PT94775A - Processo para a preparacao de derivados de isotiazol substutuidos e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DE ISOTIAZOL E DE ISOXAZOL SUBSTITUÍDOS E DE COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTE'mb A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos. Mais particularmente, a presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos de fórmula geral

J

i na qual A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por OC e j5 , representa um grupo de fórmula geral -2/ R9 Rg

J e a linha a traço interrompido representa a ligação dupla existentes nos casos (i) e (iii); e n representa o ou o inteiro 1, 2 ou 3, um dos símbolos e Rg representa um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi, ariloxi, azido, ciano ou al-quiltio, R^, Rg, Rg e R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, no caso de representar um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e n representar o inteiro 1, os símbolos R4 e Rg, em conjunto, podem representar uma ligação carbono-carbono ou, no caso de Rg representar um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo, os símbolos Rg e R^ em conjunto podem representar uma ligação carbono-carbono, Rg representa um átomo de halogéneo

ou um grupo alquilo, halogenoalquilo ou alcoxi e Rg representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo, ou um grupo alquilo ou alcoxi, e refere-se aos sais de bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R£ representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos e os sais referidos antes são novos. Possuem valiosas propriedades farmacológicas e podem ser utilizados para o tratamento de doenças. Em particular, são eficazes como modula-dores dos estados inflamatórios induzidos pela citocina, tais como a artrite reumatóide, as doenças respiratórias inflamatórias, as doenças inflamatórias dos intestinos, choque e inflamação asso ciada à isquémia, e podem ser utilizados para o tratamento desses estados patológicos. São objecto da presente invenção os compostos de fórmula geral I e os seus sais referidos antes, de per se, e para utilização como substâncias terapeuticamente activas, um processo para a preparação dos referidos compostos e sais, os novos compostos intermédios utilizados no referido processo, os medicamentos que contêm um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais referidos antes e a utilização de compostos de fórmula geral I ou dos seus sais referidos antes para o tratamento de doenças e para a preparação de medicamentos para o tratamento da artrite reumatói-de, das doenças respiratórias e inflamatórias, das doenças infla- Â4- / \ matdrias dos intestinos, de estados de choque e inflamatórios associados a isquémia.

Tal como agora utilizado, o termo "alquilo" significa um grupo alquilo, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6, de preferência 1 a 4, átomos de carbono, tais como os grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pen-tilo e hexilo. 0 termo "halogenoalquilo" significa um grupo alquilo, conforme definido antes, no qual um ou mais átomos de hidrogénio são substituídos por átomos de halogéneo (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo), indicando-se como exemplos desses grupos halogenoalquilo os grupos clorometilo, trifluorometilo e semelhantes. 0 termo "alcoxi", isolado ou em combinação tal como sucede com o termo "alcoxicarbonilo", significa um grupo alcoxi, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6, de preferência 1 a 4, átomos de carbono, sendo exemplos desses grupos alcoxi os grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi e semelhantes, e sendo exemplos dos grupos alcoxicarbonilo, os grupos metoxicarbo-nilo, etoxicarbonilo e semelhantes. 0 termo "alquiltio" significa um grupo alquiltio, de cadeia linear ou ramificada, com 1 a 6, de preferência 1 a 4, átomos de carbono tais como os grupos metiltio, etiltio e semelhantes. 0 termo "ariloxi" significa um grupo feno-xi ou naftiloxi, que comporta facultativamente um ou mais substi-tuintes seleccionados entre átomos de halogéneo ou entre grupos alquilo e alcoxi, indicando-se como exemplo desses grupos ariloxi os grupos fenoxi, 2-naftiloxi, 4-clorofenoxi, p-toliloxi e semelhantes . 5- / / (·'

Os compostos de fórmula geral I contêm pelo menos um átomo de carbono assimétrico e, consoante o número desses átomos de carbono presentes, podem ocorrer como enantiómeros opticamente activos, como diastereómeros ou como misturas, por exemplo, como misturas racémicas. Além disso, conforme o significado dos símbolos Rg, R^, Rg, Rg e Ry, os compostos podem ocorrer sob a forma de isómeros com a configuração cis e trans ou das suas misturas. A presente invenção engloba no seu âmbito todas estas formas.

Na fórmula geral I anterior, o símbolo A em conjunto com os dois átomos de carbono designados por q( eβ representa, de preferência, um grupo de fórmula (i). 0 símbolo n representa de preferência, zero ou 1. De preferência, um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio. 0 símbolo Rg representa, de preferência, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio, especialmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, metoxi ou metil-tio. De preferência, os símbolos R^, Rg, Rg e Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio, no caso de Rg representar um grupo carboxi, Rg e Ry, em conjunto, representam uma ligação carbono-carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, especialmente um grupo etilo. De preferência, Rg representa um átomo de halogéneo, especialmente um átomo de cloro ou um grupo alcoxi, especialmente um grupo metoxi, e Rg representa um átomo de hidrogénio.

Os compostos especialmente preferidos de fórmula geral I

referida antes são os seguintes: ácido ( + )-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept-/“cj7-isoxazol-6-carboxílico, ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7, 8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/*d^-iso-xazol-7-carboxílico, ácido endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6 ,6 a-tetra-hidro-4H-ciclopropa -/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, ácido trans-3-(4-clorofenil)5,6,7,8-tetra-hidro-4-metoxi-4H--ciclo-hept/"d7 isoxazol-7-carboxílico, ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-metil-4H--ciclo-hept/fdjisoxazol-7-carboxílico e ácido endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H--ciclopropa^g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico.

De acordo com o processo proporcionado pela presente invenção, os compostos de fórmula geral I definida antes e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, obtidos por adição de bases, são preparados do modo seguinte: (a) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por d e p, representa um grupo de fórmula (i) e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, trata-se um composto de fórmula geral

na qual um dos símbolos R^g e R^g representa um grupo al-coxicarbonilo e o outro representa o átomo de hidrogénio, Rn representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alqui- O 3 lo e os radicais R^, Rg, Rg, Ry , Rg, Rg e o símbolo n têm o significado definido antes, com perbrometo de brometo de piridínio ou com ácido crómico, ou (b) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por & e J3, representa um grupo de fórmula (i) e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, trata-se um composto de fórmula geral

Π6 qual ^2a’ ^3a’ ^4’ ^5’ ^6’ ^7’ ^8’ ^9 ^ símbo lo n têm o significado definido antes e R^q representa um grupo pirrolidino ou trialquilsililoxi, com um ácido ou, (c) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por & e P representa um grupo de fórmula (i), representa um grupo carboxi, Rg representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidro génio ou um grupo alquilo ou R^ representa um átomo de hidrogénio Rg representa um grupo carboxi, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e Rg representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, faz--se a descarboxilação de um composto de fórmula geral

na qual os símbolos Rgg, R4, Ry , Rg, Rg e n têm 0 significado definido antes, R^c e R^ representam, cada um, um grupo carboxi, R2c representa 0 átomo de hidrogénio e R^2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou R2c e R12 representam, cada um, um grupo carboxi, Rlc representa um átomo de hidrogénio e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou (d) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual 0 símbolo A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por ^ e representa um grupo de fórmula (i), um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, submete-se um composto de fórmula geral 10-

lo n possuem as significações definidas antes e o radical representa um grupo N-dxido-l-pirrolidinilo, à reacção de termdlise, ou (e) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por d e J3, representa um grupo de fórmula (i) , um dos símbolos R^ e representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, tratarse um composto de fórmula geral

(VI)

na qual os símbolos Rlg, R2g> R3g, R4> Rg, Rg, Ry, RQ,

Rg e n têm o significado definido antes, com um hidróxido de metal alcalino, ou (f) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A em conjunto com os dois átomos de carbono designados por Oi e p representa um grupo de fórmula (ii) , um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, faz-se reagir um composto de fórmula geral R 9 R R 3a 4

7 6 (VII) na qual os símbolos R^g, ^a’ ^3a’ ^4’ ^5’ ^*6’ ^7’ ^8’

Rg e n têm o significado definido antes e R^4 representa um grupo morfolino, com hidroxilamina, ou (g) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual o símbolo A, em conjunto com os dois átomos de carbono designados por od e B, representa um grupo de fórmula (iii) ou A? /-12- 1 .¾ (iv), um dos símbolos R1 e R2 representa um grupo alcoxicarboni-lo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, faz-se reagir um composto da fórmula geral

(VIII) ou

(IX) em que os símbolos R^g, ^2a’ ^3a’ ^4’ ^5’ ^6’ ^7’ ^8’ Rg e n têm o significado definido antes, com pentassulfureto de fósforo, ou ,-13- (h) rio caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Rg, Rg ou R^ representam cada um um grupo alquilo, introduz-se um grupo alquilo no correspondente composto de fórmula geral I na qual Rg, Rg ou R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou (i) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo alco-xi, submete-se um composto de fórmula geral

na qual os símbolos A, R^g, ^2a’ ^4’ ^5’ ^6’ ^7 e n têm 0 significado definido antes, a uma reacção de alcanólise, ou (j) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e Rg representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo alcoxi ou ariloxi, faz-se reagir um composto de fórmula geral X definida antes, com um composto de fórmula geral (XI) / 14

na qual R3b representa um grupo alquilo ou arilo e o símbolo M representa um metal alcalino, ou (k) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo alcoxicarboni-lo e o outro representa o átomo de hidrogénio e Rg representa o grupo azido, faz-se reagir um composto de fórmula geral X definida antes, com uma azida de metal alcalino, ou (l) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa o grupo metilo, faz-se a hidrogenação catalítica de um composto de fórmula geral CH R /

7 6 (XII) na qual os símbolos A, R^a, R2g, R41 Rg, Rg, Ry e n têm 0 significado definido antes, ou (m) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e Rg representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg repr-esenta um grupo ciano, faz-se reagir um composto de fórmula geral X definida antes, com um cianeto de metal alcalino, ou (n) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um grupo alquiltio, faz-se reagir um composto de fórmula geral X definida antes, com um alcanotiolato de metal alcalino, ou (o) no caso de se pretender um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, faz-se a hidrólise de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, e (p) se necessário, converte-se um composto de fórmula geral I citado antes, em que um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, num sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por adição de uma base. 0 tratamento de um composto de fórmula geral II com perbro-meto de brometo de piridínio, de acordo com o aspecto referido na alínea (a) do processo, efectua-se convenientemente na presença de um ácido alcanóico (por exemplo., o ácido acético) e a uma tem- ''Λ .... peratura elevada, especialmente à temperatura de ebulição da mistura reaccional ou próximo dessa temperatura. Este tratamento com perbrometo de brometo de piridínio proporciona um ácido carboxílico de fórmula geral I (isto é, em que um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio). 0 tratamento de um composto de fórmula geral II com ácido crómico, também de acordo com o aspecto referido na alínea (a) do processo, efectua-se convenientemente na presença de um ácido alcanóico (por exemplo, ácido acético), contendo preferencialmente traços de ácido sulfórico, e a uma temperatura elevada, adequadamente à temperatura de ebulição da mistura reaccional próximo dessa temperatura. Este tratamento com ácido cró-mico proporciona um éster de ácido carboxílico de fórmula geral I (isto éf em que um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio). 0 tratamento de um composto de fórmula geral III com um ácido, de acordo com o aspecto referido na alínea (b) do processo efectua-se convenientemente utilizando um ácido mineral tal como um ácido halogenidrico (por exemplo, o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, etc,), o ácido sulfórico, opcionalmente em mistura com um ácido alcanóico tal como o ácido acético e semelhantes, obtendo-se, consequentemente, um ácido carboxílico de fórmula geral I (isto é, em que um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio). Em alternativa, pode utilizar-se um ácido halogenidrico alcanóico (por exemplo, o ácido clorídrico metanólico, etc.) e neste caso 17- obtem-se um éster de ácido carboxílico de fórmula geral I (isto é, em que um dos símbolos e Rg representa um grupo alcoxicar-bonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio). Este tratamento efectua-se adequadamente a uma temperatura elevada, de preferência a uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e a temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Pode efectuar-se a descarboxilagão de um composto de fórmula geral IV, de acordo com o aspecto referido na alínea (c) do processo, aquecendo um composto de fórmula geral IV a uma temperatura elevada (por exemplo, compreendida aproximadamente entre 180° e 220°C) até cessar a libertação de dióxido de carbono. A termólise de um composto de fórmula geral V, de acordo com o aspecto referido na alínea (d) do processo, efectua-se eficazmente na ausência de um dissolvente ou de um diluente a uma temperatura compreendida entre cerca de 100°C e cerca de 160°C. 0 tratamento de um composto de fórmula geral VI com um hidróxido de metal alcalino, de acordo com o aspecto descrito na alínea (e) do processo, efectua-se convenientemente na presença de um dissolvente orgânico miscível com a água, o qual seja inerte nas condições de reacção, por exemplo um alcanol tal como o metanol, o etanol, etc., e a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente. A reacção de um composto de fórmula geral VII com hidroxilamina, de acordo com o aspecto descrito na alínea (f) do processo, efectua-se eficazmente utilizando hidroxilamina sob a forma de um sal de adição de ácido, por exemplo, sob a forma de um halogenidrato tal como o cloridrato de hidroxilamina. Convenientemente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um al-canol tal como o etanol, etc., e na presença de uma base orgânica terciária tal como a piridina, etc. Esta reacção efectua-se eficazmente a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional ou próximo dessa temperatura . $ A reacção de um composto de fórmula geral VIII ου IX com um pentassulfureto de fósforo, de acordo com o aspecto descrito na alínea (g) do processo, efectua-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um hidrocarboneto aromático tal como o benzeno, o tolueno, o £-xileno, etc., sob condições anidras e na presença de 2,3,5,6-tetracloro-£-benzoquinona. A reacção efectua-se eficazmente a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional ou próximo dessa temperatura. A introdução de um grupo alquilo num composto de fórmula geral I na qual os símbolos Rg, Rg ou R7 representam um átomo de hidrogénio, de acordo com o aspecto descrito na alínea (h) do processo, pode ser efectuada por um processo conhecido per se.

Por exemplo, pode fazer-se reagir um composto de fórmula geral I na qual os símbolos Rg, Rg ou R^ representam, cada um, um átomo de hidrogénio, inicialmente com diisopropilamideto de lítio no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um éter cíclico tal como o tetra--hidrofurano, etc., a baixa temperatura, por exemplo próximo de -70°C, e depois pode-se fazer reagir o produto da reacção in situ com um halogeneto de alquilo, de preferência um iodeto de alquilo tal como o iodeto de metilo, etc., convenientemente no mesmo dissolvente orgânico no qual se efectuou a reacção inicial, e a uma temperatura compreendida entre cerca de -70°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente. A alcanólise de um composto de fórmula geral X, de acordo com o aspecto descrito na alínea (i) do processo, pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos per se. Por exemplo, é possível tratar um composto de fórmula geral X, num alcanol apropriado tal como o metanol, o etanol, etc., com uma solução aquosa de um hidróxido de metal alcalino tal como uma solução aquosa de hidróxido de sódio ou uma solução aquosa de hidróxido de potássio. Este tratamento efectua-se eficazmente a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente.

Também se pode efectuar a reacção de um composto de fórmula geral X com um composto de fórmula geral XI, de acordo com o as- 20- pecto descrito na alínea (j) do processo, por um método conhecido per se. Convenientemente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um éter alifático tal como o dimetoxietano, etc., a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente.

Também se pode efectuar a reacção de um composto de fórmula geral X com uma azida de metal alcalino, de acordo com o aspecto descrito na alínea (k) do processo, por um método conhecido per se. Convenientemente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um éter alifático tal como o dimetoxietano, etc., a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferencia à temperatura ambiente. A azida de metal alcalino preferida é a azida de sódio. A hidrogenação catalítica de um composto de fórmula geral XII, de acordo com o aspecto descrito na alínea (1) do processo, pode ser efectuada de acordo com um método conhecido per se. Convenientemente, efectua-se a hidrogenação catalítica utilizando um catalisador de platina tal como a platina sobre carvão e num meio ácido tal como um ácido alcanóico (por exemplo, o ácido acético glacial). A hidrogenação catalítica efectua-se de preferência, à temperatura ambiente e à pressão atmosférica. A reacção de um composto de fórmula geral X com um cianeto -21- -21- descrito de metal alcalino, de acordo com o aspecto descrito na alínea (m) do processo, pode ser efectuada utilizando um método conhecido per se. Convenientemente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, de preferência utilizando dimetilformamida ou semelhantes, a uma tem peratura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de pre ferência à temperatura ambiente. 0 cianeto de metal alcalino preferido é o cianeto de sódio. A reacção de um composto de fórmula geral X com um alcano-tiolato de metal alcalino, de acordo com o aspecto descrito na alínea (m) do processo, pode ser efectuada utilizando um método conhecido per se. Adequadamente, efectua-se a reacção no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições da reacção, de preferência a dimetilformamida ou dissolventes semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência à temperatura ambiente. E preferível utilizar um alcanotiolato de sódio, especialmente o metanotiolato A hidrólise de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio, de acordo com 0 aspecto descrito na alínea (o) do processo, pode ser efectuada utilizando métodos conhecidos per se. Assim, por exemplo, pode efectuar-se a hidrólise utilizando uma base tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo, 0 hidróxido de sódio ou 0 hidróxido de -22- -22- convenientemente no seio de um potássio, convenientemente no seio de um dissolvente orgânico miscível com a água, o qual seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um alcanol tal como o metanol, o etanol, etc., a uma temperatura elevada, por exemplo, à temperatura de refluxo da mistura reaccional ou próximo dessa temperatura. Em alternativa, pode efectuar-se a hidrólise fazendo o tratamento com um ácido tal como o ácido sulfúrico, convenientemente a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio podem ser convertidos em sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico de adição de bases, de acordo com o aspecto descrito na alínea (p) do processo. São exemplos desses sais os que se obtêm com metais alcalinos (por exemplo, os sais de sódio e de potássio), os sais de metais alcalino-terrosos (por exemplo, os sais de cálcio e de magnésio), os sais de amónio e os sais de aminas orgânicas (por exemplo, os sais de dici-clo-hexilamina). Os sais podem ser preparados tratando um compos to de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, com uma base apropriada, utilizando processos conhecidos.

Os compostos de fórmula geral II que são utilizados como compostos iniciais de acordo com o aspecto descrito na alínea (a) do processo, são novos e constituem também um objecto da pre sente invenção. Esses compostos podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral

na qual Rg e Rg têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

(XIV) na qual os símbolos R^g, ^a’ ^3a’ ^4a’ ^5» ^6’ ^7 e n têm 0 significado definido antes.

Convenientemente, prepara-se um composto de fórmula geral XIII in situ a partir da correspondente benzaldeídoxima e de um hipoclorito de metal alcalino, efectuando-se a reacção num sistema bifásico constituído por água e por um dissolvente orgânico

que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um al-canoato de alquilo tal como o acetato de etilo, na presença de um catalisador de transferência de fase tal como o brometo de tetrabutilamónio. Adequadamente, efectua-se a reacção a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral III que são utilizados como compostos iniciais, de acordo com o aspecto descrito na alínea (b) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral XIII definida antes, com um composto de fórmula geral

(XV) na qual os símholos Rla, R2g, R3g, R4, Rg, Rg, Ry, R1Q e n têm o significado definido antes.

Esta reacção efectua-se eficazmente no seio de um dissolvente orgânico tal como um éter (por exemplo, éter dietílico, etc.) -25- ou um hidrocarboneto alifático halogenado (por exemplo, o diclo-rometano, etc.) a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente.

