NO174292B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat Download PDF

Info

Publication number
NO174292B
NO174292B NO903909A NO903909A NO174292B NO 174292 B NO174292 B NO 174292B NO 903909 A NO903909 A NO 903909A NO 903909 A NO903909 A NO 903909A NO 174292 B NO174292 B NO 174292B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
general formula
formula
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO903909A
Other languages
English (en)
Other versions
NO903909D0 (no
NO903909L (no
NO174292C (no
Inventor
Shinya Abe
Yasushi Okamoto
Katsuya Tagami
Shigeki Hibi
Jumichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Ieharu Hishinuma
Kaname Miyamoto
Takashi Yamanaka
Hiromitsu Yokohama
Tsutomu Yoshimura
Tohru Horie
Yasumori Akita
Koichi Katayami
Isao Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO903909D0 publication Critical patent/NO903909D0/no
Publication of NO903909L publication Critical patent/NO903909L/no
Publication of NO174292B publication Critical patent/NO174292B/no
Publication of NO174292C publication Critical patent/NO174292C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/26—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms
    • C07C50/28—Quinones containing groups having oxygen atoms singly bound to carbon atoms with monocyclic quinoid structure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/31—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/55—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/38—Quinones containing —CHO or non—quinoid keto groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/54—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C66/00—Quinone carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat.
Disse og ytterligere trekk ved oppfinnelsen fremgår av patent-kravet.
Mere spesielt vedrører oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et nytt benzokinonderivat som kan anvendes som et terapeutisk middel i forbindelse med leversykdommer.
Da årsak, type og patofysiologi for hver leversykdom er forskjellig og omfatter en rekke ukjente faktorer, er den foreliggende status at det er svært vanskelig å utvikle et terapeutisk middel for disse sykdommer.
På det nåværende tidspunkt omfatter representative eksempler på medisiner som har bred anvendelse for behandling og forebygging av leversykdommer og som er klinisk godtagbare, glycyrrhizinpreparater. Skjønt disse preparater antas å være effektive mot leverforstyrrelser, cirrhose eller hepatitt og for postoperativ beskyttelse av leveren, o.s.v., er de ikke så effektive og de utvikler dessverre steroidale bivirkninger.
De er videre tilgjengelige i form av en intravenøs injeksjon og er ufordelaktig inaktive ved oral tilførsel.
Det har følgelig vært ønskelig å utvikle en medisin som er meget sikker og som kan være aktiv selv ved oral tilførsel.
Under de ovennevnte forhold har man nå foretatt inngående forskning for å utvikle et terapeutisk middel for leversykdommer. Som et resultat har man funnet at benzokinonderivatet som vil beskrives nærmere i det etterfølgende egner seg for dette -formål.
Eksempler på benzokinonderivatet som utviser farmasøytisk aktivitet omfatter dem som er beskrevet i f.eks. japansk patentsøknad 223.150/1987 og 177.934/1983. Benzokinonderivatet som er angitt i japansk patentsøknad 223.150/1987 er forskjellig fra forbindelsen (I) fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse i kjemisk struktur og det antas å ha antiastma-aktivitet.
Japansk patentsøknad 177.934/1983 omhandler også et benzokinonderivat som imidlertid er forskjellig fra forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse både når det gjelder virkningsgrad og kjemisk struktur.
Videre omhandler japansk patentsøknad 185.921/1988 et terapeutisk middel for leversykdommer, som imidlertid er forskjellig i kjemisk struktur fra forbindelsen fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgansmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat og farmakologisk tålbare salter derav, og med den generelle formel (I):
hvori A er en gruppe med formelen: (hvori R<3>, R<4> og R<5> som er like eller forskjellige hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe-)., eller en gruppe med formelen:
(hvori R<3>, R<4> og R<5> som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, X og Y som er like eller forskjellige er hver en hydroksylgruppe, en gruppe med formelen (OCH2)n OR6 (hvori n er 0 eller 1 og R<6> er en lavere alkylgruppe), eller en lavere alkanoylgruppe),
R<1> er en alkylgruppe med fra 2 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe eller en cykloalkylalkylgruppe med fra 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe eller en alkynylgruppe med fra 2 til 20 karbonatomer, en fenylgruppe, en fenyl-lavere-alkyl-eller fenoksy -lavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, karboksy, cyano, trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkyltio, en gruppe med formelen (CH2)pCN (hvori p er et helt tall fra 1 til 10), en tetrahydropyranyl-lavere-alkyl-, tienyl-lavere-alkyl-, tiazolyl-lavere-alkyl- eller pyridinyl-lavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller hydrosy, en gruppe med formelen (CH2)qB {hvori q er et helt tall fra 1 til 6 og B er en gruppe med formelen:
(hvori r er 0 eller et helt tall 1 eller 2, R<7> er en lavere alkylgruppe, en cyk1oa1kylgruppe med opptil 8 karbonatomer eller en fenylgruppe eller en fenyl-lavere-alkylgruppe),
R2 er en gruppe med formelen -OR<8> (hvori R<8> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), eller en gruppe med formelen:
(hvori~R<9> og R<10> som er like eller forskjellige hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere-alkylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med lavere alkoksy eller en tiazolylgruppe, eller R<9> og R<10> kan kombineres med hverandre til å danne en piperidinring sammen med et
nitrogenatom bundet dertil som kan være substituert med en hydroksygruppe), og det særegne ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er at
a) en forbindelse med generell formel (III')
hvor R3, R<4>, R<5>, X og Y er som angitt over, omsettes med en
forbindelse med generell formel (IV)
hvor R<1> og R<2> er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (II) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X og Y er som angitt over, og om ønsket oksyderes en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor substituentene er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (III)
hvor R1, R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt over, eller omvendt reduseres en forbindelse med nevnte generelle formel (III)
hvor substituentene er som angitt over, til å gi en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor substituentene er som angitt over, eller om ønsket hydrolyseres en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor R<2> er -OR<8> hvor R<8> er lavere alkyl og de øvrige substituenter er som angitt over, til den tilsvarende karboksylsyre, eller
b) en forbindelse med generell formel (VI)
hvor R<1>, R<3>, R4 og R<5> er som angitt over og R<12> er en lavere alkylgruppe, demetoksyleres til å gi en forbindelse med generell formel (VII) hvor R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og R12 er som angitt over, og om ønsket oksyderes forbindelsen med generell formel (VII) til å gi en forbindelse med generell formel (VIII) hvor R<1>, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt over, eller c) en forbindelse med generell formel (V) hvor R<1>, R<3>, R<4>, R<5> og R12 er som angitt over og R<11> er en lavere alkylgruppe, oksyderes til å gi en forbindelse med generell formel (VIII')
hvor R<1>, R<3>, <R4,> R<5> og R<11> er som angitt over, eller
d) en forbindelse med generell formel (IX)
hvor A og R<1> er som angitt over, omsettes med en forbindelse
med generell formel (X)
hvor R<9> og R<10> er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (XI)
hvor A, R<1>, R9 og R<10> er som angitt over, og om ønsket oksyderes eller reduseres det oppnådde hydrokinonderivat eller kinonderivat til det tilsvarende kinonderivat eller hydrokinonderivat, eller
idet de oppnådde forbindelser om ønsket omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter derav.
Betegnelsen "lavere alkylgruppe" som anvendes i den ovennevnte definisjon av R<3>, R4, R<5>, R<6>, R<7>, R8, R<9> og R<10> skal bety en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, og eksempler på denne omfatter metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl (amyl), isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-metylbutyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl, 1,2-dimetylpropyl, heksyl, iso-heksyl, 1-metylpentyl, 2-metylpentyl, 3-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 1,2-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 2,3-dimetylbutyl, 3,3-dimetylbutyl, 1-etylbutyl, 2-etylbutyl, 1,1,2-trimetylpropyl, 1,2,2-trimetylpropyl, 1-etyl-l-metylpropyl, l-etyl-2-metylpropyl og oktyl. Blant disse er metyl, etyl, propyl, isopropyl o.s.v. foretrukne.
Betegnelsen "lavere alkoksygruppe" som anvendes i definisjonen av R<3>, R4 og R<5> skal bety en lavere alkoksygruppe som avledet fra den ovennevnte lavere alkylgruppe, som metoksy, etoksy og n-propoksy. Blant disse er metoksygruppen mest foretrukket.
Foretrukne eksempler på en kombinasjon av R<3>, R4 og R<5> omfatter den hvori R<5> er en metylgruppe og R3 og R<4> hver er en metoksygruppe, den hvori R<3>, R<4> og R<5> hver er en metoksygruppe, og den hvori R3 er en metoksygruppe, R<4> er en etoksygruppe og R<5> er en metylgruppe.
Betegnelsen "alkylgruppe" i definisjonen av R<1> skal bety en alkylgruppe med fra 2 til 20 karbonatomer, hvori en alkylgruppe med fra 2 til 12 karbonatomer er foretrukket. En alkylgruppe med fra 7 til 12 karbonatomer er mest ønskelig.
