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) eddiksyre
Gassformet hydrogenklorid ble innført i en blanding av 500 ml konsentrert saltsyre, 1 1 etylacetat og 900 ml av en vandig formaldehydoppløsning. En oppløsning av 600 g 5-etyl-l,3-benzodioksol i 300 ml etylacetat ble tilsatt dråpevis dertil ved 55°C og reaksjonen ble gjennomført i 1 time. Benzen ble tilsatt dertil og produktet ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi en rå klorforbindelse i form av en blekgul olje.
Den rå klorforbindelse ble oppløst i 4 1 dimetyl-sulfoksyd. 400 g grundig knust natriumcyanid ble tilsatt oppløsningen ved romtemperatur og blandingen ble omrørt i 12 timer. Vann ble tilsatt dertil. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi en rå cyanforbindelse i form av en brun olje.
En oppløsning av den rå cyanforbindelse fremstilt som ovenfor i 2 1 etanol ble tilsatt til en oppløsning av 800 g natriumhydroksyd og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Etanol ble avdestillert fra reaksjonsblandingen og vann ble tilsatt resten. Etter vasking med eter ble det vandige lag surgjort. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk.
Den faste rest ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 400 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp.: 114-H5 t
1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 1. 16 (t, J=7Hz,
3H) . 2. 52 (q, J=7Hz, 2H) 3. 54
(s.2HK 5.84 (s,2H) N 6.62 (s, 2H)
(b) 2-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
62 g litium-aluminium-hydrid ble suspendert i 1,5 1 vannfritt tetrahydrofuran. En oppløsning av 200 g (6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)eddiksyre i 200 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis til suspensjonen og reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i 12 timer. Etter fullført reaksjon ble vann tilsatt dertil og bunnfallet ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsuflat konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 1:4) til å gi 169 g av den tilsiktede forbindelse i form av en blekgul olje.
1H — NMR (90MHz, C0C13)S ; 1. 16 (t, J=7Hz,
3H) , 2. 80 (bs, IK) N 2. 54 (q. J=7Hz,
2H) x 2. 78 (t, J=7Hz, 2H) N 3.74 (t,
J=7Hz,2K) s 5.84 (s, 2H) N 6.60 (s.
1H) . 6. 62 (s, 1H)
Under- eksempel 7
2-( 6- propyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
(a) ( 6- propyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) acetonitril 15 g piperonyl-butoksyd og 300 ml konsentrert saltsyre ble oppløst i 100 ml benzen og oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt dertil. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 12 g 6-propyl-5-klormetyl-1,3-benzodioksol i form av en blekbrun olje.
2,0 g av produktet ble oppløst i 30 ml dimetylsulfoksyd. 1,5 g grundig knust natriumcyanid ble tilsatt oppløsningen og reaksjonen ble gjennomført ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 7:93) og ga 1,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse nåler.
Smp. : 66 "C ■— 67 "C
1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 0. 98 (t, J=7Hz,
3H) „ 1.60 (sext, J=7Hz, 2H) N 2.52
(t, J=7Hz, 2H) , 3. 64 (s, 2H) , 5.96
(s,2HK 6.72 (s, 1H) , 6.84 (s, 1H)
(b) 2-( 6- propyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
1,7 g (6-propyl-l,3-benzodioksol-5-yl)acetonitril ble tilsatt til en oppløsning av 1,7 g kalium-hydroksyd i 40 ml 50% vannholdig etanol. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Etanol ble avdestillert fra reaksjonsblandingen under redusert trykk og vann ble tilsatt resten. Etter vasking med eter ble det vandige lag surgjort. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til å gi 2-(6-propyl-1,3-benzodioksol-5-yl)eddiksyre.
Dette produkt ble tilsatt til en oppløsning av 0,64 g litium-aluminium-hydrid i 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C og reaksjonen ble gjennomført i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og et bunnfall dannet på denne måte ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/ heksan = 3:7) og ga 1,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13)$ ; 0.96 (t, J=7Hz,
3H) . 1. 56 (sext, J=7Hz, 2H) . 2. 52
(t, J=7Hz, 2H) 2. 80 (t, J=7Hz, 2H) N
3. 78 (t, J=7Hz, 2H) , 5. 89 (s, 2H) „
6.63 (s,2H)
Under- eksempel 8
1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- metyl- l- propen
62,5 ml av en 1,6 M oppløsning av butyllitium i heksan ble tilsatt til 500 ml vannfri eter. 38,5 g isopropyl-trifenylfosfonium-bromid ble tilsatt dertil under en nitrogengass-strøm og blandingen ble omrørt i 4 timer. 18 g piperonal ble tilsatt reaksjonsblandingen og den resulterende blanding ble omrørt i 5,5 timer og deretter filtrert. Filtratet ble vasket med 1 1 eter,
konsentrert under redusert trykk og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/etylacetat = 10:1) og ga 13,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13) o ; 1. 83 (d, J=lHz, 3H)
1. 86 (d, J=iHz, 3K) N 5. 92 (s, 2H)
6. 15 (gi, 1H) . 6. 56 -6. 82 (ci, 3H) Under- eksempel 9 2-[ I 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl) tio] etansulfonyl-klorid (a) Natrium- 2-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio]- etansulfonat 15 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 17,4 g natrium-2-brometansulfonat ble oppløst i en blanding av 280 ml etanol og 120 ml vann. 3,3 g natrium-hydroksyd ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og 500 ml etylacetat og 500 ml vann ble tilsatt dertil. Etter separering av lagene ble det vandige lag surgjort med saltsyre. Etter ekstraksjon med n-butanol ble ekstrakten vasket med en mettet vandig vanlig saltoppløsning. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 19 g av en blekgul rest. Dette produkt ble oppløst i en oppløsning av 2,94 g natriumhydroksyd i fortynnet metanol og ornkrystallisert derfra og ga 14,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
<1>H — NMR (90MHz, DMS0-d6) 8 ; 2. 72 (s, 8H) ,
5. 94 (s, 2H) . 6. 56-6. 88 (m, 3H)
(b) 2- [ p-( l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio ]-etansulfonylklorid
1,9 g natrium-2-[{2-(l,3-benzodioksol-5-yl)-2-etyl}-tioJetansulfonat ble suspendert i 4 ml N,N-dimetylformamid. 0,89 g tionyl-klorid ble tilsatt dråpevis til suspensjonen under avkjøling med isblandet vann. Blandingen ble omrørt under avkjøling med vann i 20 min. Etter tilsetning av isblandet vann og deretter en blanding av 200 ml kloroform og 200 ml vann til reaksjonsblandingen ble de således dannede lag separert. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 2,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 2.83 (s, 4H)
2.92-3. 15 (m, 2K) , 3. 65-3.94
(m, 2H) , 5. 94 (s, 2H) , 6. 56-6. 85
(ra, 3H)
Eksempel 1
[ \ 2 -( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio Tpropan- 2- on
10 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 5,1 g 1-klor-2-propanon ble oppløst i 200 ml 90% etanol. 2,2 g natriumhydroksyd ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 10 min. for å gjennomføre reaksjonen. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. 200 ml etylacetat ble tilsatt dertil til å gi en oppløsning som ble vasket tre ganger med vann. Etter tørking over vannfritt natriumsulfat ble løsnings-midlet avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/etylacetat = 30:1) og ga 11,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 2. 25 (s, 3H) ,
2. 50 -2. 90 (ra, 4H) , 3. 17 (s, 2H) N 5. 85 (s, 2H) 6. 40 -5. 7 5 (ra. 3H)
MS m/z ; 238 (M~) 149
Eksempel 2
[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyljtio] acetonitril
8,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje ble oppnådd fra 4,2 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 4,2 g kloracetonitril på samme måte som i eksempel 1.
;H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 2. 76 -3.03 (ra. 4H)
3. 22 (s. 2H) 5. 91 (s. 2H) , 6. 56-
6.82 (ra. 3H)
MS ra/z ; 221 (M-) 135
Eksempel 3
2- metyl- 2-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tioIpropion-syjre
6 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje ble oppnådd fra 6 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 4,6 g 2-brom-2-metylpropionsyre på samme måte som i eksempel 1.
'H — NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 53 (s, 6H)
2.70 -2. 90 (in, 4K) N 5. 90 (s, 2H)
■ 6.52 -6. 80 (ra, 3H)
Eksempel 4
Natrium- 2- metyl- 2-[{ 2-( l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio ]-propionat
En oppløsning av 0,90 g natrium-hydroksyd i 9,0 ml vann ble tilsatt til 6 g 2-metyl-2-[{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etyl }tioJpropionsyre til å gi en oppløsning. 100 ml etanol ble tilsatt til oppløsningen og løsningsmidlet ble avdestillert. Resten ble vasket med eter. Etter filtrering ble produktet tørket under redusert trykk og ga 6 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver.
Smp. ; 261 -265 t
1H — NMR (90MHz, DMS0-ds) 6 ; 1. 32 (s,6K) N
2.52 -2.82 (o. 4H) „ 5.90 (s, 2H) x 6.48 -6.80 (ai, 3H)
MS (FAB) in/z ; 313 (MNa") , 291 (MK<*>)
Eksempel 5
2- okso- 3-[{ 2-( l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl1tiolpropionsyre
0,21 g av den tilsiktede forbindelse ble oppnådd som en keto-etnol-tautomerisk blanding av 2:1 i form av blekgule krystaller fra 0,50 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etantiol og 0,43 g 3-brom-pyrodruesyre på samme måte som i eksempel 1.
smp. 131 -132 t
1H — NMR (90MHz, CDC1, - DMS0 - d,) 8 ; 2. 40
-3.08 (oi, 2H + 1H x 1/3) N 5.87 (s. 2H) N
6.20 (s, 1HX2/3K 6. 40 -6.84 (oi, 3H) .
8. 10 (bs, 1H)
MS oi/z ; 263 (M~)
Eksempel 6
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl-( pyridin- 4- yl) metylsulfid
3,30 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol ble oppløst i 30 ml etanol. 1,65 g natrium-hydroksyd og deretter 2,70 g 4-picolyl-klorid-hydroklorid ble tilsatt oppløsningen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp ved 70°C i 30 min. Løsningsmidlet ble avdestillert og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med etylacetat ble IN saltsyre tilsatt ekstrakten. Det vandige lag ble surgjort, opptatt og vasket med etylacetat. pH i det vandige lag ble innstilt til 8 med kaliumkarbonat. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med en mettet vandig vanlig saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble løsnings-midlet avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 1:4) til å gi 2,69 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — N M R (90MHz, CDC13)<? ; 2.4 -2.87 (m, 4H)
3.60 (s, 2H) 5. 86 (s. 2H) N 6.35-
6.75 (rn, 3H) . 7. 05 -7.25 (m, 2W)\
8.25 -8.57 (tn. 2H)
MS (FD) n/z ; 273 OD
Eksempel 7
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl-( pyridin- 2- yl) metylsulfid
2,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje ble oppnådd fra 3,0 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etantiol og 2,7 g 2-picolylklorid-hydroklorid på samme måte som i eksempel 6. 1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 2. 55~2.9 (tn. 4HK 3. 86 (s, 2H) . 5.91 (s, 2H) N 6. 45 -5. 8 (ra, 3H) N 7. 0 ~7. 3. (ra, 1H) ,
7.33 (bo, J=7. 9Hz, 1H) . 7. 61 (td, J
=7. 9 and 2. 2Hz, 1H) N 8. 51 (bd, J=5.8
Hz, 1H)
MS (FO) m/z ; 273 (M~)
Eksempel 8
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl-( imidazol- 4- yl) metylsulfid
40 ml tionyl-klorid ble tilsatt til 2,50 g 4-hydroksy-etylimidazol-hydroklorid. Blandingen ble omrørt under oppvarming ved 70°C i 1 time. Tionyl-klorid ble avdestillert. 3,39 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etan-
tiol, 40 ml etanol og 1,50 g natrium-hydroksyd ble tilsatt til resten og blandingen ble oppvarmet under omrøring ved 70 til 80°C i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med kloroform inneholdende 5% metanol ble ekstrakten tørket over vannfritt magnesiumsulfat, tørket og filtrert. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (metanol/kloroform = 1:49) til å gi 1,94 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse prismatiske krystaller.