J

Os compostos de fórmula geral IV que são utilizados como compostos iniciais, de acordo com o aspecto descrito na alínea (c) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral XIII definida antes, com um composto de fórmula geral

J

(xvi) na qual os símbolos Rga, R4, Ry > R^i R^ e n 'tem 0 significado definido antes; os símbolos R^ e R^a represen-tam, cada um, um grupo alcoxicarbonilo, representa um átomo de hidrogénio e Rj^a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou os símbolos e R^a representam, cada um, um grupo alcoxicarbonilo, Rld representa um átomo de hidrogénio e R^a representa um átomo de hi-

drogénio ou um grupo alquilo e R^ga representa um grupo pirrolidino, e tratando o composto obtido de fórmula geral

(XVII) com um ral na qual Rlla’ R ácido e os símbolos R ^ g, R2d* R3d* R4 * R7’ Rg» Rg * R ^2a e n têm o significado definido antes, hidrolisando o composto resultante de fórmula 10a’ ge-

(XVIII)

Rg, Rg, Rna» na qual os símbolos R^, ^2d’ R3a’ R4’ R7’ R12a e n 0 si9nificac*o definido antes. -27 fOf- A reacção de um composto de fórmula geral XIII com um composto de fórmula geral XVI pode ser efectuada por um processo análogo ao descrito antes relativo à reacção de um composto de fórmula geral XIII com um composto de fórmula geral XV. 0 tratamento de um composto de fórmula geral XVII com um ácido e a subsequente hidrólise de um composto de fórmula XVIII podem ser efectuados por um processo análogo ao que foi descrito antes relativo à alínea (b) e à alínea (o) do processo, respectivamente, de acordo com a presente invenção.

Os compostos de fórmula geral V que são utilizados como compostos iniciais de acordo com o aspé'cto descrito na alínea (d) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados efectuando a N-oxidação de um composto de fórmula geral III definida antes, na qual R^g representa um grupo pirrolidino. A N-oxidação pode ser efectuada, por exemplo, utilizando um perácido tal como o ácido jn-cloro-perben-zóico no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como o clorofórmio, convenientemente a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente.

Os compostos de fórmula geral VI que são utilizados como compostos iniciais, de acordo com o aspecto descrito na alínea (e) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral II definida antes, com N-bromo-succinimida. / / ./ -28-

Esta reacção efectua-se eficazmente na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de dibenzoílo no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como o tetracloreto de carbono. Convenientemente, essa reacção efectua-se a uma temperatura elevada, de preferência a temperatura de refluxo da mistura reac-cional ou próximo dessa temperatura.

Os compostos de fórmula geral VII que são utilizados como compostos iniciais de acordo com o aspecto descrito na alínea (f) do processo são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula geral

(XIX) na qual os símbolos R^g, ^a’ ^3a’ ^4’ ^5’ ^6’ e n ^êm o significado definido antes, com morfolina e fazendo reagir o composto resultante de fórmula geral

(XX) ./ -29- R 3a sJs *14 n 'hi / Rla \ 2a

J na qual os símbolos Rlg, R2g, R3g, R4> R5, Rg, R?, R14 e n têm o significado definido antes, com um composto de fórmula geral

na qual os símbolos Rg e Rg têm o significado definido antes, e o símbolo Hal representa um átomo de halogéneo, de preferência um átomo de cloro. A reacção de um composto de fórmula geral XIX com morfoli-na pode ser efectuada por um processo conhecido; por exemplo, no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, tal como um hidrocarboneto aromático (por exemplo, o benzeno, o tolueno, o jj-xileno, etc.) e na presença de uma /-30- / .... quantidade catalítica de ácido £-tolueno-sulfónico, a uma temperatura elevada, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reaccional. De preferência não se isola o composto resultante de fórmula geral XX mas faz-se reagir directamente in situ com um composto de fórmula geral XXI, convenientemente na presença de uma base orgânica terciária tal como uma trialquilamina (por exemplo, a trietilamina, etc.) a uma temperatura compreendida entre cerca de 20°C e cerca de 60°C.

Os compostos de fórmulas gerais VIII e IX que são utilizados como compostos iniciais, de acordo com o aspecto descrito na alínea (g) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados mediante hidrogenóli- se de um composto de fórmu la gera mente com os d ois átomos d e carbo sentam um gru po d e fórmul a (i) o mente, um dos símb olos R^ e Rg re lo e o outro r epre senta um átomo um átomo de hi drog énio ou um grup efectu a-s e con venientement e na pr um dis sol vente org ânico co nvencio exempl o, o met anol , etc .). A hidr è temp eratura ambi ente e à pressa elevad a. 1 I na qua 1 o símbolo A, junta- no designa dos por OC e β repre- u de fórmu la (ii) , respectiva- pr esenta u m grupo alcoxicarboni- de hidrogé nio e R 2 representa 0 alquilo. Esta h idrogenólise es ença de níq uel de Raney e de na 1 tal co mo um a lcanol (por °g enólise efectua -se eficazmente 0 atmosfér ica ou a uma pressão

Os compostos compostos iniciais de fórmula geral X que são utilizados como de acordo com o aspecto descrito na alínea (i) do processo, são novos e constituem também um objecto da presente invenção. Podem ser preparados fazendo reagir um compos to de fórmula geral I na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio, com N-bromo-succi-nimida. Convenientemente, efectua-se esta reacção na presença de uma quantidade catalítica de peróxido de dibenzoílo, no seio de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um hidrocarboneto alifático halogenado tal como o tetracloreto de carbono, a uma temperatura elevada, por exemplo, à temperatura de refluxo da mistura reaccional ou próximo dessa temperatura.

Os c ompo stos de fórmula geral XII que são utili zados c orno compo st os inic iais, de acordo com o aspecto des crito na alín ea (1) d o pro cess o, são n ovos e constituem tam bém um obj ecto da pre sente inve nção . Podem ser pre parados tratan do u m comp osto de f dr mula geral X d efinida antes, com água, oxid ando o com posto 0 bti- do de f órm ula geral

(XXII) 32- / / na qual os símbolos A, Rlg, R2g, R4, Rg, Rg, R^ e n têm o significado definido antes, e fazendo reagir o composto resultante de fórmula geral

R 0

n 4 /Rla (XXIII)

R 7

R 2a

Rg, Rg, Rj e n têm segundo uma reacção na qual os símbolos A’ Rla' R2a ’ R41 o significado definido antes, com um halogeneto de metiltriarilfosfónio, de Wittig. 0 tratamento de um composto de fórmula geral X com água efectua-se convenientemente no seio de um dissolvente orgânico miscível com água e que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, um éter cíclico tal como o dioxano ou semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente. A oxidação de um composto de fórmula geral XXII pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos, adequadamente utilizando o reagente de Jones na presença de um dissolvente orgânico que seja inerte sob as condições de reacção, por exemplo, uma cetona tal como a

(-33- acetona e semelhantes, a uma temperatura compreendida entre cerca de 15°C e cerca de 30°C, de preferência próximo da temperatura ambiente. A reacção subsequente de um composto de fórmula geral XXIII com um halogeneto de metiltriarilfosfónio, de preferência o brometo de metiltrifenilfosfónio, pode ser efectuada sob as condições conhecidas per se para as reacções de Wittig.

Os restantes compostos iniciais que são utilizados no processo de acordo com a presente invenção e também os compostos que são utilizados para a preparação dos compostos iniciais, são substâncias conhecidas ou análogos de substâncias conhecidas que podem ser obtidos por analogia com as substâncias conhecidas.

Conforme anteriormente referido, os compostos de fórmula geral I definida antes e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos referidos compostos, obtidos por adição de bases, em que um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, possuem valiosas propriedades farmacológicas. A actividade dos compostos da presente invenção e dos seus sais pode ser determinada utilizando o ensaio seguinte:

Ensaio de inibição de PGE^ dependente de IL-1

Por dissociação enzimática de tecido reumatóide recente preparou-se linhas de células sinoviais reumatóides humanas, que /? Λ'

foram mantidas em cultura em meio de Eagle modificado por Dulbecco contendo HEPES 25 mM, 10% de soro de vitela fetal, 100 unidades de penicilina por ml e 100 yWg de estreptomicina por ml (meio de cultura). As condições de incubação normalizadas foram de 37°C numa atmosfera saturada de vapor de água e contendo 95% de ar e 5% de CO2.

As culturas semi-confluentes desde a 3^ à 18§ passagem foram separadas por tratamento com tripsina e com elas preparou-se -5 nova suspensão e meio de cultura na concentração de 1 x 10 /ml. A suspensão celular foi distribuída em alíquotas de 200 μλ pelas cavidades de uma placa de microtitulação de 96 cavidades e fez-se a incubação durante 18 horas à temperatura de 37°C, de modo a permitir a adesão das células.

Dissolveu-se as substâncias de ensaio numa quantidade equi-molar de uma solução de hidróxido de sódio e preparou-se uma série de diluições de razão 2 em água esterilizada. (No caso de a substância de ensaio ser um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos e representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio, trata-se com esterase de fígado de porco antes de se efectuar o ensaio). Fez-se a aspiração do meio para 0 retirar das micro-culturas de células si-noviais, adicionou-se 170 μΐ de meio de cultura e procedeu-se ao tratamento dessas culturas com 20 μΐ da substância de ensaio e depois com 19 μΐ de IL - 1-alfa humano recombinante em meio de cultura (para se obter uma concentração final de 0,1 ng/ml).

Todos os tratamentos foram efectuados em quadriplicado. Após a incubação durante 7 horas, procedeu-se à remoção de amostras do meio de cultura e fez-se o armazenamento à temperatura de -20°C antes do ensaio de determinação de PGEg· Determinou-se o PGEg utilizando um conjunto obtido na NEM Products.

Fez-se a detecção das concentrações de PGE2 em controlos não estimulados e subtraiu-se dos valores determinados em todas as culturas estimuladas tendo-se transformado os resultados de modo a obter-se os valores percentuais de PGE2 em controlos esti mulados com IL-1. Os valores Cl^g foram determinados por interpo lação e representam as concentrações que reduzem a libertação de PGEg para 50% dos valores observados nos controlos estimulados com IL-1.

Os resultados obtidos no ensaio anterior utilizando compos tos representativos de fórmula geral I encontram-se resumidos no quadro seguinte:

Quadro

Composto 0 LO M O A 2 yUM B 15 yw-M C 0,5 f*M D 8 E 0,04 fjtM F 0,7 jjW -36- 4? -36- 4? Composto A: ácido (+)-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H--ciclo-hept^dJisoxazol-G-carboxílico.

Composto B: ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo--hept/VlJisoxazol^-carboxílico.

Composto C: ácido endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro--4H-ciclopropa/'g7-l, 2-benzisoxazol-6-carboxílico.

J

Composto D: ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4--metoxi-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7-carboxílico.

Composto E: ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4--metil-4H-ciclo-hept^cl7 isoxazol-7-carboxílico.

Composto F: ácido endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetra--hidro-4H-ciclopropa(g)-l,2-benzisoxazol-6-carboxí-lico.

J

Os compostos de fórmula geral I e os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e Rg representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, obtidos por utilização de bases, podem ser utilizados como medicamentos, por exemplo, sob a forma de composições farmacêuticas. Essas composições farmacêuticas podem ser administradas por via oral, por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drageias, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou de suspensões. Contudo, a administração também se pode administrar por via rectal, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou por via parenteral, por exemplo, sob a forma de soluções injectáveis.

Os medica mentos qu e contêm um produto de acordo c om a pre- sente in venção incorp ora do num ve: ícu lo terap euticamente inerte são t amb ém um o bjecto da presente in venção. Tais medica mentos podem se r prepa rados inc orporando um produto de acordo com a pre sente in venção e, se des ejado, um ou mais outros ingred ientes te rapeutic amente valios os, sob uma : for ma para administraç ão galé- nica em conj unt o com um ou mais e: KCÍ pientes terapêutica mente inertes.

Para a preparação de medicamentos, os produtos de acordo com a presente invenção podem ser processados com veículos orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente inertes. Como veículos para a preparação de comprimidos, comprimidos revestidos, dra-geias e de cápsulas de gelatina dura, é possível utilizar, por exemplo, lactose, amido de milho ou os seus derivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais e semelhantes. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos e semelhantes. Contudo, dependendo da natureza do ingrediente activo, pode não ser necessário utilizar veículos no caso das cápsulas de gelatina macia. Os veículos adequados para a preparação de soluções e de xaropes são, por exemplo, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose e semelhantes. Os veículos adequados para as soluções injectáveis são, por 38- exemplo, a água, os álcoois, os polidis, a glicerina, os óleos vegetais e semelhantes. Os veículos adequados para os supositórios são, por exemplo, os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polidis semi-líquidos ou líquidos e semelhantes .

Os medicamentos também podem conter agentes conservantes, agentes solubilizadores, agentes estabilizadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, agentes edulcorantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento e anti-oxidantes. Também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas.

Conforme sente invenção especialmente respiratórias nos, choque e descrito antes, os produtos de acordo com a pre-podem ser utilizados para o tratamento de doenças para o tratamento de artrite reumatdide, doenças inflamatórias, doenças inflamatórias dos intesti-inflamação associada à isquémia.

As doses podem variar entre largos limites e como é evidente, são ajustadas às necessidades individuais em cada caso parti cular. No caso da administração por via oral considera-se apropriada uma dose diária compreendida entre cerca de 10 mg e cerca de 2000 mg. A utilização dos produtos de acordo com a presente invençã para a preparação de medicamentos para o tratamento da artrite

* -39-reumatóide, das doenças respiratórias inflamatórias, das doenças inflamatórias dos intestinos, dos estados de choque e da inflamação associada com a isquémia é também um objecto da presente invenção.

Os exemplos que se seguem ilustram a presente invenção com maior pormenor.

Exemplo 1

Durante 7,5 horas aqueceu-se à temperatura de 88°C, sob agitação, uma solução de 48,24 g (0,157 mole) de 3-(4-clorofenil)--3a , 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-ciclo-hept/cj7-isoxazol-6-carboxila-to de metilo (mistura de dois diastereómeros) e 57,61 g (0,18 mole) de perbrometo de brometo de piridínio em 630 ml de ácido acético glacial. Decorridas 4,5 horas, adicionou-se 30 ml de água. Após a remoção do ácido acético, partilhou-se o resíduo entre éter dietílico e uma solução de carbonato de sódio 2N. Separou- ^ -se a fase alcalina aquosa e acidificou-se com ácido clorídrico 2N para se obter um óleo castanho espesso que cristalizou em repouso. A recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexa-no deu 36 g de uma mistura racémica de ácido 3-(4-clorofenil)--5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 143°-145°C.

Adicionou-se 3,30 g (0,02 mole) de 1-efedrina em 30 ml de acetato de etilo a 5,83 g (0,02 mole) de mistura racémica de áci- do 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept£cl7-isoxa-zol-6-carboxílico em 50 ml de acetato de etilo, sob aquecimento. Recristalizou-se o sal cristalino cinco vezes em 100 ml de acetato de etilo, de cada vez, para se obter 3 g do sal (+) puro; /X7[;t0H = +10,3°. 0 tratamento deste sal com ácido sulfúrico diluído /éter dietílico deu 0,9 grama de ácido (+)-3-(4-clorofe-nil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/’d7isoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 126°-128°C; [OLj= +42,7°. 0 correspondente ácido (-) foi obtido a partir dos licores -mãe anteriores por um processo análogo fazendo a resolução com d-efedrina. 0 sal (-) puro apresentou na resolução o valor = -9,7° e o ácido (-)-3-(4-clorofenil)5,6,7,8-tetra-hi-dro-4H-cilco-hept/*d7isoxazol-6-carboxílico a partir dele obtido apresentou um ponto de fusão de 126°-130°C e uma rotação = -41,9°. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Adicionou-se lentamente 180 ml de uma solução aquosa de hi poclorito de sódio a 16,38% (p/v), à temperatura de 5°C, durante um período de 6 horas, sob boa agitação, a uma solução de 61,6 g (0,4 mole) de ciclo-hept-4-enocarboxilato de metilo, 62,0 g (0,4 mole) de 4-clorobenzaldeídoxima e 0,5 g de brometo de tetrabutil amónio em 800 ml de acetato de etilo. Manteve-se a mistura à tem peratura de 20°C durante 2 dias. Filtrou-se a mistura, separou--se a fase orgânica e secou-se sobre sulfato de magnésio. Remo- /-41- veu-se ο dissolvente por evaporação e cristalizou-se o resíduo em uma mistura de éter dietílico/hexano para se obter 44,65 g de 3- (4-clorofenil) -3a , 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4H-ciclo-hept/*d7isoxa-zol-6-carboxilato de metilo sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros cujo ponto de fusão é de 150°-185°C. 0 isómero A possui um ponto de fusão de 237°-239°C e o isómero B possui um ponto de fusão de 162°-166°C.

Exemplo 2

Adicionou-se 5,3 g (0,053 mole) de trióxido de crómio a uma solução de 6,14 g (0,02 mole) de 3-(4-clorofenil)-3a,5,6,7, 8,8a-hexa-hidro-4H-ciclo-hept/cljisoxazol-6-carboxilato de metilo (mistura de dois diastereómeros, preparada conforme descrito no último parágrafo do Exemplo 1 em 110 ml de ácido acético e 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 90°C durante 40 minutos. Eliminou-se por evaporação o excesso de ácido acético, adicionou-se água e uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se a mistura com éter dietílico. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:1) deu 2,57 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept-/“d.7isoxazol-6-carboxilato de metilo puro cujo ponto de fusão é de 70°-71°C.

Exemplo 3

Tratou-se 2,5 g de uma solução de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8--tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'d.7isoxazol-6-carboxilato de metilo em 20 ml de metanol com uma solução de 1,5 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água, à temperatura de 20°C durante 16 horas. Depois de se ter eliminado o metanol por evaporação, retomou-se o resíduo com água. Lavou-se com éter dietílico a solução alcalina aquosa, acidificou-se com ácido clorídrico 2N e extraiu-se com éter dietílico. Após a secagem sobre sulfato de magnésio e evaporação, obteve-se 1,8 g de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8--tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 144°-145°C, após recristalização a partir de acetato de etilo/hexano.

Exemplo 4

Durante 10 horas aqueceu-se sob refluxo uma quantidade de 20 g de 3-(4-clorofenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-8a-pirrolidi-no-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7-carboxilato de metilo em 500 ml de uma solução de ácido clorídrico metanólico a 10%. Eliminou-se o metanol por evaporação e adicionou-se ao resíduo ácido clorídrico aquoso diluído. Extraiu-se a mistura com éter dietílico e secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se, após recristalização em metanol, 8 g de 3-(4-clorofe-nil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-heptifd7isoxazol-7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é 108°-111°C. -43- /. // 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 10,19 g (0,06 mole) de 4-oxociclo-heptanocarboxilato de metilo e 4,47 g (0,063 mole) de pirrolidina em 50 ml de tolueno contendo 0,1 g de a'cido p-tolueno-sulfónico, utilizando um aparelho de Dean--Stark. Removeu-se o tolueno por destilação e dissolveu-se a ena-mina resultante em 50 ml de éter dietílico seco. (B) Preparou-se uma solução etérea de óxido de 4-clorofenil-ni-trilo adicionando, gota a gota e lentamente, 6,66 g (0,066 mole) de trietilamina em 50 ml de éter dietílico seco enquanto se agitava à temperatura de 5°C, a uma solução de 12,54 g (0,066 mole) em 50 ml de éter dietílico seco. Decorridos 30 minutos filtrou-se a solução. (C) Misturou-se as soluções preparadas de acordo com os parágrafos (A) e (B) e deixou-se reagir durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado 3 vezes com ácido clorídrico aquoso 2N. Os extractos ácidos aquosos reunidos foram alcaliniza-dos por adição de uma solução de carbonato de sódio 2N. Retomou--se com éter dietílico o 3-(4-clorofenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexa-hi-dro-8a-pirrolidino-4H-ciclo-hept/ÍdJisoxazol-7-carboxilato de metilo obtido e secou-se a solução sobre sulfato de sódio e evaporou-se para se obter 20 g de um óleo amarelo; EM: m/e 377 (M+H)+.

Exemplo 5

Tratou-se 2,48 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro--4H-ciclo-heptZ*d7isoxazol-7-carboxilato de metilo com 0,8 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água e 50 ml de metanol à temperatura de 20°C. Eliminou-se o metanol da mistura por evaporação e retomou-se o resíduo com água. Após a lavagem com éter dietíli-co acidificou-se a solução alcalina aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se com éter dietílico. Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 1,9 g de ácido 3-(4-clorof enil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/cl7-isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 215°-217°C (a partir de metanol).