Betegnelsen "cycloalkylgruppe" skal f.eks. bety en cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer.
Foretrukne eksempler på cykloalkylgruppen omfatter en cyklo-alkylmetylgruppe som er avledet fra den ovennevnte cykloalkylgruppe med fra 3 til 6 karbonatomer.
Betegnelsen "alkenylgruppe" skal bety en gruppe med en eller flere dobbeltbindinger i enhver del av en alkylgruppe, og foretrukne eksempler derpå omfatter følgende grupper:
Betegnelsen "alkynylgruppe" skal bety en gruppe med en eller flere trippelbindinger i enhver del av en alkylgruppe, og eksempler derpå omfatter følgende gruppe:
I gruppen representert ved formelen (CH2)pCN hvori p er et helt tall fra 1 til 10, er p mest ønskelig et helt tall fra 1 til 4 .
I gruppen som er representert ved formelen (CH2)qB hvori q og B er som 'angitt over, er q mest ønskelig et helt tall fra 1 til 4. I 'definisjonen av B omfatter foretrukne eksempler på R<7 >metyl, cykloheksyl og fenyl.
Når X og Y hver er en hydroksylgruppe er forbindelsen fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse en hydrokinonforbindelse.
I definisjonen av X og Y er R<6> mest ønskelig en metylgruppe. Foretrukne eksempler på den lavere alkanoylgruppen omfatter formyl, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, isovaleryl og pivaloyl og særlig dem som er avledet fra lavere alkylgrupper med fra 1 til 6 karbonatomer, d.v.s. acetyl, propionyl og butanoyl.
Eksempler på farmakologisk tålbare salter omfatter salter av benzokinonderivatet med uorganiske syrer som hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat, dem med organiske syrer som acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat, og dem med aminosyrer som arginin, asparagin-syre og glutaminsyre.
Visse forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er videre i form av metallsalter som salter av Na, K, Ca eller Mg, og disse metallsalter er likeledes innenfor rammen av de farmakologisk tålbare salter fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Videre er det klart ut fra f.eks. den kjemiske struktur at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen hver har en dobbeltbinding slik at de kan være i form av stereoisomerer (cis- og transisomerer). Disse isomerer er også innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse.
Representative fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene vil nå beskrives nærmere.
Fremstillingsprosedyre 1
I de ovennevnte formler (II) og (III) er X, Y, R1, R2, R3, R<4 >og R5 hver som angitt i det foregående.
I den ovennevnte reaksjon er begge forbindelsene (II) og (III) forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen. Som det fremgår ut fra den ovennevnte reaksjon kan et benzokinonderivat som forbindelsen (III) fremstilles ved at et hydro-kinoderivat som forbindelsen (II) behandles med et oksydasjonsmiddel, mens forbindelsen (II) kan fremstilles ved reduksjon av forbindelsen (III).
For å oksydere hydrokinonderivatet som forbindelsen (II) anvendes et jernkloridheksahydrat eller et blyoksyd som oksydasjonsmiddel. I dette tilfellet anvendes oksydasjonsmid-delet i en mengde som foretrukket er fra tre til ti ganger, større enn mengden av hydrokinonderivatet uttrykt i mol, og foretrukne eksempler på løsningsmiddelet omfatter benzen, etylacetat, dioksan, etanol og 1,2-dimetoksyetan, som hvert eventuelt kan inneholde vann. Reaksjonen gjennomføres ved en temperatur fra 0 til 80°C, foretrukket fra 20 til 40°C. Reaksjonstiden er vanligvis fra en til tolv timer.
For å redusere en kinonforbindelse til en hydrokinonforbindelse som er en av de tilsiktede forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, omfatter foretrukne eksempler på reduksjonsmiddelet natriumborhydrid og natriumhydrosulfitt. Etanol, tetrahydrofuran, etylacetat og 1,2-dimetoksyetan som hver eventuelt inneholder vann, anvendes foretrukket som løsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 40°C, og mest foretrukket fra 0 til 20°C.
Fremstillingsprosedyre 2
Hydrokinonforbindelsen (II), d.v.s. en av de tilsiktede forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan også fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte.
I de ovennevnte formler er R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R5, X og Y hver som angitt i det foregående.
Et aldehydderivat som er representert ved den generelle formel (III') underkastes en Wittig-reaksjon (se f.eks. J.A.C.S., 83, 1733, 1961) med et fosfonat som er representert ved den generelle formel (IV) i nærvær av en base for fremstilling av en tilsiktet forbindelse som er representert ved den generelle formel (II).
Eksempler på basen som anvendes i denne reaksjon omfatter alkalimetallhydrider som natriumhydrid og kaliumhydrid og alkalimetallalkoholater som natriummetylat, natriumetylat og tert-butoksykalium. Foretrukne eksempler på løsningsmiddelet omfatter benzen, toluen, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 100°C, og mere foretrukket fra 20 til 80°C.
Fremstillingsprosedyre 3
Når X og R2 i hydrokinonforbindelsen som er representert ved den generelle formel (II) hver er en hydroksylgruppe, kan forbindelsen fremstilles ved følgende fremgangsmåte:
I de ovennevnte formler er R<1>, R<3>, R<4>, og R<5> hver som angitt i det foregående, og R11 og R12 er hver en lavere alkylgruppe.
En forbindelse som er representert ved den generelle formel (V) forsåpes med et alkali ved hjelp av en vanlig anvendt metode, og en forbindelse som er representert ved den generelle formel (VI) demetoksymetyleres for fremstilling av en forbindelse representert ved den generelle formel (VII). Forsåpningen gjennomføres ved anvendelse av f.eks. en alkoholisk lut eller kaliumhydroksyd som er vanlig anvendt innen teknikken. Demetoksymetyleringen gjennomføres i f.eks. aceton, dioksan, dimetoksyetan eller en vandig oppløsning derav i nærvær av f.eks. uorganiske syrer som saltsyre eller svovelsyre, eller organiske syrer som p-toluensulfonsyre eller kamfersulfonsyre. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 2 0 til 80°C.
Forbindelsen (VII) som fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåte kan f.eks. oksyderes ved den samme metode som beskrevet over i forbindelse med fremstillingsprosedyre 1, for på enkel måte å fremstille en forbindelse som er representert ved den generelle formel (VIII) som er en av de tilsiktede forbindelser som fremstilles i overensstemmelse med oppfinnelsen.
I de ovennevnte formler er R<1>, R3, R<4>, R5 og Y hver som angitt i det foregående.
Den ovennevnte forbindelse (VIII) som er en av de tilsiktede forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, kan også fremstilles ved at den ovennevnte forbindelse som er representert ved den generelle formel (V) oksyderes.
I de ovennevnte formler er R<1>, R<3>, R<4>, R5, R<1>1 og R1<2> hver som angitt i det foregående.
Når direkte oksydasjon gjennomføres ved anvendelse av et oksydasjonsmiddel som jernkloridheksahydrat, foregår demetok-symetylering og oksydasjon samtidig, og derved muliggjøres fremstilling av en kinonforbindelse som er representert ved den generelle formel (VIII') i ett trinn.
Fremstillingsprosedyre 4
I den generelle formel (I), når R2 er en gruppe som er representert ved formelen: hvori R<9> og R<10> hver er som angitt i det foregående, kan forbindelsen fremstilles i henhold til oppfinnelsen ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
I de ovennevnte formler er A, R<1>, R<9> og R10 hver som angitt i det foregående.
En karboksylsyre eller dens reaktive derivat som er representert ved den generelle formel (IX) kan omsettes med en amino-forbindelse som er representert ved den generelle formel (X) for amidering, idet det derved oppnås en forbindelse (XI) som er en av de tilsiktede forbindelser som fremstilles i henhold til oppfinnelsen.
Eksempler på det reaktive derivat av forbindelsen (IX) omfatter syrehalider som syreklorid og syrebromid, syreazider, aktive estere med N-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysucci-nimid, o.s.v., symmetriske syreanhydrider, og syreanhydrid blandet med alkylkarbonsyre, p-toluensulfonsyre eller lignende.
Når en fri karboksylsyre anvendes som forbindelsen (IX) gjennomføres reaksjonen foretrukket i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel som dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyl-diimidazol eller lignende.
Reaksjonen gjennomføres ved anvendelse av forbindelsen (IX) eller dens reaktive derivat og forbindelsen (X) i et slikt forhold at forbindelsene er ekvimolare eller at antall mol av en av dem er litt større enn antall mol av den andre, i et inert organisk løsningsmiddel som f.eks. pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, eter, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, dikloretan, kloroform, dimetylformamid, etylacetat eller acetonitril.
Tilsetningen av en base i reaksjonen som trietylamin, pyridin, pikolin, lutidin, N,N-dimetylanilin, kaliumkarbonat eller natriumhydroksyd er ofte fordelaktig for en rolig utvikling av reaksjonen avhengig av typen reaktive derivater.
Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av typen av det reaktive derivat og er ikke spesielt begrenset.
