HUT55372A - Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives - Google Patents

Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
HUT55372A
HUT55372A HU904217A HU421790A HUT55372A HU T55372 A HUT55372 A HU T55372A HU 904217 A HU904217 A HU 904217A HU 421790 A HU421790 A HU 421790A HU T55372 A HUT55372 A HU T55372A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
carboxylic acid
compounds
chlorophenyl
Prior art date
Application number
HU904217A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904217D0 (en
Inventor
Geoffrey Lawton
John Mervyn Osbond
Christopher Raymond Self
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898916563A external-priority patent/GB8916563D0/en
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU904217D0 publication Critical patent/HU904217D0/hu
Publication of HUT55372A publication Critical patent/HUT55372A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Találmányunk új heterociklikus vegyületek előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletú heterociklikus vegyületek - mely képletben A az ít- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletú csoportot képez;
a szaggatott vonal az (i) és (iii) esetben kettőskötést jelent;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
2
R és R közül az egyik karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel;
R^ jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, ariloxi-, azido-, ciano- vagy alkil-tio-csoport,
R4, R5, R6 és R? jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy - amennyiben R^ karboxil- vagy alkoxikarbonil4 6 csoportot képvisel és n értéke 1 - úgy R és R együtt szén-szén-kötést képezhetnek, vagy - amennyiben R jelentése karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoport - úgy R^ és R? együtt szén-szén-kötést képezhetnek;
O
R jelentése halogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy alkoxicsoport és o
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport 1 2 és az R vagy R szimbólumok közül az egyik helyen karboxilcsoportot, és a másik helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóinak előállítására.
Az (I) általános képletú vegyületek és sóik újak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes • · > ·*·♦·· ·· ♦*»··· · farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen betegségek kezelésére alkalmazhatók. így például az (I) általános képletü vegyületek citokin által előidézett gyulladásos állapotok (például reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegség, ischémiával kapcsolatos sokkok és gyulladások) modulátoraként hatékonyak és a fenti állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- az (I) általános képletü vegyületek és sóik;
- eljárás az (I) általános képletü vegyületek és sóik előállítására ,
- az (I) általános képletü vegyületek előállításánál felhasználható új közbenső termékek és eljárás ezek előállítására;
- hatóanyagként (I) általános képletü vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás ezek előállítására;
- (I) általános képletü vegyületek és sóik felhasználása betegségek kezelésére;
- (I) általános képletü vegyületek és sóik felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegség és iskémiával társult sokk és gyulladások kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására .
A leírásban használt alkilcsoport kifejezésen egyenesvagy elágazóláncú 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - csoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier butil-, «·*· · ····· • · · · * ί
pentil- és hexilcsoport). A halogén-alkil-csoport kifejezés olyan fentiekben meghatározott alkilcsoportokat jelöl, amelyeknek egy vagy több hidrogénatomja helyén halogénatom (azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) van jelen; a halogén-alkil-csoportok közül például a klór-metil-, trifluor-metil-csoportot stb. említjük meg. Az alkoxicsoport kifejezés - önmagában vagy kombinációkban például alkoxikarbonil-csoport - egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, tercier butoxi-csoport stb);
az alkoxikarbonil-csoport például metoxikarbonil-, etoxikarbonil-csoport stb. lehet. AZ alkil-tio-csoport kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - alkil-tio-csoportok értendők (például metil-tio-, etil-tio-csoport stb). Az ariloxi-csoport kifejezés adott esetben egy vagy több helyettesítőt - például halogénatomot, alkil- és/vagy alkoxicsoportot - hordozó fenoxi- vagy naftiloxi-csoportra vonatkozik (például fenoxi-, 2-naftiloxi-, 4-klór-fenoxi-, p-toliloxi-csoport stb.).
Az (I) általános képletü vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és az aszimmetriás szénatomok számától függően optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy keverékek (például racém keverékek) alakjában lehetnek jelen. Ezenkívül - R , R^, R^, r^ és R^ jelentésétől függően a vegyületek cisz- és transz-izomerek vagy ezek keverékei alakjában fordulhatnak elő. Találmányunk a fenti izomer formák és keverékeik előállítására egyaránt kiterjed.
• ·
- 5 Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (I ) általános képletú vegyületek, amelyekben A az </- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletú csoportot
2 képez; n értéke előnyösen 0 vagy 1. R és R közül az egyik előnyösen karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel. R^ jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport. r\ r\ és R? előnyösen hidrogénatomot jelent vagy - amennyiben R jelentése karboxilcsoport - úgy R^ és R? szén-szén-kötést képezhetnek és R^ jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen metilp csoport. R előnyösen halogénatomot - különösen előnyösen klóratomot - vagyalkoxicsoportot - különösen előnyösen metoxicsoporq tót - képvisel. R jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletú vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
( + )-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-‘4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav;
3-(4-klór-feni 1)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav;
endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,7a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav;
transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav;
transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil--4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav és endo-3-(4-klór-feni 1)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa7g7-l,2-benzoxazol-6-karbonsav.
W *··««« • « B ·····« »
- 6 A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletü vegyületeket és azon (I) általános képletü vegyü1 2 letek gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyekben R es R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az - és /3-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletü csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (II) ig 2a általános képletü vegyületet (mely képletben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogén3a atomot jelent, R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R , R , R , R , R , R és n jelentése a fent megadott) piridinium-bromid-perbromiddal vagy krómsavval kezelünk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben az d - és /^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletü csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (III) általános képletü vegyületet (mely képletben R13, R2a, R3a, R4,
R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R18 jelentése pirrolidino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport) savval kezelünk; vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az és (^-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletü csoportot képez, R^ jelentése kar2 5 boxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport • · t * · « · • · · · a · • · «
- 7 1 2 vagy R jelentése hidrogénatom, R' jelentése karboxilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R^ jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (IV) általános képletü vegyületet dekarboxilezünk (mely képletben R3a, R4, R7, R8, 9 IC 11
R és n jelentése a fent megadott; R és R jelentése
2c12 karboxilesöpört; R jelentése hidrogénatom és R jelen2c12 tése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy R és R jelenle11 tése karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az X- és /^-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletü csoportot képez, R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; valamely (V) általános képletü vegyületet - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R^3 jelentése N-oxido-l-pirrolidinil-csoport) termolízisnek vetünk alá; vagy
e) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A és az <X.- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt
2 (i) általános képletü csoportot képez, R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VI) általános képletü vegyületet - mely képletben R , R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - alkálitém-hidroxiddal kezelünk; vagy
f) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, « · · *» amelyekben A az és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (ii) általános képletü csoportot képez, és
R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot es a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VII) általános képletü vegyületet
- mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R3 , R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R jelentése morfolinocsoport - hidroxil-aminnal reagáltatunk; vagy
g) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az és /'-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (iii) vagy (iv) általános képletü csoportot képez,
2
R és R közül az egyik alkoxikarbonil-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VIII) általános képletü vagy (IX) általános képletü vegyületet - mely képletben R , R2a, R3a, R4, R3, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy
h) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R3, R^ vagy R7 alkilcsoportot képvisel, a megfelelő, R3, R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületben alkilcsoportot viszünk be; vagy
i) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkoxicsoportot, valamely (X) általános képletü vegyületet mely képletben A, Rla, R2a, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - alkanolízisnek vetünk alá; vagy »»♦· f
j) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése alkoxivagy ariloxicsoport, valamely (X) általános képletü vegyületet valamely (XI) általános képletü vegyülettel (mely képletben R^b jelentése alkil- vagy arilcsoport és M jelentése alkálifém) reagáltatunk, vagy
k) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amlyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése azidocsoport, vlaamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk; vagy
l) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése metilcsoport, valamely (XII) általános képletü vegyületet mely képletben A, R^3, R2a, R4, r\ R^ , R7 és n jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezünk; vagy
m) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése cianocsoport, valamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk; vagy
n) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R^ jelentése alkil-tio-csoport, valamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-alkán-tioláttal reagáltatunk; vagy «*·· 4 * « t· ·· ♦ • · · 4 *· f » 4·· · ·» * · • * · 4 · 4 · 4 **
4« ·4 « 4 · 9 *··
o) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
2 amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, a megfelelő olyan (I)
2 általános képletü vegyületet, amelyben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, hidrolizáljuk; és
p) kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletü
2 vegyületet, amelyben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a piridinium-bromid-perbromiddal végzett reagáltatást előnyösen alkánsav (például ecetsav) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében végezhetjük el. A piridinium-bromid-perbromidos kezelés hatására (I) általános képletü karbonsavakat kapunk (R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel). A (II) általános képletü vegyület és krómsav - szintén az a) eljárás szemlélteti - reakcióját előnyösen nyomnyi kénsavat tartalmazó alkánsav (például ecetsav) jelenlétében, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében hajthatjuk végre.
A krómsavas kezeléskor (I) általános képletü karbonsavésztereket kapunk /glyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben
2 R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent7.
A találmányunk szerinti b) eljárás során előnyösen ásványi savakat (például hidrogénhalogenideket mint például sósavat, • · ♦ • 4 4 · « • 4 4 4 · · ♦ * · • ····♦« ··*·«· · · · hidrogén-bromidot stb; kénsavat vagy adott esetben ezek alkánsavakkal - például ecetsavval stb. - képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Az eljárás során (I) általános képletü karbonsavakat kapunk (olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel). Eljárhatunk oly módon is, hogy alkanolos hidrogén-halogenideket (például metanolos klór-hidrogént stb.) alkalmazunk és ez esetben (I) általános képletü karbonsav-észtereket nyerünk (azaz olyan (I) általános képletü vegyületeket,
2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel). Az eljárást előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen körülbelül 50 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A c) eljárás szerinti dekarboxilezést oly módon végezhetjük el, hogy a (IV) általános képletü képletü vegyületet magasabb hőmérsékleten (például 180 - 220 °C körüli hőmérsékleten) a széndioxid-fejlődés abbamaradásáig hevítjük.
A d) eljárás szerinti termolízist oly módon hajthatjuk végre, hogy az (V) általános képletü vegyületet előnyösen oldóvagy hígítószer távollétében körülbelül 100 °C és körülbelül 160 °C közötti hőmérsékleten hevítjük.