Smp. 81~83t
1H — NMR (90MHz, CDCUW ; 2. 45 ~2. 9 On, 4KK
3. 68 (s, 2H) . 5. 84 (s, 2H) N 5. 3 ~o. 9
(broad, IK) . 6. 4~6.75 On. 3H) „ 6. 86
(bs, 1H) . 7. 53 (bs, IK)
MS (n/z ; 2 6 2 OD
Eksempel 9
4-[ 2-| 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyljtio ] etyl - 5-metylisoksazol- 3- ol
100 ml tetrahydrofuran og 4,66 g trietylamin ble tilsatt til 2,84 g 3-acetoksy-4-(2-hydroksyetyl)-5-metylisoksazol. 4,39 g metansulfonyl-klorid ble tilsatt dråpevis dertil ved -15°C og blandingen ble oppvarmet ved 0°C eller lavere i 1 time. Løsningsmidlet ble avdestillert. Etter tilsetning av isblandet vann etterfulgt av ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten vasket med IN saltsyre, vann, en mettet vandig natrium-hydrogen-karbonatoppløsning og en mettet vandig vanlig saltoppløsning i den nevnte rekkefølge og deretter tørket over vannfritt magnesium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert og det resulterende metansulfonat ble tilsatt til en oppløsning omfattende 4,19 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol, 30 ml etanol og 1,53 g natrium-hydroksyd og blandingen ble omrørt underoppvarming ved 70°C. Løsningsmidlet ble avdestillert og vann ble tilsatt resten. Etter ekstraksjon med kloroform inneholdende 5% metanol ble ekstrakten vasket med en mettet vandig vanlig salt-oppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter filtrering ble filtratet konsentrert, renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering og omkrystallisert fra etylacetat/heksan til å gi 0,96 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse nåler.
Smp. ; 81-— 31. 5 °C
1 H — NMR (90MHz, CDC13) ; 2. 25 (s, 3H)
2. 35-2. 85 (ni, 8H) . 5. 87 (s, 2H) 5. 4 -6. 5 (br, 1H) 6. 45 -6. 75 (ra,
3H)
MS æ/z ; 307 (M<*>)
Eksempel 10
Natrium- 4-[ 2-{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio]- ety1-5- metylisoksazol- 3- ol
1,01 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 0,95 g 4-[2-{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl }tio]etyl-5-metyl-isoksazol-3-ol på samme måte som i eksempel 4.
Smp. I 144 —1 52<*>C (spaltning)
<1>H NMR (90MHz, DMSQ — d 6) 6 ; 1. 98 (s, 3H) N
2. 1 -2.8 (rn. 4H) , 2. 63 (bs, 4H) N
5.88 (s, 2H) , 6. 48-6. 9 (gi, 3K)
MS (FAB) m/z 3 5 2 (MNc"), 33 0 (MH*)
Eksempel 11
[| 2-( 2- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl] tio]- eddiksyre
0,97 g metansulfonyl-klorid ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 0,76 g 5-82-hydroksyetyl)-2-metyl-1,3-benzodioksol og 1,2 ml trietylamin i 10 ml metylen-klorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform, vasket med koldt vann, deretter med en mettet natrium-hydrogen-
karbonatoppløsning og til slutt en vandig vanlig salt-oppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert. 0,9 g merkapto-eddiksyre, 10 ml av en 10% natrium-hydroksydoppløsning og 10 ml etanol ble tilsatt oljen (mesylatet) oppnådd på denne måte og blandingen ble oppvarmet ved 80°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og det vandige lag ble vasket med etyleter og deretter surgjort med fortynnet saltsyre. Det vandige lag ble ekstrahert med kloroform og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og produktet ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (metanol/kloroform = 1:99) til å gi 1,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av en svakt brun olje.
1H — NMR (90MHz, CDC13) ; 1. 66 (d, J=5Hz, 3H) ,
2.84 (s, 4H) 3.24 (s, 2H) 6.20 (□,
J=5Hz, IK) . 6. 63 (oi, 3H) > 9.95 (m, im
Eksempel 12
Natrium-[{ 2-( 2- metyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl] tio] - acetat
o
0,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,0 g [{2-(2-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
Smp.: 200 '— 205 * C (spaltning)
<1>H — N<y>R (400MHz, DMSO -ds) 8 ; 1.58 (d, J=
4.8Hz, 3H)>2.63 (æ, 4H) N 2.96 (s,
2H) 6. 28 (q, J=4. 8Hz, 1H) N 6. 62-6.75 (m.3H)
MS (FAB) m/z 299 (M N a *), 276 (HH<*>)
Eksempel 13
[ { 2-( 2, 2- dimetyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio]-eddiksyre
3,4 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje ble oppnådd fra 4,3 g 2,2-dimetyl-5-(2-hydroksy-etyl )- 1 , 3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 11.
1H - NMR (90MHz, CDC13) S : 1. 65 (s, 6H)
2. 84 (s, 4H) 3. 25 (s, 2H) N 6. 6i0n,
3H) 9. 84 (gi, lH)
Eksempel 14
Natrium- j~ | 2-( 2 , 2- dimetyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio ]-acetat
3,3 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 3,3 g [{2-(2,2-dimetyl-l,3-benzodioksol-5-yl)}etyl]tio eddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
Smp.: 199 - 202°C (spaltning)
<1>H — NMR (400MHz, DMSO -ds) 8 ; 1. 60 (s, 6H) ,
2.63 (s, 4H) , 2. 95 (s, 2H) . 5. 60-6. 71 (ra, 3H)
MS (FAS) m/z 313 (MNa"), 291 (MH")
Eksempel 15
[ { 2-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] eddiksyre
1,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,5 g 2-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etanol på samme måte som i eksempel 11.
1H — N5IR (90MHz, CDC13) 6 ; 2. 22 (s, 3H) N
2. 82(s, 4HK 3.26 (s, 2H) > 5.88 (s, 2H) „ 6.66 (s, 2H)%10.56 (bs. 1H) Eksempel 16 Natrium-[ f 2-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] - acetat 1,6 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,5 g [{ 2-(6-metyl-1,3-benzodioksol-5-yl) etyl} tio] eddiksyre på samme måte som i eksempel 4. Smp.: 194 -195 t 1H — NMR (400MHz, DMS0-ds) 8 ; 2. 17 (s, 3H) 2. 5 9 -2. 63 (rn, 2H) , 2. 67 -2.72 (m,
2H) . 2. 96 (s, 2H) , 5. 90 (s, 2H)
6.70 (s, 1H) , 6.75 (s, 1H)
MS (FAB) m/z ; 277 (MH")
Eksempel 17
[ { 2-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] eddiksyre
85 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 169 g 2-(6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etanol på samme måte som i eksempel 11.
Smp.; 63 ~54t
1H — NMR (90MHz, CDC1,)<5 ; 1. 16 (t, J=7Hz, 3H)
2.52 (q, J=7Hz,2H) , 2.82 (s, 4H) N
3. 24 (s, 2H) N 5. 84 (s, 2H) , 6.58
(s, 1H) N 6. 60 (s, 1H) . 9.80 (bs, 1H)
Eksempel 18
Natrium- [ fc-( 6- etyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio ]-acetat
91 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 85 g [{ 2-(6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
Smp.: ; 193 —196 t) (spaltning)
lH-NMR(400MHz, DMS0 — dB) S ; 1. 10 (t, J=
7Hz, 3H) . 2. 51 (q, J=7Hz, 2H) , 2. 60
-2.65 (m,2H) 2.69 -2.74 (m, 2H)
2.79 (s, 2H) 5.91 (s, 2H) N 6.71
(s, 1H) . 6.75 (s, 1H)
MS (FAB) m/z ; 291 (MH<*>)
Eksempel 19
[{ 2-( 6- propyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tioleddiksyre
1,4 g av den tilsitkede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 1,4 g 2-86-propyl-1,3-benzodioksol- 5-yl9etanol på samme måte som i eksempel 11.Smp.: 72.5—73.5 "C 1K — NMR (90MHz, CDCl3)5 ; 0. 96 (t, J=7Hz, 3H) , 1. 55 (sext, J=7Hz, 2H) N 2. 52 (t, J= 7Hz, 2H) , 2. 84 (s, 4H) . 3. 43 (s, 2H) 5. 90 (s, 2H) N 6. 64 (s, 2H) Eksempel 20 Natrium[{ 2- 86- propyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio]-acetat
2,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,4 g [{2-(6-propyl-l,3-benzo-
dioksol-5-yl)etyl}tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
smp. ; 189 -190 t
1H — NMR(400MHz, DMSO — d6) 8 ; 0.96 (t. J=7
Hz, 3H) > 1.49 (sext, J=7Hz, 2H) , 2.46
(t, J=8Hz, 2H) , 2.62 -2.64 (n,2H)>
2.69 -2.72 (b, 2H) 3.00 (s. 2K)
5. 90 (s, 2H) N 5. 59 (s, 1H) 6. 75
(s. 1H)
MS (FAB) rn/z ; 305 (MH~)
Eksempel 21
3-{ 6-( 2- etyltio) etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl} propionsyre
2,2 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 3,5 g etyl-3-{6-(2-metansulfonyloksy ) etyl-1 , 3-benzodioksol-5-yl Jpropionat og 1 g etyl-merkaptan på samme måte som i eksempel 11.
1H — NMR (90MHz, CDC1,)<5 ; 1. 28 (t, J=7. 2Hz,
3H) „ 2. 50-3. 10 (m, 10H) , 5.99 (s,
2H) . 6. 75 (s, 2H)
Eksempel 22
Natrium- 3- | 6-( 2- etyltio) etyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl}-propionat
1,9 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 2,2 g 3- {6-(2-etyltio)etyl-1,3-benzodioksol-5-yljpropionsyre på samme måte som i eksempel 4.
smp. ; 2 18 -22 2 t
1H — NMR (90MHz, DMS0-ds) 8 ; 1. 20 (t,J=7.2
Hz, 3H). 1. 94 -2.26 (ra, 2H) , 2. 28-2. 88 (rn, 8H) 5. 84 (s, 2H) , 6. 67
(s.2H)
MS (FAB) m/z ; 327 (MNa") „ 3 0 5 (MH')
Eksempel 23
[ [ { 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1. 1- dimetyl} etyl] tio] - eddiksyre
30 ml benzen ble tilsatt til en blanding av 5 g 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-metyl-l-propen, 2,6 g merkaptoeddiksyre og en katalytisk mengde ct,a'-azobisisobutyronitril. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 døgn. 2,6 g merkaptoeddiksyre ble tilsatt dertil og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 uke. 200 ml etylacetat og 200 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og de således dannede lag ble separert. En vandig natriumkarbonatoppløsning ble tilsatt etylacetatlaget for å ekstrahere den tilsiktede forbindelse. Det vandige lag ble surgjort med fortynnet saltsyre. Etter ekstraksjon med etylacetat ble ekstrakten vasket med vann og over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/etylacetat/eddiksyre = 20:80:1). Produktet ble oppløst i etylacetat, vasket med vann for å fjerne eddiksyre og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og ga 3,33 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
1H — NMR (SOMHz, CDC13) 8 ; 1. 29 (s, 6H)
2.78 (s.2H) 3.29 (s. 2H) . 5.92
(s, 2H) . 6. 52~6. 80 (rn, 3H)
Eksemepel 24
Natrium-[ \{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl- 1, 1- dimetyl}- etyl] - tio] acetat
2,1 g av den tilsitkede forbindelse i form av fargeløse
krystaller ble oppnådd fra 3,33 g [ [ |2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1,1-dimetylJetyl ]tio ]-eddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
Smp.: ; -206 -210 t)
<1>H — N M R (90MHz, DMSO —d s) 8 ; 1. 14 (s, 6H)
2.63 (s, 2H) N 3. 02 (s, 2H) 5.94
(s,2HK 6.52-5.88 (oi, 3H)
MS (FD) m/z ; 313 (MNa<*>) 291 (MH*)
Eksempel 25
[[!-{(!, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} propyl] tio] eddiksyre
2,2 g 5-(1-butenyl)-1,3-benzodioksol og 5,4 g merkapto-eddiksyre ble oppvarmet ved 60°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og en vandig vanlig saltoppløsning og tørket over magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og produktet ble separert ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 1,8 g av den tilsiktede forbindelse i form av en fargeløs olje.
<1>H — NMR (90MHz, CDC1,)$ ; 1.00 (t, J=THz, 3H)
1.54 (oi, 2H) 2. 69 -3.00 (m, 3H) .
3.14 (s,2H) . 5.87 (s, 2H) % 6.62
(m,3H). 8.7 (oi. 1H)
Eksempel 26
Natrium-[ fl- {( 1, 3- benzodioksol- 5- yl9metyl Ipropyl] tio]-acetat
1,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 1,7 g [[1-{(1,3-benzodioksol-5-yl)-metyl}propyl]tio]eddiksyre på samme måte som i eksempel 14.