Exemplo 6

Durante 5 horas aqueceu-se à temperatura de 120°C uma quantidade de 5 g de 3-(4-clorofenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-8a--pirrolidino-4H-ciclo-hept/'dJisoxazol-7-carboxilato de metilo numa mistura de 5 ml de ácido sulfúrico concentrado, 5 ml de ácido acético e 5 ml de água. Separou-se por filtração o produto, la-vou-se com água e secou-se sob vazio para se obter 3,1 g de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/"d7 isoxazol-7--carboxílico cujo ponto de fusão é de 215°-217°C. 45- *

Exemplo 7 A temperatura de -70°C adicionou-se 1,53 g (0,006 mole) de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7--carboxilato de metilo em 15 ml de tetra-hidrofurano a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 3 ml de uma solução 2,5 M de jn-butil-lítio em hexano, durante um período de 15 minutos a uma solução de 0,77 g (0,0076 mole) de di-isopropilamina em 15 ml de tetra-hidrofurano, arrefecida à temperatura de -70°C. Depois de se ter agitado durante 30 minutos, adicionou-se 0,78 g (0,0055 mole) de iodeto de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano e ajustou-se para 20°C a temperatura da mistura. Adicionou-se água e éter dietílico, tendo-se isolado 1,6 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-7-metil-4H-ciclo-hept-Z”d7isoxazol-7-carboxilato de metilo e, após cristalização em metanol, verificou-se que tinha um ponto de fusão de 78°-79°C.

Exemplo 8

Tratou-se 2 g de 3-(4-clorofenil)-7-metil-5,6,7,8-tetra--hidro-4H-ciclo-hept/*d<7isoxazol-7-carboxilato de metilo com 0,5 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água e 20 ml de metanol, à temperatura de 20°C, durante 16 horas. Após o processamento conforme descrito no Exemplo 5 e depois de cristalização em ácido acético glacial, obteve-se 0,9 g de ácido 3-(4-clorofenil)-7-me-til-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/"d7isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 232°-235°C.

Exemplo 9

Adicionou-se uma solução de 2 g (0,036 mole) de hidróxido de potássio em 8 ml de água, à temperatura de 20°C e sob agitação, a uma solução de 6 g (0,016 mole) de uma mistura de cis- e trans-4-bromo-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept-/"d7isoxazol-7-carboxilato de metilo em 180 ml de metanol. Decorridas 20 horas, filtrou-se a solução e evaporou-se o filtrado para se obter um xarope que se dissolveu em água e se extraiu com éter dietílico. Acidificou-se a fase alcalina aquosa utilizando ácido clorídrico aquoso 2N e depois extraiu-se com éter dietílico. Secou-se o extracto etéreo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Recristalizou-se o resíduo em metanol para se obter 1,2 g de ácido cis-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-meto-xi-4H-ciclo-hept7d7isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 168°-170°C.

Isolou-se o isdmero trans a partir do licor-mãe por cristalização fraccionada. A recristalização em acetato de etilo deu 1,1 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-me-toxi-4H-ciclo-hept/"d7isoxazol-7-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 181°-183°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Adicionou-se 0,989 g (0,0055 mole) de N-bromo-succinimida a uma solução de 1,52 g (0,005 mole) de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8- 47- / t'0 - .'j-.ç··-·--tetra-hidro-4H-ciclo-hept7d7isoxazol-7-carboxilato de metilo e 0,01 g de perdxido de dibenzoílo em 50 ml de tetracloreto de carbono. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1,5 horas e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado para se obter 1,6 g de uma mistura cis/trans de 4-bromo-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-4H-ciclo-hept£c!7isoxazol-7-carboxilato de metilo; EM:m/e 384 (M+H)+.

Exemplo 10

Lentamente, à temperatura de -70°C, adicionou-se uma solução de 1,46 g (0,005 mole) de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-4H-ciclo-hept/”d7isoxazol-7-carboxílico em 20 ml de te-tra-hidrofurano a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 4,4 ml de uma solução 2,5 M de n-butil--lítio em hexano a 1,11 g (0,011 mole) de diisopropilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano seco à temperatura de -70°C. Decorridos 15 minutos, adicionou-se 0,78 g de iodeto de metilo e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura de 20°C. Adicionou-se água à mistura, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se com éter dietílico. Separou-se a mistura resultante de ácidos cis e trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-8-me-til-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7-carboxílico através de uma combinação de cristalização em ácido acético e cromatografia sobre gel de sílica u.tilizando como eluente uma mistura de tolueno/me-tanol. Obteve-se 0,4 g de ácido cis-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-8-metil-4H-ciclo-hept/”d7isoxazol-7-carboxílico cuj o 48- ponto de fusão é de 230°-233°C (em ácido acético).

Submeteu-se o licor-mãe exausto de isómero cis a cromato-grafia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de tolueno/metanol (75:25) tendo-se obtido, após cristalização em acetato de etilo/hexano, 0,35 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)--5,6,7,8-tetra-hidro-8-metil-4H-ciclo-hept£d7isoxazol-7-carboxí-lico, cujo ponto de fusão é de 149°-150°C.

Exemplo 11

Durante 15 minutos aqueceu-se a temperatura de 200°-210°C, até cessar a efervescência, 1 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-1,2-benzisoxazol-5,5-dicarboxílico. Dissolveu-se o resíduo em etanol tendo-se obtido, a partir da solução, 0,67 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol--5-carboxílico cujo ponto de fusão é de 203°-205°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 5 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 12,1 g (0,05 mole) de 4-oxociclo-hexano-l,1-dicarboxilato de dietilo, 4,4 g (0,0625 mole) de pirrolidina e 0,01 g de ácido p-tolueno--sulfdnico em 50 ml de benzeno, num aparelho de Dean-Stark. A eliminação do tolueno por evaporação deu 15 g de uma enamina oleosa, a qual se dissolveu em 200 ml de éter dietílico. (B) A temperatura de -25°C e durante um período de 15 minutos 49 adicionou-se uma solução de 3,9 g de trietilamina em 25 ml de éter dietilico, sob agitação, a uma solução de 7,8 g de cloreto de 4-clorobenzenocarboximidoil-N-hidroxi em 500 ml de éter die-tílico seco. Decorrida 1 hora, separou-se por filtração o clori-drato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietilico seco, o qual se combinou subsequentemente com o filtrado . (C) Decorrida uma hora à temperatura de -10°C, adicionou-se a solução de enamina preparada de acordo com o parágrafo (A) à solução preparada de acordo com o parágrafo (B) e manteve-se a mistura a temperatura de 20°C durante 16 horas. Após a filtração, evaporou-se o filtrado para se obter 18,8 g de 3-(4-clorofenil)--3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-5,5--dicarboxilato de dietilo com o aspecto de um xarope dourado, o qual foi utilizado sem purificação. (D) Durante 3 horas, aqueceu-se à temperatura de 125°C em banho de óleo uma solução de 11 g de 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a--hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-5,5-dicarboxilato de dietilo em 500 ml de ácido clorídrico aquoso 2N. Separou-se a camada oleosa e extraiu-se com éter dietilico, tendo-se obtido 7,7 g de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol--5,5-dicarboxilato de dietilo, que se utilizou sem purificação. (E) Tratou-se 7,7 g de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2--benzisoxazol-5,5-dicarboxilato de dietilo com uma solução de 2,74 g de hidróxido de potássio em 16 ml de água e 65 ml de eta- 50- nol, à temperatura de 20°C durante 3 dias. Após a eliminação do etanol por evaporação e após acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N, retomou-se o produto com acetato de etilo. Obteve-se 6,7 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benziso-xazol-5,5-dicarboxílico no estado sólido e de cor amarela acastanhado cujo ponto de fusão foi de 200°-202°C (decomposição).

Exemplo 12

Tratou-se 5,83 g de 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hi-dro-5-metil-hexa-hidro-7a-trimetilsililoxi-l,2-benzisoxazol-5--carboxilato de metilo com 20 ml de ácido clorídrico metanólico à temperatura de 50°C durante 2 minutos para se obter, após cro-matografia sobre gel de sílica utilizando como eluente hexano/ /éter dietílico (4:1), 1,55 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra--hidro-5-metil-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de metilo no estado sólido e de cor amarelo ténue, cujo ponto de fusão é de 95o--97°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante um período de 6 horas e à temperatura de -5°C, sob agitação, adicionou-se uma solução de 6,27 g (0,062 mole) de trie-tilamina em 100 ml de éter dietílico seco a uma solução de 11,8 g (0,062 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hi-droxi e 7,51 g (0,031 mole) do éter enólico trimetilsilílico do 4-oxo-l-metilciclo-hexanocarboxilato de metilo em 50 ml de éter dietílico seco. 0 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-5- metil-7a-trimetilsililoxi-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de me-tilo resultante (9,1 g), obtido após filtração da solução etérea, foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietíli-co (4:1). Obteve-se 5,83 g de 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a--hexa-hidro-5-metil-hexa-hidro-7a-trimetilsililoxi-l,2-benziso-xazol-5-carboxilato de metilo com o aspecto de um óleo de cor amarelo ténue; EM: m/e 396 (M+H)+.

Exemplo 13

Aqueceu-se sob refluxo 3,26 g de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-5-metil-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de metilo com uma solução de 0,85 g de hidróxido de sódio em 5 ml de água e 15 ml de metanol. Eliminou-se o metanol por evaporação e obteve--se, após acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N e cristalização em tolueno ou em acetato de etilo, 1,3 g de ácido 3-(4-clo-rofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-5-metil-l,2-benzisoxazol-5-carboxí-lico cujo ponto de fusão é de 211°-213°C.

Exemplo 14

Durante 4 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 0,59 g de 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino--l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo (mistura de dois dias-tereómeros) em 25 ml de ácido clorídrico aquoso 2N. Decorrida 1 hora, separou-se 0,332 g de um ácido cristalino. A cristalização

em acetato de etilo/tolueno deu 0,23 g de ácido 3-(4-clorofenil)--4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 227°-228°C. 0 composto inicial foi preparado do seguinte modo: (A) Durante 7 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 11,9 g (0,07 mole) de 3-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo, 7,5 g (0,105 mole) de pirrolidina e 0,01 g de ácido £-tolueno-sulfóni-co em 200 ml de tolueno, num aparelho de Dean-Stark. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e extraiu-se a enamina resultante com 100 ml de éter dietílico. (B) Durante um período de 30 minutos e à temperatura de -20°C, sob agitação, adicionou-se 7,8 g (0,077 mole) de trietilamina em 50 ml de éter dietílico seco a uma solução de 14,6 g (0,077 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 400 ml de éter dietílico seco. Decorrida uma hora filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (A) à solução preparada de acordo com o parágrafo (B) e manteve--se a mistura à temperatura de 20°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e obteve-se 17,3 g de uma mistura de 3-(4-clorofenil)--3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-4-car-boxilato de etilo e 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro--7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo, a qual se purificou e separou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietí-lico/acetato de etilo (2:1:1). Eluiu primeiro o 3-(4-clorofenil)--3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-4-car-boxilato de etilo sob a forma de uma mistura de dois diastered-meros. Subsequentemente, eluiu o 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a--hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo sob a forma de uma mistura de dois diastereómeros.

Exemplo 15

Durante 6 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 9,1 g de 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-6-metil-7a-pirro-lidino-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo em 100 ml de ácido clorídrico aquoso 2N. 0 produto que se separou ao arrefecer foi extraído com acetato de etilo e depois secou-se o extracto de acetato de etilo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se.

Após a cristalização em acetato de etilo/hexano obteve-se 5,3 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-6-metil-l,2-benzi-soxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 185°-187°C. 0 produto racémico referido antes pode ser resolvido do seguinte modo:

Durante dois dias deixou-se em repouso à temperatura de 20°C uma solução de 1,46 g (0,005 mole) do produto racémico e 1,46 g (0,005 mole) de (+)-cinconina em 35 ml de isopropanol. 0 sal cristalino que se separou foi cristalizado em isopropanol e, depois, em acetato de etilo/hexano para se obter 0,7 g do sal de cinconina de ácido (-)-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro--6-metil-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico. Tratou-se os cristais com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se a mistura 2 vezes com acetato de etilo. Procedeu-se à secagem dos extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se e, depois, recristalizou-se o resíduo em acetato de etilo/hexano para se obter 0,28 g de ácido (-)-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-6-metil-l,2-benzisoxazol--6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 169°-170°C; iWggg = ~3,8° (c = 1% em NaOH 2N) .

Os licores-mãe provenientes da resolução foram concentrados até metade do volume inicial e deixados em repouso à temperatura de 20°C. Procedeu-se à filtração dos cristais separados e fez-se a recristalização repetidamente em isopropanol para se obter o sal de cinconina de ácido (+)-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hi-dro-6-metil-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico cuja pureza foi de 95%. Após isolamento do ácido por um processo análogo ao descrito no parágrafo anterior, seguido de cristalização, obteve-se o ácido (+)-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-6-metil-l,2-benzisoxa-zol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 165°-168°C; /βζ7^gg = = +3,5° (c = 1% em NaOH 2N) . 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Aqueceu-se sob refluxo num aparelho de Dean-Stark, durante 2 55- horas até não haver mais libertação de água, uma solução de 15,6 g de l-metil-3-oxociclo-hexano-carboxilato de metilo, 15,6 g de pirrolidina e 0,5 g de ácido £-tolueno-sulfdnico em 100 ml de xi-leno. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e destilou-se a enamina resultante (21,6 g) à temperatura de 97°-102°C/0,3 mmHg para se obter 17,3 g de um óleo que se retomou com 200 ml de éter dietílico. (B) Durante 30 minutos e à temperatura de -30°C, sob agitação, adicionou-se uma solução de 13 g (0,0853 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico seco a uma solução de 22,16 g (0,078 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 500 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora, filtrou-se o clori-drato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, o qual foi depois combinado com o filtrado. (C) Misturou-se as soluções preparadas de acordo com os parágrafos (A) e (B) e manteve-se a mistura à temperatura de 20°C durante 16 horas. Filtrou-se a solução e eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter 40 g de uma mistura de 3-(4-clorofenil --38,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-6-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol--6-carboxilato de metilo e 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,7a-4-metil--7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-4-carboxilato de metilo. Efectuou--se a separação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietílico (1:1). Eluiu primeiro 9,1 g de 3-(4-clorofenil -3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro--6-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo.

Exemplo 16

Preparou-se uma solução de diisopropilamideto de lítio a partir de 2,02 g (0,02 mole) de diisopropilamina em 50 ml de te-tra-hidrofurano seco e de 8 ml de uma solução 2,5 M de ji-butil--lítio em hexano a temperatura de -70°C e depois tratou-se com uma solução de 4,07 g (0,0133 mole) de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-6-metil-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo em 20 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -70°C. Adicionou-se uma solução de 2,08 g (0,0146 mole) de iodeto de metilo em 20 ml de tetra-hidrofurano à solução vermelha resultante, à temperatura de -70°C, durante um período de 15 minutos. Decorridas 1,5 ho ras a temperatura de -70°C adicionou-se água e retomou-se o produto com acetato de etilo. Secou-se a solução de acetato de eti-lo sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 4,4 g de uma mistura de cis- e trans-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hi dro-6,7-dimetil-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo, com o aspecto de um xarope amarelo; MS: m/e 320 (M+H)+.

Exemplo 17

Adicionou-se uma solução de 4,4 g de uma mistura de cis e trans-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-6,7-dimetil-l,2-ben-zisoxazol-6-carboxilato de metilo em 100 ml de metanol a 10 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 8 horas. Após eliminação do metanol por evaporação e acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N fez-se a

f cristalização do produto em uma mistura de acetato de etilo/hexa-no para se obter 3,1 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-6,7-dimetil-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico sob a forma de uma mistura cis/trans na proporção de 63:27; o ponto de fusão é de 165°-170°C.

Exemplo 18

Durante 2 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 3 g de exo-3-(4-clorofenil-3a,4,4a,5,5a,5b-hexa-hidro-5b-pirrolidino--ciclopropa/"4,5.7ciclopent/Ί,2-dJisoxazol-5-carboxilato de etilo, 15 ml de ácido sulfúrico concentrado, 15 ml de ácido acético e 15 ml de água. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o produto separado, lavou-se com água e secou-se sob vazio. Obteve-se 0,93 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-4,4a,5,5a-tetra-hidro-ciclopropa-/Γ4,5Jciclopent/"l,2-d7isoxazol-5-carboxílico cujo ponto de fusão é de 230°-238°C (decomposição) após recristalização em acetato de etilo. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 2,5 horas aqueceu-se sob refluxo, num aparelho de Dean--Stark, uma solução de 16,8 g (0,1 mole) de endo/exo-2-oxobiciclo-Ci:1: OJheptano-6-carboxilato de etilo (proporção endo:exo 3:5), 8,7 g (0,11 mole) de pirrolidina e 0,1 g de ácido p-tolueno-sul-fdnico em 350 ml de tolueno. Removeu-se o tolueno e substituiu--se por 100 ml de éter dietílico. 58- / i·. (B) Durante um período de 1,5 horas à temperatura de 20°C, adicionou-se, sob agitação, uma solução de 11 g (0,11 mole) de trie-tilamina em 100 ml de éter dietílico seco a uma solução de 21 g (0,11 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidro-xi em 200 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora, filtrou--se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, o qual se juntou depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A) e manteve--se a mistura à temperatura de 5°C durante 24 horas. Filtrou-se a solução, extraiu-se com ácido clorídrico aquoso 2N e isolaram--se os produtos básicos por alcalinização com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2N, seguindo-se a extracção com éter dietílico. Obteve-se 20 g de uma mistura de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4, 4a , 5,5a , 5b-hexa-hidro-5b-pirrolidino-ciclopropa/~4,57ciclopent-fl,2-d7isoxazol-5-carboxilato de etilo e de endo-3-(4-clorofenil)--3a,4,4a,5,5a,5b-hexa-hidro-5b-pirrolidino-ciclopropa£4,57 ciclo-pent/Ί,2-d7isoxazol-5-carboxilato de etilo. Separou-se a mistura por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como diluente éter dietílico/hexano (1:1). Na primeira eluição obteve-se 0,6 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexa-hidro--õb-pirrolidino-ciclopropa/^, 57ciclopent/fl, 2-d7isoxazol-5-carbo-xilato de etilo cujo ponto de fusão é de 175°C, tendo-se obtido depois 5,2 g de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexa-hidro--5b-pirrolidino-ciclopropa/"4 ^ciclopent/l ,2-d7 isoxazol-5-carbo-xilato de etilo cujo ponto de fusão é de 138°C.

Exemplo 19

Aqueceu-se à temperatura de 120°C em banho de óleo 0,7 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexa-hidro-5b-(N-óxido--1-pirrolidinil) -ciclopropa/"3, 4_7ciclopent/"Í, 2-d7isoxazol-5-car-boxilato de etilo. Obteve-se 0,45 g de endo-3-(4-clorofenil)--4,4a, 5,5a-tetra-hidrociclopropa£4,5_7ciclopent/fl, 2-çJ7isoxazol--5-carboxilato de etilo. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante um período de 5 minutos adicionou-se uma solução de 0,303 g (0,0015 mole de ácido m-cloro-perbenzóico em 20 ml de clorofórmio a uma solução de 0,56 g (0,0015 mole) de endo-3-(4--clorofenil)-3a,4,4a,5,5a,Sb-hexa-hidro-õb-pirrolidino-ciclopro-pa/^ ,5jciclopent/l, 2-dJisoxazol-5-carboxilato de etilo (preparado conforme descrito no Exemplo 18) em 25 ml de clorofórmio. Decorridas 16 horas eliminou-se o clorofórmio por evaporação para se obter 0,7 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexa--hidro-5b-(N-óxido-l-pirrolidinil) - ciclopropa/"3,47ciclopent-[1,2-d7isoxazol-5-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 110°-115°C.