Az e) eljárás szerint a (VI) általános képletü vegyület alkálifém-hidroxidos kezelését előnyösen vízzel elegyedő inért szerves oldószer (például alkanolok, mint például metanol, etanol stb.) jelenlétében, körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
• •ο »
• · ·
- 12 Az f) eljárás szerint a (VII) általános képletü vegyület és hidroxi1-amin reakcióját előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a hidroxil-amint savaddíciós sója - előnyösen hidroxil-amin-hidroklorid - alakjában alkalmazzuk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely alkanolban, mint például etanolban stb.), tercier szerves bázis (például piridin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
A g) eljárás szerint a (VIII) vagy (IX) általános képletü vegyület és foszfor-pentaszulfid reakcióját inért szerves oldószerben (például valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban, toluolban, o-xilolban stb.), vízmentes körülmények között és 2,3,5,6-tetraklór-p-benzokinon jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
A h) eljárás szerint egy R^, R^ vagy helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületbe az alkilcsoportot önmagában ismert módon visszük be. így például egy R^, vagy R? helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületet előbb inért szerves oldószerben (például valamely gyűrűs éterben, mint például tetrahidrofuránban, stb.) lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten (például mintegy -70 °C-on), majd a reakcióterméket in situ alkil-halogeniddel (előnyösen alkil-jodiddal, például metil-jodiddal stb.) reagáltatjuk, célszerűen ugyanabban az oldószerben, amelyben a reakció első fázisát végrehajtottuk. Az alkilezést előnyö• · · · ··· · 4 • ·« · · « • t ··· · · 4*4 • · * ··«··* · ·« ·<· ··· · ♦·
- 13 sen kb. -70 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az i) eljárás szerinti alkanolízist önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így például a (X) általános képletü vegyületet megfelelő alkanolban (például metanolban, etanolban) vizes alkálifém-hidroxid-oldattal (például vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vagy vizes kálium-hidroxid-oldattal) kezeljük. A reakciót előnyösen körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A j) eljárás szerint a (X) és (XI) általános képletü vegyület reakcióját ugyancsak önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben (például valamely alifás éterben mint például dimetoxi-etánban stb.), körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A k) eljárás szerint a (X) általános képletü vegyület és alkálifém-azid reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely alifás éterben mint például dimetoxi-etánban stb.) körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérséklete dolgozhatunk. Alkálifém-azidként előnyösen nátrium-azidot alkalmazhatunk.
Az 1) eljárás szerinti katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Katalizátorként előnyösen platina katalizátort (például szénre felvitt platinát) alkalmazhatunk ♦ ··· és savas közegben (például alkánkarbonsavak, mint pl. jégecet jelenlétében) dolgozhatunk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten atmoszférikus nyomáson hajthatjuk végre.
Az m) eljárás szerint a (X) általános képletü vegyület és alkálifém-cianid reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben előnyösen dimetil-formamidban stb. - mintegy 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Alkálifém-cianidként előnyösen nátrium-cianidot alkalmazhatunk.
Az n) eljárás szerint a (X) általános képletü vegyület és alkálifém-alkán-tiolát reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben - célszerűen dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerben - hajthatjuk végre. Előnyösen körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - dolgozhatunk. Alkálifém-alkán-tiolátként előnyösen nátrium-alkán-tiolátokat, különösen előnyösen nátrium-metán-tiolátot alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti o) eljárás során az olyan (I) általános képletü vegyületek hidrolízisét, amelyekben R^ és
R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így például a hidrolízist valamly bázis (például alkálifém-hidroxidok, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid) segítségével, inért, vízzel elegyedő oldószerben (például valamely alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban stb.) magasabb hőmérsékleten (például a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkal« ·♦· ···· * ···· 9 • ·♦ · » • · ··« · • · · · · · · · ·· ··«*»· · ··
- 15 mazása közben történő forralása közben) végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy savas hidrolízist alkalmazunk. Savként például kénsavat használhatunk és körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.
Azokat az (I) általános képletü vegyületeket, amelyekben
2
R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, önmagukban ismert módon bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. E sók például alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók), ammóniumsók vagy szerves aminokkal képezett sók (például diciklohexilaminsók) lehetnek. A sókat önmagukban ismert módszerekkel, az (I) általános képletü karbonsav és a megfelelő bázis reakciójával állíthatjuk elő.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (II) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) áltap Q lános képletü vegyületet - mely képletben R és R jelentése a fent megadott - valamely (XIV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4a, R5, Ré, R7 és n jelentésé a fent megadott).
A (XIII) általános képletü vegyületet előnyösen a megfelelő benzaldehid-oximból in situ valamely alkálifém-hipoklorittal történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakciót vizet és inért szerves oldószert (például valamely alkil-acetátot (például etil-acetátot) tartalmazó kétfázisú rendszerben, fázistranszfer···· ·
-katalizátor (például tetrabutil-ammónium-bromid) jelenlétében végezzük el. A reakciót előnyösen körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (III) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamly (XIII) általános képletü vegyületet egy (XV) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R^a, R2a, R^a, r\ r\ R^5 R?, R10 és n jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például valamely éterben (mint például dietil-éterben stb.) vagy halogénezett alifás szénhidrogénben (például diklór-metánban stb.), körülbelül 15 UC és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - hajthatjuk végre.
A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (IV) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletü vegyületet valamely (XVI) általános képletü vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R^a, r\ R?, R^, RX2 és n jelentése a fent megadott; R^d és R^a jelentése egyaránt alkoxikarbonil-csoport, R2d jelentése hidrogénatom és R^2a jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy R2d és R12a jelentése egyaránt alkoxikarbonil-csoport, Rld jelentése hidrogénatom és R^a jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R^a pirrolidinocsoportot képvisel), a kapott (XVII) általános kép• *»·
99 9 « • ·< · * · • « 9 99 · ·9 99
9 9 9 9999 99
9*9 99 9 ··♦
- 17 letű vegyületet (mely képletben R^, R^^, R^a, R4, R?, R®, R , R , R1 , R és n jelentése a fent megadott) savval kezeljük, majd a kapott (XVIII) általános képletü vegyületet hidrolizáljuk (mely képletben R^, R^, R^a, R4, R?, R®, R^,
Ila 12a R , R és n jelentése a fent megadott).
A (XIII) és (XVI) általános képletü vegyület reakcióját a (XIII) és (XIV) általános képletú vegyületek reakciója kapcsán korábban ismertetett eljárással analóg módon végezhetjük el. A (XVII) általános képletú vegyületek savas kezelését, majd a kapott (XVIII) általános képletú vegyület hidrolízisét a találmányunk szerinti b) és o) eljárással analóg módon hajthatjuk végre.
A d) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletú vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. Az (V) általános képletú vegyületeket az rIG helyén pirrolidinocsoportot tartalmazó (III) általános képletú vegyületek N-oxidációjóval állíthatjuk elő. Az N-oxidációt például valamely persavval (például m-klór-perbenzoesavval) inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban) előnyösen körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az e) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletú vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (VI) általános képletú vegyületeket a (II) általános képletú vegyületek és N-bróm-szukcinimid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségú dibenzoil-peroxid jelenlétében, inért szerves oldó»♦11 · 4#·4 β·· • ·· * ·· • « ··· «·· ♦· « · 4 · »«·· ♦· ·· ♦♦♦*»* « ··
-lőszerben (például halogénezett szénhidrogénekben, mint például szén-tetrakloridban) végezhetjük el. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre.
Az f) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak tálmányunk tárgyát képezi. A (VII) általános képletü vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletü vegyületet - mely képletben R^a, R2a, R3a, R4 , R3 , R^, R7 és n jelentése a fent megadott - morfolinnal reagáltatunk, majd a kapott (XX) általános képletü vegyületet - mely képletbe. Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R14 és n jelentése a fent megadott - valamely (XXI) általános képletü vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R és R jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot - előnyösen klóratomot - képvisel).
A (XIX) általános képletü vegyület és morfolin reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. így például inért szerves oldószerben (például valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban, toluolban, o-xilolban stb.), katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk.
A kapott (XX) általános képletü vegyületet előnyösen nem izoláljuk hanem közvetlenül in situ reagáltatjuk, a (XXI) általános képletü vegyülettel. Ezt a reakciót előnyösen tercier szerves bázis (például trialkil-aminok mint például trietil-amin stb.) jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
···· 9 9»·9 ··♦ » ·· · I♦
9 »99 9 **0* » « · 9 9999 ·0 ·« »♦· ··« ···
A g) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VIII) és (IX) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak a találmányunk tárgyát képezi. Ezeket a vegyületeket olyan (I) általános képletü vegyületek hidrogénezésével állíthatjuk elő, amelyekben A az ^L- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) illetve (ii) általános képletü csoportot képez1 2 nek, R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. A hidrogenolízist előnyösen Raney-nikkel jelenlétében, szokásos szerves oldószerekben, például valamely alkoholban (például metanolban stb.) végezhetjük el. A hidrogenolízist előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre.
Az i) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (X) általános képletü vegyületeket olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R·5 jelentése hidrogénatom, N-bróm-szukcinimiddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű dibenzoil-peroxid jelenlétében, inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, mint például szén-tetrakloridban), magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy forráspontja közelében lévő hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az 1) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XII) általános képletü vegyületek újak és előállításuk ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. A (XII) általános képletü vegyüle20 *♦·· · >··· · ·· • ·· · » · •9 * · · · « * ♦·· • ♦ · »»»··· · •4 «** ·♦· · ·· teket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános képletü vegyületet előbb vízzel kezelünk, majd a kapott (XXII) általános képletü vegyületet (mely képletben A, R , R , R , R3, R^, R7 és n jelentése a fent megadott) oxidáljuk és a kapott (XXIII) általános képletü vegyületet - mely képletben A, R^a, R2a, R4, R5, Ró, R7 és n jelentése a fent megadott - Wittig-reakcióban metil-triaril-foszfónium-halogeniddel reagáltatjuk.
A (X) általános képletü vegyület és víz reakcióját előnyösen vízzel elegyedő inért szerves oldószerben (például valamely gyűrűs éterben, mint például dioxánban stb.) körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten - célszerűen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. A (XXII) általános képletü vegyületet ismert módszerekkel - például Jones-reagenssel - oxidáljuk, előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely ketonban, mint például acetonban stb.), és körülbelül 15 °C és körülbelül 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (XXIII) általános képletü vegyület és metil-triaril-foszfónium-halogenid (előnyösen metil-trifenil-foszfónium-bromid) reakcióját a Wittig-reakciók önmagukban ismert körülményei között hajthatjuk végre.