Hydrokinonderivatet og kinonderivatet som fremstilles ved hjelp av fremstillingsprosedyre 4 kan oksyderes og reduseres ved hjelp av fremstillingsprosedyre 1 som er beskrevet i det foregående for henholdsvis fremstilling av kinonderivatet og hydrokinonderivatet.
Spesifikke eksempler på det tilfellet hvori den tilsiktede forbindelse er en hydrokinonforbindelse, hvor X er en hydroksylgruppe og Y er en gruppe som er representert ved formelen - OR<12> hvori R<12> er en lavere alkylgruppe, vil nå beskrives nærmere.
Fremgangsmåte for fremstilling av utgangsmaterialer
1) I fremstillingsprosedyre 2 kan forbindelsen som er representert ved den generelle formel (IV) som anvendes som utgangsmaterial fremstilles ved f.eks. følgende fremgangsmåte:
I de ovennevnte formler er R<1> og R2 hver som angitt i det foregående og X er et halogenatom. Utgangsmaterialet kan særlig fremstilles ved at trietylfosfitt omsettes med et a-halogenert karboksylsyrederivat (XVII) . Når R<2> er en gruppe som er representert ved formelen -OR<8> hvori R<8> er som angitt i det foregående, kan utgangsmaterialet også fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
I de ovennevnte formler er R<1> og R8 hver som angitt i det foregående og X er et halogenatom.
Utgangsmaterialet kan spesielt lett syntetiseres ved alkyler-ing av en trietylfosfoneddiksyreester (XIX) med et alkylhalid i nærvær av en base (se J. Ord. Chem., 30, 2208, 1965).
I dette tilfellet anvendes et alkalimetallhydrid som natriumhydrid eller kaliumhydrid eller et alkalimetallalkoholat som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller tert-butoksykalium som basen. Foretrukne eksempler på løsningsmiddelet omfatter dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran og 1,2-dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen er fra 20 til 80°C, foretrukket fra 40 til 60°C.
2) I fremstillingsprosedyre 2 kan det anvendte utgangsmaterial (III') fremstilles ved f.eks. den følgende fremgangsmåte :
Utgangsmaterialet kan spesifikt fremstilles i henhold til den konvensjonelle metode ved hjelp av et halid som er representert ved den generelle formel (XXII) , hvori Ha^f er klor, brom, jod eller lignende, med et anion avledet fra et alkylmetall og med et formyleringsmiddel. Eksempler på alkylmetallet omfatter butyllitium, sec-butyllitium og LDA, mens formuler-ingsmiddelet omfatter dimetylformamid og N-metylformanilid. Eksempler på det anvendte løsningsmiddel omfatter eter, tetrahydrofuran og dimetoksyetan. Reaksjonstemperaturen er fra -80 til 0°C, foretrukket fra -60 til -30°C.
I forbindelsen (XXII) som anvendes som utgangsmaterial i den ovennevnte fremgangsmåte, kan en forbindelse hvori R<3> og R<4 >hver er en lavere alkoksygruppe og R<5> er en metylgruppe, X er en metoksymetyloksygruppe og Y er en alkoksygruppe, fremstilles f.eks. ved følgende fremgangsmåte: I de ovennevnte formler er R<13> og R<14> hver en lavere alkylgruppe .
En trialkyleter av gallussyre (XXIII) kan spesifikt oppvarmes i en eddiksyrekonsentrert hydrobromsyre-løsningsmiddelbanding for selektivt å spalte eterbindingen i 4-stillingen for fremstilling av en forbindelse som er representert med den generelle formel (XXIV).
Deretter reageres et passende alkylhalid med denne forbindelse i nærvær av en base for samtidig gjennomføring av foretering og forestering, med fremstilling av en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XXV). Et alkalimetallhydrid som natriumhydrid eller kaliumhydrid og et alkali-metallkarbonat som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat kan anvendes som basen.
Løsningsmiddelet er foretrukket dimetylformamid, dimetylacetamid, tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, og reaksjonstemperaturen er fra 30 til 80°C. Den ovennevnte forbindelse forsåpes med et alkali og bromeres deretter ved hjelp av en konvensjonell metode for fremstilling av en bromforbindelse (XXVII). Denne forbindelse kan omdannes til en fenolforbindelse (XXVIII) ved oppvarming av forbindelsen under tilbakeløp i nærvær av en katalytisk mengde av metallisk kobber i en vandig, konsentrert alkalioppløsning i henhold til metoden som er foreslått av Meyer et al. (se Chem. Ber.,89, 511, 1956).
En forbindelse som er representert ved den generelle formel (XXIX) kan fremstilles i henhold til metoden etter Minami et al. (se Chem. Pharm. Bull., 28 (5), 1648, 1980), d.v.s. ved at forbindelsen (XXVIII) reageres med en ester av en halogenkar-bonsyr-e som etylklorkarbonat eller isobutylkarbonat, i nærvær av en base for fremstilling av et blandet syreanhydrid, hvorpå det blandede syreanhydrid reduseres med natriumborhydrid eller litiumborhydrid for fremstilling av en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XXIX). Eksempler på den anvendte base omfatter organiske baser som trietylamin, pyridin og diisopropyletylamin, og uorganiske baser som natriumkarbonat og kaliumkarbonat. Tetrahydrofuran, eter, dioksan, dimetoksyetan eller lignende anvendes som løsnings-middel og reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 30°C.
Forbindelsen (XXIX) kan bromeres og metoksymetyleres ved hjelp av en konvensjonell metode for omdannelse til en tilsiktet forbindelse (XXXI). Bromeringen gjennomføres i et løsnings-middel som kloroform, benzen, metanol eller etylacetat ved en reaksjonstemperatur fra 0 til 30°C. Metoksymetyleringen gjennomføres ved at forbindelsen '(XXX) reageres med klormetyl-metyleter i et løsningsmiddel som dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon, tetrahydrofuran, dimetoksyetan, diklormetan eller toluen, i nærvær av et alkalimetallhydrid som natriumhydrid eller kaliumhydrid og en organisk base som diisopropyletylamin eller dimetylaminpyridin.
Bromforbindelsen (XXXI) som er fremstilt over kan formyleres ved hjelp av følgende vanlig anvendte metode for fremstilling av en formylforbindeIse (XXXII):
I de ovennevnte formler et R<13> og R<14> hver en lavere alkylgruppe .
I f remstillingsprosedyre 2, når R<3>, R<4> og R<5> i forbindelsen som er representert ved den generelle formel (III') hver er en lavere alkoksygruppe, X er en lavere alkoksygruppe og Y er en metoksymetyloksygruppe, kan forbindelsen også fremstilles ved hjelp av følgende fremgangsmåte:
I de ovennevnte formler er R<15> og R<16> hver en lavere alkylgruppe .
3,4,5-trialkoksyfenol (XXXIII) metoksymetyleres på samme måte som beskrevet over, og produktet behandles med et alkylmetall til å danne et anion som deretter reageres med et formyleringsmiddel for fremstilling av en formylforbindelse (XXXV). I dette tilfelle anvendes en eter, tetrahydrofuran eller lignende som reaksjonsløsningsmiddel, og reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 30°C. Formylforbindelsen (XXXV) underkastes en Baeyer-Villiger-reaksjon med en persyre for fremstilling av en 0-formylforbindelse. 0-formylforbindelsen hydrolyseres for fremstilling av en fenolforbindelse som alkyleres som sådan for fremstilling av en forbindelse som er representert ved den generelle formel (XXXVI). Eksempler på persyren som anvendes i Baeyer-Villiger-reaksjonen omfatter pereddiksyre, perbenzosyre og m-klorperbenzosyre. Diklormetan, kloroform, dikloretan o.s.v. er foretrukne som reak-sjonsløsningsmiddel og reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 20°C. Forbindelsen (XXXVI) kan lett omdannes til en
formylert forbindelse (XXXVII) ved reformylering av forbindelsen i henhold til den ovennevnte prosedyre.
Den foreliggende oppfinnelse vil nå beskrives mer detaljert ved hjelp av de følgende eksempler på farmakologiske forsøk for representative forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen.
Farmakologiske forsøk
Forsøk 1: Angående virkninger av D-galaktosamin (GalN)-indusert akutt hepatitt på rottemodell.
1) Prosedyrer
300 mg/kg GaIN ble injisert subkutant inn i en Fischer (F 344) hannrotte (omtrent 180 g) for å indusere akutt hepatitt. Hver forsøksforbindelse ble suspendert i en 0,5 % vandig metylcel-luloseoppløsning og tilført oralt i en dose på 100 mg/kg en time etter injeksjon av GalN.
Det ble tatt blodeprøver fra rottens halevene 48 timer etter injeksjon av GalN. Blodkoagulasjonstid ble målt med Hepaplastin-test (HPT) og samtidig ble GPT-aktivitet i plasmaet målt enzymatisk.
Prosent inhibering av GalN-indusert hepatitt for hver forsøks-forbindelse er vist i tabell 1.
2) Resultater
Resultatene er vist i tabell 1. Angående forbindelsene refe-reres det til tabellene 4 og 5.