Smp. ; 18 4 — 1 8 8 t (spaltning)
<1>H NMR (400MHz, DMSO -ris) 6 ; 0. 89 (t, J =
7. 3Hz, 3H) . 1. 31 (ro, 1H) , 1. 43 (rn, 1H) . 2. 43-2. 59 (or, 1H) , 2. 80-2. 90 (m, 2H) , 2. 90 og 2. 95 (AB<q>, J=13. 2Hz, 2H) , 5. 96 (ro, 2H) ,6. 65 (ro,
1H) N 6. 77 -6. 82 (ro, 2H)
MS (FAB) m/z ; 291 (MH*)
Eksempel 27
[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl] tio] cyaneddiksyre
5,0 g [I 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]acetonitril ble oppløst i 50 ml vannfri eter. 22 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt oppløsningen ved -78°C. Blandingen ble omrørt ved -50°C i 2 timer. Den ble på nytt avkjølt til -78°C og 10 g kullsyreis ble tilsatt. Temperaturen i blandingen ble hevet til romtemperatur. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter ekstraksjon med kloroform ble ekstrakten tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og omkrystallisert fra etylacetat/heksan til å gi 0,70 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse nåler.
smp. ; 106 -107 t
1H — NMR (90MHz, DMSQ — d6) S ; 2. 62-3. 10
(m, 4K) , 5. 12 (s, IK) 5. 90 (s, 2H)
6. 50 -5. 36 (m, 3H)
MS (FAD) m/z ; 255 (MH~)
Eksempeml 28
Natrium-[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio jcyanacetat
0,59 g av den tilsiktede forbindelse i form av et hvitt pulver ble oppnådd fra 70 g [ |2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etylJtio]cyaneddiksyre på samme måte som i eksempel 4.
Smp. ; 202 — 208 t (spaltning)
<1>H NMR (400MHz, DMSO -ds) S ; 2.80-2. 84
(m. 2H> N 2. 88 -2. 92 (ai, 2H) , 4. 25-
4.50 (bs, 1H). 5.97 (s,2H) > 6.70-
6.86 (m. 3H)
MS (FAB) cn/z ; 310 (MNa")
Eksempel 29
N, N- dimetyl- 2-[ ( 2-( l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- etyl } tia]-etansulfonamid
4 g 2- [ |2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl }tioJetansulfonyl-klorid ble oppløst i kloroform. Gassformet dimetylamin ble innført deri under omrøring. Kloroformoppløsningen ble vasket med vann og tørket over vannfritt natrium-sulf at. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform). Produktet ble omkrystallisert fra iso-propyleter/etanol og ga 3,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp. ; 93 -94.5 r
1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 2.75 (s, 4H) .2.83
(S.6HK 2.63-3.19 (o. 4H) . 5.86 (s,
2H) , 6.48 -6.76 (æ.3H)
MS m/z ; 317 (M<*>) 149 135
Eksempel 30
^ 12 - ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } sulfinyl "[ propan- 2- on
4 g [ {2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]propan-2-on ble oppløst i 70 ml kloroform. 3,2 g 90% m-klorperbenzo-syre ble tilsatt oppløsningen under avkjøling ved isblandet vann. Blandingen ble omrørt i 40 min. 150 ml kloroform og en vandig natriumkarbonatoppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter separering av de således dannede lag ble kloroformlaget vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra isopropyleter til å gi 3,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
Smp. ; 82-34. 5 t
<1>H NMR (90MHz, CDC13) 8 : 2. 32 (s, 3H) N
2.99 (s, 4H) 3.65 og 3.77 (AB<q>, J
= 13. 5Hz, 2H) N 5. 89 (s, 2H) . 6. 50-
6r77 (m, 3H)
MS (FAB) cd/z ; 255 (Mr) 149
Eksempel 31
5- { 2-( etylsulfinyl) etyl}- l, 3- benzodioksol
3,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 4 g 5-(2-etyltio)etyl-1, 3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 30.
smp. ; 60. 5~61. 51:
1H — NMR (90MHz, CDC1,) ø ; 1. 33 (t, J=". 2Hz,
3H) N 2.71 (q, J=7.2Hz, 2H) 2.72-3. 18 (m, 4H) . 5. 92 (s, 2H) 6. 54-
6.83 (m,3H).
MS (FAB) m/z ; 227 (MH")
Eksempel 32
5- j 2-( 1- metyletylsulf inyl) etyl} - 1, 3- benzodioksol
3,7 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløs olje ble oppnådd fra 4 g 5-{ 2-(1-metyletyl)tio} etyl-1,3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 20.
1H — NMR (90MHz, CDC13)<? : 1.24 (d, J=5. 4Hz,
3H) % 1.31 (d, J=5. 4Hz, 3H) . 2.45-3.27 (m,5H) , 5.88 (s.2H) . 6.53 —
6. 78 (tn,3H)
MS (FAB) m/z ; 241 (MH<*>) . 149
Eksempel 33
j" ( 2 - ( 1, 3- benzodioksol - 5- yl) etyl ] sul f inyl} acetonitril
3,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 3 g [{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-etyl }tioJacetonitril på samme måte som i eksempel 30.
Smp. ; 57 ~59. 5 t
1H — NMR (90MHz, CDC13) $ ; 2. 7 6 -3. 3 4 (m, 4H)
3. 53 og 3. 69 (ABq, J=16. 4Hz, 2H)
5.90 (s, 2H) 6. 52 -6.79 (m, 3H)
MS (FAB) m/z ; 238 (MH*) . 149
Eksempel 34
[ { 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyljsulfonyl ] propan- 2- on
4 g [ {2-(1, 3-benzodioksol-5-yl) etyl} tio] propan-2-on ble oppløst i 70 ml kloroform. 8,1 g 90% m-klorperbenzosyre ble tilsatt oppløsningen under avkjøling med isblandet vann og blandingen ble omrørt i 2 timer.
150 ml kloroform og en vandig natriumkarbonat-oppløsning ble tilsatt reaksjonsblandingen. Etter separering av de således dannede lag ble kloroformlaget vasket tre ganger med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble avdestillert og resten ble omkrystallisert fra etylacetat/isopropyleter til å gi 4,1 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller.
smp. ; 97-991
1H — NMR (9 OM Hz, CDC13) 5 ; 2. 39 (s, 3H) N 2.88
-3. 47 (n, 4H) N 3.92 (s, 2H) , 5. 89
(s, 2H) . 6. 50 -6. 77 (m, 3H)
MS (FAB) m/z ; 270 (M<+>) 149
Eksempel 35
5-| 2-( etylsulfonyl) etyl} - 1, 3- benzodioksol
3,5 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 4 g 5-(2-etyltio9etyl-l,3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 34.
Smp. ; 90—911
1H — NMR (90MHz, CDC13)S ; 1.38 (t, J=7. 4Hz,
3H) . 2.92 (q, J=7. 4Hz, 2H) , 3.00-3. 22 (m, 4H) N 5.93 (s, 2H) . 6.57-6. 81 (m, 3H)
MS (FAB) ra/z ; 2 43. (MH<*>) 149
Eksempel 36
5- I 2-( 1- metyletylsulfonyl) etyl1 - 1, 3- benzodioksol
4,0 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 4 g 5- {2-(1-metyletyl)tio }-etyl-1,3-benzodioksol på samme måte som i eksempel 34.
smp. ; 83 -85 1
1H — NMR (90MHz, CDC13)<5 ; 1.39 (d, J=5.8Hz,
6H) s 2.82 -3.27 (n,5H) . 5.90 (s,
2H) , 6.44 -6. 78 (o.3H)
MS m/z ; 256 (MH<*>) N 149
Eksempel 37
[{ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} sulfonyl] acetonitril
2,95 g av den tilsiktede forbindelse i form av fargeløse krystaller ble oppnådd fra 3 g [ { 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tio]acetonitril på samme måte som i eksempel 34.
sm<p.>; 93-951
1H — NMR (90MHz, CDC13)S : 2. 95 -3.30 (gi, 2H)
3.33 -3. 67 (æ, 2H) N 3. 75 (s, 2H) .
5.91 (s, 2H) , 6. 55 -6. 88 (oi, 3K)
MS oi/z ; 253 (M*) s 149
Forbindelses- gruppe ( I- e)
Under- eksempel 1
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etantiol
750 g 5-(2-brometyl)-1,3-benzodioksol ble oppløst ill etanol, etterfulgt av tilseting av 312 g tiourea. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp på et kokende vannbad i 2 timer og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av 300 g natriumhydroksyd ill vann. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp på et kokende vannbad i 45 min. og avkjølt, etterfulgt av tilseting av 3 1 vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med 5 1 etylacetat. Ekstrakten ble vasket med fortynnet saltsyre og deretter med vann inntil vaskeløsningene ble nøytrale, tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert ved 40°C for å fjerne løsningsmidlet. Omtrent 570 g av en gul olje ble oppnådd. Denne olje ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/benzen = 2:1) til å gi 310 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje.
1K-NMR (SOMKz. CDCU) ;
1.36(m. 1H), 2.6~2.9(æ.4H).5.87(s.2H),
■ 6.50~6.74(m,3H)
Under- eksempel 2
3 - ( 1, 3- benzodioksoI- 5- yl) propantiol
25 g tioeddiksyre ble tilsatt til 53,5 g safrol i porsjoner, mens blandingen ble omrørt ved romtemperatur eller under avkjøling med isblandet vann. Reaksjonen ble gjennomført i 30 min. En oppløsning av 20 g natrium-hydroksyd i en blanding omfattende 100 ml vann og 200 ml etanol ble tilsatt reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 min., avkjølt, nøytralisert med fortynnet svovelsyre og ekstrahert med 1 1 benzen. Ekstrakten ble vasket med vann og benzenlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan) og ga 42,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 20-1. 46(n, 1H). 1.68 -2. 10 (oi, 2H), 2.34
-2.78 (oi, 4H), 5. 84(s. 2H). 6/44 -6. 75 (ni, 3H)
Under- eksempel 3
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metyletantiol
5 g vannfritt trinn-klorid ble tilsatt 100 g safrol. Saltsyregass ble ført gjennom blandingen under avkjøling med is i lh time. 2 1 etylacetat ble tilsatt reaksjonsblandingen etterfulgt av oppløsning. Den oppnådde blanding ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/ benzen = 10:1) og ga 41,7 g 5-(2-klorpropyl)-1,3-benzodioksol som en fargeløs olje. Denne olje ble oppløst i
150 ml etanol, etterfulgt av tilseting av 48 g tiourea. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 døgn,
avkjølt og filtrert. En oppløsning av 12,8 g natrium-hydroksyd i 100 ml vann ble tilsatt filtratet. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, avkjølt og surgjort med fortynnet svovelsyre. 1 1 benzen og 1 1 vann ble tilsatt blandingen for gjennomføring av fasesseparasjon. Benzenlaget ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/benzen = 10:1) til å gi 8,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz,CDC13) ; 1. 32 (d, J = 6Hz, 3H), 1. 54 (d, J = 6Hz, 1H). 2. 61~2. 84(ca, 2H), 2. 90 ~-3. 35 (m, 1H), 5. 86 (s, 2H), 6.46-6.76(0. 3H) Eksempel 1 ( Forbindelse 1) 2 — f { 2— ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl1) etyl 1 di tio] etanol 35 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol og 75 g 2-merkaptoetanol ble oppløst i 150 ml etanol, etterfulgt av tilseting av 43 g jod. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30 min., etterfulgt av tilsetning av 2 1 etylacetat og 2 1 vann. Blandingen ble separert i to faser. _Etylacetatlaget ble vasket to ganger med vann, etter to ganger med 1 1 av en 1% vandig oppløsning av natriumhydrogensulfitt og til slutt tre ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (benzen/etylacetat = 10:1) til å gi 11,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje.