A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált többi kiindulási anyag ismert vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állítható elő.
Az (I) általános képletü vegyületek és az (I) általános képletü karbonsavak (olyan (I) általános képletü vegyületek,
2 amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) gyógyászatilag alkalmas sói értékes ·♦·· :»··· · ·♦ • ·· · · ···· · · · ···· ·· «· ··« ··< * *·
- 21 farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
Az (I) általános képletü vegyületek és sóik aktivitását az alábbi teszt segítségével igazoljuk:
IL-l-függö PGE2 gátló teszt
Friss reumás sejtek enzimes megbontásával készített humán reumatoid izületi hártya (szinoviális) sejtvonalakat 25 mM HEPES-t, 10 % magzati borjú szérumot, 100 egység/ml penicillint és 100 /ug/ml táptalaj sztreptomicint tartalmazó Dulbeco-féle módosított Eagle táptalajban tenyésztünk. Standard inkubálási körülményeket alkalmazunk, 37 °C hőmérsékleten, vízzel telített, 95 % levegőt és 5 % széndioxidot tartalmazó atmoszférában dolgozunk.
A félig-összefüggő tenyészeteket a 3-18. áthaladáskor tripszines kezeléssel leválasztjuk és táptalajban lxl0”5/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk. A sejtszuszpenziót 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemez mélyedéseibe töltjük (200 yul-es aliquot részeket) és a sejtek megkötődése céljából 18 órán át 37 °C-on inkubáljuk.
A teszt-vegyületeket ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és steril vízben kétszeres hígítású sorozatot készítünk. (Amennyiben olyan (I) általános képletü vegyületeket
2 alkalmazunk, amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonil-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, az észtert a teszt elvégzése előtt sertésmáj-észterázzal kezeljük.) A táptalajt a szinoviális sejtek mikrotenyészeteiből leszivatjuk, 170 yul táptalajt adunk hozzá és a tenyészeteket 20 yul teszt-vegyülettel majd 10 yul rekombináns humán IL-1 S--val táptalajban kezeljük (a végső koncentráció 0,1 ng/ml). Minden kezelést ···· :··«· · «· • i » · ··· · ····
9 » 9 ···· ·· ·· «·· 999 999
- 22 négyszer végzünk el. Hétórás inkubálás után a táptalaj mintákat eltávolítjuk és a PGE2 meghatározása előtt -20 °C-on tároljuk. A PGE£-t a NEN termékekből kapott /125) RIA kit felhasználásával határozzuk meg.
A nemstimulált kontroliokban talált PGE2 koncentrációkat az összes stimulált tenyészetben meghatározott értékekből kivonjuk és az eredményeket az IL-l-stimulált kontroll PGE2 értékek százalékává alakítjuk át.
Az IC^q értékeket interpolációval határozzuk meg. Az IC^g érték az a koncentráció, amelynek hatására a PGE2 felszabadulás az IL-1 stimulált kontroll értékek 50 %-ára csökken.
A fenti teszttel kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
I. Táblázat
vegyület IC50
A 2 yum
B 15 /um
C 0,5 yum
D 8 yum
E 0,04 /um
F 0,7 /um
Az alábbi teszt-vegyöleteket alkalmazzuk:
···· · ·*·«« ·4« • ·· « ·4 • · ··· · ···· • · · · ···« · · •· ··· ··· · ··
A-vegyület = (+)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav;
B-vegyület = 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav;
C-vegyület = endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav;
D-vegyület = transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav;
E-vegyület = transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav;
F-vegyület = endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzoixazol-6-karbonsav.
Az (I) általános képletü vegyületek és az (I) általános képletü karbonsavak (amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a gyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletü vegyületet vagy egy (I) általános képletü karbonsav sóját és adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag hatékony anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. A gyógyászati készítményeket a gyógy··· ·««· « • · ··· · · ··· • * · · ···· · · •ν ··· ··· · ··
- 24 szergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatjuk elő.
A gyógyászati készítmények előállításánál inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajakat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák a hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben külön hordozóanyag hozzáadása nélkül is előállíthatok. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, szacharózt, inért cukrot, glükózt stb, míg az injekciós oldatok például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok előállításánál hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények tartósító-, szolubilizáló-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonat anyagokat vagy antoxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletü vegyületek és sóik - mint már említettük - betegségek (különösen reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek, iskémiával társult sokkok és gyulladások) kezelésére alkalmazhatók. A dózis ·
• · • · 4 4 tág határokon belül változtatható és az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetén a napi dózis általában körülbelül 10 mg és körülbelül 2000 mg közötti érték.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) általános képletü vegyületek és sóik felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek, iskémiával társult sokkok és gyulladások kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. Példa
48,24 g (0,157 mól) 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter (két racém diasztereoizomer keveréke) és 57,61 g (0,18 millimól) piridinium-bromid-perbromid 630 ml jégecettel képezett elegyét 88 °C hőmérsékleten 7,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez
4,5 óra múlva 30 ml vizet adunk. Az ecetsav eltávolítása után a maradékot dietil-éter és 2 n nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes lúgos fázist elválasztjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Állás közben kristályosodó sűrű barna olajat kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 36 g racém-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/a7izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 143 - 145 °C.
3,30 g (0,02 mól) 1-efedrint 5,83 g (0,02 mól) racém-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav 50 ml etil-acetáttal képezett oldatához adunk melegítés közben. A képződő kristályos sót 100 ml etil-acetátból • · ♦ · « · <. · · « « · • · · «····· · • · ·*·«·· · 4 «
- 26 ötször kristályosítjuk; 3 g tiszta (+)-sót kapunk, = +10,3°. A kapott sót híg kénsavval dietil-éterben kezelve 0,9 g (+)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 126 - 128 °C, /^7gt0H = +42,7°.
A megfelelő (-)-savat a fenti rezolválásnál nyert anyalúgből állítjuk elő, analóg módon, d-efedrinnel végzett rezolválással. A tiszta (-)-só forgatóképessége /άί7β^θΗ = -9,7 °, míg a (-)-3-(4-klór-feni1)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav olvadáspontja 126 - 130 °C, = -41,9°.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
180 ml 16,38 tömeg/térfogatVos vizes nátrium-hipoklorit-oldatot 5 °C hőmérsékleten 6 óra alatt lassan erőteljes keverés közben 61,6 g (0,4 mól) ciklohept-4-én-karbonsav-metil-észter, 62,0 g (0,4 mól) 4-klór-benzaldehid-oxim és 0,5 g tetrabutil-ammónium-klorid 800 ml etil-acetáttal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és hexán elagyéből kristályosítjuk. 44,65 g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, két diasztereomer 150 - 185 °C-on olvadó keveréke alakjában. Az A-izomer olvadáspontja 237 - 239 °C, a B-izomer 162 - 166 °C-on olvad.
2. Példa
5,3 g (0,053 mól) króm-trioxidot 6,14 g (0,02 mól) 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter (két diasztereoizomer keveréke, az • · · • · · * ·
- 27 1. példa utolsó bekezdésében leíft': módon állítjuk elő), 110 ml ecetsav és 0,5 ml tömény kénsav oldatához adunk. A reakcióelegyet 40 percen át 90 °C hőmérsékleten keverjük. Az ecetsav fölöslegét eltávolítjuk és a maradékhoz vizet és 2 n nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eluálással tisztítjuk. 2,57 g tiszta 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 70-71 °C.
3. Példa
2,5 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 20 ml metanol oldatához
1,5 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a metanolt eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük. A vizes-lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,8 g 3-(4-klór-fenil)~ -5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsavat kapunk. 0p.: 144-145 °C (etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályo- é
sítás után).
4. Példa g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 500 ml 10 %-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékhoz híg sósavat adunk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szá• · ·· • · · · · · • · · · ♦ ·· · ♦ · • · · ······ • · ··«··· · ··
- 28 rítjuk és bepároljuk. Metanolos átkristályosítás után 8 g 3-(4-klór-feni 1)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 108-111 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
a) 10,18 g (0,06 mól) 4-oxo-cikloheptán-karbonsav-metil-észter és 4,47 g (0,063 mól) pirrolidin 50 ml toluollal képezett, 0,1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt ledesztilláljuk és a visszamaradó enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
b) 4-klór-fenil-nitril-oxid éteres oldatát készítjük el oly módon, hogy 12,54 g (0,066 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatához keverés közben lassan 5 °C hőmérsékleten 6,66 g (0,066 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát csepegtetjük. Az oldatot félóra múlva leszűrjük.
c) Az a) és b) bekezdés szerint előállított oldatokat elegyítjük és 16 órán át reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk.
Az egyesített savas-vizes extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott 3-(4-klór-feni1)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert dietil-éterben felvesszük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 20 g sárga olajat kapunk, MS: m/e 377 (M+H)+.
5. Példa
2,48 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept7d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter, 0,8 g kálium-hidroxid, • ·· · • · « · • · 4·« · ♦ ·*· • · · ······ · ·· ···«·· · <«
- 29 2 ml víz és 50 ml metanol elegyét 20 °C hőmérsékleten kezeljük.
A metanolt eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük. A vizes lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,9 g 3-(4-klór-feni1)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/37izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 215-217 °C (metanolból).
6. Példa g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter, 5 ml tömény kénsav, 5 ml ecetsav és 5 ml víz elegyét 120 °C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,1 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 215-217 °C.
7. Példa
1,53 g (0,005 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 15 ml tetrahidrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk /ezt az oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 3 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot 15 perc alatt 0,77 g (0,0076 mól) diizopropil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett, -70 °C-ra hűtött oldatához adjuk7. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 0,78 g (0,0055 mól) metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután vizet és dietil-étert adunk hozzá. 1,6 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk. 0p.: 78-79 °c (metanolos átkristályasítás után).
• « « • 44
8. Példa g 3-(4-klór-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 0,5 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 20 ml metanol oldatával 20 °C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel és a terméket jégecetből kristályosítjuk. 0,9 g 3-(4-klór-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 232-235 °C.
9. Példa g (0,036 mól) kálium-hidroxid és 8 ml víz oldatát keverés közben 20 °C hőmérsékleten 6 g (0,016 mól) cisz- és transz-4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter izomer keverék 180 ml metanollal képezett oldatához adunk. Az oldatot 20 óra elteltével leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szirupot vízben oldjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes-lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,2 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklopent/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 168-170 °C.