Forsøk 2: Angående virkninger av propionibactrium acnes
(P. acnes)-lipopolysakkarid (LPS)-indusert fulminant hepatitt på mus.
1) Prosedyrer
1 mg/mus varmedrepte P. acnes ble injisert intravenøst inn i en fem uker gammel hannmus av typen Bålb/c og LPS ble ytterligere injisert intravenøst i en dose på 1 mikrogram/mus syv dager etter injeksjonen av P. acnes for å indusere fulminant hepatitt. Hver forsøksforbindelse ble suspendert i en 0,5 % metylcelluloseoppløsning og tilført oralt i en dose på
100 mg/kg 30 minutter før intravenøs injeksjon av LPS.
Graden av overlevelse og GPT-aktivitet i plasma for de over-levende mus ble bestemt 24 timer etter den intravenøse injeksjon av LPS. De av musene som var behandlet med hver forsøksforbindelse mot dødelighet og leverskade som var indusert med P. acnes er vist i tabell 2.
2) Resultater
Resultatene er gitt i tabell 2.
Som i tabell 1 tilsvarer forbindelsesnummer i tabell 2 dem i
tabellene 4 og 5.
FORSØKSEKSEMPEL 3
Toksisitetsforsok
Forbindelsen som er fremstilt i eksempel 4, forbindelse nr. 135 fremstilt i eksempel 11 og forbindelse nr. 140 fremstilt i eksempel 11, som vil beskrives nærmere i det etterfølgende, ble tilført oralt til en syv uker gammel hannrotte sic: SD i en uke (dose: 300 mg/jig) . Resultatet var at ingen forbindelse ble funnet å gi dødsfall.
Fra forsøkseksemplene 1 og 2 er det klart at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er meget anvendbare som terapeutiske midler for leversykdommer. Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare som et terapeutisk og forebyggende middel for forskjellige typer hepatopati i dyr og mennesker og kan spesifikt anvendes for behandling eller forebygging av f.eks. kronisk hepatitt, akutt hepatitt, toksisk hepatopati, virushepatitt, alkoholisk heptatitt, gulsott og cirrhose.
Det er videre klart ut fra forsøkseksempel 3, at forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har svært lav toksisitet, dvs. at de er meget sikre. I mange tilfeller må forbindelsene tilføres gjentatte ganger i en lang tidsperiode, alt avhengig av sykdommens natur. Også i dette henseende er forbindelsene fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse av stor viktighet.
Når forbindelsene fremstilt i henhold til den foreliggende oppfinnelse anvendes som et terapeutisk og forebyggende middel for leversykdommer kan de tilføres oralt i form av pulvere, granuler, kapsler, siruper, o.s.v., eller parenteralt i form av stikkpiller, injeksjoner, eksterne preparater og drypp. Dosen av forbindelsene vil variere avhengig av symptom, alder og type leversykdom, osv. Generelt kan forbindelsene tilføres i en dose på omtrent 0,1 til 1000 mg, foretrukket fra 2 til 500 mg, og enda mer foretrukket fra 5 til 150 mg pr. voksen person pr. døgn i en eller flere doser.
Farmasøytiske preparater fremstilles fra forbindelsene ved anvendelse av vanlig aksepterte bærere for farmasøytiske preparater og i henhold til konvensjonelle metoder.
Når et fast preparat for oral tilførsel fremstilles blandes den aktive bestanddel med en bærer og, om nødvendig, et bindemiddel, et oppløsningsmiddel, et smøremiddel, et fargestoff ,_et hjelpestoff, o.s.v., etterfulgt av fremstilling av
tabletter, belagte tabletter, granuler, pulvere og kapsler.
Eksempler på bærer omfatter laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd. Eksempler på bindemiddel omfatter polyvinylalkohol, polyvinyl-eter, etylcellulose, metylcellulose, akasie, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-cellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin. Eksempler på smøremiddel omfatter magnesiumstearat, talkum, polyetylengly-kol, silika og hydrogenert vegetabilsk olje. Ethvert fargestoff hvis tilsetning til farmasøytika er tillatt, kan anvendes som fargestoff. Eksempler på hjelpestoffer omfatter kakaopulver, mentol, aromatisk pulver, mentolpulver, borneol og pulverformet kanelbark. Det er en selvfølge at et sukker-belegg, et gelatinbelegg og, om nødvendig, passende andre belegg kan påføres på disse tabletter og granuler.
Ved fremstilling av injeksjoner tilsettes et pH-modifiserende middel, et buffermiddel, en stabilisator, et oppløseliggjør-ende middel o.s.v., til den aktive bestanddel etterfulgt av fremstilling av subkutane, intramuskulære og intrevenøse injeksjoner i henhold til vanlig anvendt metode.
I det etterfølgende skal det nå beskrives representative eksempler på forbindelser fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Da forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen har en dobbeltbinding, forventes de å være tilstede i form av cis- og transisomerer. I de etterfølgende eksempler er forbindelsene i form av en transisomer dersom annet ikke er angitt.
Sluttrinnet for fremstilling av de tilsiktede forbindelser er betegnet Eksempel, og trinnene med fremstilling av utgangsmaterialet som anvendes i Eksempelet vil beskrives som Undereksempel før Eksempelet.
De etterfølgende symboler i den kjemiske strukturformel har følgende betydninger: Me: metylgruppe
Et: etylgruppe
n-Pr: n-propylgruppe
MOMO: metoksymetyloksygruppe
iso-Pr: isopropylgruppe
Oet: oktylgruppe
UNDEREKSEMPEL 1
3,5-dietoksy-4-hydroksybenzosyre
100 g 3,4,5-trietoksybenzosyre ble oppløst i 150 ml av en 48 % vandig HBr-oppløsning og 300 ml eddiksyre, og den oppnådde oppløsning ble oppvarmet ved 100°C i to timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og det dannede presipitat ble separert ved filtrering og vasket med vann. Faststoffet ble rekrystallisert fra 1 if etanol for fremstilling av 50 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
UNDEREKSEMPEL 2
Metyl-3,5-dietoksy-4-metoksybenzoat
50 g 3>5-dietoksy-4-hydroksybenzosyre fremstilt i undereksempel 1 ble oppløst i 300 ml DMF, og 153 g kaliumkarbonat ble tilsatt. 41,3 ml jodmetan med romtemperatur ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i seks timer under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i isvann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert for fremstilling av 63 g av tittelforbindelsen i form av et urent produkt (hvitt faststoff).
• <1>H-NMR (CDC13) 6; 1.45 (t, J = 7 Hz, 6H),
3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7 Hz,
4H), 7.22 (s, 2H)
UNDEREKSEMPEL 3
3,5-dietoksy-4-metoksybenzosyre
63 g metyl-3,5-dietoksy-4-metoksybenzoat fremstilt i undereksempel 2 ble oppløst i 200 ml etanol og 80 ml vann og 44 g lut ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 70°C i to timer under omrøring, avkjølt og svakt surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormetan. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble deretter avdestillert for fremstilling av 48 g av tittelforbindelsen i form av et urent produkt (hvitt faststoff).
1 H-NMR ,CDC13, 6: !.„„ (t, , ^ (^
3-95 (s, 3H), 4.15 (q, j = 7 „2, 4H)< 36
(s, 2H)
UNDEREKSEMPEL 4
2-brom--3, 5-dietoksy-4-metoksybenzosyre
48 g 3,5-dietoksybenzosyre fremstilt i undereksempel 3 ble oppløst i 300 ml kloroform og 6 ml vann ble tilsatt. Deretter ble 13,4 ml brom tilsatt dråpevis over en periode på åtte timer under tilbakeløp i kloroform. Løsningsmiddelet ble konsentrert i vakuum for fremstilling av 68 g av tittelforbindelsen som et urent produkt (lysegult faststoff).