<1>H-NMR(90MHz, CDCh)
1.98(t,J=THz,lH),2.85(t,J=THz.2H),2.9I
(s, 4H). 3. 89 (q, J =7Hz, 2H), 5. 92 (s. 2H), 6. 55 -6. 84(m, 3H) . MS b/z ; 258 (M*) 149
Eksempel 2 ( forbindelse 2)
Bis { 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} disulfid
2 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 3 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etantiol som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1. Smp. : 76 -178 °C • 1H-NMR(9 034Hz, C0C13) 8 ;
2.87(s.8H). 5.90(s.4H), 6.51-6. 81 <m, 6H)
• MS ro/z ; 362 (M<*>) . 149
Eksempel 3 ( Forbindelse 3)
2-[ { 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl] ditio] etyl- nikotinat
4 g 2-[{2-(1,3-benzodioksol-5-yl)etyl}ditio]etanol fremstilt i eksepel 1 ble oppløst i en blanding omfattende 20 ml pyridin og 50 ml benzen og ga en oppløsning. 4 g nikotinyl-klorid-hydroklorid ble tilsatt til oppløsningen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og helt ut i isblandet vann. Den oppnådde blanding ble gjort svakt basisk med natriumhydrogen-karbonat. Etylacetat ble tilsatt blandingen for å gjennomføre faseseparering og etylacetatlaget ble vasket fem ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan/etylacetat = 3:1) og ga 5,4 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 2. 92 (s, 4H), 3. 06 (t, J =7Hz, 2H), 4. 62 (t, J =
7Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 6. 40 -5. 86 (m, 3H), 7.30
-7. 50 (oi, 1H). 8. 20-8. 41 (m, 1H), 8.63-8.85
(o. 1H).9.14 -9.34(oi, 1H)
• MS m/z ; 363 (ST ) . 149
Eksempel 4 ( forbindelse 4)
2 -\\ 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} ditio] etyl-nikotinat- hydroklorid
2,5 g 2-[{2-(l,3-benzodioksol-5-yl)etyl}ditio]etyl-nikotinat fremstilt i eksempel 3 ble oppløst i 30 ml etyl-acetat, etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av saltsyre i etylacetat. Blandingen ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble oppløst i en metanol/etanol-blanding, etterfulgt av filtrering. Filtratet ble konsentrert og omkrystallisert fra en etanol/isopropyl-eter-blanding og ga 2,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller. Smp. : 113 - • 122°C 1H-NMR (90MHz, DMSO-d.) 6 ; 2. 66-3. 00 (m, 4H), 3. ll(t, J =7Hz, 2H), 4. 53 (t, J = 7Hz, 2H), 5. 90(s, 2H), 6. 48 —6.-52 (m. 3 H),7.62 -7.91(0. IK), 8.36 -3. 60 (m, 1H),
8. 78 -9.02 (01, 1H), 9. 02 -9.24 (m, 1H)
•US oi/z ; 363. 149
Elementæranalyse som C^^H^y<N>S2<*>HC1
Eksempel 5 ( forbindelse 5) 2- f { 3- ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl jditio " jetanol 8,4 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 27,8 g 3-(1,3-benzodioksol-5-yl)propantiol og 5,5 g 2-merkaptoetanol som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1. 1 H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
1.72-2."l4(o, 3H), 2. 43 -2. 72 (o, 4H), 2.30
(t, J = 7Hz, 2H), 3. 84(q, J = 7Hz, 2H). 5.85 (s, 2
H), 6. 44 -6. 74 (o, 3H)
• MS o/z ; 272 (ir ) , 135
Eksempel 6 ( forbindelse 6)
3-( l, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl- fenetyl- disulfid
1,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 5 g 3-(1,3-benzodioksol-5-yl)propantiol og 5 g fenetyl-merkaptan som en fargeløs olje i samsvar med samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1.
1H-NMR (90MHz, CDCla) 8
1. 70-2.20 (m, 2H), 2. 50 -2. 80 (oi, 4H), 2.92
(s,4H),5.85(s,2H),6.44 -6.78 On.3H),7.00 -7.52(m, 5H)
• MS ra/z ; 332 (M"
Eksempel 7 ( forbindelse 7)
2-[{ 3-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl} ditio] etyl- nikotinat
56,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 50 g 2-[{3-(1,3-benzodioksol-5-yl)propyl}-ditiojetanol og 50 g nikotinyl-klorid-hydroklorid som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 3. 1 H-NMR (90MHz, CDCl,) 8 ; 1. 72-2. 12 On. 2H), 2.65 (q. J = 7Hz, 4H), 3. 00 (t, J = 7Hz, 2H), 4. 56 (t, J = 7Hz, 2H), 5.85 (s, 2 H), 6. 42 -6. 70 (oi. 3H), 7.20 -7. 40 (oi, 1H). 8. 10-3.30(oi, 1H). 8.58~8.78(oi. 1H). 9.06 — 9. 22 (m, 1H)
• MS m/z ; 377 (M*)
Eksempel 8 ( forbindelse 8)
2 -\{ 3-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl} ditio] etyl-nikotinat- hydroklorid
48,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 46,1 g 2-[{3-(1,3-benzodioksol-5-yl)-propyl}ditio]etyl-nikotinat som fargeløse krystaller ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 4.
Smp.: 105 til 110°C
• 1 H-NMR (90MHz, DMS0-ds) 8
1. 63-2. 08(di, 2H), 2. 71 (q, J = 7Hz, 4H), 3. 13
(t, J = 7Hz, 2H). 4. 58 (t. J = 7Hz, 2H), 5. 96 (s, 2 H), 6. 54 -6. 87 (m, 3H), 7.69 -7. 90 (m, 1H),
8. 44-3.64 (oi, 1H), 8. 87 -9.02 (ro, 1H), 9. 12
-9. 24(0, 1H)
MS m/z ; 377
Elementæranalyse som C^gH^gO^NS2*HC1
Eksempel 9 ( forbindelse 9) 3-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl- nonyl- disulfid 6,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 10 g 3-(1,3-benzodioksol-5-yl)propantiol og 5 g nonyl-merkaptan som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1. • 1H-NMR (90MHz, C0C1,) S ; 0. 74-1.02 (m, 3H), 1. 08 -1. 48 (bs, UH), 1. 80 -2. 12 (m, 2H), 2.50 -2. 76 (o, 6H). 5. 86 (s, 2H),
6.46 -6.75 (0, 3H)
• MS o/z ; 354 (M<*>)
Eksempel 10 ( forbindelse 10)
2-[{( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} ditio] etyl- nikotinat
2,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2 g 2-[ {(1,3-benzodioksol-5-yl)metyl}-diti<p>]etanol og 2,2 g nikotinyl-klorid-hydroklorid som en fargeløs olje i samsvar med samme prosedyre som beskrevet i eksempel 2.<1>K-NMR(90MHz, CDC13) <? ; 2.76(t, J = 7Hz,2H), 3.82(s,2H), 4.45(t,J = 7Hz,2H), 5.89(s,2H),6.52-6.91 (o,3H), 7. 12-7. 42(o, 1H). 8. 10-8.34(o, 1H), 8.64 -8.87(o, 1H), 9.07 -9. 28 (o. 1H)
• MS o/z ; 349 (M* )
Eksempel 11 ( forbindelse 11)
Bis 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metyletyl disulfid
3,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 4 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-metyletantiol som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1.
H-NMR (90MHz, CDC13) S ;
1. 24(d, J = 7Hz, 6H), 2. 32 -2. 71 (m, 2H), 2. 72
-3. 16(0, 4H). 5.91(s,4H), 6. 48 —6. 82 (m, 6
H)
• MS m/z ; 390 (M*)
Eksempel 12 ( forbindelse 12)
2 - [ { 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metyletyl } ditio Jetanol
5,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 8,4 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-metyletantiol og 2,24 g 2-merkaptoetanol som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 1. 'H-NMR (90MHz, CDC13) $ ; 1.27(d, J = 7Hz, 3H). 1.80-2.20(br, 1H), 2.40 -2.80(ra, 1H), 2. 68 -3. 25 (n. 4H), 3.60-4.10(br,2H),5.90(s,2H), 6.50 -6.83 (co, 3H) • MS m/z ; 272 (M~) Forbindelses- gruppe ( I- f) Under- eksempel 1 2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- propanol
Omtrent 600 ml av en 1,5 M oppløsning av metyllitium i eter ble tilsatt til 500 ml tetrahydrofuran o ga en blanding. En suspensjon av 93,45 g 5-acetyl-l,3-benzodioksol i 900 ml tetrahydrofuran ble tilsatt blandingen mens denne ble holdt ved -20°C ved avkjøling og den oppnådde blanding ble omrørt som sådan i 1 time. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanligs salt og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet ble konsentrert og ga 97 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje. 1 H-NMR(90MHz, CDC1,) ;
1.54(s,6H), 1.72(bs,lH), 5.88(s,2H).
6.6 -7. 0(m, 3H)
Under- eksempel 2
2- ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) propen
14,52 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propanol ble oppløst i 200 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre-monohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i en korthalset Kjeldahl-kolbe utstyrt med en Dean-Stark tilbakeløps-kondensator i 2\ time. Reaksjonsblandingen ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natrium-hydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga 14,33 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en olje. 1 H-NMR(90MHz, CDC13) ;
2.08 (bs. 3H), 4. 8-5. 0 (rn, 1H). 5. 19 (bs,
1H), 5.89(s,2H), 6. 5-7. OOn, 3H)
Under- eksempel 3
1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
32 ml av en 1,4 M oppløsning av metyllitium i dietyleter ble oppløst i 50 ml vannfritt tetrahydrofuran. Den oppnådde oppløsning ble avkjølt til -40°C under en nitrogenatmosfære, etterfulgt av tilseting av 5,0 g fast (6-metyl-l,3-benzodiokso-5-yl)karboksaldehyd. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur over en periode på 1 time, fulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med eter og det oppnådde organiske lag ble vasket med en vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmiddel. Det oppnådde hvite faststoff ble omkrystallisert fra diisopropyleter/n-heksan og ga 2,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp. 61 til 62°C
1H—NMR (90MHz, CDC13) 8 ;
1.39 (d. J=7Hz, 3H). 1.72 (bs, 1H). 2.22(s,
3H), 4.99(tn,lH), 5.83(s,2H), 6.53(s.lH)."
6.94(s, 1H)
Under- eksempel 4
l-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propanol
En oppløsning av 2,0 g (6-metyl-l,3-benzodioksol-l-yl)-karboksaldehyd i 15 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til en Grignard- reagens fremstilt fra 0,32 g magnesiumbånd, 20 ml vannfritt tetrahydrofuran og 1,4 g brometan, etterfulgt av omrøring i 2 timer. En mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt reaksjonsblandingen og den opppnåde blanding ble destillert for å fjerne løsnings-midlet . Resten ble ekstrahert med etylacetat og det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 2:8) og ga 2,27 av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp. : 71 til 72°C
1 H-NMR (90MHz, CDC13) d ;
0.92(t. J=7Hz, 3H), 1.68 -1.92 (m, 2H),
1.80(bs,lH), 2.20(s,3H), 4. 72 (t, J=7Hz,
1H), 5. 82(s, 2H). 6. 52 (s, 1H), 6. 88 (s, 1H)
Under- eksempel 5
l-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- propanol
En oppløsning av 3,2 g (6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-karboksaldehyd i 10 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til et Grignard-reagens fremstilt fra 0,54 g magnesiumbånd, 10 ml vannfritt tetrahydrofuran og 2,4 g brometan for å gjennomføre reaksjonen ved samme temperatur i 2 timer. En mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble tilsatt reaksjonsblandingen. Den oppnådde blanding ble destillert for å fjerne løsningsmidlet og resten ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesium-sulf at og konsentrert under vakuum og ga 3,9 g av en rå alkohol som en gul olje. Denne olje ble anvendt som sådan i de etterfølgende reaksjoner.
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) d ;
0.96(t, J=7Hz,3H), 1. 18 (t, J=7Hz, 3H),
1.72 0D.3H), 2. 32-2. 80 (ra, 2H), 4.76 (t, J
=7Hz,lH). 5.84 (s, 2H), 6.58(s,lH), 6.88
(s. 1H)
Under- eksempel 6
2-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- butanol
15 ml tetrahydrofuran og en katalytisk mengde jod ble tilsatt til 340 mg magnesiumbånd og ga en blanding. 1,59 g brometan ble gradvis tilsatt blandingen under en strøm av nitrogen på en slik måte at reaksjonssystemet kokte forsiktig under tilbakeløp. Den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 50 min. og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av en oppløsninga av 2 g 5-acetyl-1,3-benzodioksol i tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 20 min., etterfulgt av tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid og vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. 2,27 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd som en rå olje.
Under- eksempel 7
5- klormetyl- 6- isopropyl- 1, 3- benzodioksol
En blanding omfattende 30 g 37% formalin, 13 ml konsentrert saltsyre og 100 ml etylacetat ble oppvarmet til 55°C mens saltsyregass ble ført gjennom blandingen. En oppløsning av 7,5 g 5-isopropyl-1,3-benzodioksol i 20 ml etylacetat ble dråpevis tilsatt den resulterende blanding og den oppnådde blanding ble omrørt som sådan i 2H time og avkjølt, fulgt av tilsetning av benzen. Den oppnådde blanding ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og førte til 10,22 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en rå olje.
'H-NMR (90MHz, COCU) 5 ;
1.18(d. J-7.2Hz.6H). 3. 31 (sept. J=7.
1H). 5.88(s.2H), 6.70(s.lH), 6.91(s.lH)
Under- eksempel 8
5- brom- 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol
2,94 g 5-isopropyl-l,3-benzodioksol ble oppløst i 30 ml karbontetraklorid og ga en oppløsning. En oppløsning av 3,15 g brom i 5 ml karbon-tetraklorid ble tilsatt dråpevis til oppløsningen ved en temperatur på -5 til 5°C.