A transz izomert az anyalúgból frakcionált kristályosítással izoláljuk, etil-acetátos átkristályosítás után 1,1 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklopent/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 181-183 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,989 g (0,0055 mól) N-bróm-szukcinimidet 1,52 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklopent/d7izoxazol-7-kar···· »··· · • ··
- 31 bonsav-metil-észter és 0,01 g dibenzoil-peroxid 50 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. 1,6 g 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/a7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keveréket kapunk.
MS: m/e 384 (M+H)+.
10. Példa
1,46 g (0,005 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav és 20 ml tetrahidrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk, amelyet oly módon állítottunk elő, hogy 4,4 ml
2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot -70 °C hőmérsékleten 1,11 g (0,011 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Az elegyhez 15 perc múlva 0,78 g metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 20 °C-ig hagyjuk felmelegedni, utána vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/B7izoxazol-7-karbonsav cisz/transz keveréket ecetsavas kristályosítás és szilikagélen végzett kromatografálás valamint toluol/metanol eleggyel végrehajtott eluálás kombinációjával választjuk szét. 0,4 g cisz-3-(4-klór-feni1)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-cikloheptZd/izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 230-233 °C (ecetsavból).
A cisz-izomer elválasztása után nyert anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk és 75:25 arányú toluol/metanol eleggyel • · ·« ♦ · · · · • ··· ·· ··· • · ···· · · ······ · ·· ···· · eluáljuk. 0,35 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 149 - 150 °C.
11. Példa g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsavat 200 - 210 °C hőmérsékleten 5 percen át a gázfejlődés megszűnéséig hevítünk. A maradékot etanolban oldjuk és ily módon 0,67 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l, 2-benzizoxazol-5-karbonsav oldatát nyerjük. A termék 203-205 °C hőmérsékleten olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 12,1 g (0,05 mól) 4-oxo-ciklohexán-l,1-dikarbonsav-dietil-észter, 4,4 g (0,0625 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 50 ml benzollal képezett oldatát Dean-Stark féle feltét alkalmazása mellett 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt eltávolítjuk, majd a visszamaradó 15 g olajos enamint 200 ml dietil-éterben oldjuk.
(B) 3,9 g trietil-amint és 25 ml dietil-étert -25 °C hőmérsékleten 15 perc alatt keverés közben 7,8 g 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 500 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) bekezdés szerint előállított enamin-oldatot egy órán át -10 °C hőmérsékleten történő tárolás után a (B) bekezdés szerint készített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Aranyszínű szirup alakjában 18,8 g 3-(4-klór-fenil)- ···· · V···· ·« • ·· · · · • ······ ··· • · · ······ « • · ··· ·«« « «.«
-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazo1-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
(D) 11 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észter és 500 ml 2 n sósav oldatát 125 °C hőmérsékleten olajfürdőn 3 órán át hevítjük. Az olajos réteget elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. 7,7 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
(E) 7,7 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert 2,74 g kálium-hidroxid, 16 ml víz és 65 ml etanol oldatával 20 °C hőmérsékleten 3 napon át kezelünk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot n sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetátban felveszszük. Drapp szilárd anyag alakjában 6,7 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsavat kapunk.
op. : 200-202 °C (bomlás).
12. Példa
5,83 g 3-(4-klór-feniL)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-7a-trimetil-szililoxi-l,2-bezizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert 20 ml metanolos hidrogén-kloriddal 50 °C hőmérsékleten 2 percen át kezelünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú hexán/dietil-éter eleggyel végrehajtott eluálás után 1,55 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 95-97 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
• · ♦ · · ····· ·* • ·· · · · • · ··« ·· ··· • · · ······ · ·· ······ · ··
6,27 g (0,062 mól) trietil-amin és 100 ml vímentes dietil-éter oldatát keverés «közben -5 °C-os hőmérsékleten 6 óra alatt 11,8 g (0,062 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid és 7,51 g (0,031 mól) 4-oxo-l-metil-ciklohexánkarbonsav-1-metil-észter trimetilszilil-enol-éter 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. Az éteres oldat szűrése után kapott 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-7a-trimetilszililoxi-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert (9,1 g) szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/rli etil-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 5,83 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-7-trimetilszililoxi-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert kapunk, MS: m/e 396 (M+H)+.
13. Példa
3,26 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert 0,85 g nátrium-hidroxid, 5 ml víz és 15 ml metanol oldatával visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk, -a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd toluolból vagy etil-acetátból krt-Rtálvosít juk . 1,3 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-l,2-benzizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 211-213 °C.
14. Példa
0,59 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-m etil-észtert (két diasztereoizomer keveréke) 25 ml 2 n sósavban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióeT.eqyből egy óra múlva 0,332 g kristályos sav válik ki. Etil-acetát és toluol elegyéből történő kristályosítás után 0,23 g 3-(4-klór-fenil)• · · · ·· · · · • ··· · · ·♦· • ···«·· * ······ · ··
- 35 4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk.
Op. : 227 - 228 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 11,9 g (0,07 mól) 3-oxo-ciklohexán-karbonsav-etil-észter ,
7,5 g (0,105 mól) pirrolidin, 0,01 g p-toluolszulfonsav és
200 ml toluol oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott enamint 100 ml dietil-éterben felveszszük.
(B) 7,8 g (0,077 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát -20 °C hőmérsékleten fél óra alatt keverés közben 14,6 g (0,077 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 400 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva szűrjük és ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet később a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az (A) bekezdés szerint előállított oldatot a (B) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. 17,3 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazoi-4-karbonsav-etil-észterből és 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észterből álló keveréket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1:1 arányú hexán/dietil-éter/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk és szétválasztunk. Elsőként 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-4-karbonsav-etilésztert (két diasztereomer keveréke alakjában), majd 3-(4-klór·*·· « ·· · · · • ··· · · ··« • ·♦·♦»· « ······ · *· ··
- 36 -fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert (két izomer keveréke alakjában) eluálunk.
15. Példa
9,1 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 100 ml 2 n sósav oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hűtéskor kiváló terméket etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 5,3 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 185 - 187 °C.
A fenti racém terméket a következőképpen rezolválhatjuk:
1,46 g (0,005 mól) racém termék és 1,47 g (0,005 mól) (+)-cinkonin 35 ml izopropanollal képezett oldatát 20 °C hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A kiváló kristályos sót izopropanolból majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,7 g (-)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-cinkonin-sót kapunk. A kristályokat 2 n sósavval kezeljük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,28 g (-)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 169-170 °C. -^589 =“·5,8ο (c = 1, 2 n nátrium-hidroxid-oldatban).
A rezolválásnál kapott anyalúgokat eredeti térfogatuk felére bepároljuk, majd 20 °C hőmérsékleten állni hagyjuk.
• ··· * · «·· • ···««· · • ··· · ·« ·*·« ·
- 37 A kiváló kristályokat leszűrjük és izopropanolból ismételten átkristályosítjuk. A (+)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav cinkoninsóját kapjuk, 95 %-os tisztaságban. A savat az előző bekezdésben leírt módon izoláljuk, majd kristályosítjuk. A kapott (+)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav 165-168 °C-on olvad, - +3,5° (c = l 2 n nátrium-hidroxid-oldatban).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 15,6 g l-metil-3-oxo-ciklohexán-karbonsav-metil-észter,
15,6 g pirrolidin és 0,5 g p-toluolszulfonsav 100 ml xilollal képezett oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízeltávozás befejeződéséig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó enamint (21,6 g) 97-102 °C-on/0,3 Hgmm ledesztilláljuk. A kapott olajat (17,3 g) 200 ml dietil-éterben felvesszük.
(B) 13 g (0,0853 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldatot -30 °C hőmérsékleten fél óra alatt keverés közben 22,16 g (0,078 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid 500 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat elegyítjük és 20 °C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és a 3-(4-klór-fenil)- ···* · ···· © ·· * ·· · ν 4 • · ··· « · «·· • · · · ···· · · • · ··· ··· · «4
- 38 -3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-4-karbonsav-metil-észter keverékét (40 g) kapjuk. Az elválasztást oszlopkromatográfiás úton végezzük el, eluálószerként 1:1 arányú hexán/dietil-éter elegyet alkalmazunk. Elsőként 9,1 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6-metil-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert eluálunk.
16. Példa
2,02 g (0,02 mól) diizopropil-amid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatának 8 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal -70 °C hőmérsékleten történő reagáltatásával készített lítium-diizopropil-amid oldathoz 4,07 g (0,0133 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk -70 °C-on. A keletkező vörös oldathoz 2,08 g (0,0146 mól) metil-jodid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk -70 °C-on 15 perc alatt. A reakcióelegyet 1,5 órán át -70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga szirup alakjában 4,4 g cisz- és transz-3-(4-klőr-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6,7-dimetil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverékét (4,4 g) kapjuk. MS: m/e 320 (M+H)+.
17. Példa
4,4 g cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6,7-dimetil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverék és 100 ml metanol oldatát 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkal··«· • · ·· ·· · · • · ··· · · ··» • · · · ···· · · ·· ··· ·*· « »·
- 39 mazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,1 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6,7-dimetil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk,
63:27 arányú cisz-transz keverék alakjában. Op.: 165-170 °C.
18. Példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa/4,57ciklopent/l,2-d7-izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert 15 ml tömény kénsav, 15 ml ecetsav és 15 ml víz elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,93 g exo-3-(4-klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa/4,57ciklopent/1,2-d7-izoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 230-238 °C (bomlás: etil-acetátos átkristályosítás után).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 16,8 g (0,1 mól) endo/exo-2-oxo-biciklo/3,1,07heptán-6-karbonsav-etil-észter /éndo/exo arány 3:57, 8,7 g (0,11 mól) pirrolidin és 0,1 g p-toluolszulfonsav 350 ml toluollal képezett oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. A toluolt ledesztilláljuk és 100 ml dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 11 g (0,11 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát 20 °C hőmérsékleten másfél óra alatt keverés közben 21 g (0,11 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 200 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd ezt a mosófolya···· •e • · • » ··« «··· · ·· ·· · • ··· • · ♦·· ··· • ··
- 40 dékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk, majd a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük, 2 n sósavval extraháljuk és a bázikus terméket 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal végrehajtott meglúgosítással, majd dietil-éteres extrakcióval izoláljuk. Az exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidΓO-5b-piΓΓolidino-ciklopΓopa/4,57ciklopent/I,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észter és endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa/4,57ciklo= pent/ϊ,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észter keverékét (20 g) kapjuk. A keveréket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Elsőként 0,6 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa/4,57ciklopent/1,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert (op.: 175 °C), majd 5,2 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa/4,57ciklopent/l,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert (op.: 138 °C) eluálunk.