<*>H-NMR (CDC13) 6; 1.4 6 (t, J = 7 Hz, 3H), ;1.47 (t, J = 7 Hz, 3H) , 3.95 (s, 3H) , 4.08 ;(q, J = 7 Hz, 4H) , 7.34 (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 5 ;3,5-dietoksy-2-hydroksy-4-metoksybenzosyre ;68 g 2-brom-3,5-dietoksy-4-metoksybenzosyre som fremstilt i undereksempel 4 ble suspendert i 260 ml vann og 32 g lut og 0,88 g kobber ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 120°C i tre timer under omrøring, og deretter avkjølt. Karbon ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom Celite. Filtratet ble nøytralisert med 140 ml 6 N saltsyre og 1 t? kloroform ble tilsatt. Blandingen ble underkastet væske-væskeseparering. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og deretter konsentrert for fremstilling av 53 g av tittelforbindelsen i form av et urent produkt (okerfarget faststoff). ;. 'H-NMR (CDC13) 6; 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), ;1.43 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 4.02 ;(q,'-J 7 Hz, 2H) , 4.13 (q, J - 7 Hz, 2H), ;7. li- (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 6 ;2,4-dietoksy-3-metoksy-6-metylfenol ;53 g 3,5-dietoksy-2-hydroksy-3-metoksybenzosyre som fremstilt i undereksempel 5 og 45,5 g trietylamin ble oppløst i 400 ml THF, og 48,4 g etylklorkarbonat i 100 ml THF ble tilsatt dråpevis med avkjøling på is og under omrøring. Etter endt tilsetning ble de dannede krystaller separert ved filtrering og vasket med 100 ml THF. Modervæsken ble kombinert med vaskevæsken, og en 10 % vandig oppløsning av 30,3 g natriumborhydrid ble tilsatt til den oppnådde oppløsning under avkjøling på is og under omrøring. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i en time, nøytralisert med fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Konsentratet ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 95:5) for fremstilling av 40 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;<!>H-NMR (CDC13) 6; 1.38 (t, J = 7 Hz, 3H), ;1.40 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.84 ;(s, 3H), 3.98 (q, J = 7 Hz, 2H), 4.18 (q, ;J = 7 Hz, 2H), 5.45 (s, 1H), 6.39 (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 7 ;5-brom-2,4-dietoksy-3-metoksy-6-metylfenol ;40 g 2,4-dietoksy-3-metoksy-6-metylfenol som fremstilt i undereksempel 6 ble oppløst i 2 00 ml kloroform, og 10 ml brom ble tilsatt under avkjøling på is og omrøring. Isvann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og denne ble underkastet væske-væskeseparering. Den organiske fase ble vasket med en mettet saltoppløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert for fremstilling av 54 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul oljeaktig substans. ;<1>H-NMR (CDC13) <5; 1-38 (t, J = 7 Hz, 3H) , ;1.40 (t/ j = 7 Hz, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.87 ;(s, 3H) , 3.97 (q, J = 7 Hz, 2H) , 4 .16 ;(q, J = 7 Hz, 2H), 5.71 (br, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 8 ;5-brom-2,4-dietoksy-6-metyl-l-metoksymetyloksybenzen ;54 g 5-brom-2,4-dietoksy-3-metoksy-6-metylfenol som fremstilt i undereksempel 7 ble oppløst i 250 ml DMF, og 8,5 g natriumhydrid (55 % oljesuspensjon) ble tilsatt under avkjøling på is og med omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og ble på nytt avkjølt med is, og 17,1 g metoksy-metylklorid ble tilsatt dråpevis. Etter endt tilsetning ble blandingen ytterligere omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Isvann ble tilsatt og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, konsentrert og renset ved silika-gelkolqnnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 95:5) for fremstilling 43,6 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;<1>H-NMR (CDCI3) 6; 1.37 (t, J = 7 Hz, 3H), ;1-41 (t, J = 7 Hz, 3H) ,2.36 (s, 3H) , ;3-53 (s, 3H),3.88 (s, 3H), 4.02 (q, j = 7 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.04 ;(s, 2H) ;UNDEREKSEMPEL 9 ;2,4 -diet oksy- 3 -metoksy- 5 -metoksymetyloksy- 6-metylbenzaldehyd ;(utgangsforbindelse nr. 8) ;;43,6 g 5-brom-2,4-dietoksy-6-metyl-l-metoksymetyloksybenzen som fremstilt i undereksempel 8 ble oppløst i 220 ml THF, og 100 ml n-butyllitium (1,6 M n-heksanoppløsning) ble tilsatt dråpevis ved -70°C. Blandingen ble omrørt ved -40°C i 30 minutter, og 11,9 g dimetylformamid ble tilsatt dråpevis. Temperaturen i reaksjonsblandingen ble økt til romtemperatur og en vandig ammoniumkloridoppløsning ble tilsatt, etterfulgt av ekstrahering med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket, konsentrert og renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 90:10) for fremstilling av 19,2 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;'H-NMR; 1.4 0 (t, J = 7 Hz, 6H) , 2.4 9 (s, 3H), ;3-58 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.10 (q, J = 7 Hz, 2H); 4.18 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.01 ;(s, 2H), 10.37 (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 10 ;l-metoksymetyloksy-3/4,5-trimetoksyfenol ;25 g 3,4,5-trimetoksyfenol ble oppløst i 100 ml DMF, og 7,1 g natriumhydrid (55 % oljesuspensjon) ble tilsatt med avkjøling på is og under omrøring. Deretter ble 12,4 ml metoksymetyl-klorid tilsatt under avkjøling på is, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ;og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 85:15) for fremstilling av 30,4 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;UNDEREKSEMPEL 11 ;2-metoksymetyloksy-4,5,6-trimetoksybenzaldehyd ;(utgangsforbindelse nr. 9) ;;30,4 g l-metoksymetyloksy-3,4,5-trimetoksyfenol som fremstilt i undereksempel 10 ble oppløst i 250 ml vannfri eter, og 100 ml n-butyllitium (1,6 M n-heksanoppløsning) ble dråpevis tilsatt ved -20°C. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt ved romtemperatur i to timer, og 14,6 ml DMF ble tilsatt. 100 ml isvann ble tilsatt og blandingen ble ekstra- ;hert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 6:4) for fremstilling av 25,5 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul oljeaktig substans. ;'H-NMR; 3.48 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 ;(s, 3H), 3.92 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.50 ;(s, 1H), 10.22 (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 12 ;2-metoksymetyloksy-4,5,6-trimetoksyfenol ;12,8 g 2-metoksymetyloksy-4,5,6-trimetoksybenzaldehyd som fremstilt i undereksempel 11 ble oppløst i 100 ml diklormetan, og 8,7 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt ved romtemperatur og under omrøring. Blandingen ble oppvarmet med tilbakeløp i 3 0 minutter og avkjølt med is, og 100 ml av et mettet vandig natriumtiosulfatoppløsning ble tilsatt. De utfelte krystaller ble separert ved filtrering. Modervæsken ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble blandet med 50 ml etanol, 40 ml vann og 21,3 g kaliumhydroksyd, og blandingen ble omrørt i en time under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt inn i fortynnet saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmid-delet ble avdestillert for fremstilling av 11,5 g av tittelforbindelsen (lysegul oljeaktig) som et urent produkt. UNDEREKSEMPEL 13 l-metoksymetyloksy-2,3,4,5-tetrametoksybenzen ;11,5 g 2-metoksymetyloksy-4,5,6-trimetoksyfenol som fremstilt i undereksempel 12 og 23,0 g kaliumkarbonat ble suspendert i 100 ml DMF. Suspensjonen ble oppvarmet til 45°C under omrør-ing, og 5,2 ml jodmetan ble dråpevis tilsatt. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet i 30 minutter, avkjølt og separert ved filtrering. 1 =fi= vann ble tilsatt til modervæsken, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 85:15) for fremstilling av 6,2 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. NMR (CD03) 6; 3.52 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), ;3.82 (s, 6H), 3.94 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), ;6.50 (s, 1H) ;UNDEREKSEMPEL 14 ;2-metoksymetyloksy-3,4, 5, 6-tetrametoksybeiizaldehyd ;(utgangsforbindelse nr. 10) ;;6,2 g l-metoksymetyloksy-2,3,4,5-tetrametoksybenzen som fremstilt i undereksempel 13 ble oppløst i 50 ml vånnfri eter, og 18 ml n-butyllitium (1,6 M n-heksanoppløsning) ble tilsatt ;dråpevis ved -20°C og under omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved 0°C i 3 0 minutter ble temperaturen nedsatt til - 20°C og 3,5 ml DMF ble tilsatt dråpevis. Etter at 100 ml vann var tilsatt ble blandingen ekstrahert med etylacetat, og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfritt ;magnesiumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 7:3) for fremstilling av 5,6 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul oljeaktig substans. ;'H-NMR (6); 3.56 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), ;3.86 (s, 3H) , 3.90 (s, 3H) , 4.02 (s, 3H), ;5.12 (s, 2H), 10.06 (s, 1H) ;De etterfølgende utgangsforbindelser (1) til (7) ble fremstilt på samme måte som i undereksemplene 2 til 9. Spektraldata for forbindelsene er gitt i den etterfølgende tabell 3. ;EKSEMPEL 1 Etyl (E)-3- [5- (6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy) - feny1]-2-nony1-2-propenoat ;0,6 g natriumhydrid (60 % oljesuspensjon) ble suspendert i 5 ml DMF, og 8,8 g etyldietylfosfono-2-undekanoat ble tilsatt dråpevis til suspensjonen. Etter at reaksjonsblandingen ble homogen, ble 2,7 g 5-metoksymetyloksy-6-metyl-2,3,4-trimetok-sybenzaldehyd (forbindelse nr. 1) fremstilt på samme måte som i undereksemplene 1 til 9 tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter endt tilsetning ble blandingen oppvarmet til 60 til 70°C i en time, helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. ;Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset med silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan: etylacetat = 95:5) for fremstilling av 3,9 g av tittelforbindelsen. ;<!