Den oppnådde blanding ble omrørt ved 10°C i 8,5 time. Nitrogengass ble ført gjennom den resulterende blanding, etterfulgt av tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en vandig oppløsning av natriumtiosulfat. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med kloroform og det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt natriumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga 4,38 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en rå olje. • lH-NMR(90MHz, CDC13) 8 ; 1. 18 (d, J=7. 2Hz, 6H), 3.31 (sept, J=7. 2Hz,
1H), 5.88(s,2H), 6.70(s,lH), 6.91(s,lH)
Under- eksempel 9
5-( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol) karboksaldehyd
7,8 ml av en 1,6 M oppløsning av n-butyllitium i heksan ble tilsatt til en oppløsning av 2,34 g 5-brom-6-iso-propyl-1,3-benzodioksol (rå olje) i 50 ml vannfri eter ved -40°C. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til -10°C og avkjølt på nytt til -50°C, etterfulgt av tilsetning av 4,48 ml N,N-dimetylformamid. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under omrøring for å heve temperaturen i blandingen sakte til 0°C. Deretter ble den resulterende blanding surgjort med IN saltsyre, omrørt i 30 min. og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (heksan) og ga 1,40 g av den overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 28 (d, J=S. 5Hz, 6H), 3. 84(sept, J=S. 5Hz,
1H). 5.96(s.2H), 6.8KS.1H). 7.23(s.lH)
Under- eksempel 10
g-( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) benzyl- alkohol
8,1 ml av en 2,0 M oppløsning av fenyllitium i en cyklo-heksan/dietyl-eter (7:3) blanding ble tilsatt til en oppløsning av 2,08 g 5-(6-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-yl)karboksaldehyd i vannfri eter ved -60°C. Den oppnådde blanding ble omrørt over natten på en slik måte at temperaturen steg sakte til romtemperatur. Isblandet vann ble tilsatt til den resulterende blanding og den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsnings-middel. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering (etylacetat/heksan = 2:98) og ga 2,49 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse prismatiske krystaller.
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
1.03 (d. J=5. 8Hz, 3H), 1. 18 (d. J=6. 8Hz, 3H),
2.03(d, J=1.8Hz,lH), 3. 18(o. 1H), 5.86 (s,
2H). 6.05 (d, J-1.8Hz. 1H). 6.72(s,lH),
6.84(s,lH). 7.05M.4OO. 5H)
Under- eksempel 11
5- cyanometyl- 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol
6,9 g 5-klormetyl-6-isopropyl-l,3-benzodioksol ble oppløst i 100 ml dimetylsulfoksyd, etterfulgt av tilseting av 3,12 g natriumcyanid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Etylacetat ble tilsatt resten og den oppnådde blanding ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i den nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga 6,26 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en rå olje.
1K-NMR (90-MHz, CDC13) 8
1.21(d, J=7.2Hz,6H), 2.96 (sept, J=7. 2Hz,
1H), 3.60(s,2H), 5.88(s,2H), 6.73 (bs,
2H)
Under- eksempel 12
( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) eddiksyre
6,22 g 5-cyanometyl-6-isopropyl-l,3-benzodioksol (rå
y olje) ble oppløst i 120 ml etanol, etterfulgt av tilsetning
av 40 ml vann og 12,24 g natrium-hydroksyd. Den oppnådde blanding ble omrørt i 20 timer mens temperaturen ble holdt ved 100°C ved hjelp av et oljebad. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga 6,31 g av den i overskriften nevnte forbindelse som rå krystaller. 1 H-NMR (90MHz. CDC13) 6 ; 1. 17 (d, J=5. 5Hz, 6H), 2.99 (sept, J=S. 5Hz,
1H). 3. 58 Cs, 2H), 5.85 (s. 2H), 6.60 (s, 1H),
6.72 (s, 1H)
Under- eksempel 13
2-( 6- isopropyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
En oppløsning av 6,25 g (6-isopropyl-1,3-benzodioksol-5-yl)eddiksyre (rå krystaller) i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 1,6 g litiumaluminiumhydrid i 40 ml tetrahydrofuran under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble omrørt over natten. 1,6 ml vann, 1,6 ml av en 15% vandig oppløsning av natriumhydroksyd og 4,8 ml vann ble tilsatt den resulterende blanding i rekkefølge under avkjøling med is. Den oppnådde blanding ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatograf ering og ga 4,51 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz, CDC1,) 6 ; 1. 19 (d. J=5. 8Hz, 6H), 1.3~1.6(br,lH), 2. 82(t, J=6. 8Hz, 2H)." 3. 10 (sept. J=5. 8Hz,
1H), 3.5~3.9((br,2H), 5.84(s,2H), 6.59
(s, 1H), 6. 72(s. 1H)
Under- eksempel 14
( 6- benzyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) eddiksyre
6.0 g 5-benzyl-1,3-benzodioksol ble oppløst i 100 ml etylacetat og ga en oppløsning. Denne oppløsning ble dråpevis ved 55°C tilsatt til en blanding omfattende 10 ml konsentrert saltsyre, 20 ml etylacetat og 22 g 37% formalin hvorigjennom hydrogen-kloridgass hadde blitt boblet. Reaksjonen ble gjennomført ved den samme temperatur i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble vasket fire ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum til å gi 10,6 g av et rått klor-derivat som en.blekgul olje.
7.1 g av det rå klor-derivat (urenset) ble oppløst i 50 V ml dimetylsulfoksyd, etterfulgt av tilsetning av 2,0 g
grundig malt natriumcyanid. Reaksjonen ble gjennomført i 2 timer. Vann ble tilsatt reaksjonsblandingen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum og ga 4,4 g av et rått cyan-derivat som en gul olje.
Dette cyan-derivat og 7 g natriumhydroksyd ble oppløst
i en blanding omfattende 20 ml etanol og 20 ml vann. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Etter fullført reaksjon ble reaksjonsblandingen destillert under vakuum for å fjerne etanol, etterfulgt av tilseting av 200 ml vann. Den oppnådde blanding ble vasket med eter. Det vandige lag ble surgjort med 6N saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum og ga et brunt faststoff. Dette faststoff ble omkrystallisert fra etylacetat og ga 1,83 g av den i overskriften nevnte forbindelse som blekgule nåler.
Smp.: 116 til 117°C
1 H-NMR (90MHz, COCU) 8 ; 3. 48 (s, 2H), 3.88(s,2H), 5.86(s,2H),
6.56 (s. 1H). 6.64(s, 1H), 6.80 -7. 40 (in,
5H), 8. 40 —10. 0 (bs, 1H)
Under- eksempel 15
2-( 6- benzy1- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) etanol
En oppløsning av 1,82 g (6-brnzyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-eddiksyre i 22 ml vannfritt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved 0°C til en suspensjon av 0,38 g litiumaluminiumhydrid i vannfritt tetrahydrofuran. Den oppnådde blanding ble oppvarmet til romtemperatur for gjennomføring av reaksjonen i 4 timer, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble filtrert for å fjerne bunnfallet. Filtratet ble konsentrert under vakuum og ga en gul oljerest. Denne rest ble fjernet ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 2:8) og ga 1,42 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 64 til 65°C
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) ;
2.76 (t, J=7Hz, 2H), 3.64(m,2H), 3.90 (s,
2H), 5. 86 (s, 2H), 6. 56 (s, 1H), 6.66 (s. 1H),
6. 80-—7. 34 (n>. 5H)
Eksempel 1
f{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl} tio] eddiksyre
En blanding omfattende 103 g 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-butanol, 73,3 g merkaptoeddiksyre, 0,1 g D-10-kamfer-sulfonsyre og 500 ml benzen ble oppvarmet under tilbake-løp i 2 timer, etterfulgt av tilsetning av 2000 ml eter. Den oppnådde blanding ble vasket med vann og ekstrahert med 750 ml og deretter med 100 ml IN natriumhydroksyd i den nevnte rekkefølge. Ekstraktene ble kombinert, vasket med eter og kloroform i den nevnte rekkefølge, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (800 ml og 400 ml). Ekstraktene ble kombinert, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under et vakuum og ga 132 g av et rått produkt. Dette råprodukt ble renset ved hjelp av silikagel-kromatogra-fering (etylacetat/heksan/maursyre = 100:900:1) og ga 127 g av en fargeløs olje. Denne olje ble omkrystallisert fra n-heksan og ga 115 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et hvitt krystallinsk pulver.
Smp.: 59 til 61°C
• 1 H-NMR(90MHz, CDC13) 6 ; 0.88 (m, 3H). 1. 12 ~1. 52 (o, 2H), 1.. 78 — 1.94(o, 2H), 2.92 and 3.03 (ABq, J=15Hz, 2H). 3. 92 (t. J=7Hz, 1H), 5.92(s,2H), 6.68 -6.80(o,3H) Eksempel 2 [{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metyletyl} tio ] eddiksyre
600 ml benzen, 59,5 g merkaptoeddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre ble tilsatt til 97 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-propanol. Den oppnådde
blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer og destillert for å fjerne løsningsmidlet. pH i resten ble innstilt til 10 med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Den resulterende blanding ble vasket med etylacetat. 4N saltsyre ble tilsatt blandingen under avkjøling med is for å surgjøre det vandige lag. Den resulterende blanding ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga et rått krystallprodukt. Dette rå krystallprodukt ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga 62,70 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Den ovennevnte prosedyre ble gjentatt med unntagelse av at 38,73 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)propen ble anvendt i stedet for den tilsvarende propanol og førte til 37,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse.
Smp.: 78,5 til 80°C
1 H-NMR (90MHz, CDC1,) ; 1.68(s,6H), 2.99(s,2H). 5.88(s,2H), 6. 64(d, J=8. 3Hz, 1H), '6. 86 (dd, J=3. 3Hz,
2.5HZ.1H). 6.99(d, J=2.5Hz,lH), 8.0-
9. 0 (br, 1H)
Eksempel 3
[{ 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] eddiksyre
3,7 g merkaptoeddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre ble tilsatt til 3,2 g 1-86-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etanol, etterfulgt av tilsetning av 100 ml benzen. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, vasket med vann og ekstrahert med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det vandige lag ble vasket med etylacetat, surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde krystallinske rest ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga 4,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 93,5 til 94,5°C
• 1 H-NMR (90MHz, CDCU) 8 ; 1. 51(q, J=7Hz, 3H), 2.26(s,3H), 2.92 and 3. 12 (ABq. J=16Hz, 2H), 4. 39 (q. J=7Hz, 1H), 5.85(s.2H). 6.54(s,lH). 6.94(s,lH), 10.12(ni. 1H) Eksempel 4 [ { 1- ( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl } tio " jeddiksyre
2,27 g 1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-1-propanol, 0,1 g p-toluensulfonsyre og 1,52 g merkaptoeddiksyre ble oppløst i 80 ml benzen og ga en oppløsning. Denne
oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer mens utviklet vann ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann. Det vandige lag ble gjort basisk og vasket med eter. Det vandige lag ble surgjort og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum og ga et blekgult faststoff. Dette faststoff ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etyl-acetat/heksan = 2:8) og ga 2,83 g av den i overskriften nevnte forbindelse som hvite krystaller.
Smp.: 98 til 99°C
• 1 H-NMR (90MHz, CDC1,) 8
0.88(t, J=7Hz,3H), 1. 60~-2. 12 (n, 2H).
2.24(s.3H), 2.96og■ 3.08 (ABq, J=14Hz, 2H),
4.26 (dd. J=9Hz, 7Hz, 1H), 5. 92 (s, 2H), 6. 62
(s, 1H), 6.98 (s, 1H)
Eksempel 5
[ | l-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) propyl | tio leddiksyre
4,0 g etyl[ {l-(6-etyl-l,3-benzodioksol-5-yl)propyl) }tio ]-acetat og 2,6 g natriumhydroksyd ble oppløst i en blanding omfattende 20 ml vann og 20 ml etanol. Den oppnådde oppløsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer og destillert for å fjerne etanolen. Resten ble vasket med eter. Det vandige lag ble surgjort og ekstrahert med
kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 2:8) og ga 2,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 88 til 89°C
<l>H-NMR(90MHz, CDC1,) 8 ;
0. 92 (t, J=7Hz, 3H). 1. 16 (t, J=7Hz, 3H),
1.56-2. 12(b.2H). 2.24 -2. 76 (b,2H),
2.95 og- 3. 08 (ABq. J=16Hz', 2H), 4. 20 (t. J=
7Hz. 1H). 5. 88 (s, 2H). 6.58(s. 1H). 6.90
(s, 1H). 9. 72 (bs. 1H)
Eksempel 6
[ f( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} tio] eddiksyre
En suspensjon av 6,0 g 5-klormetyl-6-metyl-1,3-benzodioksol, 6,0 g merkapto-eddiksyre og 6,5 g natrium-hydroksyd i 130 ml 50% vandig etanol ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen bla vasket med etylacetat. Det vandige lag ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsnings-midlet. Resten ble kromatografert over silikagelkolonne og eluert med kloroform og ga rå krystaller. Dette rå krystallprodukt ble omkrystallisert fra diisopropyleter og ga 1,6 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse krystaller.