19. Példa
0,7 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-ciklopropa/3,47ciklopent/l,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert olajfürdőn 120 °C-on hevítünk. 0,45 g endo-4-(klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa/4,57ciklopent/l,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtért kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,303 g (0,0015 mól) m-klór-perbenzoesav és 20 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 0,56 g (0,0015 mól) endo-3-(4-klór-fenil)4 4 4 « • 444 4· • · · « · «44 4 4 · · 4444444
444444 4*4
- 41 -3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa/4,57ciklopent/ϊ,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észter (a 18. példa szerint előállított termék) és 25 ml kloroform oldatához adjuk.
A kloroformot 16 óra elteltével eltávolítjuk. 0,7 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-ciklopropa/3,47ciklopent/l,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 110-115 °C.
20. Példa
0,6 g endo-3-(4-klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa/4,57ciklopent/I,2-d7izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert 0,42 g kálium-hidroxid, 1,5 ml víz és 75 ml metanol oldatával 50 °C hőmérsékleten 40 órán át kezelünk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. 0,3 g endo-3-(4-klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa/4,57ciklopent/I,2-d7izoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 188-192 °C (etil-acetát és hexán elegyéből).
21. Példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert (II. diasztereomer) 80 ml 20 %-os metanolos hidrogén-kloriddal 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot vízzel kezeljük. A terméket dietil-éterben felvesszük, és az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7_ij2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 130-132 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 31,40 g (0,17 mól) endo/exo-2-oxo-biciklo/4,1,07heptán-karbonsav-etil-észtert (endo/exo arány 10:80), 15,6 g (0,19 • · * · · ♦ 4 · • · ··« · » ·» · • · · ······ · ·· ······ · ··
- 42 mól) pirrolidint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat 500 ml vízmentes toluolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés megszűnéséig forralunk. A toluolt ledesztilláljuk és 100 ml vízmentes dietil-éterrel pótoljuk.
(B) 18,9 g (0,19 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát keverés közben 5 °C hőmérsékleten 5 perc alatt 35,53 g (0,19 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 400 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. Az elegyet 16 óra elteltével szűrjük és 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Ezután 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A két diasztereomer (exo- és endo-konfiguráció) keverékét kapjuk. Az izomer-keveréket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/dietil-éter eleggyel végrehajtott uálással tisztítjuk. Az adduktokat az alábbi sorrendben eluáljuk: endo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter (op.: 150-153 °C), exo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g/?2-benzizoxazo1-6-karbonsav-etil-észter (I. diasztereomer), op.: 137-140 °C; és oxo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a, 6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter (II. diasztereomer), op.: 153-155 °C.
22. Példa
1,1 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,2 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 40 ml metanol oldatával 5,5 órán át 60 °C hőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,6 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-ls2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 280-283 °C (ecetsavból).
23. Példa
1,8 g endo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert (a 21. példa szerint állítjuk elő) 5 ml tömény kénsav, 5 ml jégecet és 5 ml víz oldatával 110 °C hőmérsékleten 2 órán át hevítünk. Az oldat lehűtésekor kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,4 g nyersterméket kapunk, amelyet ecetsavból kristályosítunk. 0,3 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 198-200 °C.
24. Példa
0,5 g endo-3-(4-klór-feniL)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa/f7-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter és 30 ml metanol oldatához 1,4 g kálium-hidroxid és 6 ml víz oldatát adjuk 20 °C hőmérsékleten. A metanolt 24 óra elteltével eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,21 g endo-3-(4-klór-fenil)-4a,5,5a,6-tetrahidro-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 204-205 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
•··· ♦ ····* ·· • ·· « * · • · ··· · · ·«· • · · ······ · • · ··*··* · * ·
- 44 7,57 g (0,075 mól) trietil-amin és 150 ml dietil-éter oldatát 5 °C hőmérsékleten keverés közben fél óra alatt 14,28 g (0,075 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 150 ml dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. Az elegyet további 15 perc elteltével leszűrjük. A szűrlethez 46,78 g (0,277 mól) endo/exo-biciklo/4,l,07hept-3-én-7-karbonsav-etil-észtert (endo: :exo arány 1:3) adunk és az oldószert eltávolítjuk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és az észter kiindulási anyag fölöslegét 75-86 °C hőmérsékleten/ /0,1 Hgmm desztillációval eltávolítjuk. A két diasztereomer endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter (A- és B-izomer) és a két diasztereomer exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter (C- és D-izomer) keverékét kapjuk. A keveréket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Az A- és B-izomert első frakcióként, míg a C- és D-izomert későbbi frakcióként gyűjtjük össze. Az exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter fő izomerjét (C-izomer) dietil-éteres kristályosítással izoláljuk. Op.: 122 °C. Az endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7~ -1,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter fő izomerjét (A-izomer) dietil-éterből kristályosítjuk, op.: 128-130 °C.
0,89 g (0,005 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,01 g dibenzoil-peroxidot 1,59 g (0,005 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav* · · « «
- 45 -etil-észter (A-izomer) 30 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és a kiváló szukcinimidet leszűrjük. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etanolos kristályosítás után 0,51 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 118-119 °C.
25. Példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzoxazol-5-karbonsav-etil-észtert 20 ml metanolban oldunk és 1 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatával 20 °C hőmérsékleten 16 órán át kezeljük. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,6 g exo-3-(4-klór-fenil)-4a,5,5a,6-tetrahidro-4H-ciklopropa/f7-l,2-bnezizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 245-246 °C.
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1,59 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa/f7-1,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észtert (lásd 24. példa) 30 ml szén-tetrakloridban 0,89 g N-bróm-szukcinimiddel a 24. példában leírt módon reagáltatunk. 1,6 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa/f7-l,2-benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk.
26. Példa
3,12 g (0,02 mól) 3-oxo-ciklohexánkarbonsav-etil-észter,
1,91 g (0,022 mól) morfolin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 300 ml toluollal képezett oldatát Dean-Stark féle feltét alkalmazása « · · · ·
- 46 mellett 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük, majd 2,02 g (0,02 mól) trietil-amin 5 ml toluollal képezett oldatát és utána 3,83 g (0,02 móL) p-klór-benzoil-klorid és 30 ml toluol oldatát adjuk fél óra alatt hozzá.
A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd °C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradék alakjában lyyert 2-(4-klór-benzoil)-l-morfolino-4-ciklohexánkarbonsav-etil-észtert 10 ml etanolban és 5 ml piridinben oldjuk, majd 1,4 g (0,02 mól) hidroxid-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán keresztül forraljuk. Az oldószereket eltávolítjuk, a maradékhoz 2 n sósavat adunk és a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlása után 1 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.:141-143 °C (etil-acetát és hexán elegyéből).
27. Példa g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,5 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 15 ml metanol oldatával 20 °C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ecetsavas kristályosítás után 0,45 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 221-224 °C.
28. Példa
7,28 g (0,04 mól) exo-biciklo/4,1,07heptán-7-karbonsav-etil-észtert, 3,84 g (0,044 mól) morfolint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat 150 ml toluolban a 26. példában ismertetett eljárás• · ·· • * ··· * · *«· • * ♦ ······ · • · ······ « · ♦
- 47 sál analóg módon reagáltatunk. A kapott megfelelő enamint előbb 4,1 g (0,04 mól) trietil-aminnal kezeljük, majd 7,5 g p-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá és 6 órán át 60 °C hőmérsékleten melegítjük. A képződő exo-3-(4-klór-benzoil)-2-morfolino-biciklo/4,1,07hept-2-én-7-karbonsav-etil-észtert 20 ml etanolban és 10 ml piridinben 2,8 g hidroxil-amin-hidrokloriddal reagál tatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatő hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 18 g szirupot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk.
2,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5,a , 6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 109-110 °C.
29. Példa
2,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 1 g kálium-hidroxid, 3 ml víz és 100 ml metanol oldatával 40 °C hőmérsékleten 8 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,1 g exo-3-(4-klór-fenil )-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-2,l-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 282-285 °C (jégecetből).
30. Példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,56 g (0,047 mól) endo-biciklo/4,1,07heptán-7-karbonsav-etil-észter, 4,52 g (0,05 mól) morfolin és 0,01 g p-toluolszulfonsav reakciójával a megfelelő enamint állítjuk elő, amelyet 4,75 g (0,047 mól) trietil-amin jelenlétében 8,23 g (0,047 mól) p-klór-benzoil-kloriddal reagáltatunk. A kapott endo-3-(4-klór-benzoil)-248 • · ·«· « · ··· • · * ······ · • · ··*··· « a
-morfolino-biciklo/4,l,07hept-2-én-7-karbonsav-etil-észtert 3,27 g (0,047 mól) hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk 25 ml etanolban és 12 ml piridinben. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forraljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás és 4:1 arányő hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után 0,06 g tiszta endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 110 °C (hexán és etil-acetát elegyéből).
31. Példa
0,37 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter és 12 ml tömény kénsav oldatát 20 °C hőmérsékleten 2-3 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket dietil-éter és telített ntárium-karbonát-oldat között történő megosztással izoláljuk. A vizes-lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 0,15 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g/=2,l-benzixazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 196-199 °C (etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után).
32. Példa g vízmentes diatomaföldet 15 ml vízmentes benzolban elkeverünk, majd 2 g (9 millimól) foszfor-pentaszulfidőt és 0,4 g (1,6 millimól) 2,3,5,6-tetraklór-p-benzokinont adunk hozzá. Ezután 0,5 g (1,62 millimól) 4-/(4-klór-fenil)-(amino)-metilén7-3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett • · * * · · « * • ·· * ♦ · • · ··· · · ·«· • « » ♦····· · • · ·<···· · »·
- 49 fél órán át forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrőlepányt 6x20 ml forró etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30 % etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Metil-ciklohexános átkristályosítás után 0,18 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izotiazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
Op. : 108-109 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,22 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 12 ml metanolban oldunk, 0,19 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá és az elegyet 3,4 atm nyomáson és szobahőmérsékleten 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrőn előbb etanollal, majd diklór-metánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,155 g 4/{4-klór-fenil)-(amino)-(metilén)7-3-oxo-cikloheptán-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 154-155 °C.