>H-NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.00-1.50 ;(n, 14H), 1.36 (t, J = 7 Hz, 3H), 2.08 (s, 3H), ;2.00-2.25 (m, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), ;3.88 (s, 6H), 4.24 (q, J = 7 Hz, 2H), 5.04 ;(s, 2H), 7.33 (s, 1H) ;Forbindelser nr. 1 til 8 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 1. ;EKSEMPEL 2 ;(E) -3- [5- (6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy) f enyl] - 2-nonyl-2-propensyre ;;3,9 g etyl (E)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2 , 3 , 4-trimetoksy) fenyl]-2-nonyl-2-propenoat som fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i 30 ml etanol og 5 ml vann, og 1,7 g natriumhydroksyd ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i en time med tilbakeløp, avkjølt og ekstrahert med n-heksan, og den vandige fase ble surgjort med 1 N fortynnet saltsyre. Det ble gjenn-omført ekstråksjon med diklormetan, og den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert for fremstilling av 3,6 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;'H-NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz", 3H), 1.01-1.59 ;(m, 14H), 2.00-2.28 (m, 2H) , 2.10 (s, 3H) , ;3-59 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.88 (s, 6H), ;5-04 (s, 2H), 7.50 (s. 1H) ;Forbindelsene nr. 9 til 16 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 2. ;EKSEMPEL 3 ;(E)-3-[5-(l-hydroksy-6-metyl-2,3,4-trimetoksy)fenyl]-2-nonyl-2-propensyre ;;3,6 g (E)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy)-fenyl]-2-nonyl-2-propensyre som fremstilt i eksempel 2 ble oppløst i 30 ml aceton og 7 ml 6 N saltsyre, og den oppnådde oppløsning ble oppvarmet ved 70°C i en time under omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og 100 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med diklormetan og den organiske fase ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til å gi 3,4 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans. ;'H-NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.01-1.60 ;(m, 14H), 2.01-2.32 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), ;3.68 (s, 3H) , 3.89 (s, 3H) , 3.97 (s, 3H) ;7.57 (s, 1H) ;Forbindelsene nr. 17 til 122 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 3. ;EKSEMPEL 4 ;(E)-3-[5-(2,3-dimetoksy-6-metyl-l,4-benzokinoyl)]-2-nonyl-2-propensyre ;;3,4 g (E)-3-[5-(l-hydroksy-6-metyl-2,3,4-trimetoksy)fenyl]-2-nonyl-2-propensyre som fremstilt i eksempel 3 ble oppløst i 100 ml etylacetat og 3,4 g jernkloridheksahydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i to timer og 200 ml vann ble tilsatt. Den oppnådde blanding ble separert i to flytende faser og den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan:metanol = 95:5) og rekry ;stallisert fra n-heksan til å gi 2,9 g av tittelforbindelsen i form av et oransje faststoff. ;Smp.: 68°C. ;'H-NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.02-1.60 ;(m, 14H), 1.96 (d, J = 2 Hz, 3H), 2.01-2.22 ;i™* 2H) , 3.99 (s, 3H) , 4.01 (s, 3H) , 7.20
(bs, 1H)
Forbindelsene nr. 128 til 233 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 4.
UNDEREKSEMPEL 15
N-[(E)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy)-fenyl ] - 2 -nonyl - 2 -propenoyl ] mor f ol in
1,0 g (E)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2 , 3-, 4-trimetoksy) - fenyl]-2-nonyl-2-propensyre som fremstilt i eksempel 2 og 1,0 ml trietylamin ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, og 0,45 ml dietylfosfonsyreklorid ble dråpevis tilsatt under avkjøling på is og med omrøring. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 30 minutter ble en 1,0 ml morfolin tilsatt og blandingen ble omrørt som sådan i to timer. Vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen og.denne ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmid-delet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 3:2) for fremstilling av 0,93 g av tittelforbindelsen i form av en fargeløs oljeaktig substans.
1H -NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H),
1-00-1.50 (m, 14H), 2.12 (s, 3H), 2.00-2.20
(m, 2H) , 3.50-3.80 (rn, 8H) , 3.56 (s, 3H) ,
3-68 (s, 3H) ,3.88 (s, 6H) ,5.04 (s, 2H) ,
6-12 (s, 1H)
UNDEREKSEMPEL 16
N-[(E)-3-[5-(2,3-dimetoksy-6-metyl-l,4-benzokinoyl)]-2-nonyl-2-propenoyl]morfolin
0,93 g N-[(E)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy) fenyl]-2-nonyl-2-propenoyl]morfolin som fremstilt i underksempel 15 ble oppløst i 10 ml etylacetat, og 10 g jernkloridheksahydrat ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i åtte timer og 100 ml vann ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 1:2) for fremstilling av 0,75 g av tittelforbindelsen i form av en oransje oljeaktig substans.
'H-NMR (6): 0.86 (t, J = 6 Hz, 3H), 1.00-1.50
(m, 14H), 1.94 (q, J = 2 Hz, 3H), 2.00-2.20
(m/ 2H), 3.50-3.80 (m, 8H), 3.96 (s, 3H),
3.98 (s, 3H), 5,88 (bs, 1H)
Forbindelsene nr. 234 til 240 ble fremstilt på samme måte som i undereksempel 16.
EKSEMPEL 5
(E)-3-[5-(2,3-dimetoksy-6-metyl-1,4-benzokinoyl)]-2-(3-metyl-sulfoksyl)propyl-2-propensyre
1,8 g (E)-3-[5-(2,3-dimetoksy-6-metyl-1,4-benzokinoyl)]-2-(3-mety1sulfinyl)propyl-2-propensyre (forbindelse nr. 180) fremstilt på samme måte som i eksemplene 1 til 4 ble oppløst i 50 ml diklormetan. Den oppnådde oppløsning ble avkjølt ved - 30°C, og 1,0 g m-klorperbenzosyre ble tilsatt i små porsjoner under omrøring. Blandingen ble omrørt ved -30°C i ytterligere 30 min. og vann ble tilsatt. Den organiske fase ble vasket med vann "og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: diklormetan: metanol = 90:10) for fremstilling av 1,5 g av tittelforbindelsen i form av et oransje faststoff. <l>H-NMR (6): 1.60-1.85 (m, 2H) , 1.94 (s, 3H) , 1.90-2.60 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.96 (s , 3H) , 7.10 (s, 1H) EKSEMPEL 6 (E)-3-[5-(3-etoksy-2-metoksy-6-metyl-l,4-hydrokinoyl)]-2-cykloheksylmetyl-2-propensyre
1,0 g (E)-3-[5-(3-etoksy-2-metoksy-6-metyl-l,4-benzokinoyl) ]-2-cykloheksylmetyl-2-propensyre (forbindelse mr. 156 fremstilt på samme måte som i eksemplene 1 til 4 ble oppløst i 50 ml etylacetat, og 10 g natriumhydrosulfitt i 100 ml vann ble tilsatt. Blandingen ble overført til en skilletrakt og rystet kraftig. Faseseparering var gjennomført når en rød organisk fase ble fargeløs. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumfulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert til å gi 1,0 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
'H-NMR (6): 0.40-1.86 (m, 11H), 1-38 (t,
J = 7 Hz, 3H) , 2.08 (s, 3H), 2.01-2.17 (m, 2H) ,
3.86 (s, 3H) , 4.06 (q, J = 7 Hz, 2H) , 7.56
(s, 1H)
Forbindelsene nr. 123 til 12 6 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 6.
EKSEMPEL 7
Etyl(E)-3-[5-(3-etoksy-2-metoksy-6-metyl-l,4-benzokinoyl)]-2-cykloheksylmetyl-2 -propenoat
2,0 g etyl(E)-3-[5-(2,4-dimetoksy-3-etoksy-l-metoksymetyloksy-6-metyl)fenyl]-2-cykloheksylmetyl-2-propenoat (forbindelse nr. 121) fremstilt på samme måte som i eksempel 1, ble oppløst i 50 ml e_tylacetat, og 20 g jernkloridheksahydrat ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i ti timer, ble 100 ml etylacetat og 100 ml vann tilsatt, og den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble
renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan: etylacetat = 9:1) til å gi 1,4 g av tittelforbindelsen som en oransje oljeaktig substans.
'H-NMR (6): 0.51-1.83 (m, 11H), 1.33 (t,
J = 7 Hz, 3H), 1.37 (t, J - 7 Hz, 3H),
1.93 (d, J = 2 Hz, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H),
4.04 (s, 3H), 4.20 (q, J - 7 Hz, 2H), 4.23
(q, J = 7 Hz, 2H), 7.17 (bs, 1H)
Forbindelse nr. 241 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 7.
EKSEMPEL 8
(E)-3-[5-(1,4-diacetoksy-3-etoksy-2-metoksy-6-metyl)fenyl]-2-cykloheksylmetyl-2-propensyre
1,0 g (E)-3-[5-(3-etoksy-2-metoksy-6-metyl-l,4-hydrokinoyl) ]-2-cykloheksylmetyl-2-propensyre som fremstilt i eksempel 6 ble oppløst i 10 ml pyridin, og 2 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i en time ble det tilsatt isvann og blandingen ble omrørt i 30 minutter, svakt surgjort med 6 N saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmiddelet ble avdestillert og resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform:etanol = 95:5) for fremstilling av 1,2 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul amorf substans.