Exemplo 20

Tratou-se 0,6 g de endo-3-(4-clorofenil)-4,4a,5,5a-tetra--hidrociclopropa£4, õjciclopent^l, 2-dJisoxazol-5-carboxilato de etilo com 0,42 g de hidróxido de potássio em 1,5 ml de água e

75 ml de metanol, a temperatura de 50°C durante 40 horas. A aci-dificação com ácido clorídrico aquoso 2N deu 0,3 g de ácido endo--3- (4-clorof enil) -4,4a , 5, 5a-tetra-hidrociclopropa/f4, 57 ciclope nt-[1,2-d7isoxazol-5-carboxílico cujo ponto de fusão é de 188°-192°C (em acetato de etilo/hexano) .

Exemplo 21

J

Durante 16 horas aqueceu-se sob refluxo 2 g de exo-3-(4--clorofenil)-3a,5,5a,6,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopro- pa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo (diastereómero II) /

J com 80 ml de uma solução de ácido clorídrico metandlica a 20%. Eliminou-se o metanol por evaporação e tratou-se o resíduo com água. Extraiu-se o produto com éter dietílico e secou-se a solução sobre sulfato de sódio e evaporou-se. Obteve-se 0,8 g deexo--3-(4-clorofenil-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-l,2-ben-zisoxazol-6-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 130o-132°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 2 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 31,40 g (0,17 mole) de endo/exo-2-oxo-biciclo/^4:1:OJheptanocarboxilato de etilo (proporção endo:exo 10:80), 15,6 g (0,19 mole) de pirro-lidina e 0,01 g de ácido £-tolueno-sulfdnico em 500 ml de tolue-no seco, até não haver mais produção de água. Removeu-se o tolue-no e substituiu-se por 100 ml de éter dietílico seco. / -61- (B) Durante um período de 15 minutos e à temperatura de 5°C adicionou-se, sob agitação, uma solução de 18,9 g (0,19 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico seco, a uma solução de 35,53 g (0,19 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil--N-hidroxi em 400 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, o qual se reuniu depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A). Decorridas 16 horas filtrou-se a mistura e extraiu-se 3 vezes com ácido clorídrico aquoso 2N, de cada vez. A alcalinização com uma solução de carbonato de sódio 2N e a extracção com éter dietílico proporcionaram uma mistura de dois diasteredmeros com a configuração exo e um diasteredmero com a configuração endo. Separou-se a mistura por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietílico (2:1), tendo-se efectuado a eluição dos produtos de condensação pela ordem seguinte: endo-3-(4-clorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro--6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/*g7 - l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 150°-153°C; exo-3-(4-clorofe-nil)-3a,5,5a,6,6a, 6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/*g/ --1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo (diasteredmero I) cujo ponto de fusão é de 137°-140°C e exo-3-(4-clorofenil)-3a,5,5a,6, 6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxa-zol-6-carboxilato de etilo (diasteredmero II) cujo ponto de fusão

Exemplo 22

Tratou-se 1,1 g de exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra--hidro-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo com uma solução de 0,2 g de hidróxido de potássio numa mistura de 2 ml de água e 40 ml de metanol, durante 5,5 horas e à temperatura de 60°C. Após processamento conforme descrito no Exemplo 5 obteve-se 0,6 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra--hidro-4H-ciclopropa/"g/-l, 2-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 280°-283°C (em ácido acético).

Exemplo 23

Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 110°C uma solu ção de 1,8 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro -6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo (preparado conforme descrito no Exemplo 21) numa mistura de 5 ml de ácido sulfúrico concentrado, 5 ml de ácido acético glacial e 5 ml de água. Procedeu-se à filtração dos cristais obtidos mediante arrefecimento da solução, lavou-se com água e secou-se sob vazio. Obteve-se 0,4 g de produto bruto, que se cris talizou em ácido acético para se obter 0,3 g de ácido endo-3-(4-rclorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benziso-xazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 198°-200°C.

Exemplo 24

Tratou-se uma solução de 0,5 g de endo-3-(4-clorofenil)--3a,4a,5,5a,6,6a-hexa-hidro-3a-bromo-4H-ciclopropa/’f7 -1,2-benzi-soxazol-5-carboxilato de etilo em 30 ml de metanol com uma solução de 1,4 g de hidróxido de potássio em 6 ml de água, à temperatura de 20°C e durante 24 horas. Após a eliminação do metanol por evaporação e após acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N seguido da cristalização em metanol, obteve-se 0,21 g de ácido endo-3- (4-clorof enil) -4a, 5,5a , 6-tetra-hidro-4H-ciclopropa/’f7--1,2-benzisoxazol-5-carboxílico cujo ponto de fusão é de 204o--205°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante um período de 0,5 hora e à temperatura de 5°C, sob agitação, adicionou-se uma solução de 7,57 g (0,075 mole) de trietilamina em 150 ml de éter dietílico a uma solução de 14,28 g (0,075 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hi-droxi em 150 ml de éter dietílico. Decorridos mais 15 minutos filtrou-se a mistura. Tratou-se o filtrado com 46,78 g (0,277 mole) de endo/exo-biciclo/'4:l:07hept-3-eno-7-carboxilato de etilo (proporção endo:exo 1:3) e eliminou-se o dissolvente por evaporação. Depois de se ter deixado em repouso à temperatura de 20°C durante 24 horas, filtrou-se a mistura e removeu-se o excesso de éster composto inicial por destilação a uma temperatura compreendida entre 75°-86°C/0,l mmHg. Obteve-se uma mistura de dois diastereómeros de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexa- / -64- -hidro-4H-ciclopropa/~f7-l, 2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo (isómeros A e B) e de dois diasteredmeros de exo-3-(4-clorofenil)--3a ,4a ,5,5a ,6,6a-hexa-hidro-4H-ciclopropa/‘fJ-l,2-benzisoxazol-5--carboxilato de etilo (isómeros C e D). Separou-se esta mistura por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:1). Os isómeros A e B foram recolhidos conjuntamente nas primeiras fracções e os isómeros C e D foram recolhidos conjuntamente nas últimas fracções. 0 isómero principal (C) de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5, 5a , 6,6a-hexa-hidro-4H-ciclopropa/'f7-l > 2-benzisoxazol-5-carboxila-to de etilo foi isolado por cristalização em éter dietílico tendo fundido à temperatura de 122°C. Cristalizou-se o isómero endo principal (A) de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexa-hidro--4H-ciclopropa/*f7-1,2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo em uma mistura de éter dietílico/hexano, tendo-se obtido um ponto de fusão de 128°-130°C.

Adicionou-se uma mistura de 0,89 g (0,005 mole) de N-bromo--succinimida e 0,01 g de peróxido de dibenzoílo a uma solução de 1,59 g (0,005 mole) de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,6,6a-hexa--hidro-4H-ciclopropa^f7-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo (isómero A) em 30 ml de tetracloreto de carbono. Depois de se ter aquecido sob refluxo durante 1,5 horas, arrefeceu-se a solução e removeu-se por filtração a succinimida separada. Purificou--se o produto bruto por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:1), tendo sido feita a cristalização a partir de etanol para se obter

0,51 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,6,6a-hexa-hidro-3a-bro-mo-4H-ciclopropa/"f7-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 118°-119°C.

Exemplo 25

Dissolveu-se 1 g de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,5a,6,6a--hexa-hidro-3a-bromo-4H-ciclopropa/*fJ-l, 2-benzisoxazol-5-carbo-xilato de etilo em 20 ml de metanol e tratou-se com 1 g de hidróxido de potássio dissolvido em 2 ml de água, à temperatura de 20°C durante 16 horas. Após processamento conforme descrito no Exemplo 5, obteve-se 0,6 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-4a,5,5a 6-tetra-hidro-4H-ciclopropa/'f7-l ,2-benzisoxazol-5-carboxílico cujo ponto de fusão é de 245°-246°C (em metanol).

Preparou-se o composto inicial fazendo a bromação de 1,59 g de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexa-hidro-4H-ciclopro pa/*í7-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo (ver Exemplo 24) em 30 ml de tetracloreto de carbono com 0,89 g de N-bromo-succi-nimida, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 24. Obteve-se 1,6 g de exo-3-(4-clorofenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexa-hidro--3a-bromo-4H-ciclopropa£f7-l,2-benzisoxazol-5-carboxilato de etilo.

Exemplo 26

Durante 6 horas aqueceu-se sob refluxo, num aparelho de /y -66

Dean-Stark, uma solução de 3,12 g (0,02 mole) de carboxilato de 3-oxo-ciclo-hexano, 1,91 g (0,022 mole) de morfolina e 0,01 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 300 ml de tolueno. Arrefeceu-se a solução até à temperatura de 0°C e adicionou-se-lhe 2,02 g (0,02 mole) de trietilamina em 5 ml de tolueno seguindo-se a adição de 3,8 g (0,02 mole) de cloreto de £-clorobenzoílo em 30 ml de tolueno, durante um período de 0,5 hora. Agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 3 horas e depois aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 3 horas. Arrefeceu-se a solução e filtrou-se. Evaporou-se o filtrado para se obter 2-(4-cloroben-zoil)-1-morfolino-4-ciclo-hexanocarboxilato de etilo com o aspecto de uma goma, a qual se dissolveu em 10 ml de etanol e 5 ml de piridina e depois tratou-se 1,4 g (0,02 mole) de cloridra-to de hidroxilamina. Depois aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação, adicionou-se ácido clorídrico aquoso 2N ao resíduo e extraiu-se o produto com éter dietílico. A evaporação do extracto etéreo deu 1 g de 3-(4-clorofenil)5,6,7-tetra-hidro-2,l-benzisoxazol-6--carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 141°-143°C (em acetato de etilo/hexano) .

Exemplo 27

Tratou-se 1 g de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2,1--benzisoxazol-6-carboxilato de metilo com uma solução de 0;5 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água e 15 ml de metanol à temperatura de 20°C. Após o processamento conforme descrito no -67- /

Exemplo 5 obteve-se, depois de critalização em ácido acético, 0,45 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-2,1-benzi-soxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 221°-224°C.

Exemplo 28

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 26, a partir de uma solução de 7,28 g (0,04 mole) de exo-biciclo/4:1:Q7-heptano-7-carboxilato de etilo, 3,84 g (0,044 mole) de morfoli-na e 0,01 g de ácido p-tolueno-sulfdnico em 150 ml de tolueno obteve-se a enamina correspondente. Efectuou-se o tratamento com 4,1 g (0,04 mole) de trietilamina seguindo-se a adição, gota a gota, de 7,5 g de cloreto de £-cloro-benzoílo e depois aqueceu-se à temperatura de 60°C durante 6 horas. Fez-se reagir o resultante exo-3-(4-clorobenzoil)-2-morfolinobiciclo£4.1.0J-hept-2-eno-7-carboxilato de etilo numa mistura de 20 ml de eta-nol e 10 ml de piridina, com 2,8 g de cloridrato de hidroxilami-na. Depois de se ter aquecido sob refluxo durante 3 horas obteve-se 18 g de um xarope que se purificou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica, utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (4:1). Obteve-se 2,8 g de exo-3-(4--clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-2,1-benziso-xazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 109°-110°C.

Exemplo 29

Tratou-se 2,8 g de exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-

-68- -hidro-4H-ciclopropa/g7-2,l-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo com uma solução de 1 g de hidróxido de potássio numa mistura de 3 ml de água e 100 ml de metanol, à temperatura de 40°C durante 8 horas. Após o processamento conforme descrito no Exemplo 5, obteve-se 2,1 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra--hidro-4H-ciclopropa/g7-2,l-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 282°-285°C (em ácido acético glacial).

Exemplo 30

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 26, a partir de uma mistura de 8,56 g (0,047 mole) de endo-biciclo/f4:1: Q7-heptano-7-carboxilato de etilo, 4,52 g (0,05 mole) de morfolina e 0,01 g de ácido £-tolueno-sulfónico obteve-se a correspondente enamina, que se fez reagir com 8,23 g (0,047 mole) de cloreto de £-cloro-benzoílo na presença de 4,75 g (0.,047 mole) de trietilamina. 0 composto resultante, endo-3-(4-clorobenzoil)-2--morfolinobiciclo/*4.1.07hept-2-eno-7-carboxilato de etilo, sem purificação, foi tratado com uma solução de 3,27 g (0,047 mole) de cloridrato de hidroxilamina numa mistura de 25 ml de etanol e 12,5 g de piridina e depois aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. A purificação por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/ace-tato de etilo (4:1) deu 0,6 g de endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a--tetra-hidro-4H-ciclopropa/'g7-2 , l-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo puro cujo ponto de fusão é de 110°C (em hexano/acetato de etilo) . / í-69-

Exemplo 31

Durante um período de 2-3 dias deixou-se em repouso à temperatura de 20°C uma solução de 0,37 g de endo-3-(4-clorofenil)--5,5a ,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/'g7-2,l-benzisoxazol-6-car-boxilato de etilo em 12 ml de ácido sulfúrico concentrado. Adicionou-se água à mistura e isolou-se o produto partilhando entre éter dietílico e uma solução aquosa diluída de carbonato de sódio. Acidificou-se a fase alcalina aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N e filtrou-se o precipitado que se formou e secou-se no vácuo. Obteve-se 0,15 g de ácido endo-3-(4-clorofenil)-5,5a, 6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/'g7-2, l-benzisoxazol-6-carboxíli-co cujo ponto de fusão é de 196°-199°C, após cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano.

Exemplo 32

Agitou-se 2 g de terras de diatomáceas numa mistura de 15 ml de benzeno seco e 2 g (9 mmoles) de pentassulfureto de fósforo e adicionou-se 0,4 g (1,6 mmole) de 2,3,5,6-tetracloro-£--benzoquinona. Adicionou-se depois 0,5 g (1,62 mmole) de 4-^(4--clorofenil)-(amino)-metilenq7-3-oxociclo-heptano-carboxilato de metilo e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 0,5 hora. Filtrou-se a mistura e lavou-se o sólido filtrado utilizando seis porções de 20 ml de acetato de etilo quente. Evaporou-se os produtos de lavagem e filtrados reunidos tendo-se obtido a partir do resíduo, após cromatografia sobre gel de sílica utili- go zando como eluente acetato de etilo a 30%/hexano e após recris-talização em metilciclo-hexano, 0,18 g de 3-(4-clorofenil)-5,6, 7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/c!7isotiazol-7-carboxilato de meti-lo cujo ponto de fusão é de 108°-109°C. 0 composto inicial foi obtido do modo seguinte:

Dissolveu-se 0,22 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro--4H-ciclo-hept/"dJisoxazol-7-carboxilato de metilo em 12 ml de metanol, adicionou-se 0,19 g de níquel de Raney húmido e fez-se a hidrogenólise da mistura à pressão de 3,4 atmosferas e à temperatura ambiente durante 30 horas. Removeu-se o catalisador por filtração e lavou-se o filtrado, primeiro com etanol e depois com diclorometano. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de etilo. Obteve-se 0,55 g de 4-/"(4-clorofenil)-(amino) --metileno7-3-oxociclo-heptanocarboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 154°-155°C.

Exemplo 33

Dissolveu-se 0,18 g (0,56 mmole) de 3-(4-clorofenil)-5,6, 7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept^clJisotiazol-7-carboxilato de metilo em 10 ml de etanol e adicionou-se 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 15 minutos. Depois evaporou-se a mistura e dissolveu--se o resíduo em 30 ml de água e acidificou-se com ácido clorí- drico aquoso diluído. Extraiu-se a mistura 3 vezes utilizando de cada vez 25 ml de diclorometano e depois reuniu-se os extractos e secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter, após recristalização em acetonitrilo, 0,115 g de ácido 3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept(d)isotiazol-7-carboxíli-co cujo ponto de fusão é de 184°-185°C.

Exemplo 34 (A) Adicionou-se 0,04 g (1 mmole) de uma dispersão de hi-dreto de sódio a 60% em óleo mineral, sob atmosfera de azoto, com agitação, a 6 ml de 1,2-dimetoxietano seco. Durante um período de 15 minutos adicionou-se, gota a gota, uma solução de 0,11 g (1,2 mmole) de fenol em 4 ml de 1,2-dimetoxietano seco e agitou--se a solução à temperatura ambiente durante 0,5 hora. (B) Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 0,385 g (1 mmole) de uma mistura cis/trans de 4-bromo-3-(4-clorofenil)--5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'dJisoxazol-7-carboxilato de metilo, preparada conforme descrito no Exemplo 9, em 4 ml de 1,2--dimetoxietano seco e adicionou-se-lhe, gota a gota, a solução de fenóxido de sódio preparada de acordo com o parágrafo (A). Agitou-se a mistura durante 4 horas adicionou-se água e evaporou--se a mistura parcialmente e extraiu-se 3 vezes com diclorometano. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de diclorometano reunidos e depois evaporou-se e purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente diclo-

rometano. Obteve-se 0,16 g de uma mistura cis/trans de 3-(4--clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-fenoxi-4H-ciclo-hepta[d]iso-xazol-7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 85°-87°C.

Exemplo 35

Agitou-se 0,08 g (0.02 mmole) de uma mistura cis/trans de 3-(4-clorofenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4-fenoxi-4H-ciclo-hept/TdJ-isoxazol-7-carboxilato de metilo com 5 ml de metanol e 0,5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%, à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se água e lavou-se a mistura duas vezes com éter dietílico. Adicionou-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso diluído e extraiu-se 3 vezes com dicloro-metano. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos orgânicos reunidos e evaporou-se para se obter, após cristalização em uma mistura de tolueno/metilciclo-hexano, 0,038 g de uma mistura cis/trans de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-fenoxi--4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 145°-146°C.

Duas recristalizações da anterior mistura cis/trans em ace-tonitrilo, proporcionaram o ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8--tetra-hidro-4-fenoxi-4H-ciclo-hepta[2]isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 182°-183°C. 0 isómero cis pode ser obtido a partir dos licores-mãe mediante cromatografia líquida de alta pressão. -73-

Exemplo 36

Agitou-se à temperatura ambiente 0,13 g (0,34 mmole) de uma mistura cis/trans de 4-bromo-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-4H-ciclo-heptZ"d7isoxazol-7-carboxilato de metilo, preparada conforme descrito no Exemplo 9, em solução em 2 ml de 1,2-dimetoxietano com 0,046 g (0,7 mmole) de azida de sódio, durante 24 horas. Adicionou-se 30 ml de água e extraiu-se a mistura 3 vezes com diclorometano. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos reunidos e evaporou-se para se obter, após re-cristalização em hexano, 0,078 g de trans-4-azido-3-(4-clorofe-nil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hepta/"d7isoxazol-7-carboxila-to de metilo, cujo ponto de fusão é de 78°-79°C.

Exemplo 37

Agitou-se uma solução de 0,15 g (0,43 mmole) de trans-4--azido-3- (4-clorofenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/cl7-isoxazol-7-carboxilato de metilo em 7,5 ml de metanol e adicionou-se-lhe 0,6 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 25%. Depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Adicionou-se água, eliminou-se o metanol por evaporação e lavou-se a fase aquosa com éter dietílico, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso diluído e extraiu-se 2 vezes com diclorometano. Secou-se sobre sulfato de magnésio os extractos de diclorometano reunidos e evaporou-se para se obter, após re-cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano e, de- 74 J» yt pois, em etanol, 0,.025 g de uma mistura cis/trans de ácido 4-azi-do-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/’d7isoxa-zol-7-carboxilico cujo ponto de fusão é de 157°-159°C.

Exemplo 38

Durante 6 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 4,7 g (12 mmoles) de 3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hi-dro-7a-pirrolidino-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo em 200 ml de ácido clorídrico aquoso 2N. Extraiu-se a mistura com éter dietílico e secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Após cristalização em metilciclo-hexano obteve-se 1,58 g de 3-(4-clorofenil)-6-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2--benzisoxazol-6-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 101°-102,5°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 16 horas aqueceu-se sob refluxo, num aparelho de Dean--Stark, uma solução de 9,83 g (0,053 mole) de l-etil-3-oxociclo--hexanocarboxilato de metilo, 7,6 g (0,106 mole) de pirrolidina e 0,01 g de ácido £-tolueno-sulfdnico em 100 ml de tolueno seco. Eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter 13 g de enamina a qual foi extraída com 200 ml de éter dietílico seco. (B) Durante um período de 0,5 hora à temperatura de -20°C, sob agitação, adicionou-se uma solução de 8,9 g (0,088 mole) de trie-tilamina em 75 ml de éter dietílico seco a uma solução de 15,2 g 75- f (0,08 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno carboximidoil-N-hidro-xi em 350 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora separou--se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se reuniu depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (A) à mistura preparada de acordo com o parágrafo (B) durante um período de 0,5 hora e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 16 horas. Filtrou-se a mistura e obteve-se 24,3 g de uma mistura de 3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a--pirrolidino-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo e de 3 —(4 — -clorofenil)-4-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino-l,2--benzisoxazol-4-carboxilato de metilo que foi purificada e separada por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (1:1). Eluiu primeiro o 3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a--pirrolidino-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo e depois o 3-(4-clorofenil-4-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-7a-pirrolidino--1,2-benzisoxazol-4-carboxilato de metilo.