33. Példa
0,18 g (0,56 millimől) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izotiazol-7-karbonsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 25 %-os vizes nátrim-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet negyed órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és híg sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3x25 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
♦ ♦ 4 ♦ ♦ *
- 50 Acetonitriles átkristályosítás után 0,115 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izotiazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 184-185 °C.
34. Példa (A) 0,04 g (1 millimól) 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogén-atmoszférában keverés közben 6 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánhoz adunk. Ezután 0,11 g (1,2 millimól) fenol és 4 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük negyed óra alatt hozzá, majd az oldatot további fél órán át szobahőmérsékleten keverjük.
(B) 0,385 g (1 millimól), a 9. példa szerint előállított 4-
-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter /cisz/transz izomer-keverék7 4 ml vízmentes dimetoxi-etánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten keverjük, és az (A) bekezdés szerint elkészített nátrium-fenolát-oldatot hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, az elegyet részlegesen bepároljuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,16 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohepta/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert /cisz/transz keverék7 kapunk, op.: 85-87 °C.
35. Példa
0,08 g (0,2 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keveréknek 5 ml metanollal és 0,5 ml 25 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal képezett elegyét szobahőmérsékleten ·· · • ·· · · • * ··♦ ·· |·· • · · « ·♦·· *· · • · ·*«··· « · · órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd dietil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Toluol és metil-ciklohexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,038 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav cisz/transz keveréket kapunk, op.: 145-146 °C.
A fenti cisz/transz keveréket acetonitrilből kétszer átkristályosítva transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 182-183 °C. A cisz-izomert az anyalúgból nagynyomású folyadék-kromatográfiával nyerjük ki.
36. Példa
0,13 g (0,34 millimól) 4-bróm-3-(4-klór.-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keverék (a 9. példa szerint állítjuk elő) 2 ml 1,2-dimetoxi-etánnal képezett oldatához 0,046 g (0,7 millimól) nátrium-azidot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szűrleteket magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexános átkristályosítás után 0,078 g transz-4-azido-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazoi_7_|<arbonsav-metil-észtert kapunk, op. : 78-79 °C.
37. Példa
0,15 g (0,43 milimól) transz-4-azido-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil·· «
- 52 -észter és 7,5 ml metanol oldatához 0,6 ml 25 %-os vizes nátriuim-hidroxid-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, a metanolt eltávolítjuk, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből, majd etanolból történő átkristályosítás után 157— -159 °C hőmérsékleten olvadó 4-azido-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,0-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat (cisz/transz keverék) kapunk.
38. Példa
4,7 g (12 millimól) 3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 200 ml 2 n sósav oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metil-ciklohexános kristályosítás után 1,58 g 3-(4-klór-fenil)-6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
Op. : 101-102,5 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 9,83 g (0,053 mól) l-etil-3-oxo-ciklohexán-karbonsav-metil-észter, 7,6 g (0,106 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 100 ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk. 13 g enamint kapunk, amelyet 200 ml vízmentes dietil-éterben felveszünk.
«4« • ··♦4 ··fc ♦ · · ** • · 4 4 · ·44« • · ·♦♦· · * •••444 *·· (Β) 8,9 g (0,088 mól) trietil-amin és 75 ml vízmentes dietil-éter oldatát fél óra alatt -20 °C hőmérsékleten keverés közben 15,2 g (0,08 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 350 ml vízmentes dieti1-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük .
(C) Az A) bekezdés szerint előállított oldatot fél óra alatt a (B) bekezdés szerint előkészített elegyhez adjuk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük. A 3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexa- hidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-4-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-4-karbonsav-metil-észter keverékét (24,3 g) kapjuk, amelyet szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk és választunk szét. Elsőként a 3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert, majd a 3-(4-klór-fenil)-4-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-4-karbonsav-metil-észtert eluáljuk.
39. Példa
1,5 g (4,7 millimól) 3-(4-klór-fenil)-6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 5,25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat, 5,25 ml víz és 50 ml metanol elegyében 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Hexán és etil-acetát ·* * ♦♦ « elegyéből történő kristályosítás után 1,02 g 3-(4-klór-fenil)-6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op. : 223-226 °C.
40. Példa
0,44 g 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,8-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter cisz- és transz-izomer-keverék 15 ml metanollal képezett oldatához 0,09 g nátrium-hidroxid és 2 ml víz oldatát adjuk. A metanolt 3 óra múlva eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénsavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. 100 mg 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk /cisz/transz arány = 2:17. 0p. : 190-191 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(a) 1,95 g (0,011 mól) N-bróm-szukcinimidet 2,91 g (0,01 mól)
3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 0,01 g dibenzoil-peroxid 100 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,54 g cisz- és transz-4-bróm-3-(4-klór-feni 1)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, op.: 121-124 °C.
41. Példa
1,1 g (0,003 mól) cisz- és transz-4-bróm-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,1 g nátrium ·♦·· «««* · ·· ·« · • ··· f ··♦« • · ·«-·« ·4 ···«·« · ·♦ és 20 ml metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 °C hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fő termékként 0,32 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR Γ(CDClj): 7,72 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,24-3,07 (m, 2H), 2,95-2,57 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
42. Példa
0,32 g (0,001 mól) transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert ml metanol, 10 ml víz és 0,4 g nátrium-hidroxid-oldat elegyével 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverünk. A metanolt eltávolítjuk és fölös mennyiségű vizet adagolunk be. Az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,1 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahdro-4-metoxi-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. Op.: 193-195 °C.
43. Példa
3,46 g (0,0125 mól) racém 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 50 ml vízmentes tetrahdrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, «· « ·*·· · ·* • «· · · * • · ··· · · ·♦· • · · · »··· · 9 ·· ·*» 999 9 · ♦
- 56 hogy 2,53 g (0,025 mól) diizopropil-amin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -70 °C hőmérsékleten 10 ml
2,5 mólos hexános π-butil-lítium-oldatot adunk. Ezután 15 perc alatt 2 g (0,014 mól) metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet másfél óra alatt 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavak keverékét többszöri ecetsavas kristályosítással választjuk szét. Előbb a cisz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat választjuk el, op.: 238-241 °C, kitermelés: 0,78 g. Az anyalúgból· 0,79 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat nyerünk ki, op.: 183-186 °C.
44. Példa
3,5 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro-9a-pirrolidino-ciklookt/d7izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert 10 %-os metanolos hidrogén-kloridban 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk. 2,55 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert kapunk , op.:65-69 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 3,68 g (0,02 mól) 3-oxo-ciklooktánkarbonsav-metil-észter,
1,56 g (0,022 mól) pirrolidin és 0,005 g p-toluolszulfonsav 30 ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark készülékben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó enamint ··· · ···« ·
- 57 60 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 2,22 g (0,022 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 °C hőmérsékleten 4,18 g (0,022 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk keverés közben fél óra alatt. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, majd 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat 0 °Cra hűtjük, elegyítjük, és 2 órán át 0-5 °C-on, majd 16 órán keresztül 20 °C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyből a kristályosán kiváló 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro-9a-pirrolidino-ciklookt/d7izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert (2,1 g, op.: 146-147 °C) kiszűrjük. A szűrletet térfogatának felére bepárolva 1,5 g további mennyiségű fenti terméket kapunk, op. : 144-145 °C.
45. Példa
2,4 g (0,039 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert 10 ml metanol, 0,5 g kálium-hidroxid és 2 ml víz elegyében 18 órán át keverünk. A metanolt eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot vízben oldjuk. Az oldatot néhány csepp tömény sósavval megsavanyítjuk, a kiváló szemcsés anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Jégecetből történő krist ályosítás után 1,9 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-8-karbonsavat kapunk.
0p. : 215 °C.
46. Példa
0,865 g (0,0031 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro··*-· · ♦»<· ··» ♦ • «· · 9· • · ··· · · ··· • · · · έ·*« ·· ·« «···*« *9 9
- 58 -1,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 0,66 g (0,0065 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -70 °C-on 2,65 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Nagyedóra elteltével mélyvörös szinű oldat képződik, amelyhez 0,53 g (0,0031 mól) izopropil-jodid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk és a reakcióelegyet -65 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten egy órán át, majd 5 °C-os hőmérsékleten további egy órán át keverjük.
A képződő sárga oldatot fölös mennyiségű vízbe öntjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Jégecetes kristályosítás után 0,53 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-izopropil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 180-182 °C.
47. Példa
1,73 g (0,00625 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 5,25 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot -70 °C-on 1,32 g (0,013 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Negyedóra elteltével mélyvörös szinű oldat képződik. Ezután 1,05 g (0,0067 mól) etil-jodid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá és a hőmérsékletet 75 perc alatt -20 °C-ra hagyjuk emelkedni.
·«»« • ·· ♦ V · · ·· ♦ ··· ····· • · · · *·Ι ··
9« ··«··· *··
- 59 A képződő világosbarna oldatot fölös mennyiségben vízbe öntjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot jégecetből kétszer kristályosítjuk. 0,36 g transz-3-(4-klór-fenil)-7-etil-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 162-163 °C.
48. Példa g 3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7-izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml víz, 5 ml tömény kénsav és 5 ml jégecet elegyében oldunk. A reakcioelegyet másfél órán át 120 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcioelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat leszűrjük, előbb jégecettel, majd vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. 0,7 g 3-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 183-185 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 8,5 g (0,05 mól) 3-oxo-ciklohexánkarbonsav-metil-észtert 100 ml vízmentes toluolban oldunk és 3,9 g (0,055 mól) pirrolidint, majd 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet Dean-Stark berendezéssel visszafolyató hűtő alatt 5 órán át a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A toluolt eltávolítjuk és a visszamaradó enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 5,55 g (0,055 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldatot 0 °C-ra hűtjük. Keverés közben félóra alatt lassan 10,45 g (0,055 mól) 3,4-diklór-benzol-karbox60 ·*·♦ ♦ ♦»·· « ·· i ·· * f · • -» *·· · · ··« • · « · «··· · · «4 »·»·»· · ·· imidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, majd a keverést további félórán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat keverés közben 0-5 °C hőmérsékleten elegyítjük, majd 20 °C-on 10 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 300 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes-savas oldatot nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 13,7 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/37izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR CDC13: 7,75-8,2 m (3H), 4,1 s (3H), 3,9-3,4 m (1H),
3-3,42 m (6H), 2,95-1,85 m (UH).