<1>H-NMR (6): 0.40-1.86 (m, UH), 1.31 (t,
J - 7 Hz, 3H), 1-98 (s, 3H), 2.01-2.17 (m, 2H),
2.23 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H) , 3.86 (s, 3H) ,
4.04 (q, J = 7 Hz, 2H), 7.39 (bs, 1H)
Forbindelse nr. 127 ble fremstilt på samme måte som i eksempel 8.
EKSEMPEL 9
Etyl(Z)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy)-fenyl]-2-fenyl-2-propenoat
0,69 g natriumhydrid (60 % oljesuspensjon) ble suspendert i 15 ml DMF og 7,0 g etyldietylfosfono-2-fenylacetat ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var blitt homogen, ble 3,15 g 5-metoksymetyloksy-6-metyl-2,3,4-trimetoksybenzaldehyd (forbindelse nr. 1) tilsatt dråpevis ved romtemperatur og reaksjonen fikk fortsette ved 150°C i fem timer. Reaksjonsblandingen ble helt inn i isvann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmiddelet ble avdestillert. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (elueringsmiddel: n-heksan:etylacetat = 90:10), idet det først ble oppnådd 1,8 g av E-isomeren og deretter 1,0 g av den tilsiktede Z-isomer i form av en fargeløs olje.
<1>N-NMR (6): 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.17
(s,.-3H), 3.56 (s, 3H) , 3.69 (s, 3H), 3.86
(s, 6H), 4.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 5.01
(s, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.11-7.53 (m, 5H)
EKSEMPEL 10
(Z)-3-[5-(l-hydroksy-6-metyl-2,3,4-trimetoksy)fenyl]-2-fenyl-2-propensyre
1 g etyl(Z)-3-[5-(6-metyl-l-metoksymetyloksy-2,3,4-trimetoksy) fenyl]-2-fenyl-2-propenoat som fremstilt i eksempel 9 ble hydrolysert med natriumhydroksyd på samme måte som i eksempel 2 og deretter demetoksymetylert i aceton/6 N saltsyre på samme måte som i eksempel 3 for fremstilling av 0,5 g av tittelforbindelsen i form av et hvitt faststoff.
'H-NMR (6): 2.14 (s, 3H), 3.70 (s, 3H),
3.85 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 6.90 (s, 1H),
7.17-7.57 (m, 5H)
EKSEMPEL 11
Forbindelsene som er angitt i de etterfølgende tabeller 4 og 5 ble fremstilt i overensstemmelse med de metoder som er beskrevet i eksemplene 1 til 10.
Hydrokinonforbindelser (forbindelse nr. 1 til 12 7) og kinon-forbindelser (forbindelse nr. 128 til 241) er henholdsvis angitt i tabellene 4 og 5.

Claims (1)

  1. Analogifremgansmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat og farmakologisk tålbare salter derav, og med den generelle formel (I):
    hvori A er en gruppe med formelen: (hvori R<3>, R4 og R<5> som er like eller forskjellige hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe) , eller en gruppe med formelen:
    (hvori R<3>, R<4> og R5 som er like eller forskjellige er hver et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, X og Y som er like eller forskjellige er hver en hydroksylgruppe, en gruppe med formelen ( OCH2 )n OR<6> (hvori n er 0 eller 1 og R<6> er en lavere alkylgruppe), eller en lavere alkanoylgruppe),
    R<1> er en alkylgruppe med fra 2 til 20 karbonatomer, en cykloalkylgruppe eller en cykloalkylalkylgruppe med fra 3 til 10 karbonatomer, en alkenylgruppe eller en alkynylgruppe med fra 2 til 20 karbonatomer, en fenylgruppe, en fenyl-lavere-alkyl-eller fenoksy -lavere-alkylgruppe som eventuelt er substituert med halogen, karboksy, cyano, trifluormetyl, lavere alkoksy eller lavere alkyltio, en gruppe med formelen( CH2 )p CN (hvori p er et helt tall fra 1 til 10), en tetrahydropyranyl-lavere-alkyl-, tienyl- lavere-alkyl-,tiazolyl-lavere-alkyl- eller pyridinyl-lavere- alkylgruppe som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller hydrosy, en gruppe med formelen ( CH2 )q B {hvori q er et helt tall fra 1 til 6 og B er en gruppe med formelen:
    (hvori r er 0 eller et helt tall 1 eller 2, R<7> er en lavere alkylgruppe, en cykloalkylgruppe med opptil 8 karbonatomer eller en fenylgruppe eller en fenyl-lavere-alkylgruppe),
    R<2> er en gruppe med formelen -OR<8> (hvori R<8> er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe), eller en gruppe med formelen:
    (hvori R<9> og R<10> som er like eller forskjellige hver er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en hydroksy-lavere-alkylgruppe eller en fenylgruppe som er substituert med lavere alkoksy eller en tiazolylgruppe, eller R<9> og R<10> kan kombineres med hverandre til å danne en piperidinring sammen med et nitrogenatom bundet dertil som kan være substituert med en hydroksygruppe),
    karakterisert ved at a) en forbindelse med generell formel (III')
    hvor R<3>, R<4>, R<5>, X og Y er som angitt over, omsettes med en forbindelse med generell formel (IV)
    hvor R<1> og R<2> er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (II)
    hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, X og Y er som angitt over, og om ønsket oksyderes en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor substituentene er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (III)
    hvor R<1>, R<2>, R<3>, R4 og R<5> er som angitt over, eller omvendt reduseres en forbindelse med nevnte generelle formel (III) hvor substituentene er som angitt over, til å gi en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor substituentene er som angitt over, eller om ønsket hydrolyseres en forbindelse med nevnte generelle formel (II) hvor R2 er -OR<8> hvor R<8> er lavere alkyl og de øvrige substituenter er som angitt over, til den tilsvarende karboksylsyre, eller b) en- forbindelse med generell formel (VI)
    hvor R1, R<3>, R<4> og R<5> er som angitt over og R<12> er en lavere alkylgruppe, demetoksyleres til å gi en forbindelse med generell formel (VII)
    hvor R<1>, R<3>, R<4>, R5 og R<12> er som angitt over, og om ønsket oksyderes forbindelsen med generell formel (VII) til å gi en forbindelse med generell formel (VIII)
    hvor R<1>, R<3>, R<4> og R5 er som angitt over, eller c) en forbindelse med generell formel (V)
    hvor R1, R<3>, R<4>, R5 og R<12> er som angitt over og R<11> er en lavere alkylgruppe, oksyderes til å gi en forbindelse med generell formel (VIII')
    hvor R<1>, R<3>, R4, R5 og R11 er som angitt over, eller d) en forbindelse med generell formel (IX)
    hvor A og R<1> er som angitt over, omsettes med en forbindelse med generell formel (X)
    hvor R<9> og R<10> er som angitt over, til å gi en forbindelse med generell formel (XI)
    hvor A, R<1>, R<9> og R<10> er som angitt over, og om ønsket oksyderes eller reduseres det oppnådde hydrokinonderivat eller kinonderivat til det tilsvarende kinonderivat eller hydrokinonderivat, eller
    idet de oppnådde forbindelser om ønsket omdannes til de tilsvarende syreaddisjonssalter derav.