Exemplo 39

Aqueceu-se sob refluxo 1,5 g (4,7 mmoles) de 3-(4-clorofe-nil)-6-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo com 5,25 ml de uma solução de hidróxido de sódio 2N, 5,25 ml de água e 50 ml de metanol, durante 30 horas. Depois eli -76-* f minou-se o metanol por evaporação. A acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N seguida de extracção com acetato de etilo deu, após cristalização em uma mistura de hexano/acetato de etilo, 1,02 g de ácido 3-(4-clorofenil)-6-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2--benzisoxazol -6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 223°-226°C.

Exemplo 40

J

J

Adicionou-se 0,09 g de hidróxido de sódio em 2 ml de água, à temperatura de 20°C e sob agitação a uma solução de 0,44 g de uma mistura de cis- e trans-4-bromo-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo em 15 ml de metanol. Decorridas 3 horas eliminou-se o metanol por evaporação, adicionou-se água e extraiu-se a mistura com éter dietí-lico. Acidificou-se a fase aquosa com ácido sulfúrico 2N após o que se formou um precipitado. Recolheu-se esse precipitado e cristalizou-se em etanol para se obter 100 mg de ácido 3-(4-clo-rofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-metoxi-l,2-benzisoxazol-6-carbo-xílico (proporção cis:trans 2:1) cujo ponto de fusão é de 190o--191°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (a) adicionou-se 1,95 g (0,011 mole) de N-bromo-succinimida a uma solução de 2,91 g (0,01 mole) de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo e 0,01 g de peróxido de dibenzoílo em 100 ml de tetracloreto de carbono

Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas e depois filtrou-se. Concentrou-se o filtrado e fez-se a cristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano para se obter 1,54 g de uma mistura de cis- e trans-4-bromo-3-(4-clorofenil)--4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo, cujo ponto de fusão é de 121°-124°C.

Exemplo 41

Dissolveu-se 1,1 g (0,003 mole) de uma mistura de cis- e trajTS-4-bromo-3- (4-clorofenil) -4,5,6,7-tetra-hidro-1,2-benziso-xazol-6-carboxilato de metilo em 10 ml de metanol quente e adi-cionou-se a uma solução de 0,1 g de sódio em 20 ml de metanol. Manteve-se a mistura à temperatura de 40°C durante 2 horas e depois eliminou-se o metanol por evaporação. Purificou-se o xarope resultante por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (4:1). Obteve-se como produto principal 0,32 g de trans-3-(4--clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-metoxi-l,2-benzisoxazol-6--carboxilato de metilo; RMN: & CDCl^: 7,72 (m; 2H); 7,42 (m, 2Η); 4,31 (m; 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,24-3,07 (m/ 2H), 2,95-2,57 (m; 2H), 1,65 (m, 1H).

Exemplo 42

Agitou-se 0,32 g (0,001 mole) de trans-3-(4-clorofenil)--4,5,6,7-tetra-hidro-4-metoxi-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de

metilo numa solução de 10 ml de metanol, 10 ml de água e 0,4 g de hidróxido de sódio, à temperatura de 20°C durante 16 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e adicionou-se água em excesso. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se o precipitado resultante com acetato de etilo. Lavou--se a solução com solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. A cristalização do sódio resultante, em uma mistura de acetato de etilo/hexano, deu 0,1 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-metoxi--1,2-benzisoxazol-6 QL- carboxílico, cujo ponto de fusão é de 193o--195°C.

Exemplo 43

Lentamente à temperatura de -70°C adicionou-se uma solução de 3,46 g (0,0125 mole) de uma mistura racémica de ácido 3--(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1,2-benzisoxazol-6-carboxí-lico em 50 ml de tetra-hidrofurano seco a uma solução de diiso-propilamideto de lítio preparada por adição de 10 ml de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano a 2,53 g (0,025 mole) de diisopropilamina em 25 ml de tetra-hidrofurano seco à temperatura de -70°C. Decorridos 15 minutos adicionou-se 2 g (0,014 mole) de iodeto de metilo e deixou-se a mistura aquecer até à temperatura de 20°C durante um período de 1,5 horas. Adicionou-se água à mistura, acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se com éter dietílico. Fez-se a separação da mistura resul tante de ácidos cis- e trans-3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hi- / /

li dro-7-metil-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico por cristalização repetida em ácido acético. Separou-se primeiro o ácido cis-3-- (4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-7-metil-l,2-benzisoxazol-6--carboxílico, tendo-se obtido 0,78 g e sendo o ponto de fusão de 238°-241°C. 0 licor-mãe deu 0,79 g de ácido trans-3-(4-clo-rofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-7-metil-l,2-benzisoxazol-6-carbo-xílico, cujo ponto de fusão é de 183°-186°C.

Exemplo 44

Durante 5 horas aqueceu-se sob refluxo 3,5 g de ácido me-til-3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-octa-hidro-9a-pirrolidi-nociclooct/ci7isoxazol-8-carboxílico numa mistura de ácido clorídrico metanólico a 10%. Concentrou-se a mistura até se obter metade do volume tendo-se obtido 2,55 g de 3-(4-clorofenil)-4,5, 6,7,8,9-hexa-hidrociclooct/"d7isoxazol-8-carboxilato de metilo, cujo ponto de fusão é de 65°-69°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo, num aparelho de Dean--Stark uma solução de 3,68 g (0,02 mole) de 3-oxociclo-octano-carboxilato de metilo, 1,56 g (0,022 mole) de pirrolidina e 0,005 g de ácido £-tolueno-sulfónico em 30 ml de tolueno seco. Eliminou-se o dissolvente por evaporação para se obter a enami-na que se dissolveu em 60 ml de éter dietílico seco. / ί-80-(Β) Ά temperatura de 5°C adicionou-se 2,22 g (0,022 mole) de trietilamina em 50 ml de éter dietílico seco a uma solução de 4,18 g (0,022 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil--N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco durante um período de 0,5 hora, sob agitação. Decorrida 1 hora separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que foi depois reunido ao filtrado. (C) Arrefeceu-se até à temperatura de 0°C as soluções obtidas de acordo com os parágrafos (A) e (B), misturou-se e manteve-se a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C durante 2 horas e depois manteve-se à temperatura de 20°C durante 16 horas. A partir da mistura reaccional precipitou 2,1 g de 3-(4-clorofenil)--3 a,4,5,6,7,8,9 , Sa-octa-hidro-ga-pirrolidino-ciclooct^dJ isoxa-zol-8-carboxilato de metilo, cujo ponto de fusão é de 146°-147°C, na forma cristalina e depois filtrou-se. A concentração do filtrado até metade do volume inicial deu mais 1,5 g do mesmo produto cujo ponto de fusão é de 144°-145°C.

Exemplo 45

Durante 18 horas agitou-se uma solução de 2,4 g (0,039 mole) de 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidro-ciclooct^fdy isoxa-zol-8-carboxilato de metilo numa mistura de 10 ml de metanol, 0,5 g de hidróxido de potássio e 2 ml de água. Eliminou-se o metanol por evaporação e dissolveu-se a goma residual em água. A acidificação com algumas gotas de ácido clorídrico aquoso con-

ή centrado deu um precipitado granular branco que se separou por filtração e depois se lavou com água e se secou. Após cristalização em ácido acético glacial obteve-se 1,9 g de ácido 3-(4-cloro-fenil) -4,5,6,7,8,9-hexa-hidrociclooct/"c|7isoxazol-8-carboxIlico, cujo ponto de fusão é de 215°C.

Exemplo 46

Lentamente e à temperatura de -70°C adicionou-se uma solução de 0,865 g (0,0031 mole) de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7--tetra-hidro-1,2-benzisoxazol-6-carboxílico em 20 ml de tetra-hi-drofurano seco a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 2,65 ml de uma solução 2,5 M de n-butil-lí-tio em hexano a 0,66 g (0,0065 mole) de diisopropilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano seco, à temperatura de -70°C. Decorridos 15 minutos formou-se uma solução vermelho escuro. Adicionou-se uma solução de 0,53 g (0,031 mole) de iodeto de isopropilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre -65°C e -30°C durante 1 hora e depois a uma temperatura até 5°C durante mais 1 hora. Verteu-se a solução amarela resultante em um excesso de água e acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 2N. Extraiu-se a mistura 4 vezes com éter dietílico, reuniu-se os extractos etéreos e lavou-se com uma solução de cloreto de sodio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação deu um sólido amarelo, que após cristalização em ácido acético glacial deu 0,53 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)--4,5,6,7-tetra-hidro-7-isopropil-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, -82- cujo ponto de fusão é de 180°-182°C.

Exemplo 47 A temperatura de -70°C adicionou-se lentamente uma solução de 1,73 g (0,00625 mole) de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-1,2-benzisoxazol-6-carboxílico em 30 ml de tetra-hidrofu-rano seco a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 5,25 ml de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano a 1,32 g (0,013 mole) de diisopropilamina em 20 ml de tetra-hidrof urano seco à temperatura de -70°C. Decorridos 15 minutos observou-se a formação de uma cor vermelho escuro. Adicionou--se uma solução de 1,05 g (0,0067 mòle) de iodeto de etilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco e deixou-se a temperatura aumentar até -20°C durante um período de 1,25 horas. Verteu-se a solução castanho claro resultante em um excesso de água e acidificou-se com ácido clorídrico aquoso 2N. Extraiu-se a mistura 4 vezes com éter dietílico, reuniu-se os extractos etéreos e lavou-se com uma solução de cloreto de sódio e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e avaporou-se. Cristalizou-se o resíduo 2 vezes em ácido acético glacial tendo-se obtido 0,36 g de ácido trans-3--(4-clorofenil)-7-etil-4,5,6,7-tetra-hidro-l,2-benzisoxazol-6--carboxílico, cujo ponto de fusão é de 162°-163°C.

Exemplo 48

Dissolveu-se 5 g (0,012 mole) de 3-(3,4-diclorofenil)-3a, 5,6,7,8,8a-hexa-hidro-8a-pirrolidino-4H-ciclo-hept/cL7isoxazol--7-carboxilato de metilo nuraa mistura de 5 ml de água, 5 ml de ácido sulfúrico concentrado e 5 ml de ácido acético glacial e aqueceu-se à temperatura de 12Ó°C durante 1,5 horas. Arrefeceu--se a mistura e depois separou-se por filtração os cristais formados, lavou-se primeiro com ácido acético glacial e depois com água. Após a secagem sob vazio e após cristalização em metanol obteve-se 0,7 g de ácido 3-(3,4-diclorofenil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-4H-ciclo-heptZclJisoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 183°-185°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Dissolveu-se 8,5 g (0,05 mole) de 3-oxociclo-hexanocarboxi-lato de metilo em 100 ml de tolueno seco e adicionou-se '3,9 g (0,055 mole) de pirrolidina seguindo-se a adição de 0,01 g de ácido p-tolueno-sulfónico. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 5 horas num aparelho de Dean-Stark até já não haver mais produção de água. Eliminou-se o tolueno por evaporação e dissolveu-se a enamina resultante em 50 ml de éter dietílico seco. (B) Dissolveu-se 5,55 g (0,055 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico seco e arrefeceu-se até à temperatura de 0°C. Adicionour-se, lentamente, sob agitação e durante um período de 0,5 hora, uma solução de 10,45 g (0,055 mole) de cloreto de 3,4--diclorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco, e manteve-se a agitação durante mais 0,5 hora. Filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com ( -84- £ \ 50 ml de éter dietílico, o qual depois se juntou ao filtrado. (C) Misturou-se as soluções obtidas de acordo com o parágrafo (A) e de acordo com o parágrafo (B), sob agitação a uma temperatura compreendida entre 0° e 5°C e depois agitou-se à temperatura de 20°C durante 18 horas. Filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado com 300 ml de ácido clorídrico aquoso 2N. Alcalinizou-se a solução ácida aquosa utilizando carbonato de sódio e depois extraiu-se 3 vezes com 100 ml de éter dietílico de cada vez. Lavou--se uma vez os extractos etéreos reunidos com uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e e-vaporou-se para se obter 13,7 g de 3-(3,4-diclorofenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexa--hidro-8a-pirrolidino-4H-ciclo-hept/'dJisoxazol-7-carboxilato de metilo: RMN: 6 CDClg: 7,75-8,2 m (3H), 4,1 s (3H), 3,9-3,4 m (1H), 3-3,42 m (6H), 2,95-1,85 m (11H).

Exemplo 49

Durante 6 horas aqueceu-se sob refluxo, num aparelho de Dean-Stark, uma solução de 3,4 g (0,02 mole) de 3-oxociclo-hepta-nocarboxilato de metilo, 1,91 g (0,022 mole) de morfolina e 0,005 g de ácido p-tolueno-sulfónico em 30 ml de tolueno seco, até não haver mais recolha de água. Depois adicionou-se 2,02 g (0,02 mole) de trietilamina seguindo-se a adição de uma solução de 3,83 g (0,02 mole) de cloreto de £-cloro-benzoílo em 20 ml de tolueno durante um período de 10 minutos à temperatura de 20°C. Aqueceu--se a mistura à temperatura de 60°C durante 6 horas e depois, a ξ -85- >U % partir da solução arrefecida, removeu-se por filtração o clori-drato de trietilamina precipitado e lavou-se com tolueno. Evaporou-se as soluções de tolueno reunidas e adicionou-se 1,4 g (0,02 mole) de cloridrato de hidroxilamina dissolvidos numa mistura de 10 ml de etanol e 5 ml de piridina. Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 horas. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e adicionou-se um excesso de ácido clorídrico 2N. Extraiu-se a mistura 2 vezes com éter dietílico e lavou-se os extractos reunidos com uma solução de carbonato de sódio 2N e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Após evaporação do xarope resultante purificou-se por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/acetato de etilo (2:1). Obteve-se 1,2 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo--hept/"q7isoxazol-7-carboxilato de metilo, cujo ponto de fusão é de 94°-95°C.

Exemplo 50

Durante 16 horas agitou-se uma suspensão de 1,2 g de 3-(4--clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/c7isoxazol-7-car-boxilato de metilo numa mistura de 15 ml de metanol, 3 ml de água e 0,5 g de hidróxido de potássio, e depois evaporou-se a solução amarela resultante e dissolveu-se o resíduo em água. A acidifica-ção com ácido clorídrico aquoso 2N deu um precipitado cristalino branco que se filtrou e depois se secou. Após a cristalização em metanol obteve-se 1 g de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-4H-ciclo-hept£c7isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão /86- 'V., é de 231°-233°C.

Exemplo 51

Dissolveu-se 5,7 g (0,0177 mole) de uma mistura de 3-(4--clorofenil) -3a ,4,5,6,7,8,9,9a-octa-hidro/”d7isoxazol-6-carboxila-to de metilo e 3-(4-clorofenil)-3a ,4,5,6,7,8,9,9a-octa-hidro^dJ-isoxazol-7-carboxilato de metilo em 97 ml de ácido acético glacial. Adicionou-se 1 ml de ácido sulfúrico concentrado seguindo--se a adição de 3,54 g (0,0354 mole) de trióxido de crómio e agitou-se a mistura à temperatura de 90°C durante 1,25 horas. Eliminou-se o ácido acético por evaporação e tratou-se o resíduo cuidadosamente com água e com uma solução de carbonato de sódio IN até a mistura ficar alcalina. Depois extraiu-se a mistura 4 vezes com éter dietílico e lavou-se os extractos reunidos com uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio.

Após a evaporação obteve-se 4 g de uma mistura de 3-(4-clorofe-nil) -4,5,6,7,8, 9-hexa-hidrociclooctZTd7isoxazol-7-carboxilato de metilo e 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8,9-hexa-hidrociclooct/Td/ isoxa-zol-6-carboxilato de metilo na forma de um xarope; EM: m/e 320 (M+H)+. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante um período de 0,5 hora e à temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de 6,7 g (0,0663 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico a uma solução agitada de 12,54 g (0,066 mole) / ff

de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 150 ml de éter dietílico seco e manteve-se a agitação durante mais 1 hora. Filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e la-vou-se com 75 ml de éter dietílico, o qual se juntou ao filtrado. Concentrou-se a solução resultante até metade do volume. (B) Arrefeceu-se até uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C a solução obtida de acordo com o parágrafo (A) e adicionou--se a uma solução de 10 g (0,6 mole) de ciclooct-4-enocarboxila-to de metilo em 50 ml de éter dietílico seco, sob agitação. Agi-tou-se a mistura à temperatura de -2°C durante 48 horas, filtrou--se o precipitado resultante e evaporou-se o filtrado. A purificação do xarope resultante, por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/ace- tato de etilo (4:1 -> 1:1) deu 8 g de uma mistura de 3-(4- -clorofenil)-3a,4,5,6,7,8,9, 9a-octa-hidro/"d7 isoxazol-6-carboxi-lato de metilo e 3-(4-clorofenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-octa-hidro-/'dJisoxazol-7-carboxilato de metilo.

Exemplo 52

Dissolveu-se em 75 ml de metanol 3 g (0,0094 mole) de uma mistura de 3-(4-clorof enil) -4,5,6,7,8,9-hexa-hidrociclooct/"ó7 -isoxazol-6-carboxilato de metilo e 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8,9--hexa-hidrociclooct/"d7isoxazol-7-carboxilato de metilo. Adicionou-se 1,5 g de hidróxido de potássio e 7 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 18 horas. Eliminou-se o

metanol por evaporação e adicionou-se água em excesso. Extraiu-se a mistura 2 vezes com acetato de etilo e acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N. Extraiu-se a camada ácida aquosa 3 vezes com acetato de etilo e lavou-se com uma solução de cloreto de sódio os extractos de acetato de etilo reunidos e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Após a evaporação e após diversas cristalizações do resíduo em acetato de etilo/hexa-no obteve-se 0,78 g de ácido 3-(4-clorofenil)-4,5,6,7,8,9-hexa--hidrociclooct^djisoxazol-y-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 147°-150°C.

Exemplo 53

Dissolveu-se 1 g (0,003 mole) de 3a , 5,6,7,8,8a-hexa-hidro--3- (4-isopropilfenil) -4H-ciclo-hept/‘dJisoxazol-6-carboxilato de metilo (diasteredmero B) em 30 ml de ácido acético glacial contendo algumas gotas de ácido sulfúrico concentrado. Agitou-se a mistura e aqueceu-se à temperatura de 45°C, tendo-se adicionado depois 0,79 g (0,0075 mole) de trióxido de crómio e manteve-se o aquecimento durante 10 minutos. Eliminou-se o ácido acético por evaporação, alcalinizou-se a mistura com uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se com acetato de etilo. A evaporação do extracto de acetato de etilo e a purificação do resíduo por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluen-te uma mistura de hexano/acetato de etilo (2:1) deu 0,408 g de 5,6,7,8-tetra-hidro-3-(4-isopropilfenil) -4H-ciclo-hept/fdJisoxa-zol-6-carboxilato de metilo: RMN: & CDClg: 7,47 (m, 2H)^ 7,3 89- (m; n: OJ 3,74 (s; 3H); 3, ,2 (m; 1H), 3,02-2,68 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 2H), . 2,01-1,75 (m, 2H), 1 ,25 (d, 6H). 0 composto inicial foi prepara do do modo seguinte: Durante um período de 0,5 hora adicionou -se lentament solução de 4,04 g (0,04 mole) de tríetilamina em 100 ml de éter dietílico seco a uma solução de 7,88 g (0,04 mole) de cloreto de 4-isopropilbenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco, sob agitação à temperatura de 5°C e depois manteve--se a agitação durante mais 1 hora. Separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com éter dietílico. Reuniu-se as soluções de éter dietílico, concentrou-se até um volume inferior a 200 ml e tratou-se com uma solução de 12,32 g (0,08 mole) de ciclo-hept-4-enocarboxilato de metilo em 50 ml de éter dietílico à temperatura de 5°C e agitou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 20 horas. Adicionou-se 100 ml de hexano e manteve-se à temperatura de 5°C para se obter cristais brancos de 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-3-(4-isopropilfenil)-4H-ciclo--hept/tlJisoxazol-G-carboxilato de metilo (diasteredmero A) . A concentração dos licores-mãe deu 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-3-(4-iso-propilfenil)-4H-ciclo-hept-/cl7isoxazol-6-carboxilato de metilo (diasteredmero B).