49. Példa
3,4 g (0,02 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter,
1,91 g (0,022 mól) morfolin és 0,005 g p-toluolszulfonsav 30 ml vízmentes toluollal képezett oldatát 6 órán át Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt 6 órán át a vízképződés megszűnéséig forraljuk. Ezután lassan 2,02 g (0,02 móL) trietil-amint, majd 3,93 g (0,02 mól) p-klór-benzoil-klorid 20 ml toluollal képezett oldatát adjuk 20 °C-on 10 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a lehűtött oldatból a kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített toluolos oldatokat bepároljuk és 1,4 g (0,02 mól) hidroxil-amin-hidroklorid, 10 ml ··«· • · • 4 «4 etanol és 5 ml piridin oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk.
Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz fölös mennyiségű n sósavat adunk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,2 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/c7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
Op.: 94-95 °C.
50. Példa
1,2 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/c7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 15 ml metanol, 3 ml víz és 0,5 g kálium-hidroxid oldatában 16 órán át keverünk. A képződő sárga oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Metanolos kristályosítás után 1 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/c7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 231-233 °C.
51. Példa
3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro/d/izoxazol-7-karbonsav-metil-észter keverékét (5,7 g, 0,0177 mól) 97 ml jégecetben oldjuk. Az oldathoz 1 ml tömény kénsavat, majd 3,54 g (0,0354 mól) króm-trioxidot adunk és a reakcióelegyet 90 °C hőmérsékleten 75 percen át keverjük. Az ecetsavat eltávolítjuk és a maradékot vízzel óvatosan kezel62 ···· Λ ·*·« ··* * ·ί · 4· • « ··· · ···· • · · · ♦♦·· · · ·· «♦· ·«* » *· jük, majd 1 η nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szirup alakjában 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverékét kapjuk (4 g).
MS: m/e 320 (M+H) + .
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 6,7 g (0,0663 mól) trietil-amin és 100 ml dietil-éter oldatát 0 °C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 12,54 g (0,066 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 150 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk és a keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és 75 ml dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk. A kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk.
(B) Az (A) bekezdés szerint előállított oldatot 0-5 °C-ra hűtjük és 10 g (0,6 mól) ciklookt-4-én-karbonsav-metil-észter 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk keverés közben. A reakcióelegyet -2 °C hőmérsékleten 48 órán át keverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel (4:1 1:1) végrehajtott eluálással tisztítjuk. A 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter keverékét (8 g) kapjuk.
··♦· 9 ···« 9·· • ♦· 9 »9
9 999 9 ···« « · 0 ···· ·· ♦· ·♦« ··· *··
52. Példa
3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter keverékét (3 g, 0,0094 mól) 75 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 1,5 g kélium-hidroxid 7 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A metanolt eltávolítjuk és a maradékhoz fölös mennyiségű vizet adunk. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk és a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes-savas réteget etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az egyesített etl-acetátos extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből néhányszor kristályosítjuk. 0,78 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op. : 147-150 °C.
53. Példa g (0,003 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (B-diasztereomer) néhány csepp kénsavat tartalmazó jégecetben (30 ml) oldunk. Az elegyet 45 °C hőmérsékleten melegítjük, keverés közben, majd 0,79 g (0,0075 mól) króm-trioxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 10 percen át melegítjük. Az ecetsavat eltávolítjuk, az elegyet 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,408 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil···· • ·· · 9· • · ··· · 9··· • ♦ · 9 ···· ·· ·· ·♦· ··· · »·
-64-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk .
NMR: (Τ'IDClj: 7,47 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,02-2,68 (m, 4H), 2,55 (m, 1H), 2,3-2,1 (m, 2H), 2,01-1,75 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,04 g (0,04 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát félóra alatt keverés közben 5 °C hőmérsékleten lassan 7,88 g (0,04 mól) 4-izopropil-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített dietil-éteres oldatokat vákuumban 200 ml-nél kisebb térfogatra bepároljuk, majd 5 °C hőmérsékleten 12,32 g (0,08 mól) ciklohept-4-én-karbonsav-metilészter 50 ml dietil-éterrel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután 100 ml hexánt adunk hozzá és az elegyet 5 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. Fehér kristályok alakjában 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (A-diasztereoizomer) kapunk. Az anyalúgok bepárlásakor 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (B-diasztereoizomer) nyerünk.
54. Példa
0,286 g (0,00091 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 15 ml metanolban oldunk, majd 0,15 g (0,0027 mól) kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet
°C hőmérsékleten 68 órán át keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget 2 n sósavval megsavanyítjuk és etl-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metil-ciklohexánból kristályosítjuk. 200 mg 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 109-111 °C.
55. Példa
3,06 g (0,01 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 °C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 6 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot negyedóra alatt -70 °C hőmérsékleten 1,5 g (0,01015 mól) diizopropil-amin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Az elegyet félórán át keverjük, majd 2,13 g (0,015 móL) metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet félóra alatt 10 °C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk.
4,4 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és hexán/dietil-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. 1,58 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
(m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (3H).
NMR:
CDC13: 7,35 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 2,47 • · · · * ···· ·· · * · · · · · . · · · > ·· · · · • · * a»····· • · ······ β··
56. Példa g (3,12 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 60 ml metanolban oldunk és 0,8 g kálium-hidroxid 4 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 48 órán át, majd 50 °C-on 6 órán keresztül keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,594 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 163 °C.
57. Példa
3,38 g 3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 10 ml jégecet, 10 ml víz és 10 ml tömény kénsav elegyében oldunk. A reakcióelegyet 120 °C hőmérsékleten 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk.
0,32 g 3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-5,6,7,8-tetrahdro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 222-225 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 6,12 g (0,036 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter és 50 ml vízmentes toluol oldatához 3,3 ml (0,04 mól) pirrolidint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet Dean-Stark féle berendezésben 2 órán át visszafolyató hűtő • · · • 4
- Gl alkalmazása mellett forraljuk, majd a toluolt eltávolítjuk és a kapott enamint 50 ml vízmentes detil-éterben oldjuk.
(B) 4,04 g (0,04 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 °C hőmérsékleten félóra alatt lassan 8,94 g (0,04 mól) 4-(trifluor-metil)-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűrjük és dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint készített oldatokat elegyítjük, a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel ismét extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumi alakjában 3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk,
MS: m/e 410 (M+).
58. példa
2,32 g (0,006 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 6 ml jégecet, 6 ml víz és 6 ml tömény kénsav elegyében oldunk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten egy órán át állni hagyjuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel hígítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Etil-acetátos kristályosítás után 1,04 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 194-196 °C.
• · ·
- 68 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 7,65 g (0,045 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter, 4,17 ml (0,05 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés abbamaradásáig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 5,05 g (0,05 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 °C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 9,25 g (0,05 mól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk és a keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot szűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) AZ (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat 0 °C-ra hűtve elegyítjük és 20 °C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2 n sósavval háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat dietil-éterrel egyszer mossuk. A savas oldatot n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, majd bepároljuk. A maradék metanolos kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 3,4 g 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-8a-pirrolidino-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
59. Példa
6,12 g króm-trioxidot 6,99 g (0,023 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 128 ml ecetsav oldatához adunk. A reakció·· · ♦ · • ·· · · · · · ······· • · ······ · · ·
- 69 elegyet 90 °C hőmérsékleten 75 percen át keverjük, majd az ecetsav fölöslegét eltávolítjuk, az elegyet 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 78-81 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: (0,04 mól)
4,04 g/trietil-amin és 100 ml vízmentes piridin oldatát 5 °C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 8,02 g (0,04 mól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk és a keverést félórán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és az egyesített éteres oldatokat 200 ml-re pároljuk be. 12,32 g (0,08 mól) ciklohept-4-én-karbonsav-metl-észter és 100 ml dietil-éter oldatát hűtés közben hozzáadjuk. Az elegyet 5 °C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 100 ml hexánt adunk hozzá, és 5 °C-on 24 órán keresztül állni hagyjuk. Fehér kristályos csapadék alakjában 6,99 g 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR: cTcDCl-j: 7,58-6,94 (4H), 4,85 (m, 1H) , 3,8 (s, 3H) , 3,8 (m, 1H), 3,65 (d, 3H), 2,6-1,5 (m, 9H).
60. Példa
1,7 g (0,00565 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 20 ml metanolban oldunk, 1 g kálium-hidroxid 3 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 66 órán át keverjük. A metanolt eltávolítjuk és fölös mennyiségű vizet adagolunk be. Az elegyet híg sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 1,1 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 147-148 °C.
61. Példa
0,45 g (1,4 millimól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverék 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát -78 °C-on lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 0,8 ml (0,002 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot félóra alatt 0,28 ml (0,002 mól) diizopropil-amin és 5 ml tetrahidrofurán oldatához adunk -78 °C hőmrsékleten keverés közben. Az elegyhez -78 °C-on 0,092 ml (1,48 millimól) metil-jodidot adunk, majd keverés közben a hőmérsékletet 12 óra alatt 20 °C-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,25 g cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6,8-dimetil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk.
NMR (fcDCl3: 7,45 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,3-1,9 (m, 8H).
62. Példa
600 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6,8-dimetil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket 20 ml metanolban oldunk. Ezután 0,5 g kálium-hidroxid ·*·· · ···· < ·· • · · · » · • « ··· · · · · · • · · ······ · ·· ···«·· » ·
- 71 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 72 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük.
A metanolt eltávolítjuk, majd vizet adagolunk be. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát/hexán elegyből történő kristályosítása után 170 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6,8-dimetil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav keveréket kapunk, op.: 152-154 °C.
63. Példa
2,9 g (0,01 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohepta/d7izoxazol-6-karbonsav és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 °C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amidoldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 10 ml (0,025 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot félóra alatt 3,36 ml (0,023 mól) diizopropil-amin 20 ml tetrahidrofuránna képezett oldatához adunk -70 °C hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben. Az elegyhez 0,684 ml (0,011 mól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 6 óra alatt keverés közben 20 °C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A maradékot 100 ml 15 %-os metanolos hidrogén-kloridban oldjuk és az oldatot 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Az oldatot 1 mólos nátrium-karbonát-oldattal* és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett ···· • · • ·♦·· · ·· ·· · · · • · · * · · · · · • ······ · ··«··· · · ·
- 72 szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,935 g ciszés transz-3-(4-kiőr-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-meti1-észter keveréket kapunk. NMR (TcDCl3: 7,44 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), /3,43 m; 3,1-2,85 m; 2,8-2,65 m; 2,57-2,4 m; 2,25-2,0 m; 1,9-1,6 m7 (8H), 1,44 Cd, 3H).