Smp.: 90 til 92°C
1H-NJ4R(90MHz, CDCU) 8 ;
2.30(s,3H). 3.14(s,2H), 3.76(s.2H),
5.86(s,2H), 6.60(s,lH), 6.70(s. 1H)
Eksempel 7
f{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- metylpropyl } tio jeddiksyre
En blanding omfattende 2 g 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-metyl-l-propanol, 1,3 g merkaptoeddiksyre, en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre og 50 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer, etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Blandingen ble vasket med vann og ekstrahert med en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det vandige lag ble vasket med kloroform, surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum og ga en rest. Denne rest ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering (kloroform/metanol = 20:1) og ga 2,14 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje.
' H-NMR (90MHz, CDC1,) 8 ; .0. 81(d, J=7. 0Hz, 3H). 1. 09 (d. J=7. OHz, 3H).
1.80-2.23(«n. 1H). 2.88 og 3.01 (ABq, J=
15.lHz.2H). 3.73(d. J=9.0Hz,lH). 5. 89 (s,
2H), 6.61 -6.89(o.3H). 8.18-8.69 (bs,
1H)
Eksempel 8
Natrium-[{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- metylpropyl} tio]-acetat
3,99 ml av en 2N vandig oppløsning av natriumhydroksyd ble tilsatt til 2,14 g [{1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-metyl-1-propy1}tio]eddiksyre og ga en oppløsning, etterfulgt av tilsetning av etanol. Blandingen ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Eter ble tilsatt den oppnådde rest for å utvikle et bunnfall. Dette bunnfall ble separert ved filtrering og tørket og ga 2,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse som et hvitt pulver.
Smp.: 243 til 250°C (spaltning)
1 H-NMR (90MHz, DMSQ-d.) 8 ;
0. 75 (d, J=7.0Hz, 3H), 1.01 (d, J=7. OHz, 3H),
1.61-2.22(o,lH). 2.62 og 2. 70 (ABq. J=
13.5Hz.2H). 3.63(d, J=8.3Hz, 1H), 5.97 (s.
2H), 6.50 -7. 02 (o, 3H)
• MS (FAB) m/z ; 313 (MNa<*>)
Eksempel 9
[{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) pentyl } tio ] eddiksyre
2,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd som en fargeløs olje fra 2 g 1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-pentanol ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 0. 70-0.98(m. 3H). 1. 04 -1. 54 (di, 4H), 1. 60 -2. 02 (rn, 2H), 2. 90 og 3. 02 (ABq, J= 14. 4Hz, 2H), 3. 88(t, J=7Hz. 1H), 5.90 (s,
2H). 6.62 -5.90 (m,3H), 6. 62 -7.34 (bs,
1H)
Eksempel 10
Natrium-[ { 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) pentyl} tio] acetat
1,9 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,0 g [ (1-(1, 3-benzodioksol-5-yl)pentyl}-tio Jeddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 232 til 242°C (spaltning)
<l>H-NMR(90MHz. DMSO-d,) 8 ;
0.62 -0. 80 (o>,3H), 0.94-1. 38 (oi, 4H),
1.54-1.88(01, 2H), 2.67 og 2.75 (ABq, J=
13.3Hz.2H), 3.83(t, J=7.0Hz,lH), 5.97(s,
2H), 6.60 -6.90 (m, 3H)
• MS (FAB) o/z ; 327 (MNa<*>)
Eksempel 11
[{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metylpropyl } tio jeddiksyre
50 ml benzen, 1,29 g merkapto-eddiksyre og en katalytisk
mengde p-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt til 2,27 g 2-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-butanol (rå olje).
Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i
11 timer og avkjølt, etterfulgt av tilseting av benzen.
Den oppnådde blanding ble vasket med vann, etterfulgt av tilsetning av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det alkaliske lag ble separert, vasket med etylacetat,
surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket
over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 1,11 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. • 1 H-NMR (90MHz, C0C13) 8 ; 0. 82(d, J=7. 2Hz, 3H), 1.65 (s, 3H), 1. 7 ~ 2. Km, 2H), 5.90(s, 2H), 6. 65 (d, J=7.9Hz,
1H), 6. 82 (dd, J=7.9Hz and 1.8Hz, 1H),
6.96 (d, J=l. 8Hz, 1H), 7. 4 ~3. 6 (br, 1H)
Eksempel 12
Natrium-[{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metylpropyl} tio ]-acetat
1,00 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd fra 1,04 g [{1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-1-metylpropyl }tio ]eddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksepel 8.
Smp. > 280°C
• lH-NMR(90MHz, DMSO-d,) 8 ;
0. 72(bt, J=7. 2Hz, 3H), 1.52(s,3H), 1.6-2. Km, 2H), 2.70(ABq, J=13.3Hz, A v=20.5),
5.97(s,2H), 6.5~7.1(a,3H)
• US (FAB) æ/z ; 313 (MNa<*>), 291 (MH*)
Eksempel 13
[ [ l-{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- fenyl} etyl] tio] eddiksyre
5,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd fra 5,0 g {1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-}fenyl - etan-l-ol som fargeløse nåler ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 7.
Smp.: 99 til 100°C
• 1 H-NMR (90MHz, CDC13) d ; 2. 92 og 3. 04 (ABq, J=14. 4Hz, 2H), 2.88 —
3.36(ci,2K)<,>4.20(t, J=T.2Hz,lH), 5.90 (s,
2H). 6.48 -6.76(m, 2H), 6.84(s, 1H).
6.88 —7.36 Cm. 5H>. 9. 50 -10.00 (br, 1H)
Eksempel 14
Natrium-[[ l-{ 1-( 1, 3- benzodioksol- 5- yl)- 2- fenyl} etyl]-tio] acetat
1,7 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble oppnådd fra 2,0 g [ [ 1-{1-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2-fenyl}etyl ]-tiojeddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp. : 201 til 215°C (spaltning)
1 H-NMR(400MHz, 0MSQ-d6) d ;
2.71 og 2.79 (ABq, J=13.9Hz, 2H), 3.00
(dd,J=9.2Hz ogl3.7Hz, 1H), 3. 12 (dd, J»
6.2Hz og 13.9Hz.lH), 4. 19 (dd, J=6.2Hz og 9.5Hz, 1H), 5. 95(oi, 2H), 6.64(dd, J=
1.5Hz og 8.1Hz,lH). 6.72(d, J=7.7Hz, 1H),
6.865 (d. J=l. 8Hz, 1H), 7.08 -7. 19 (m, 5H)
• MS (FAB) oi/z ; 339 (MH')
Eksempel 15
[| l-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl} tio jeddiksyre
En oppløsning av 5,0 g (6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-karboksaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran ble dråpevis ved romtemperatur tilsatt til et Grignard-reagens fremstilt fra 0,86 g magnesiumbånd, 10 ml tetrahydrofuran og 4,4 g 1-brompropan. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, etterfulgt av tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med eter. Det organiske lag ble vasket med en vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsnings-midlet. 5,6 g (6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-butan-l-ol ble oppnådd.
Smp. 65,5 til 66,5°C (isopropyl-eter/petroleter)
'H-NMR (90MHz, C0C1,)
0.92(m,3H), 1. 16-1.80 (m, 5H), 2.21 (s.
3H), 4.83(n,lH). 5. 85(s, 2H), 6. 55(s. 1H),
6.92 (s.
Dette produkt ble anvendt i den etterfølgende reaksjon uten rensing.
En oppløsning av 5,6 g (6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-butan-l-ol, 4,8 g merkapto-eddiksyre og en katalytisk mengde D-10-kamfersulfonsyre i 60 ml benzen ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer, etterfulgt av tilsetning av etylacetat. Den oppnådde blanding ble vasket med vann og ekstrahert med en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det vandige lag ble vasket med etylacetat, surgjort med
IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde rest ble kroamtografert over silikagel-kolonne og eluert med kloroform og ga fargeløse krystaller. Disse krystaller ble omkrystallisert fra isopropyleter/heksan og ga 4,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse pismatiske krysaller.
Smp.: 77,5 til 78°C
1 H-NMR (90MHz, CDC1,) 8 ;
0.88(m,3H), 1. 10-1. 50 On. 2H). 1.60-
1.90(01,2H), 2.22(s, 3H), 2.89 -og>3.05.
(ABq, J=16Hz, 2H), -4. 26(t, J=7Hz, 1H), 5. 86
(s, 2H), 6. 52(s, 1H), 6.89 (s, 1H)
Eksempel 16
Natrium-[{ l-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl} tio]-acetat
3,2 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 3,0 g [{1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-butyl}tio]eddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 233 til 236°C (spaltning)
• 1 H-NMR (400MHz, DMS0-d 6) 8 ; 0. 82(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12-1. 27 (oi, 2H), 1. 58 -1. 68 (m, 1H). 1.70 -1.79 (0, 1H),
2.21(s,3H), 2.67 og 2.71 (ABq, J=13.9Hz,
2H), 4. 15 (dd, J=6.2Hz og 8.8Hz, 1H). 5.93
(oi, 2H), 6.67 (s, 1H), 6.87(s, 1H)
• MS (FAB) m/z ; 327 (MNa*). 305 (HH*)
Eksempel 17
[ I( 6- isopropyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} tio leddiksyre
En suspensjon av 3,3 g 5-klormetyl-6-isopropyl-1,3-benzodioksol (rå olje) i 10 ml etanol ble tilsatt til en flytende blanding omfattende 2,1 g merkaptoeddiksyre, 3 g natriumhydroksyd, 25 ml etanol og 25 ml vann for å gjennomføring av reaksjonen ved 80°C i 40 min. Reaksjonsblandingen ble konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble vasket med etylacetat. Konsentrert saltsyre ble tilsatt til blandingen for å sur-gjøre det vandige lag, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av kolonnekromatografering og ga 2,45 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse prismatiske krystaller.
Smp.: 83 til 84°C
1 H-NMR(90MHz, CDC1,) ; 1. 21 (d, J=7.2Hz, 6H), 3.16(s,2H), 3.18
(sept, J=7. 2Hz, 1H), 3.82(s,2H), 5.90 (s,
2H), 6.68(s.lH), 6.72(s,lH), 6.6-8.0
(bir, 1H)
Eksempel 18
Natrium- [ {( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl ) metyl} tio] - acetat
2,01 g av den i overskriften nevnte forbindelse frå fremstilt fra 2,03 g [{( 6-isopropyl-1, 3-benzodioksol-5-yl) - metyl }tio ]eddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 213 til 215°C (spaltning)
. 1 H-NMR (90MHz, DMSO-d.) 8 ;
1. 13 (d, J=5. 8Hz, 6H), 2. 87(s,2H). 3.20
(sept, J=5. 8Hz, 1H), 3. 66 (s, 2H), 5.87 (s.
2H), 6.74(s,lH), 6.76 (s,
• MS (FAB) tn/z ; 313 (MNa*), 291 (MH*)
Eksempel 19
[{ cr ( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl ) benzyl] tio }-eddiksyre
1,2 g a-(6-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-yl)benzyl-alkohol ble oppløst i 10 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 490 mg merkaptoeddiksyre og en katalytisk mengde p-toluensulfonsyre-monohydrat. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og avkjølt, etterfulgt av tilsetning av benzen. Blandingen ble vasket med eter, etterfulgt av tilsetning av en IN vandig oppløsning av natriumhydroksyd. Det alkaliske lag ble separert, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering (heksan/kloroform = 3:7) og ga 1,42 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse prismatiske krystaller. Smp.: 113,5 til 114,5°C • 1 H-NMR (90MHz, CDC13) <? ;
1.05 (d, J=6. 8Hz, 3H), 1. 22 (d, J=7. 2Hz, 3H),
3.10(s,2H), 3.28(m. 1H), 5.73(s,lH), 5.7
~6.0(m, 2H), 6. 63(s, 1H), 6. 98 (s, 1H),
7. 05-7. 60(rn, 5H)
Eksempel 20
Natrium-[{ a -( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) benzyl]-tio jacetat
1,21 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 1,28 g [|a-(6-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-yl)benzyl }tiojeddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 199 til 203°C (spaltning)
1 H-NMR(90MHz, DMS0-d6)
0.93 (d, J=5.8Hz, 3H), 1.14(d, J=o. 8Hz, 3H),
2.78(s.2H). 3.0 —3.7 Cm. 1H>. 5.68(s,2H).