Exemplo 54

Dissolveu-se 0,286 g (0,00091 mole) de 5,6,7,8-tetra-hidro--3-(4-isopropilfenil) -4H-ciclo-hept/’d7isoxazol-6-carboxilato de £ mstilo em 15 ml de metanol, adicionou-se 0,15 g (0,0027 mole) de hidróxido de potássio e 2 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 68 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação, adicionou-se água e extraiu-se a mistura 1 vez com éter dietílico. Acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto com uma solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio. A evaporação deu um resíduo que se cristalizou em me-tilciclo-hexano para se obter 200 mg de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro--3- (4-isopropilfenil) -4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-6-carboxílico cuj o ponto de fusão é de 109°-111°C.

Exemplo 55 A temperatura de -70°C adicionou-se uma solução de 3,06 g (0,01 mole) de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo--hept^dJisoxazol-B-carboxilato de metilo em 20 ml de tetra-hidro-furano seco a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 6 ml de uma solução 2,5 M de ji-butil-lítio em hexano, durante um período de 15 minutos a uma solução de 1,5 g (0,01015 mole) de diisopropilamina em 40 ml de tetra-hidrofurano à temperatura de -70°C. Depois de se ter agitado durante 0,5 hora adicionou-se uma solução de 2,13 g (0,015 mole) de iodeto de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano e deixou-se aquecer até a temperatura de 10°C durante um período de 0,5 hora. Adicionou-se a mistura a gelo/água e extraiu-se 3 vezes com éter dietílico. Lavou-se os extractos com uma solução de cloreto de sódio para se obter 4,4 g de produto bruto, que se purificou por cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietílico, tendo-se obtido 1,58 g de 3-(4-clo-rofenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-6-metil-4H-ciclo-hept/’d7isoxazol-6--carboxilato de metilo: RMN: S CDClgí 7,35 (m^ 4H)t 3,6 (s; 3H), 2,85 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (m; 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (3H).

Exemplo 56

Dissolveu-se 1 g (3,12 mmole) de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8--tetra-hidro-6-metil-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-6-carboxilato de metilo em 60 ml de metanol e adicionou-se-lhe uma solução de 0,8 g de hidróxido de potássio em 4 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 48 horas e depois à temperatura de 50°C durante 6 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação, adi-cionou-se água e acidificou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 2N. Extraiu-se a mistura 3 vezes com éter dietílico e lavou-se os extractos com uma solução de cloreto de sódio e secou--se sobre sulfato de magnésio. A evaporação e a cristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deram 0,594 g de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-metil-4H-ciclo--hept/"d_7isoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 163°C.

Exemplo 57

Dissolveu-se 3,38 g de 3-(4-trifluorometilfenil)-3a,5,6,7, 8,8a-hexa-hidro-8a-pirrolidino-4H-ciclo-hept/"d7 isoxazol-7-carbo- xilato de metilo numa mistura de 10 ml de ácido acético glacial, 10 ml de água e 10 ml de ácido sulfúrico concentrado e aqueceu--se à temperatura de 120°C durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura, diluiu-se com água e extraiu-se 3 vezes com 100 ml de cloreto de metileno de cada vez. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se o resíduo e cristalizou-se em metanol para se obter 0,32 g de ácido 3-(4-trifluorometilfenil)-5,6, 7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept[á]isoxazo1-7-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 222°-225°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Tratou-se uma solução de 6,12 g (0,036 mole) de 3-axociclo--heptanocarboxilato de metilo em 50 ml de tolueno seco com 3,3 ml (0,04 mole) de pirrolidina e com 0,01 g de ácido £-tolueno--sulfónico. Aqueceu-se a mistura num aparelho de Dean-Stark sob refluxo, durante 2 horas, eliminou-se o tolueno por evaporação e dissolveu-se a enamina resultante em 50 ml de éter dietílico seco. (B) Lentamente e à temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de 4,04 g (0,04 mole) de trietilamina em 50 ml de éter dietílico seco, durante um período de 0,5 hora, a uma solução de 8,94 g (0,04 mole) de cloreto de 4-trifluorometilbenzeno-carboximi-doil-N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco. Agitou-se a mistura a uma temperatura compreendida entre 0o e 5°C durante 2 horas. Separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com éter dietílico, que se juntou depois ao 93-

filtrado. (C) Misturou-se as soluções obtidas de acordo com os parágrafos (A) e (B) e manteve-se à temperatura de 20°C durante 18 horas. Extraiu-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 2N e alcalini-zou-se as soluções aquosas reunidas com uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se novamente com éter dietílico. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 3,38 g de 3-(4-trifluorometilfenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-8a--pirrolidino-4H-ciclo-hept/fd/isoxazol-7-carboxilato de metilo com o aspecto de uma goma amarela; EM: m/e 410 (M)+.

Exemplo 58

Dissolveu-se 2,32 g (0,006 mole) de 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hi-dro-3-(4-metoxifenil) -8a-pirrolidino-4H-ciclo-hept/"dJisoxazol-7--carboxilato de metilo numa mistura de 6 ml de ácido acético glacial, 6 ml de água e 6 ml de ácido sulfúrico concentrado. Manteve-se a mistura à temperatura de 100°C durante 1 hora, arrefeceu--se e diluiu-se com 20 ml de água para se obter um precipitado branco que se filtrou e depois se lavou e secou. A cristalização em acetato de etilo deu 1,04 g de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-3--(4-metoxifenil) -4H-ciclo-hept/"dJisoxazol-7-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 194°-196°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Aqueceu-se sob refluxo uma solução de 7,65 g (0,045 mole) de /-94- 8 ' 7/'. ' ί! % 3-oxociclo-heptanocarboxilato de metilo, 4,17 ml (0,05 mole) de pirrolidina e 0,01 g de ácido jp-tolueno-sulfónico em 50 ml de tolueno seco, num aparelho de Dean-Stark, até não se recolher mais água. Removeu-se o dissolvente por destilação para se obter a enamina, que se dissolveu em 50 ml de éter dietílico seco. (B) Adicionou-se uma solução de 5,05 g (0,05 mole) de trietil-amina em 50 ml de éter dietílico seco, à temperatura de 0°C durante um período de 15 minutos e sob agitação a uma solução de 9,25 g (0,05 mole) de cloreto de 4-metoxibenzeno-carboximidoil--N-hidroxi em 50 ml de éter dietílico seco e manteve-se a agitação durante mais 1 hora. Filtrou-se o cloridrato de trietil-amina precipitado e lavou-se com éter dietílico, que se juntou depois ao filtrado. a solução preparada olução preparada de agitou-se à tempera-a mistura 3 vezes com z os extractos reuni-olução ácida com uma -se 3 vezes com éter uma solução de clore-gnésio. A evaporação metanol deram 3,4 g il)-8a-pirrolidino-metilo no estado só- (C) Arrefeceu-se até à temperatura de 0 C de acordo com o parágrafo (A) e também a s acordo com o parágrafo (B), misturou-se e tura de 20°C durante 16 horas. Extraiu-se ácido clorídrico aquoso 2N e lavou-se 1 ve dos com éter dietílico. Alcalinizou-se a s solução de carbonato de sódio 2N e extraiu dietílico. Lavou-se os extractos 1 vez com to de sódio e secou-se sobre sulfato de ma da solução e a cristalização do resíduo em de 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-3-(4-metoxifen -4H-ciclo-hept/dJisoxazol-7-carboxilato de lido e de cor branca.

Exemplo 59

Adicionou-se 6,12 g (0,0612 mole) de trióxido de crómio a uma solução de 6,99 g (0,023 mole) de 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro--3-(4-metoxifenil) -4H-ciclo-hept/*d7isoxazol-6-carboxilato de me-tilo em 128 ml de ácido acético. Manteve-se a mistura à temperatura de 90°C durante 0,75 hora, sob agitação. Eliminou-se por evaporação o excesso de ácido acético, tratou-se a mistura com uma solução de carbonato de sódio 2N até ficar alcalina e depois extraiu-se com éter dietílico. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter, após cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano, 1,7 g de 5,6,7,8--tetra-hidro-3- (4-metoxifenil) ^H-ciclo-hept/tlJisoxazol-e-carbo-xilato de metilo cujo ponto de fusão é de 78°-81°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte:

Durante um período de 0,5 hora e à temperatura de 5°C adicionou-se 4,04 g (0,04 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico seco, sob agitação, a uma solução de 8,02 g (0,04 mole) de cloreto de 4-metoxibenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco e manteve-se a agitação durante 0,5 hora. Filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado, lavou-se com éter dietílico e concentrou-se até ao volume de 200 ml as soluções etéreas reunidas. Adicionou-se uma solução de 12,32 g (0,08 mole) de ciclo-hept-4-enocarboxilato de metilo em 100 ml de éter dietílico, sob arrefecimento. Manteve-se a mistura à temperatura de 5°C durante a noite, adicionou-se 100 ml de / 1 -96 'V . hexano e deixou-se a mistura à temperatura de 5°C durante 24 horas. Obteve-se 6,99 g de 3a,5,6,7,8,8a-hexa-hidro-4-(4-metoxi-fenil)-4H-ciclo-hept/*dJisoxazol-6-carboxilato de metilo sob a forma de um precipitado cristalino branco: RMN: S CDClg: 7,58--6,94 (4H); 4,85 (m; 1H), 3,8 (s, 3H); 3,8 (m, 1H); 3,65 (d, 3H), 2,6-1,5 (m, 9H).

Exemplo 60

Dissolveu-se 1,7 g (0,00565 mole) de 5,6,7,8-tetra-hidro--3- (4-metoxif enil) -4H-ciclo-hept^cl_7isoxazol-6-carboxilato de metilo em 20 ml de metanol. Adicionou-se uma solução de 1 g de hidróxido de potássio em 3 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 66 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e adicionou-se água em excesso. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso diluído e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se. A cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu 1,1 g de ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-3- (4-metoxif enil) -4H-ciclo-hept£cl7isoxazol--6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 147°-148°C.

Exemplo 61 A temperatura de -70°C adicionou-se 0,45 g (1,4 mmole) de uma mistura de cis- e trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-8-metil-4H-ciclo-heptZ"dJisoxazol-6-carboxilato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano seco a uma solução de diisopropilami- 97 £f f; deto de lítio preparada por adição de 0,8 ml (0,002 mole) de uma solução 2,5 M de ji-butil-lítio em hexano, durante um período de 0,5 hora, a uma solução de 0,28 ml (0,002 mole) de diiso-propilamina em 5 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -78°C e sob agitação durante 0,5 hora. Adicionou-se 0,092 ml (1,48 mmole) de iodeto de metilo à temperatura de -78°C e agitou-se a mistura a uma temperatura não superior a 20°C durante 12 horas. Tratou-se a mistura com uma solução saturada de cloreto de amónio e extraiu-se com diclorometano. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 0,25 g de uma mistura de cis- e trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-6,8-dimetil-4H-ciclo-hept/cL7isoxazol-6-carboxilato de metilo BMN: SCDC13: 7,45 (m, 4H), 3,75 (d, 3H) , 3,13 (m, 1H) , 2,57 (m, 2H), 2,25 (m; 2H), 1,3-1,9 (m, 8H) .

Exemplo 62

Dissolveu-se em 20 ml de metanol 600 mg (1,8 mmole) de uma mistura de cis- e traris-3-(4-clorofenil) -5,6,7,8-tetra-hi-dro-6,8-dimetil-4H-ciclo-hept£cL7isoxazol-6-carboxilato de metilo. Adicionou-se uma solução de 0,5 g de hidróxido de potássio em 2 ml de água e agitou-se a mistura à temperatura de 50°C durante 72 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e adicionou-se água. Extraiu-se a mistura 1 vez com éter dietílico e acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se 3 vezes com éter dietílico. Secou-se os extractos reunidos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. A cristaliza- ção do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano proporcionou 170 mg de uma mistura de ácido cis- e trans-3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-6,8-dimetil-4H-ciclo-hept/Td7isoxazol--6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 152°-154°C.

Exemplo 63 A temperatura de -78°C adicionou-se 2,9 g (0,01 mole) de ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/c(7iso-xazol-6-carboxílico em 10 ml de tetra-hidrofurano seco a uma solução de diisopropilamideto de lítio preparada por adição de 10 ml (0,025 mole) de uma solução 2,5 M de n-butil-lítio em hexano, durante um período de 0,5 hora, a uma solução de 3,36 ml (0,023 mole) de diisopropilamina em 20 ml de tetra-hidrofurano, à temperatura de -70°C e agitando durante 10 minutos. Adicionou-se 0,684 ml (0,011 mole) de iodeto de metilo e agitou-se a mistura durante 6 horas a uma temperatura não superior a 20°C. Acidificou-se a mistura com ácido clorídrico aquoso 2N e extraiu-se 3 vezes com éter dietílico. Secou-se os extractos sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em 100 ml de uma solução metandlica de ácido clorídrico a 15% e aqueceu-se a solução sob refluxo durante 48 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e retomou-se o resíduo com éter dietílico. Lavou-se a solução com solução de carbonato de sódio 1M e com solução de cloreto de sódio e, depois, secou-se sobre sulfato de magnésio. Evaporou-se a solução e purificou-se o resíduo por cromatogra-fia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dirtílico/hexano (1:1) para se obter 1,935 g de uma mistura de cis- e trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hi-dro-8-metil-4H-ciclo-heptJTd7isoxazol-6-carboxilato de metilo; RMN: S CDClg: 7,44 (m, 4H) , 3,75 (d, 3H), ^3,43 m; 3,1-2,85 m; 2,8 -2,65 m; 2,57-2,4 m; 2,25-2,0 m; 1,9-1,6 mj (8H) , 1,44 (d, 3H) .

Exemplo 64

Adicionou-se uma solução de 1 g de hidróxido de potássio em 3 ml de água a uma solução de 1,2 g (3,75 mmoles) de uma mistura de cis- e trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-8-me-til-lH-ciclo-hept/tUisoxazol-e-carboxilato de metilo em 40 ml de metanol. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 12 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e adicionou-se água. Extraiu--se a solução uma vez com éter dietílico e acidificou-se a camada aquosa com ácido clorídrico 2N e depois extraiu-se 3 vezes com éter dietílico. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. .A recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano deu 800 mg de uma mistura de ácido cis- e tra_ns-3-(4-clorofenil) -5,6,7,8-tetra-hidro-8-metil--4H-ciclo-hept7d7isoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 135°-138°C.

Exemplo 65

Adicionou-se 0,26 g (0,0013 mole) de ácido m-cloro-perben- -100- / Λ. zóico a 85% a uma solução de 0,25 g (0,00062 mole) de exo-3-(4--clorofenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino--4H-ciclopropa/"g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo em 30 ml de clorofórmio e agitou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 2 horas. Adicionou-se mais 0,13 g (0,00065 mole) de ácido m-cloro-perbenzdico e manteve-se a agitação durante 2 horas. Eliminou-se o clorofórmio por evaporação e dissolveu-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lavou-se a solução 3 vezes com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 1 vez com ácido clorídrico aquoso 2N e 1 vez com uma solução de cloreto de sódio. Depois secou-se a solução sobre sulfato de magnésio e evaporou-se para se obter 0,23 g de exo-3-(4-clorofenil)--6-etil-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol--6-carboxilato de metilo com o aspecto de um xarope; RMN: ô CDC13: 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,75 (s,; 3H),. . 3,5 (mf 1H) , .2,8 (m, 2H), 2,55 (m,lH), 2-2,35 (m, 2H), 1,2-1,7 (2H), 0,95 (t, 3H) . 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Aqueceu-se sob refluxo durante 3 horas uma solução de 6 g (0,0306 mole) de endo/exo-7-etil-2-oxobiciclo/~4:1: OJheptano-7--carboxilato de metilo (proporção endo:exo 2:3), 2,9 g (0,041 mole) de pirrolidina e 0,01 g de ácido £-tolueno-sulfdnico em 100 ml de tolueno seco, até não haver mais produção de água. Removeu-se o tolueno e substituiu-se por 150 ml de éter dietílico seco. (B) Durante um período de 0,75 hora e a temperatura de 0°C adicionou-se uma solução de 3,4 g (0,0337 mole) de trietilamina em 100 ml de éter dietílico seco sob agitação, a uma solução de 6,39 g (0,034 mole) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoiI--N-hidroxi em 100 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou depois ao filtrado. (C) Concentrou-se até metade do volume a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) e adicionou-se è solução preparada de acordo com o parágrafo (A) à temperatura de 0°C. Depois agi-tou-se a mistura à temperatura de 20°C durante 16 horas e a seguir filtrou-se. Extraiu-se o filtrado 3 vezes com ácido clorídrico aquoso 2N, alcalinizou-se a solução ácida aquosa utilizando uma solução de hidróxido de sódio 2N e extraiu-se com éter dietílico. Após cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de hexano/éter dietílico (4:1) obteve-se primeiro 1,1 g de endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,5, 5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de metilo puro /MS: m/e 402 (M)-^ e depois obteve-se 0,60 g de exo-3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b--hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6--carboxilato de metilo puro, MS: m/e 402 (M)+.

Exemplo 66

Por um processo análogo ao descrito no Exemplo 65, a partir ./ -102- de 0,592 g (0,0015 mole) de endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-3a,5, 5a , 6,6a , 6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/"g7 -1,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de metilo (preparado conforme descrito no Exemplo 65) e 1,07 g (0,0053 mole) de ácido ni-cloro-perbenzdico, obteve-se 0,490 g de endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-te-tra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo com o aspecto de um xarope; RMN: ô CDCl^: 7,65 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,65 (m, 1H); 2,4-2,2 (s; 2H), 2,05 (m, 1H), 1,8-1,2 (m, 3H), 1,05 (t, 3H) .

Exemplo 67

Durante 1,3 horas agitou-se e aqueceu-se à temperatura de 80°C 0,23 g (0,00069 mole) de exo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a, 6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxila-to de metilo em 12 ml de uma mistura de volumes iguais de ácido acético glacial, água e ácido sulfúrico concentrado. Arrefeceu--se a mistura e tratou-se com um excesso de água. Depois extraiu--se a mistura 2 vezes com acetato de etilo, lavou-se os'extractos com uma solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Após recristalização do resíduo em uma mistura de acetato de etilo/hexano, obteve-se 0,064 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa-fgj-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 215°-217°C.

Exemplo 68

Durante 18 horas aqueceu-se sob refluxo uma mistura de 0,255 g (0,00077 mole) de endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6, 6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo com 5 ml de metanol, duas gotas de água e 0,16 g de hidróxido de potássio. Eliminou-se o metanol por evaporação, adicionou-se água em excesso e extraiu-se a solução 1 vez com éter dietílico. Depois acidificou-se a solução aquosa com ácido clorídrico aquoso 2N e filtrou-se o sólido que se formou, lavou-se com água e secou-se. Após cristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano obteve-se 0,150 g de ácido endo-3--(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7--1,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 168o-170°C (decomposição).