NO903909A 1989-09-11 1990-09-07 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat NO174292C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP23276189 1989-09-11

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO903909D0 NO903909D0 (no) 1990-09-07
NO903909L NO903909L (no) 1991-03-12
NO174292B true NO174292B (no) 1994-01-03
NO174292C NO174292C (no) 1994-04-13

Family

ID=16944337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO903909A NO174292C (no) 1989-09-11 1990-09-07 Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat

Country Status (22)

Country Link
US (2) US5210239A (no)
EP (1) EP0419905B1 (no)
JP (1) JP2919030B2 (no)
KR (1) KR920005815B1 (no)
CN (1) CN1031992C (no)
AT (1) ATE133156T1 (no)
AU (1) AU637138B2 (no)
CA (1) CA2024479C (no)
DD (1) DD299637A5 (no)
DE (1) DE69024896T2 (no)
DK (1) DK0419905T3 (no)
ES (1) ES2082811T3 (no)
FI (1) FI102273B (no)
GR (1) GR3019614T3 (no)
HU (1) HU208105B (no)
IE (1) IE903241A1 (no)
MX (1) MXPA95001266A (no)
NO (1) NO174292C (no)
NZ (1) NZ235193A (no)
PT (1) PT95266B (no)
RU (2) RU2001904C1 (no)
ZA (1) ZA907179B (no)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5329010A (en) * 1991-03-11 1994-07-12 Eisai Co., Ltd. Quinone derivatives
JPH08510057A (ja) * 1993-11-04 1996-10-22 デイド、インターナショナル、インコーポレイテッド 血液凝固の活性化部分トロンボプラスチン時間テストのための活性化剤成分としての及び血液凝固障害の検出のためのテトラヒドロキシキノン類
IL111613A0 (en) * 1993-11-12 1995-01-24 Rhone Poulenc Rorer Ltd Substituted phenyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0801949A1 (en) * 1996-04-15 1997-10-22 Eisai Co., Ltd. Hypoglycemic quinone derivative
EP0813866A3 (en) * 1996-06-17 1999-01-20 Eisai Co., Ltd. Therapeutic agent for joint diseases
US6649587B1 (en) 1999-04-30 2003-11-18 Slil Biomedical Corporation Polyamine analog conjugates and quinone conjugates as therapies for cancers and prostate diseases
BR0010700A (pt) * 1999-04-30 2002-02-13 Slil Biomedical Corp Conjugados análogos de poliamina e conjugados de quinona como terapias para cânceres e doenças na próstata
US6482943B1 (en) 1999-04-30 2002-11-19 Slil Biomedical Corporation Quinones as disease therapies
BR0114701A (pt) 2000-10-26 2003-11-18 Fournier Lab Ireland Ltd Combinação de fenofibrato e coenzima q 10 para tratamento de disfunção endotelial
AU2002235126A1 (en) * 2000-11-08 2002-05-21 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
KR100836207B1 (ko) * 2001-01-18 2008-06-09 웰리켐 바이오 테크 인크. 면역 질환 치료용의 신규한 1,2-디페닐에텐 유도체
US6495719B2 (en) * 2001-03-27 2002-12-17 Circagen Pharmaceutical Histone deacetylase inhibitors
US7842727B2 (en) * 2001-03-27 2010-11-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7312247B2 (en) 2001-03-27 2007-12-25 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
US7314953B2 (en) * 2001-03-27 2008-01-01 Errant Gene Therapeutics, Llc Treatment of lung cells with histone deacetylase inhibitors
US8026280B2 (en) 2001-03-27 2011-09-27 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
CA2486303C (en) * 2002-05-22 2013-04-30 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors based on alpha-ketoepoxide compounds
CA2583700A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
US8614228B2 (en) 2004-08-11 2013-12-24 Arqule, Inc. Quinone prodrug compositions and methods of use
CA2587013A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Errant Gene Therapeutics, Llc Histone deacetylase inhibitors
EP2564843B1 (en) * 2005-06-01 2018-12-26 Bioelectron Technology Corporation Redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
LT1933821T (lt) * 2005-09-15 2020-11-10 Ptc Therapeutics, Inc. Šoninės grandinės variantai redoks aktyviųjų terapijos priemonių, skirtų mitochondrinių ligų ir kitokių būklių gydymui ir energijos biologinių žymenų moduliavimui
US9278085B2 (en) 2006-02-22 2016-03-08 Edison Pharmaceuticals, Inc. Side-chain variants of redox-active therapeutics for treatment of mitochondrial diseases and other conditions and modulation of energy biomarkers
TWI401081B (zh) * 2007-04-30 2013-07-11 Arqule Inc 苯醌化合物的羥基磺酸鹽及其用途
CA2700274C (en) 2007-09-26 2017-08-22 Indiana University Research And Technology Corporation Quinone derivatives, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US11331294B2 (en) 2007-09-26 2022-05-17 Indiana University Research And Technology Corporation Benzoquinone derivative E3330 in combination with chemotherapeutic agents for the treatment of bladder cancer
JP2012502064A (ja) 2008-09-10 2012-01-26 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化還元活性治療剤を用いての広汎性発達障害の処置
CN103781753B (zh) 2011-05-26 2016-08-17 印第安纳大学研究及科技有限公司 用于治疗ape1介导的疾病的醌化合物
WO2012167122A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Indiana University Research And Technology Corporation Compounds, compositions and methods for treating oxidative dna damage disorders
EP2913321B1 (en) * 2014-02-27 2021-07-21 Emerald Health Pharmaceuticals Inc. Novel cannabigerol derivatives
WO2016186853A1 (en) 2015-05-21 2016-11-24 Indiana University Research & Technology Corporation Methods of targeting ape1/ref-1 to inhibit hypoxia signaling genes
US10703701B2 (en) 2015-12-17 2020-07-07 Ptc Therapeutics, Inc. Fluoroalkyl, fluoroalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy, alkoxy, and amine 1,4-benzoquinone derivatives for treatment of oxidative stress disorders
CA3090766A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Indiana University Research And Technology Corporation Targeting ocular diseases with novel ape1/ref-1 inhibitors
KR102013574B1 (ko) * 2018-10-25 2019-08-23 주식회사 바이오톡스텍 하이드로퀴논 유도체를 포함하는 비만 또는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN113613644A (zh) 2018-12-17 2021-11-05 印第安纳大学研究与技术公司 胃肠疾病及其症状的治疗
CN112694393B (zh) * 2020-12-25 2022-06-17 浙江神洲药业有限公司 一种再生四氯苯醌的制备方法
KR102678127B1 (ko) * 2021-07-22 2024-06-25 경희대학교 산학협력단 신규한 퀴논 유도체

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4808339A (en) * 1982-04-13 1989-02-28 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzoquinone derivatives
JPS58177934A (ja) * 1982-04-13 1983-10-18 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾキノン誘導体
JP2832979B2 (ja) * 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
US5286750A (en) * 1989-10-11 1994-02-15 Basf Aktiengesellschaft Phenylacetic acid derivatives and fungicides containing them

Also Published As

Publication number Publication date
ZA907179B (en) 1991-08-28
CA2024479C (en) 1997-12-30
DD299637A5 (de) 1992-04-30
PT95266B (pt) 1997-06-30
FI102273B1 (fi) 1998-11-13
GR3019614T3 (en) 1996-07-31
AU637138B2 (en) 1993-05-20
MXPA95001266A (es) 2004-08-17
ES2082811T3 (es) 1996-04-01
HUT54612A (en) 1991-03-28
FI904206A0 (fi) 1990-08-24
NZ235193A (en) 1992-04-28
US5210239A (en) 1993-05-11
JP2919030B2 (ja) 1999-07-12
RU2001904C1 (ru) 1993-10-30
CN1031992C (zh) 1996-06-12
DE69024896D1 (de) 1996-02-29
EP0419905A2 (en) 1991-04-03
KR910006200A (ko) 1991-04-27
NO903909D0 (no) 1990-09-07
ATE133156T1 (de) 1996-02-15
EP0419905B1 (en) 1996-01-17
RU2049771C1 (ru) 1995-12-10
CN1050182A (zh) 1991-03-27
PT95266A (pt) 1991-05-22
US5385942A (en) 1995-01-31
DE69024896T2 (de) 1996-06-13
DK0419905T3 (da) 1996-05-06
IE903241A1 (en) 1991-03-27
JPH03188042A (ja) 1991-08-16
NO903909L (no) 1991-03-12
FI102273B (fi) 1998-11-13
KR920005815B1 (ko) 1992-07-20
AU6225890A (en) 1991-03-14
CA2024479A1 (en) 1991-03-12
NO174292C (no) 1994-04-13
EP0419905A3 (en) 1992-06-24
HU208105B (en) 1993-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174292B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt kinonderivat
US4452813A (en) Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JP4607331B2 (ja) ベンゾピランおよびベンツオキセピン、それらを含む医薬組成物および製造方法
US20090306197A1 (en) Substituted Chromanol Derivatives and Their Use
Arai et al. Asymmetric Diels–Alder reaction of optically active α-(2-exo-hydroxy-10-bornyl) sulfinylmaleimides and its application to optically active 5-functionalised pyrrolines via retro-Diels–Alder reaction
US6258829B1 (en) Cycloalka[b]pyridine-3-carbonylguanidine derivatives, process for producing the same, and drugs containing the same
US5830902A (en) Quinuclidine derivative having tricyclic hetero condensed ring
NO178147B (no) Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav
Casy et al. Diastereoisomeric esters of 1, 2-dimethyl-4-phenylpiperidin-4-ol and related compounds
WO2022134261A1 (zh) 胆绿素类化合物及其制备方法和用途
NO301274B1 (no) Benzotiazolderivater, deres anvendelse, og farmakologiske preparater omfattende slike
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US4709048A (en) Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives
US4898952A (en) Regioselective synthesis of a 1,5-disubstituted pyrazole
Bollinger et al. (Benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2‐b] thiophen‐4‐ylidene) acetic Acids: Novel Non‐ulcerogenic Antiinflammatory Agents
PT94775A (pt) Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3442903A (en) Certain aminopropylidenebenzo(5,6)cyclohepta(1,2-d)thiazoles
CN112624953B (zh) 胆绿素或其衍生物的制备方法
US3531491A (en) Certain 6-hexanoyl or 6-(1-hydroxyhexyl)bicyclo(2.2.1)hept - 2 - ene - 5 - carboxylic acids,esters thereof and 5-ylketones
EP1458686A1 (en) Benzocyclodecane derivatives with antitumor activity
JPS60142976A (ja) イソクマリン誘導体
US4254116A (en) 5H-[1]Benzopyrano[3,4-d]pyridines
TW420661B (en) Preparation of lignan analogues
KR810001936B1 (ko) 항안드로겐 화합물의 제조방법
JPH02108684A (ja) ベンゾピラン誘導体の製造法