5.8 ~6.05(m,2H), 6.76(s,lH). 6. 94 Cs,
1H), 7.05 ~7.45(m. 5H)
• MS (FAB) m/z ; 389 (MNa<*>)
Eksempel 21
[ {( 6- benzyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl } tio jeddiksyre
0,93 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 3,5 g 6-benzyl-5-klormetyl-1,3-benzodioksol som fargeløse krystaller ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 17.
Smp.: 99,5 til 100,5°C
•<l>H-NMR(90MHz, CDC1,) 6 ;
3.10(s,-2H). 3.72(s,2H), 3.98(s,2H),
5.86Cs.2H). 6.54(s.lH). 6.76(s,lH).
6.92M.35(m,5H), 8.00 ~3.80 (br, 1H)
Eksempel 22
Natrium-[{( 6- benzyl- 1, 3- benzodioksol- 5- yl) metyl} tio1-acetat
0,95 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 0,93 g[{(6-benzyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-metyl }tioJeddiksyre som et hvitt pulver i henhold til samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 195 til 205°C (spaltning)
1 H-NMR (400MHz, DMS0-ds) d ; 2.86 (s. 2H), 3.65(s,2H), 4.00 (s, 2H), 5. 94 (s, 2H), 6.64(s.lH), 6.87(s. 1H). 7. 16-7. 18(m, 3H), 7.25-7.29 (m. 2H)
• MS (FAB) m/z ; 339 (MH~)
Eksempel 23
[[ 2 -( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyljtio jeddiksyre
2,41 g 2-(6-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etanol ble oppløst i 50 ml metylen-klorid, etterfulgt av tilsetning
av 3,51 g trietylamin. 3,31 g metansulfonylklorid ble dråpevis tilsatt til den oppnådde blanding ved -10°C. Den oppnådde blanding ble omrørt ved -10°C i 40 min., etterfulgt av tilsetning av isblandet vann. Den oppnådde blanding ble surgjort med IN saltsyre og ekstrahert med metylenklorid. Ekstrakten ble vasket med vann og en mettet vandig oppløsning av vanlig salt i den nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og ga et metan-sulf onat-derivat som en rå olje.
En oppløsning av dette derivat i 15 ml etanol ble dråpevis tilsatt til en blanding omfattende 1,60 g merkaptoeddiksyre, 2,3 g natrium-hydroksyd, 15 ml etanol og 15 ml vann. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 80 til 90°C i 2 timer og konsentrert, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble vasket med etylacetat, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (kloroform) og ga 2,72 g av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse prismatiske krystaller.
Smp.: 75,5 til 76°C
1 H-NMR (90MHz, CDC13) 8 ; 1. 18 (d, J=7. 2Hz, 6H), 2.81 (bs, 4H), 3.04
(sept, J=7. 2Hz, 1H), 3.24(s,2H), 5.83 (s,
2H), 6.56(s.lH), 6.69 (s, 1H), 8.1-9.0
(br, 1H)
Eksempel 24
Natrium- [ | 2 - ( 6- isopropyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio]-acetat
2,45 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,36 g [{2-(6-isopropyl-l,3-benzodioksol-5-yl)etyl}tiojeddiksyre som et hvitt pulver ved samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 213 til 215°C (spaltning)
• 1 H-NMR (90MHz, DMS0-d6) 8 ; 1. 12(d, J=S. 8Hz, 6H), 2. 45 -2. 85 (ra, 4H).
2.96(s,2H), 3. 04 (sept, j=5. 8Hz, 1H), 5.86
(s,2H), 6.66 (s, 1H). 6.74(s, 1H)
• MS (FAB) m/z ; 327 (MNa*), 305 (MH*)
Eksempel 25
[ { 2-( 6- benzyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio] eddiksyre
0,93 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 1,4 g 2-(6-benzyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-etanol som en fargeløs transparent olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 23. • 1 H-NMR (90MHz, CDC1,) ; 2. 44-2.96(ai, 4H). 3.14(s,2H), 3.90(s, 2H), 5.88(s,2H), 6.56(s,lH). 6.64(s,lH), 6.76 -7.36 (ra, 5H) Eksempel 26 Natrium-[{ 2-( 6- benzyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio]-acetat
1,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 0,93 g [{2-(6-benzyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-etyl}tio]eddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av den samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 185 til 205°C (spaltning)
<1>H-NMR(400MHz, DMSQ-d8) 5 ;
2.50 -2.54 (rn,2H), 2. 66 -2.70 (rn, 2H),
2.89(s,lH), 3.90(s,lH). 5.93(s,lH),
6.69(s, 1H), 6. 80(s,lH), 7. 12-7. 18 (oi,
3H). 7.25 -7. 28 (m,2H)
• MS (FAB) oi/z ; 353 (MH<+>)
Eksempel 27
[{!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl)- 1- metyletyl) tiolacetamid
500 mg av [{1-(1, 3-benzodioksol-5-yl)-1-metyletyl} tio] - eddiksyre ble oppløst i 10 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 0,79 ml tionylklorid. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer og destillert for å fjerne løsningsmidlet. 3,5 ml tetra-hydrof uran ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble dråpevis tilsatt til 30 ml vandig ammoniakk. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 min. og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av vanlig salt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonnekromatografering (etylacetat/heksan = 4:6) og førte til 240 mg av den i overskriften nevnte forbindelse som fargeløse nåler.
Smp.: 70 til 71,5°C
1 H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
1.67(s.6H), 2.95(s.2H), 5.2 ~5.7(bs,lH).
5.90(s,2H), 6.2~6.7(bs,lH) 6.63 (d,
J=7.9Hz,lH), 6.87 (dd. J=7. 9Hz og 1.8Hz,
1H). 6.99 (d, J=l. 1H)
• MS (FAB) m/z ; 507 (2MH<*>). 254 (MH*)
Eksempel 28
N- metyl-[ {!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl| tio jacetamid
2,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,7 g [ {l-(1,3-benzodioksol-5-yl)butyl}-tio Jeddiksyre ved å anvende en 40% vandig oppløsning av metylamin som en fargeløs olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27. • 1 H-NMR (90MKz, CDCi3) 8 ;
0.87(n.3H). 1.10-1.50(n, 2H), 1.67-1.93(o, 2H), 2.72(d, J=5Hz, 3H), 3.00(s,
2H), 3. 62(t, J=7Hz, 1H), 5. 88(s, 2H),
6.50 -6.73 (m,3H), 6.58(n. 1H)
• MS o/z ; 281 CM<*>)
Eksempel 29
[ {!-(!, 3- benzodioksol- 5- yl) but yl } tio Jacetamid
1,8 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,7 g [ {1-(1,3-benzodioksol-5-yl)butyl}tio]-eddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27.
Smp.: 91 til 92°C (etyl-acetat/isopropyl-eter)
1 H-NMR (90MHz. CDC13) 8 ',
0. 88(m, 3H). 1. 11-1.50(oi, 2H), 1.63-1.94(m, 2H), 2.93 and 3.02 (ABq, J=17Hz,
2H), 3. 63(t, J=7Hz, 1H), 5. 45 (brs. 1H),
5. 89 (s. 2H), 6. 45 (brs, 1H), 6. 52-6. 75
(oi, 3H)
• MS m/z ; 267 (M+)
Eksempel 30
[ | l-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl1tio Jacetamid
1,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,6 g [ {1-(6-metyl-l,3-benzodioksol-5-yl)-etyl }tio Jeddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27.
Smp. 121 til 122°C
.<l>H-NMR(90MHz, C0C13) 5 ',
1.53(d, J=7Hz,3H), 2.22(s,3H), 2.93 and 3. 05(ABq. J=16Hz. 2H), 4.21 (q, J=7Hz, 1H),
5.63 (brs. 1H). 5.85(s.2H), 6.50 (brs, 1H).
6.53 (s, 1H). 6.87 Cs. 1H)
• MS m/z ; 253 CM<*>)
Eksempel 31
[ { 2-( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl 1 tio "[ acetamid
1,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,0 g [{2-(6-etyl-1,3-benzodioksol-5-yl)-etyl}tioJeddiksyre som fargeløse krystaller ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 27.
Smp. 98 til 99°C
1 H-NMR (400MHz. DMS0-d6) 8 ; 1. lOCt. J=7. 5Hz, 3H), 2, 49 -2. 54 (m, 2H), 2. 68 -2. 77 (03, 4H), 3.11 (s. 2H). 5. 92(s,
2H), 6.73(s,lH), 6.76(s,lH), 7.01(s.lH).
7.43(s, 1H)
• MS (FD) m/z ; 267 (MH<+>)
Eksempel 32
N, N- dimetyl-[{ 1-( 6- metyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl} tio jacetamid
2,6 g av [ |1-(6-metyl-1, 3-benzodioksol-5-yl)ety]} tio ]-eddiksyre ble oppløst i 20 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 1,4 ml tionylklorid. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time og konsentrert under vakuum og ga et syreklorid-derivat som en brun olje.
Separat ble 2,0 g natrium-hydroksyd oppløst i 10 ml vann og ga en oppløsning. Dimetylamin-hydroklorid ble tilsatt oppløsningen under avkjøling med is. Det ovennevnte derivat ble dråpevis tilsatt til den oppnådde blanding. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur over natten, etterfulgt av tilsetning av vann. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsnings-midlet. Resten ble renset ved hjelp av silikagel-kolonne-kromatograf ering (etylacetat/heksan = 5:95) og ga 2,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse som en fargeløs olje. 1 H-NMR (90MHz, CDC13) å ; 1. 53 (d, J=7Hz, 3H), 2.27(s, 3H). 2. 90 (s,
3H), 2. 95 (s, 3H). 3. 08 og 3. 19 (ABq. J=
14Hz, 2H). 4.34(q. J=7Hz, 1H), 5. 85(s, 2H),
6. 55(s, 1H), 6. 94(s, 1H)
•MS m/z ; 281 (M*)
Eksempel 33
N, N- dietyl-[ [ 2 -( 6- etyl- l, 3- benzodioksol- 5- yl) etyl } tio ]-acetamid
2,1 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 2,0 g [ {2-(_6-etyl-l, 3-benzodioksol-5-yl) - etyl }tiojeddiksyre ved anvendelse av 2,7 g dietylamin som en blekgul olje ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 32. • 1H-NMR (400MHz. DMSO-d.) 8 ;
1. OKt, J=7. lHz, 3H). 1. 10 (t. J=7.5Hz, 3H),
1. 12(t, J=7. 1Hz, 3H), 2.52(q,'J=7.3Hz,2H), 2. 68-2.78 (m. 4H), 3.25(q. J=7. OHz, 2H), 3. 33 (q, J=7. OHz, 2H), 3. 39(s, 2H), 5.92 (s,
2H), 6.72 (s, 1H), 6. 76(s, 1H)
- MS (FD) m/z ; 323 (M<*>)
Eksempel 34
N-[- [ I ( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl } tio ]- l- oksoetyl]-aminoeddiksyre
1,4 g [{(1,3-benzodioksol-5-yl)butyl}tio ]eddiksyre ble oppløst i 10 ml benzen, etterfulgt av tilsetning av 0,8 ml
tionyl-klorid. Den oppnådde blanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 time og konsentrert under vakuum og ga en rest. Separat ble 0,43 g natrium-hydroksyd oppløst i 4 ml vann, etterfulgt av tilsetning av 0,8 g glycin som ga en blanding. Den ovennevnte rest ble oppløst i en liten mengde tetrahydrofuran og førte til en rest. Denne oppløsning ble dråpevis tilsatt til den ovennevnte blanding under avkjøling med isblandet vann. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min., etterfulgt av tilseting av vann. Blandingen ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Det ble således oppnådd en brun olje som ble krystallisert fra isopropyl-eter og ga 1,0 g av den i overskriften nevnte forbindelse som lysebrune krystaller.
Smp.: 95 til 96°C
<l>H-NMR(90MHz, CDC13) 8 ;
0.87(m, 3H), 1. 10~1. 50 (oi, 2H), L68-1.83(ra, 2H), 3.02 og 3.07(ABq, J=17Hz,
2H), 3.76(t, J=7Hz,lK), 3'. 99 (t, J=5Kz,
2H), 5. 88(s,2H). 6.63 -6. 75 (o, 3K),
7. 16(oi, 1H), 7. 49 (brs, 1H)
Eksempel 35
Natrium- N-[ 2-[{( 1, 3- benzodioksol- 5- yl) butyl} tio]- l-oksoetyljaminoacetat
0,5 g av den i overskriften nevnte forbindelse ble fremstilt fra 0,5 g N-[2- {(1,3-benzodioksol-5-yl)butyl}-tio]-1-oksoetyl aminoeddiksyre som et hvitt pulver ved hjelp av samme prosedyre som beskrevet i eksempel 8.