Exemplo 69

Combinou-se 0,38 g (1,2 mmole) de endo-3-(4-clorofenil)--3a,4,5,5a,6a,6b-hexa-hidro-6-metil-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de metilo com 0,36 g (3,6 mmoles) de trid-xido de crómio em 30 ml de ácido acético glacial contendo 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante 1 hora e depois eliminou-se o ácido acético por evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia $obre gel de sílica utilizando como eluente éter dietílico/hexano (1:2). Obteve-se 0,1 g de endo-3- -(4-clorofenil) -5,5a, 6, 6 a-tetra rhidro-6-met il-4H-ciclopropa/"g7--1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metiló; RMN: 6 CDClg: 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 3,55 (s, 3H) , 2,7 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, lH)f 1,8 (m, 1H), 1,5 (s, 3H). 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Adicionou-se 5,66 g (3,33 moles) de nitreto de prata a 5,89 g (27 mmoles) de endo-8-bromo-8-metilbiciclo/r4: 2: 0_7oct-2-en-7--ona (preparada conforme descrito no Exemplo 71) em 120 ml de metanol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se uma solução de cloreto de sódio, filtrou-se a mistura e evaporou-se o filtrado. Extraiu-se o resíduo com éter dietíli-co e lavou-se sequencialmente com uma solução aquosa de hidroge-nocarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e, depois, secou-se sobre sulfato de magnésio. A eliminação do dissolvente deu 2,85 g de (l06, 6 oL, 7^)metilbiciclo£’4:i:Q7hept-2--eno-7-metil-7-carboxilato. (B) Durante um período de 0,5 hora adicionou-se à temperatura de 5°C e sob agitação uma solução de 4,04 g (40 mmoles) de trietil-amina em 110 ml de hexano a uma solução de 8,2 g (40 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 110 ml de éter dietilico seco. Decorrida 1 hora, separou-se por filtração 0 cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietilico seco, que se juntou depois ao filtrado. -105 (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) a 7,18 g (40 mmoles) de um composto preparado de acordo com o parágrafo (A). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente e, decorridas 16 horas, adicionou-se à mistura um segundo equivalente da solução preparada de acordo com o parágrafo (B). Decorridas 18 horas, filtrou-se a mistura e fez-se a cromatografia do produto impuro sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:2). Obteve-se em primeiro lugar 1,06 g de endo-3-(4-clorofenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexa-hidro--6-metil-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de meti-lo; RMN: 6 CDClg: 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,8 (d, 1H)^ 3,7 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H); 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,3 (m, 1H) , 1,1 (m, 1H) .

Exemplo 70

Tratou-se 0,285 g (0,9 mmole) de endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a -tetra-hidro-6-metil-4H-ciclopropa/'g7 -1,2-benzisoxazol-6-carboxi-lato de metilo com uma solução de 10 ml de metanol e 0,15 g de hidróxido de potássio em 1 ml de água. Aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 16 horas e eliminou-se o metanol por evaporação. A acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N deu 0,21 g de ácido endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-6-metil-4H-ciclo-propa/fg7-l, 2-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 194°-197°C. -106-

Exemplo 71

Combinou-se 0,38 g (0,2 mmole) de exo-3-(4-clorofenil)--3a,4,5,5a,6a,6b-hexa-hidro-6-metil-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de metilo com uma solução de 0,36 g (3,6 mmoles) de tridxido de crómio em 30 ml de ácido acético glacial contendo 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. Aqueceu-se a mistura à temperatura de 100°C durante 1 hora e depois eliminou--se o ácido acético por evaporação sob pressão reduzida. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:2). Obteve-se 0,18 g de exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro--6-metil-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de metilo; RMN: $ CDClg: 7,65 (m; 2H), 7,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H)^ 2,8 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H) , 2,0 (m, 1H), 1,15 (s, 3H). 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante um período de 1 hora acidificou-se uma solução de 81,3 g (0,38 mole) de brometo de 2-bromopropionilo em 100 ml de hexano a uma mistura de 39,8 g (0,5 mole) de 1,3-ciclo-hexadie-no e 38,6 g (0,38 mole) de trietilamina, mantendo-se a temperatura inferior a 40°C por arrefecimento esporádico. Decorridas mais 3 horas- à temperatura ambiente, removeu-se por filtração o bromidrato de trietilamina precipitado. Evaporou-se o filtrado e purificou-se o resíduo por destilação sob pressão reduzida e, depois, por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como diluente uma mistura de 4% de éter dietílico em hexano. Obteve-se /-107- f 9,48 g de exo-8-bromo-8-metilbiciclo£'4:2:Q7oct-2-en-7-ona e 5,89 g de £nd£-8-bromo-8-metilbiciclo^4:2:Q7oct-2-en-7-ona. (B) Adicionou-se 15,7 g (93 mmoles) de nitrato de prata a uma solução de 15,85 g (74 mmoles) de exo-8-bromo-8-metilbiciclo- [4:2:07'oct-2-en-7-ona em 320 ml de metanol e aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 3 horas. Depois adicionou-se uma solução de cloreto de sódio e filtrou-se a mistura. Evaporou-se o filtrado e retomou-se o óleo resultante com éter dietílico. Lavou-se a solução etérea repetidamente com uma solução aquosa de hidro-genocarbonato de sódio e uma solução aquosa de cloreto de sódio e, depois, secou-se sobre sulfato de magnésio. A remoção do dissolvente deu 10 g de (1 0(, 6 0(> 7 <rt»)-metilbiciclo£4:1: Q7hept-2-eno--7-metil-7-carboxilato. (C) Durante um período de 30 minutos adicionou-se à temperatura de 5°C uma solução de 6,08 g (60 mmoles) de trietilamina em 150 ml de hexano a uma solução de 11,38 g (60 mmoles) de cloreto de 4-clorobenzeno-carboximidoil-N-hidroxi em 150 ml de éter dietx-lico seco. Decorrida 1 hora separou-se por filtração o cloridra-to de trietilamina precipitado, lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou depois ao filtrado. (D) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (C) a 10 g (60 mmoles) do composto obtido de acordo com o parágrafo (B) e agitou-se a mistura. Decorridas 16 horas, filtrou-se um segundo equivalente da solução preparada de acordo com o parágrafo (C) e adicionou-se o filtrado à mistura. Decorridas 18 (-108-

ί horas, filtrou-se a mistura e purificou-se o produto impuro por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de éter dietílico/hexano (1:2). Após duas recristaliza-ções do produto em metanol, obteve-se 0,48 g de exo-3-(4-cloro-fenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexa-hidro-6-metil-4H-ciclopropa/g7-l,2--benzisoxazol-6-carboxilato de metilo; RMN : $ CDCl^: 7,65 (m^ 2H), 7,4 (m, 2H), 4,5 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,0 (m, 1H); 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,2 (m, 5H) .

Exemplo 72

Tratou-se 0,285 g (0,9 mmole) de exo-3-(4-clorofenil)--5,5a , 6,6a-tetra-hidro-6-metil-4H-ciclopropa/“g7-l, 2-benzisoxa-zol-6-carboxilato de metilo com 8 ml de metanol e 0,15 g de hidróxido de potássio em 1 ml de água. Aqueceu-se a solução a temperatura de 50°C durante 3 horas. Eliminou-se o metanol por evaporação e após acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N, obteve-se 0,13 g de ácido exo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra--hidro-6-metil-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 230°C.

Exemplo 73

Durante 16 horas agitou-se à temperatura ambiente 0,57 g (1,48 mmole) de uma mistura cis/trans de 4-bromo-3-(4-clorofe-nil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'dJrisoxazol-7-carboxilato de metilo (preparada conforme descrito no Exemplo 9) em 10 ml de dimetilformamida seca com 0,3 g (6,1 mmoles) de cianeto de sódio. Adicionou-se 100 ml de água e extraiu-se a mistura 4 vezes com diclorometano. Secou-se as fases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e evaporou-se e submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica, utilizando como eluente diclorometano. Obteve-se 0,1 g de cis- e trans-3-(4-clorofenil)- Ò 1 11 .....- -4-ciano-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-heptZcl7isoxazol-7-carboxi-lato de metilo na proporção aproximada de 1:1; ponto de fusão de 114°-115°C.

Exemplo 74

Agitou-se uma solução de 0,1 g (0,185 mole) de uma mistura de cis- trans-3-(4-clorofenil)-4-ciano-5,6,7,8-tetra-hidro-4H--ciclo-hept/"d7isoxazol-7-carboxilato de metilo (proporção cis/ /trans 1:1) em 10 ml de dioxano e adicionou-se-lhe 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora, depois adicionou-se 30 ml de água e evaporou-se parcialmente a solução. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso IN e recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se. A recristalização do resíduo em acetonitrilo deu 0,08 g de ácido cis-3-(4-clorofenil)-4--ciano-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/TdJisoxazol-7-carboxíli-co, cujo ponto de fusão é de 263°C (decomposição).

Exemplo 75

Agitou-se uma solução de 0,5 g (1,3 mmole) de uma mistura

cis/trans de 4-bromo-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H--ciclo-hept/*d7isoxazol-7-carboxilato de metilo (preparada conforme descrito no Exemplo 9) em 5 ml de dimetilformamida seca, arrefeceu-se com gelo e tratou-se com 0,15 g (2,1 mmoles) de metano-tiolato de sódio. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 24 horas e depois evaporou-se. Partilhou-se o resíduo entre água e diclorometano e secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente diclorometano, tendo--se obtido 0,028 g de cis-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro--4-metiltio-4H-ciG.lo-hept/cl7isoxazol-7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 110O-112°C e 0,041 g de trans-3-(4-cloro-fenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-metiltio-4H-ciclo-hept£cl7 isoxazol--7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 127°-128°C.

Exemplo 76

Agitou-se uma solução de 0,037 g (0,105 mmole) de trans-3-- (4-clorof enil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4-metiltio-4H-ciclo-hept/cL7-isoxazol-7-carboxilato de metilo em 5 ml de dioxano e adicionou--se 2 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Agitou--se a mistura à temperatura ambiente durante 1 hora e depois di-luiu-se com água e evaporou-se parcialmente. Adicionou-se água e acidificou-se a solução resultante utilizando ácido clorídrico aquoso IN. Recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secòu--se para se obter após recristalização em uma mistura de acetato de etilo/hexano, 0,0237 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)- -5,6,7,8-tetra-hidro-4-metiltio-4H-ciclohept^’dJ-isoxazol-7-car-boxílico, cujo ponto de fusão é de 177°-178°C.

Exemplo 77

Agitou-se uma solução de 0,024 g (0,068 mmole) de cis-3--(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-metilt io-4H -ciclo -hept^fdj-isoxazol-7-carboxilato de metilo em 5 ml de dioxano e adicionou--se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora, depois adicionou-se água e evaporou-se parcialmente a solução. Acidifi-cou-se a solução aquosa com ácido clorídrico aquoso IN e recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 0,0146 g de ácido cis-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-me-tiltio-4H-ciclo-hept/U7isoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 241°-242°C.

Exemplo 78

Dissolveu-se 1 g (3,13 mmoles) de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8 -tetra-hidro-4-metileno-4H-ciclo-hept£d_7 isoxazol-7-carboxilato de metilo em 60 ml de ácido acético glacial e adicionou-se 0,3 g de catalisador de platina sobre carvão a 5%, sob atmosfera de azoto. Agitou-se a mistura em atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente e à pressão atmosférica durante 8 horas. Removeu--se o catalisador por filtração e lavou-se com ácido acético gla ciai. Evaporou-se o filtrado e submeteu-se o resíduo a cromato-grafia sobre gel de sílica utilizando como eluente acetato de $.12- - ~~.· V' etilo a 20% em hexano. Obteve-se 0,47 g de cis-3-(4-clorofenil)--5,6,7,8-tetra-hidro-4-metil-4H-ciclo-hept/“cl,7isoxazol-7-carbo-xilato de metilo cujo ponto de fusão é de 90°-91°C e obteve-se também 0,45 g de trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4--metil-4H-ciclo-hept/'d7isoxazol-7-carboxilato de metilo, cujo ponto de fusão é de 108°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Dissolveu-se 1 g (2,6 mmoles) de uma mistura cis/trans de 4-bromo-3- (4-clorof enil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo-hept/'d7-isoxazol-7-carboxilato de metilo (preparada conforme descrito no Exemplo 9) em 30 ml de dioxano e adicionou-se 3 ml de água. Obteve-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas e depois evaporou-se até se obter um pequeno volume. Adicionou-se água e extraiu-se a mistura 3 vezes com diclorometano. Secou-se sobre sulfato de magnésio as fases orgânicas combinadas e depois evaporou-se. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente diclorometano e, depois, acetato de etilo. Obteve-se 0,3 g de uma mistura cis/trans de 3--(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-4H-ciclo-hept/c[7-isoxazol-7-carboxilato de metilo, no estado sólido e de cor branca. (B) Agitou-se uma solução de 2.,4 g (7,5 mmoles) de uma mistura cis/trans de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-hidroxi-4H--ciclo-hept/*d7isoxazol-7-carboxilato de metilo em 150 ml de acetona e adicionou-se, gota a gota, reagente de Jones até a 113- coloração alaranjada persistir durante 20 minutos. Filtrou-se a mistura e lavou-se o resíduo com acetona. Tratou-se com isopro-panol o filtrado combinado e os produtos de lavagem e neutrali-zou-se a mistura por agitação com hidrogenocarbonato de sódio sólido. Filtrou-se a mistura, evaporou-se o filtrado e partilhou· -se o resíduo entre diclorometano e água. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evaporou-se. Tratou-se o resíduo com hexano e recolheu-se o sólido resultante e secou-se para proporcionar 1,85 g de 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4--oxo-4H-ciclo-hept-/”d7isoxazol-7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 108°-109°C. (C) Sob atmosfera de azoto agitou-se 2,65 g de uma mistura de brometo metiltrifenilfosfónio e de amideto de sódio (aproximada-mente 6,3 mmoles de cada componente) e adicionou-se 16 ml de te-tra-hidrofurano seco. Depois de se ter agitado à temperatura ambiente durante 15 minutos, arrefeceu-se a mistura com gelo e adicionou-se, gota a gota, uma solução de 1,85 g (5,79 mmoles) de 3- (4-clorof enil) -5,6,7,8-tetra-hidro-4-oxo-4H-ciclo-hept£d_7--isoxazol-7-carboxilato de metilo em 11 ml de tetra-hidrofurano seco. Agitou-se a mistura sob arrefecimento durante 0,5 hora e depois à temperatura ambiente durante 3 horas. Tratou-se a mistu ra com 10 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e depois evaporou-se parcialmente. Extraiu-se a fase aquosa 3 vezes com diclorometano e secou-se sobre sulfato de magnésio as fases orgânicas combinadas e depois evaporou-se. Triturou-se o resíduo com éter dietílico, filtrou-se o sólido e lavou-se com / {.-114- J? éter dietílico e depois evaporou-se o filtrado. Submeteu-se o resíduo a cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluen-te acetato de etilo a 50%/hexano. Obteve-se 1,06 g de 3-(4-clo-rofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-metileno-4H-ciclo-heptZcl7isoxazol--7-carboxilato de metilo cujo ponto de fusão é de 113°-114°C.

Exemplo 79

Durante 1 hora agitou-se a temperatura ambiente uma solução de 0,079 g (0,25 mmole) de cis-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra--hidro-4-metil-4H-ciclo-hept/*d7isoxazol-7-carboxilato de metilo em 10 ml de dioxano com 5 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se água e evaporou-se parcialmente a solução. Acidificou-se a solução com ácido clorídrico aquoso IN e recolheu-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se para se obter 0,065 g do ácido £is-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro--4-metil-4H-ciclo-hept/"tí_7-isoxazol-7-carbaxílico cujo ponto de fusão é de 213°C.

Exemplo 80

Durante 1 hora agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 0,36 g (1,13 mmole) de trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-te-tra-hidro-4-metil-4H-ciclo-hept/’dJisoxazol-7-carboxilato de metilo em 35 ml de dioxano com 15 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. Adicionou-se água e evaporou-se parcialmente a solução. Adicionou-se mais água para se obter uma solução, que se acidificou depois com ácido clorídrico aquoso IN. Separou-se o precipitado por filtração, lavou-se com água e secou--se para se obter 0,278 g de ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8--tetra-hidro-4-metil-4H-ciclo-hept/'dJisoxazol-7-carboxílico cujo ponto de fusão é de 154°-155°C.

Exemplo 81

Durante 2 horas aqueceu-se à temperatura de 150°C uma solução de 2 g (0,0047 mole) de endo-3-(3,4-diclorofenil)-3a,5,5a,6, 6a , 6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/7gJ -1,2-benzisoxa-zol-6-carboxilato de etilo em 5 ml de ácido sulfúrico concentrado, com 5 ml de ácido acético glacial e 5 ml de água. Separou-se por filtração os cristais obtidos ao arrefecer, lavou-se com água e secou-se sob vazio. Recristalizou-se o produto impuro em uma mistura de acetato de etilo/hexano tendo-se obtido 0,30 g de ácido endo-3-(3,4-diclorofenil)-5,5a,6, Ga-tetra-hidro^H-ciclo-propa/gJ-l ,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 208°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se ao refluxo uma solução de 4 g (22 mmoles) de endo/exo-2-oxobiciclo/"4:l:07heptanocarboxilato de etilo (proporção endo:exo 1:1) e 4,77 g (67 mmoles) de pirrolidi-na em 50 ml de benzeno seco, até não haver mais produção de água. Removeu-se o benzeno e substituiu-se por 30 ml de éter dietíli- co seco. (B) Durante um período de 15 minutos adicionou-se à temperatura de 5°C uma solução de 2,26 g (22 mmoles) de trietilamina em 10 ml de éter dietílico seco, sob agitação, a uma solução de 4,94 g (22 mmoles) de cloreto de 3,4-diclorobenzeno-carboximidoil-N--hidroxi em 20 ml de éter dietílico seco. Decorrida uma hora, separou-se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A). Decorridas cinco horas filtrou-se a mistura e removeu-se o dissolvente sob pressão reduzida. Submeteu-se o resíduo a cromatografia em coluna sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1). Obteve-se primeiro 2 g de endo--3-(3,4-diclorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino--4H-ciclopropa£g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo; RMN: è CDC13: 7,82 (d, 1H) , 7,62 (dd, 1H) T 7,47 (d, 1H) , 4,08 (m;.2H)# 3,18 (dd, 1H), 2,75 (s largo, 4H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,63 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 1,08 (m, 1H), Depois, após eluição, obteve-se 1 g de exo-3-(3,4-diclorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa--hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/"g7-l,2-benzisoxazol-6-carbo-xilato de etilo: RMN : 6 CDCl^: 7,7 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,17 (dd, 1H), 2,01-1,55 (m, 10H), 1,32 (t, 3H). 117-

Exemplo 82

Tratou-se 1 g de exo-3-(3,4-dielorofenil) -3a.,5,5a,6,6a,6b--pirrolidino-4H-ciclopropa/"g7-l,2-benzisixazol-6-carboxilato de etilo, com uma mistura de ácido sulfúrico concentrado, ácido acético glacial e água, por um processo análogo ao descrito no Exemplo 81. Recristalizou-se o produto impuro em metanol para se obter 0,24 g de ácido exo-3-(3,4-diclorofenil)-5,5a,6,6a-tetra--hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxílico, cuj o ponto de fusão é de 232°C.

Exemplo 83

Tratou-se 1,5 g de endo-3-(4-metoxifenil)-3a,5,5a,6,6a,6b--hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/"g71,2-benzisoxazol-6--carboxilato de etilo com uma mistura de ácido sulfúrico concentrado, ácido acético glacial e água por um processo análogo ao descrito no Exemplo 81. Recristalizou-se o produto impuro em acetato de etilo tendo-se obtido 0,135 g de ácido endo-3-(4-me-toxifenil)-5,5a,6,6 a-tetra-hidro-4H-ciclopropaifg7 -1,2-benzisoxa-zol-6-carboxílico, cujo ponto de fusão é de 176°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 4 g (22 mmoles) de endo/exo-2-oxobiciclo/'4:l:0_7heptano-carboxilato de etilo (proporção endorexo 1:1) e 4,77 g (67mmoles) de pirro- ( -118- n. lidina em 50 ml de benzeno seco, até não haver mais produção de água. Removeu-se o benzeno e substituiu-se por 30 ml de éter die-tílico seco. (B) Durante um período de 15 minutos, a temperatura de 5°C, adicionou-se uma solução de 2,26 g (22 mmoles) de trietilamina em 10 ml de éter dietílico seco, sob agitação, a uma solução de 4,07 g (22 mmoles) de cloreto de 4-metoxibenzeno-carboximidoil-N-hi-droxi em 20 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora, separou--se por filtração o cloridrato de trietilamina precipitado lavou--se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A). Decorridas 14 horas, filtrou-se a mistura e extraiu-se 3 vezes o filtrado utilizando de cada vez ácido clorídrico aquoso 2N. Alcalinizou--se os extractos ácidos aquosos reunidos com uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se com éter dietílico. Após cromato-grafia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/hexano (1:1) obteve-se em primeiro lugar 1,5 g de endo-3-(4-metoxifenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirro-lidino-4H-ciclopropa£gJ-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo; RMN : b CDClg: 7, 7 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H); 3,21 (m, 1H) ; 2,76 (s largo , 4H); 2,42 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,29 (t, 3H) .

Seguidamente, após a eluição obteve-se 1,5 g de exo-3-(4--metoxifenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclo-propa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo; RMN: δ CDCl^: 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,16 (dd, 1H) , 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 4H)f 1,30 (s, 3H) .

Exemplo 84

Tratrou-se 1,5 g de exo-3-(4-metoxifenil)-3a,5,5a,6,6a,6b--hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/’g7-l,2-benzisoxazol-6--carboxilato de etilo com uma mistura de ácido sulfúrico concentrado, ácido acético glacial e água, de um modo análogo ao descrito no Exemplo 81. Recristalizou-se o produto impuro em uma mistura de metanol/etanol para se obter 0,15 g de ácido exo-3-- (4-metoxifenil) -5,5a, 6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropaifg7-1,2-ben-zisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 237°C.

Exemplo 85

Durante um período de 5 minutos adicionou-se uma solução de 1,8 g (8,8 mmoles) de ácido m-cloro-perbenzdico em 20 ml de clorofórmio a uma solução de 3,0 g (8,1 mmoles) de endo-3-(4--fluorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclo-propa7g7“l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo em 10 ml de clorofórmio. Decorridas 6 horas, removeu-se o ácido jn-cloro-ben-zóico por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução de

1-120- hidrogenocarbonato de sódio. Eliminou-se o dissolvente por evaporação e aqueceu-se à temperatura de 120°C em banho de óleo o composto resultante endo-3-(4-fluorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b--hexa-hidro-6b - (N-óxido-l-pirrolidinil) -4H-ciclopropa/ti7-1,2--benzisoxazol-6-carboxilato de etilo impuro. Obteve-se deste modo 2,3 g de endo-3-(4-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclo-propa/"g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 81°-82°C.

J 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 4 g (22 mmoles) de endo/exo-2-oxobiciclo/~4:l: 07heptanocarboxilato de etilo (proporção endo:exo 1:1) e 4,77 g (67 mmoles) de pirro-lidina em 50 ml de benzeno seco, até não se produzir mais água. Removeu-se o benzeno e substituiu-se por 30 ml de éter dietxli-co. _J (B) Durante um período de 15 minutos, à temperatura de 5°C, adi cionou-se uma solução de 2,7 g (22 mmoles) de trietilamina em 10 ml de éter dietílico seco, sob agitação, a uma solução de 3,82 g (22 mmoles) de cloreto de 4-fluorobenzeno-carboximidoil--N-hidroxi em 20 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora separou-se por filtração o cloricfrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se combinou depois com o filtrado. - -12,1 Ç:, (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A). Decorridas 14 horas filtrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado 3 vezes com ácido clorídrico aquoso 2N. Alcalinizou-se os extractos ácidos aquosos reunidos utilizando uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se com éter dietílico. Após a cromatografia sobre gel de sílica utilizando com eluente uma mistura de aceta to de etilo/hexano (1:1) obteve-se primeiro 3 g de endo-3-(4--fluorofenil)-3a,5,5a,6, 6b-hexa-hi'dro-6b-pirrolidino-4H-ciclo-propa/*g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo /EM: m/e 372 -J- (M) J e depois obteve-se 1,8 g de exo-3-(4-fluorofenil)3a,5,5a, 6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-eiclopropaZg7-1,2-benziso-xazol-6-carboxilato de etilo: EM: m/e 372 (M)+.

Exemplo 86

Durante 4 horas aqueceu-se sob refluxo 2,3 g de endo-3-(4 -fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de etilo com 3,2 g de hidróxido de sódio em 15 ml de água e 200 ml de metanol. A acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N e a recristalização em metanol deram 1,7 g de ácido endo-3-(4-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclo-propa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 174°C.

Exemplo 87

Durante um período de 5 minutos adicionou-se uma solução de 0,27 g (1,34 mmole) de ácido m-cloro-perbenzóico em 10 ml de clorofórmio a uma solução de 0,5 g (1,34 mmole) de exo-3-(4--fluorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclo propa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo em 5 ml de clorofórmio. Decorridas 5 horas removeu-se o ácido m-cloro-benzóico por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Removeu-se o dissolvente e aqueceu-se à temperatura de 120°C em banho de óleo o composto resultante exo-3-(4-fluorofenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b--(N-óxido-l-pirrolidinil) -4H-ciclopropa/"g7-1,2-benzisoxazol-6--carboxilato de etilo impuro. Obteve-se deste modo 0,39 g de exo--3-(4-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7-l,2--benzisoxazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 122°-123°C.

Exemplo 88

Durante 2 horas aqueceu-se sob refluxo 0,39 g de exo-3-(4--fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/'g7-l,2-benzi-soxazol-6-carboxilato de etilo com uma solução de 0,54 g de hidróxido de sódio em 2 ml de água e 20 ml de metanol. A acidifica-ção com ácido clorídrico aquoso 2N e a recristalização em metanol deram 0,34 g de ácido exo-3-(4-fluorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro--4H-ciclopropa/g7_l»2-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 251°C.

Exemplo 89

Durante um período de 5 minutos adicionou-se uma solução de 1,5 g (7,4 mmoles) de ácido jn-cloro-perbenzóico em 20 ml de clorofórmio a uma solução de 3,0 g (7,1 mmoles) de endo-3-(4--trifluorometilfenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino--4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo em 10 ml de clorofórmio. Decorridas 16 horas removeu-se o ácido m-clo-ro-benzóico por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Removeu-se o dissolvente e aqueceu-se à temperatura de 120°C em banho de óleo durante 5 minutos o composto resultante endo-3-(4-trifluorome-tilfenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-(N-óxido-l-pirrolidinil)--(4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxázol-6-carboxilato de etilo impuro. Obteve-se 2,2 g de endo-3-(4-trifluorometil)-5,5a,6,6a-te-tra-hidro-4H-ciclopropa/"g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 68°C. 0 composto inicial foi preparado do modo seguinte: (A) Durante 3 horas aqueceu-se sob refluxo uma solução de 5 g (27,5 mmoles) de endo/exo-2-oxobiciclOjf4:1:OJheptanocarboxila-to de etilo (proporção endo:exo 1:1) e 4,77 g (67 mmoles) de pirrolidina em 50 ml de benzeno seco, até não haver mais produção de água. Removeu-se o benzeno e substituiu-se por 30 ml de éter dietílico seco. (B) Durante um período de 15 minutos, à temperatura de 5°C, adi- >124- i ^ r- . *** cionou-se uma solução de 2,26 g (22 mmoles) de trietilamina em 10 ml de éter dietílico seco, sob agitação, a uma solução de 4,92 g (22 mmoles) de cloreto de 4-trifluorometilbenzeno-carbo-ximidoil-N-hidroxi em 20 ml de éter dietílico seco. Decorrida 1 hora filtrou-se o cloridrato de trietilamina precipitado e lavou-se com 20 ml de éter dietílico seco, que se juntou depois ao filtrado. (C) Adicionou-se a solução preparada de acordo com o parágrafo (B) à solução preparada de acordo com o parágrafo (A). Decorridas 14 horas filtrou-se a mistura e extraiu-se 3 vezes, com ácido clorídrico aquoso 2N. Alcalinizou-se os extractos ácidos aquosos reunidos com uma solução de carbonato de sódio 2N e extraiu-se com éter dietílico. Após cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de acetato de etilo/he-xano (1:2), eluiu primeiro 3 g de endo-3-(4-trifluorometilfenil)--3 a,5,5a,6,6a, 6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-l, 2--benzisoxazol-6-carboxilato de etilo /EM: m/e 422 (M)t7 e depois 3 g de exo-3-(4-trifluorometilfenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro--6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo: EM m/e 422 (M)+.

Exemplo 90

Durante 4 horas aqueceu-se sob refluxo 2,2 g de endo-3-(4--trifluorometilfenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/g7--1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo com uma solução de 2,6 125- &

g de hidróxido de sódio em 15 ml de água e 200 ml de metanol. A acidificação com ácido clorídrico aquoso 2N e a recristaliza-ção em metanol proporcionou 1,9 g de ácido endo-3-(4-trifluoro- metilfenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/fg7-l ,2-benziso- > xazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 209 -211°C.

Exemplo 91

Durante 5 minutos adicionou-se uma solução de 1 g (4,93 mmoles) de ácido m-cloro-perbenzóico em 15 ml de clorofórmio a uma solução de 2 g (4,74 mmoles) de exo-3-(4-trifluorometilfe-nil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-pirrolidino-4H-ciclopropa/g7--1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo em 10 ml de clorofórmio. Decorridas 16 horas, removeu-se o ácido m-cloro-benzóico por filtração e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa diluída de hidrogenocarbonato de sódio. Removeu-se o dissolvente e aqueceu-se à temperatura de 120°C em banho de óleo, durante 5 minutos, o composto resultante exo-3-(4-trifluorometilfenil)-3a,5, 5a,6,6a,6b-hexa-hidro-6b-(N-óxido-l-pirrolidinil)-4H-ciclopropa-Zg7-l,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo impuro. Obteve-se deste modo 1,3 g de exo-3-(4-trifluorometilfenil)-5,5a,6,6a-te-tra-hidro-4H-ciclopropa/g7-1,2-benzisoxazol-6-carboxilato de etilo cujo ponto de fusão é de 132°C.

Exemplo 92

Durante 4 horas aqueceu-se sob refluxo 1,3 g de exo-3-(4

-trifluorometilfenil) -5,5a , 6 ,6 a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/'g7 -1,2--benzisoxazol-6-carboxilato de etilo com uma solução de 1,54 g de hidróxido de sódio em 10 ml de água e 120 ml de metanol. A aci-dificação com ácido clorídrico aquoso 2N e a recristalização em metanol deram 0,9 g de ácido exo-3-(4-trifluorometilfenil)-5,5a, 6,6a-tetra-hidro-4H-ciclopropa/"g7-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico cujo ponto de fusão é de 255°C.

Os exemplos que se seguem ilustram composições farmacêuticas que contêm como ingrediente activo compostos de fórmula geral I e sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico desses compostos por adição de bases, em que um dos símbolos e representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio .

Exemplo A E possível preparar comprimidos contendo os ingredientes que se seguem por um processo convencional:

Ingrediente

Por comprimido

Ingrediente activo 50 mg

Lactose 120 mg

Amido de milho 75 mg

Talco 4 mg

Estearato de magnésio 1 mg

Peso do comprimido 250 mg / 127 (/

Exemplo B E possível preparar cápsulas contendo os ingredientes que se seguem por um processo convencional:

Por cápsula

Ingrediente

Ingrediente activo 100 mg

Lactose 150 mg

Amido de milho 20 mg

Talco 5 mg

Peso da cápsula cheia 275 mg f

Claims (18)

J REIVINDICAÇÕES 1.- Processo para a preparação de compostos de fórmula geral J i nu qual A em conjumco com os dois átomos de carbono designados como e ^ representa um grupo de fórmula geral % c Λ -129- e a linha ponteada representa a dupla ligação presente nos casos (i) e (iii); e na qual n representa zero, 1, 2 ou 3, um dos símbolos R^ e R£ representa um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi, ariloxi, azido, ciano ou alquiltio, cada um dos símbolos R^, R^,. R^ e Ry representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou, quando R-^ representa um grupo carboxi ou alcoxicarbonilo e n representa o número 1, R^ e Rg em conjunto podem significar uma ligação carbono-carbono ou,quando representa uni yrupo carboxi ou alcoxi-carbo- nilo, Rçj e Ry em conjunto podem representar uma ligação carbono-carbono, Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo, halogeno-alquilo ou alcoxi e R^ representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alqui. -130- & lo ou alcoxi, e dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I,' na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo carboxi e 0 outro representa um átomo de hidrogénio, com bases, caracterizado pelo facto: (a) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual A em conjunto ccm os dois átomos de carbono designados como Qí e re- t presenta um grupo de fórmula geral (i) e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se tratar um composto de fórmula geral J “~2a II '7 “6 na qual um dos símbolos ,.R^a e R2a representa um grupo alco-xicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, R^a representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R^, Rçj, Rg, Ry, Rg, e n têm os significados definidos antes, com perbrometo de brometo de piridínio ou ácido crónico, ou (b) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados comove representa um grupo de fórmula geral (i) e representa um átomo -131- f/ .¾ de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se tratar um composto de fórmula geral J III- na qual R^, R5> Rg, Ry, Rg, R9, n, Rla> R2a e Rga têm os significados definidos antes e R-^q representa um grupo pir-rolidino ou trialquil-sililoxi, com um ácido, ou J (c) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados como e representa um grupo de fórmula geral (i), R^ representa um grupo carboxi, R2 representa um átomo de hidrogénio, R^ representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou R^ representa um átomo de hidrogénio, R2 representa um grupo carboxi, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e Rg representa um átomo de hidrogénio, e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se descar-boxilar um composto de fórmula geral -132- // IV na qualR^, R^, Rg, R^, n e Rga tim os significados definidos antes, Rjc e R^ representam, cada um,um grupo carboxi, R2C representa um átomo de hidrogénio e R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou R2C e R^ representam cada um, um grupo carboxi, R-^c representa um átomo de hidrogénio e R-q representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, ou J (d) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados como Qd e |3 representa um grupo de fórmula geral (i), um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se submeter um composto de fórmula geral fr fc. c 133-ν,,.. J na qual R^, R^, Rg, Ry, Rg,R9, n, R1&, R2a e R^a têm os significados definidos antes e R^g representa um grupo N-óxido-1-pirrolidinilo, a termólise, ou J (e) para a preparação de um composto de fórmula I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados como e β representa um grupo de fórmula geral (i), um dos símbolos e R^ representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se tratar um composto de fórmula geral na qual R4, R5, Rg, R?, Rg, R9, n, Rla, R2a e Rga têm os significados definidos antes, com um hidróxido de metal alcalino, ou -134- (f) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados como^ e p representa um grupo de fórmula geral (ii), um dos símbolos e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se fazer reagir um composto de fórmula geral VII na qual R^, R5, Rg, Ry, Rgl Rg, n, Rla, R2a e R3a tem os significados definidos antes e R-^ representa um grupo morfolino, com hidroxilamina, ou (g) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual representa um grupo de fórmula geral (iii) ou (iv), um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e 0 outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, de se fazer reagir um composto de fórmula geral 135- 135- OU J ,ν' .¾ VIII IX em qu.e R^, Ry Rg, Ry, Rg,Rg, n, R1&, R2a, e R3a têm os significados definidos antes, com pentassulfureto de fósforo, ou (h) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual Ry Rg ou Ry representam, cada um, um grupo alquilo, de se introduzir um grupo alquilo em um composto correspondente de fórmula geral I na qual Ry Rg ou Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou (i) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo carboxi e o outro representa.um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alcoxi, de se submeter um composto de fórmula geral Br ÍX?'2a *6 *7 X na qual A,R4, R5, R6, Ry, u, Rla e R2a têm os significados definidos antes, a uma alcanólise, ou (j) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R·^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alcoxi ou ariloxi, de se fazer reagir um composto de fórmula geral X citado antes com um composto de fórmula geral R3b-OM (XX) na qual R^ representa um grupo alquilo ou arilo e M representa um átomo de um metal alcalino, ou J (k) para a preparação de um composto de fórmula I na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo azido, de se fazer reagir um composto de fórmula geral X citado ante-riormente com uma azida de metal alcalino, ou (l) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo alcoxicarbonilo e o-outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo metilo, de se hidrogenar cataliticamente um composto de fórmula geral c 4 -137- XII na qual A, R^, R^, Rg, Rη, n, R-^a e R£a têm os significados definidos antes, ou (m) para a rpeapração de um compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R£ representa um grupoaleoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo ciano, de se fazer reagir um composto de fórmula geral X definido anteriormente com um cianeto de metal alcalino, ou (n) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R£ representa um grupo aleoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um grupo alquiltio, de se fazer reagir "um composto de fórmula X definido anteriormente com um alcanotiolato de metal alcalino, ou (o) para a preparação de um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R-^ e R2 representa um grupo carboxi e o outro representa um átomo de hidrogénio, de se hidrolisar um composto de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo aleoxicarbonilo e o outro representa um átomo de hidrogénio, e -138- / (p) eventualmente, de se converter um composto de fórmula geral I obtido na qual um dos símbolos e R2 representa um grupo carboxi e 0 outro representa um átomo de hidrogénio em um sal aceitável sob 0 ponto de vista farmacêutico com uma base.
1. / 1 a 7, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual Rg representa um átomo de halogéneo ou um grupo alcoxi e Rg representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
2. 2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a prepara ção de compostos de fórmula geral I na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi, ariloxi ou azido, ca-racterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. 3.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual A em conjunto com os dois átomos de carbono designados como O(_ e B representa um grupo de fórmula geral (i), caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. 4.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero ou 1, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos
5. 5.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual um dos símbolos R^ e R2 representa um grupo carboxi e 0 outro -139-

   representa um átomo de hidrogénio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
6. 6, - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5,para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcoxi ou alquiltio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. 7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral X na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, metoxi ou metiltio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
8. 8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 6, para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual R^, Rg, Rg e Ry representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou, quando Rg representa um grupo carboxi, Rg e Ry em conjunto representam uma ligação carbono-carbono e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos .
9. 9. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações -140-
10. 10.- Processo de acordo com a reivindicação 9, para a pre-paraçao de compostos de fórmula geral 1, na qual Rg representa um átomo de cloro ou um grupo metoxi, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
11. 11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido (+)-3-(4~clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo--hept[d]isoxazol-6-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
12. 12. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido 3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4H-ciclo--hept[d]isoxazol-7-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
13. 13. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido endo-3-(4-clorofenil)-5,5a,6,6a-tetra-hidro-4H--ciclopropatg]-1,2-benzisoxazol-6-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos. -141- / 0 i
14. 14.- Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4--metoxi-4H-ciclo-hept[d]isoxazol-7-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iiiiciais correspondentemente substituídos. J>
15. 15. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido trans-3-(4-clorofenil)-5,6,7,8-tetra-hidro-4-me-til-4H-ciclo-hept[d]isoxazol-7-carboxílico, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
16. 16. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação do ácido endo-3-(4-clorofenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetra- I -hidro-4H-ciclopropa[g]-l,2-benzisoxazol-6-carboxílico, caracte- ^ rizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
17. 17.- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, para ser utilizada particularmente no controlo ou prevenção de artrite reumatõide, de doenças inflamatórias das vias respiratórias, de doenças inflamatórias do tracto intestinal, de colapso ou inflamação associada com a isquimia, caracterizado pelo facto de se converter um compostc de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu -142- / Jr y <c. ' - r. sal farmaceuticamente aceitável, e, eventualmente, uma ou mais outras substâncias terapeuticamente activas em conjunto com um veiculo terapeuticamente inerte, em uma forma de administração galénica.
18. 18.- Processo para a prevenção ou tratamento de artrite reu-matóide, doenças inflamatórias das vias respiratórias, doenças inflamatórias do tracto intestinal, colapso e inflamação associados com a isquémia num paciente, caracterizado pelo facto de se administrar 10 a 2000 mg de um composto de fórmula geral I, quando preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um material veicular terapeuticamente inerte, J Lisboa, 19 de Julho de 1990 O Agsnte Oficial da Prcpr sdade Industrial

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