Smp.: 264 til 270°C (spaltning)
1K-NMR(400MHz, DMSO-d,) S ;
0. 82 (t, J=7. 3Hz, 3H), 1. 11-1. 28 (rn, 2H),
1. 67 -1. 80 (ra, 2H), 2. 80 og 3. 03 (ABq, J=
15.0Hz.2H), 3. 25(d, J=4. OHz, 2H), 3.91 (dd.
J=6.6Hz og 8.8Hz, 1H), 5. 99 (s. 2H), 6.73
(dd,J=1.5Hz og 7.7Hz,lH), 6.80 (d, J=7.7
Hz, 1H), 6. 87 (d, J=l. 5Hz, 1H), 7. 44 (brs. 1H)
• MS (FAB) rn/z ; 370 (MNa*), 3 48 (MH*)

Claims (10)

1. Benzodioksol-derivater med terapeutisk virkning og med formel (I)
og farmasøytisk tålbare salter derav, hvori T, U, V og W er som definert i det følgende med de respektive seks grupper (a) til (f):(a) T er hydrogen, U er hydrogen, V er R og W er
1 2 hvori R og R er like eller forskjellige og representerer et hydrogenatom eller alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl, R <3> representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl, R <4> representerer 2 3 et hydrogenatom eller lavere alkyl, eller R <2> og R kan sammen danne en minst 4-leddet ring og X representerer en gruppe med formel: q
med den betingelse at R1 er alkyl, arylalkyl eller heteroarylalkyl med minst 3 karbonatomer når X er en 3 2-S- gruppe og R og R hver er et hydrogenatom (b) T er hydrogen, U er hydrogen, V er hydrogen og W er
hvori X representerer en gruppe med formel:
R representerer:
(1) et hydrogen eller lavere alkyl,
(2) en gruppe med formel: -(CH„) -COOR"'' hvori n Zn ^ representerer et helt tall 1 til 5 og R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl (3) en gruppe med formel: -(CI^) -OR 2 hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R^ representerer et hydrogenatom, lavere alkyl eller acyl (4) en gruppe med formel
3 hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R og R 4 er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom, lavere alkyl eller karboksymetyl, (5) en gruppe med formel:
5 hvori n representerer et helt tall 1 til 5, og R og R^ er like eller forskjellige og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl (6) en gruppe med formel
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og R representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl, (7) en gruppe med formel vist i det ovennevnte punkt (2) , men hvori et eller flere karbonatomer i alkylen-kjeden med n karbonatomer er bundet til en lavere alkyl-gruppe eller en gruppe med formel -COOR Q hvori R grepresenterer et hydrogenatom eller lavere alkyl, i stedet for hydrogenatom,
(8) en gruppe med formel vist i det ovennevnte punkt(3) , men hvori et eller flere karbonatomer i alkylenkjeden med n karbonatomer er bundet til en hydroksyl-gruppe i stedet for hydrogenatom, eller (9) en gruppe med formel:
hvori n representerer et helt tall 1 til 5 og m representerer et helt tall 3 eller 4, med den betingelse at når X representerer en gruppe med formel -S- og R representerer en lavere alkyl-gruppe, kan den lavere alkyl-gruppe ikke være en metyl-gruppe,(c) T er hydrogen, U er hydrogen, V er R" <*> " og W er
hvori R <*> representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy lavere alkyl, R <2> representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller lavere alkoksy, R <3> representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl og R <4> representerer et 1 2 hydrogenaton eller lavere alkyl, eller R og R 1 3 eller R og R kan sammen danne en 5- til 7-leddet12 3 ring, med den betingelse at samtlige R , R og R ikke samtidig er hydrogenatomer (d) T er R <4> , U er R <5> , V er R <3> og W er
1 2 hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hvert et hydrogenatom eller lavere alkyl, R 3representerer et hydrogenatom, lavere alkyl eller en gruppe med formel: -(CI^ ) COOH hvori n representerer et helt tall 1 til 3, 4 5 R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, X representerer en gruppe med formel
A representerer en lavere alkyl, en gruppe med formel -(C^) ,-Het hvori n' representerer et helt tall 1 til 3 og Het representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk ring, en gruppe med formel:
en gruppe med formel
en gruppe med formel:
6 7 hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, en gruppe med formel: -CI^-CN, en gruppe med formel
hvori R g representerer lavere alkyl eller en gruppe med formel:
hvori p representerer et helt tall 1 til 3 og 9 10 R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver en lavere alkyl-gruppe,(e) T er hydrogen, U er hydrogen, V er hydrogen og W er
hvori X er en gruppe med formel: -CH„-, -CH .-C^ -/
, R"*" er et hydrogenatom eller lavere alkyl og Y er et hydrogenatom eller alkyl, hydroksyl, karboksyl, aryl eller heteroarylkarbonyloksy, og(f) T er hydrogen, U er hydrogen, V er R 3 og W er
1 2 hvori R og R er like eller forskjellige fra hverandre og representerer hver et hydrogenatom eller lavere alkyl, aryl eller arylalkyl, n representerer et helt tall 0 eller 1, Y representerer en gruppe med formel :
(hvori R 4 og R 5 er like eller forskjellige fra hverandre og hver representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller karboksymetyl, og R <3> representerer et hydrogenatom eller lavere alkyl eller arylalkyl
2. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at formel (i) er definert med gruppe (a) og et farmakologisk tålbart salt derav.
3. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1 eller 2, karakterisert ved at formel (I) er definert med gruppen (a) og X er -S-, -SO-, -SO2 -, og et farmakologisk tålbart salt derav.
4. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1-3, karakterisert ved at formel (I) er definert med gruppen (a), X er -S-, R 3 er hydrogen eller 1 2 lavere alkyl, særlig hydrogen, og R og R er hver hydrogen eller lavere alkyl, og et farmakologisk tålbart salt derav.
5. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at formel (I) er definert med gruppen (b) og et farmakologisk tålbart salt derav.
5. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1 eller 5, karakterisert ved at formel (I) er definert med gruppen (b) og X er -S-, og et farmakologisk tålbart salt derav.
7. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1,
5 eller 6, karakterisert ved at formel (I) er definert med gruppen (b), X er -S- og R er -(CH„) , 1 1 COOR , idet n er 1 til 5, R er hydrogen eller lavere alkyl, og et farmakologisk tålbart salt derav.
8. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1, eller 5-7, karakterisert ved at formelen er definert med gruppen (b) , X er -S- og R er -CH2~ C00H, eller R er -(CH0) -CH(NH0)-COOR7, eller R er 2 n 3 12 -CH_-C(NH9 )C00H, eller R er hydrogen og R og R er hver hydrogen eller propyl, eller R <3> er hydrogen og R <1> 2 3 1 og R er hver metyl eller R er metyl eller etyl, R er hydrogen og R 2 er etyl, og et farmakologisk tålbart salt derav.
9. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at formel (i) er definert med gruppen (c), (d), (e) eller (f), og et farmakologisk tålbart salt derav.
10. Benzodioksol-derivat som angitt i krav 1, karakterisert ved at i formel (I) er T hydrogen, U er hydrogen, V er hydrogen og W er -CH(n-C~3H7)-S-CH2-C00H eller (CH2 ) 2~S-CH2-C00H, og natriumsalter derav.
NO880922A 1987-03-04 1988-03-02 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater. NO880922L (no)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4914187 1987-03-04
JP62082258A JP2535528B2 (ja) 1987-04-03 1987-04-03 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JP62103724A JP2535532B2 (ja) 1987-04-27 1987-04-27 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP62105508A JP2588193B2 (ja) 1987-04-28 1987-04-28 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP62105509A JP2535533B2 (ja) 1987-04-28 1987-04-28 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP24349287 1987-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO880922D0 NO880922D0 (no) 1988-03-02
NO880922L true NO880922L (no) 1988-09-05

Family

ID=27550353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO880922A NO880922L (no) 1987-03-04 1988-03-02 Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5110956A (no)
EP (1) EP0281098B1 (no)
KR (1) KR910005428B1 (no)
CN (1) CN88101155A (no)
AU (1) AU600800B2 (no)
CA (1) CA1311241C (no)
DE (1) DE3876114T2 (no)
DK (1) DK114388A (no)
ES (1) ES2052622T3 (no)
FI (1) FI880905A (no)
GR (1) GR3006337T3 (no)
HU (1) HU201046B (no)
NO (1) NO880922L (no)
NZ (1) NZ223725A (no)
PH (1) PH26101A (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5559105A (en) * 1992-07-17 1996-09-24 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5932741A (en) * 1997-01-31 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel Imidazole-5-carboxylic acid compounds
KR100632794B1 (ko) * 2004-01-26 2006-10-13 한상민 1,3-벤조디옥솔-5-릴메틸 메틸 설폰 및 그 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 미백용 조성물
CN101798297B (zh) * 2009-02-11 2013-02-27 中国科学院上海药物研究所 大叶蒟素的化学合成方法
CN103562169B (zh) * 2011-06-13 2016-04-20 Fmc有限公司 对-甲代烯丙基邻苯二酚的纯化方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2112069B1 (no) * 1970-09-11 1973-12-21 Ciba Geigy Ag
JPS5021949B2 (no) * 1972-08-15 1975-07-26
JPS6229522A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Shin Nippon Yakuhin Kk 肝臓疾患治療剤
JPS6239583A (ja) * 1985-08-14 1987-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾジオキソ−ル誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
ES2052622T3 (es) 1994-07-16
NO880922D0 (no) 1988-03-02
AU600800B2 (en) 1990-08-23
CA1311241C (en) 1992-12-08
DK114388D0 (da) 1988-03-03
GR3006337T3 (no) 1993-06-21
DE3876114D1 (de) 1993-01-07
FI880905A (fi) 1988-09-05
FI880905A0 (fi) 1988-02-26
NZ223725A (en) 1989-09-27
EP0281098B1 (en) 1992-11-25
KR880011140A (ko) 1988-10-26
HU201046B (en) 1990-09-28
US5110956A (en) 1992-05-05
DK114388A (da) 1988-09-05
EP0281098A1 (en) 1988-09-07
PH26101A (en) 1992-02-06
HUT49867A (en) 1989-11-28
DE3876114T2 (de) 1993-04-22
CN88101155A (zh) 1988-09-28
KR910005428B1 (ko) 1991-07-29
AU1276488A (en) 1988-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6350749B1 (en) Aminoguanidine hydrazone derivatives, process for producing the same and drugs thereof
IE47363B1 (en) Imidazole derivatives
NO167947B (no) Lagringsanordning for baand- eller plate-registreringsmedier
IE51235B1 (en) Thiadiazole oxides and dioxides
NO174292B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat
NO173544B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-tiometyl-substituerte 1,4-dihydropyridiner
US4524071A (en) Pyrimidone derivatives
KR910002824B1 (ko) 피리딘유도체 및 그것을 함유하는 궤양치료제
NO880922L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive benzodioksolderivater.
MX2012005189A (es) Inhibidores de ire-1-alfa.
US4935414A (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
IE53068B1 (en) Diamino isothiazole-1-oxides and -1,1-dioxides as gastic secretion inhibitors
DK148232B (da) 2-methoxyethylesteren af 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxylsyre-1,1-dioxid og fremgangsmaade til omdannelse af denne til 4-hydroxy-2-methyl-n-2-pyridyl-2h-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam)
AU596869B2 (en) 2-(thio-linked)-pyridine-5-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-(thieno( 2,3-d)-imidazoles and -benzimidazoles), a process for their preparation, and their use
CA1237428A (en) ¬1| benzepino¬3,4-b|pyridine derivative
KR920003927B1 (ko) 헤테로사이클릭구아니딘 5ht_3 길항물질
DK167021B1 (da) Substituerede thiacykloalkene oe3,2-baapyridiner, fremgangsmaade til fremstilling deraf og praeparater indeholdende disse
KR950005198B1 (ko) 퀴논 유도체
JPS62289582A (ja) 置換チアシクロアルケノ〔３，２−ｂ〕ピリジン類
PT96536A (pt) Processo para a preparacao duma composicao fungicida contendo esteres de acido 2-{6-(pirimidinil)-indol-1-il}-acrilico substituidos e de produtos intermediarios
AU2020318159A1 (en) Method for producing morphinan derivative
US3763169A (en) Isonipecotic acid compounds
JP2588193B2 (ja) ベンゾジオキソ−ル誘導体
DD287038A5 (de) Benzodioxolderivate
CA2272882C (en) Ketone derivatives and their medical applications