64. Példa g kálium-hidroxid és 3 ml víz oldatát 1,2 g (3,75 millimól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverék és ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és vizet adagolunk be. Az oldatot dietil-éterrel egyszer extraháljuk és a vizes réteget 2 n sósavval megsavanyítjuk majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 800 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav keveréket kapunk, op. : 135-138 °C.
65. Példa
0,26 g (0,0013 mól) 85 %-os m-klór-perbenzoesavat 0,25 g (0,00062 mól) exo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-5b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 30 ml kloroform oldatához adunk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. További ·»»· ···· • ·· · ♦ · • · ··· ·· · · · • · · ······ · • · ······ · ' · ·
- 73 0,13 g (0,00065 mól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kloroformot eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, 2 n sósavval egyszer és nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül bepároljuk. Szirup alakjában 0,23 g exo-3-(4-klőr-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR CDC13: 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,5 (m, 1H), 2,8 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2-2,35 (m, 2H), 1,2-1,7 (2H), 0,95 (t, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 6 g (0,0306 mól) endo/exo-7-etil-2-oxo-biciklo/4,1,07heptán-7-karbonsav-metil-észter /éndo/exo arány = 2:37, 2,9 g (0,041 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 100 ml vízmentes toluollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés megszűnéséig forraljuk.
A toluolt eltávolítjuk és 150 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük .
(B) 3,4 g (0,0337 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 °C hőmérsékleten háromnegyed óra alattkeverés közben 6,39 g (0,034 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot térfogatának felére bepároljuk és 0 °C hőmérsékleten az (A) bekezdés szerint • « · · ·· ·· ·· · · · • ··· ·· ··· • ······ ······ · ·· ···· ·
- 74 elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk, a vizes-savas oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú hexán/dietil-éter eleggyel végzett eluálás után előbb 1,1 g tiszta endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert /MS: m/e 402 (M)+_7, majd 0,6 g tiszta exo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert /MS: m/e 402 (M)*7 kapunk.
66. Példa
A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,592 g (0,0015 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter (előállítása a 65. példa szerint történik) és 1,07 g (0,0053 mól) m-klór-perbenzoesav reakciójával 0,490 g endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert állítunk elő. NMR: CDClji 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,53 (s, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,4-2,2 (s, 2H), 2,05 (m, 1H),
1,8-1,2 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
67. Példa
0,23 g (0,00069 mól) exo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert jégecet, ecetsav, víz és tömény kénsav azonos térfogatarányú elegyében 80 °C hőmérsékleten 1 óra 20 percen át melegí····
- 75 tünk. A reakcioelegyet lehűtjük és fölös mennyiségű vízzel kezeljük. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumokat nátrium-klórid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 0,064 g exo-3-(4-klór-f enil) — 6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 215-217 °C.
68. Példa
0,255 g (0,00077 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 5 ml metanol, 2 csepp víz és 0,16 g kálium-hidroxid elegyével 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk, fölös mennyiségű vizet adagolunk be és az oldatot dietil-éterrel egyszer extraháljuk. A vizes oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,150 g endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 168-170 °C (bomlás).
69. Példa
0,38 g (1,2 millimól) endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,36 g (3,6 millimól) króm-trioxid és 30 ml jégecet 2 csepp tömény kénsavat tartalmazó oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten egy órán át melegítjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,1 g endo-3-(4• * · · ···· ·
• ···· *
-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR d CDCl^: 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 2h), 3,55 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m,
1H), 1,5 (s, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 5,66 g ezüst-nitrátot 5,89 g (27 millimól) endo-B-bróm-8-metil-biciklo/4,2,07okt-2-én-7-on (a 71. példa szerint állítjuk elő) 120 ml metanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, és egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,85 g (1, 6 </., 7 i3 )-metil-biciklo/4,l,07hept-2-én-7-metil-7-karboxilátot kapunk.
(B) 4,04 g (40 millimpl) trietil-amin és 110 ml hexán oldatát 5 °C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 8,2 g (40 millimól ) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 110 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietl-amin-hidrokloridőt egy óra múlva leszűrjük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot 7,18 g (40 millimól) az A) bekezdés szerint előállított vegyülethez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a (B) bekezdés szerint elkészített oldat második ekvivalensét ·· · · ·**· · ·« ·· · · ♦ • ··· · * · ·· • ·»···< · ····«>· ♦ ♦·
- 77 hozzáadjuk. A reakcióelegyet 18 óra múlva leszűrjük, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú dietil-éte/hexán eleggyel eluáljuk. Először 1,06 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR (Γ)DC13: 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,3 (m, 1H), 1,1 (m, 1H).
70. Példa
0,285 g (0,9 millimól) endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 10 ml metanol, 0,15 g kálium-hidroxid és 1 ml víz oldatával reagáltatunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyítva 0,21 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. 0p.: 194-197 °C.
71. Példa
0,38 g (0,2 millimól) exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,36 g (3,6 millimóL) króm-trioxid 30 ml jégecettel képezett, 2 csepp tömény kénsavat tartalmazó oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. 0,18 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
*··· • ♦ ··* ·· ··* • « · ···«** · ·« ····«· · ··
- 78 NMR: (TcDC13: 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 2,5 (m, 1H), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m, 1H), 1,15 (s, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 81,3 g (0,138 mól) 2-bróm-propionil-bromid és 100 ml hexán oldatát egy óra alatt 39,8 g (0,5 mól) 1,3-ciklohexadién és 38,6 g (0,38 mól) trietil-amin oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet időnkénti hűtés közben 40 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló trietil-amin-hidrobromidot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumdesztillációval, majd szilikagélen végzett kromatografálással és 4 % dietil-étert tartalmazó hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 9,48 g exo-8-bróm-8-metil-biciklo/4,2,07okt-2-én-7-ont és 5,89 g endo-8-bróm-8-metil-biciklo/4,2,07okt-2-én-7-ont kapunk.
(B) 15,7 g (93 millimól) ezüst-nitrátot 15,85 g (74 millimól) exo-8-bróm-8-metil-biciklo/4,2,07okt-2-én-7-on 30 ml metanollal képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat dietil-éterben felvesszük. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 10 g (1^1,6/7/.)-metil-biciklo/4,l,07hept-2-én-7-metil-7-karboxilátot kapunk.
(C) 6,08 g (60 millimól) trietil-amin és 150 ml hexán oldatát 5 °C hőmérsékleten 30 perc alatt keverés közben 11,39 g (60 ····
9 ·· · · · ·· * • « · ·«««··« «· ·*· ··· · ··
- 79 millimól) 4-klór-benzol-karboxiimidoil-N-hidroxi-klorid 150 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(D) A (C) bekezdés szerint előállított oldatot 10 g (60 millimól), a (B) bekezdés szerint előállított vegyülethez adunk és a reakcióelegyet keverjük. Ezután 16 óra múlva a (C) bekezdés szerint előállított oldat második ekvivalens részletét leszűrjük és a szűrletet az elegyhez adjuk. Az elegyet 18 óra múlva leszűrjük és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A terméket metanolból kétszer átkristályosítjuk. 0,48 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a , 4,5,5a , 6a , 6b.-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR CDCl-j: 7,65 (m, 2H) , 7,4 (m, 2H), 4,5 (d, 1H) , 3,7 (s,
3H), 3,0 (m, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,8 (m,
1H), 1,2 (m, 5H).
72. Példa
0,285 g (0,9 millimól) exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 8 ml metanol, 0,15 g kálium-hidroxid és 1 ml víz oldatával kezelünk. Az oldatot 3 órán át 50 °c hőmérsékleten melegítjük, majd a metanolt eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval semlegesítjük. 0,13 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 230 °C.
«4 ···: .: :···: .
• · *·4 · ···· t · 4 · 4··· ·*
4· 4·· ··· ···
73. Példa
0,57 g Cl,48 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keverék (9. példa szerint állítjuk elő) 10 ml vízmentes dimetil-formamidddal képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 0,3 g (6,1 millimól) nátrium-cianid 100 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,1 g ciszés transz-3-(4-klór-fenil)-4-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk (1:1 arányú izomer keverék). 0p.: 114-115 °C.
74. Példa
0,1 g (0,185 mól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter /1:1 arányú cisz/transz keverék7 10 ml dioxánnal képezett oldatához 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, 30 ml vizet adunk hozzá és az oldatot részlegesen bepároljuk. Az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonitriles átkristályosítás után 0,08 g cisz-3-(4-klór-fenil)-4-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d/iZQX3ZOi_7-karbonsavat kapunk, op.: 263 °C (bomlás).
75. Példa
0,5 g (1,3 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transi ···»
9 9 · 9999 · · *» a·· ··· · ··
- 81 keverék (a 9. példa szerint állítjuk elő) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés és jéghűtés közben 0,15 g (2,1 millimól) nátrium-metán-tiolátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,028 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 110-112 °C) és 0,041 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 127-128 °C) kapunk.
76. Példa
0,037 g (0,105 millimól) transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml dioxánban felveszünk és a keverés közben 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és részlegesen bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a képződő oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,0237 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7-izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 177-178 °C.
77. Példa
0,024 g (0,068 mól) cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml dioxánban felveszünk és keverés közben 2 ml 1 n vizes • ·
- 82 nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és az oldatot részlegesen bepároljuk. A vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,0146 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op. : 241-242 °C.
78. Példa g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metilén-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 60 ml jégecetben oldunk és nitrogén-atmoszférában 0,3 g 5 %-os platina/szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet hdirogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson 8 órán át rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és jégecettel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20 % etil-acetátot tartalmazó hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,47 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 90-91 °C) és 0,45 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 108 °C) kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 1 g (2,6 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetra- hidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz-transz keveréket(a 9. példa szerint állítjuk elő) 30 ml dioxánban oldunk és 3 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk,majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet diklór-metánnal háromszor • · · · • · · • · · · · · extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kro matografáljuk és előbb diklór-metánnal, majd etil-acetáttal eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,3 g 3-(4-klór-fenil)
-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbon sav-metil-észter cisz/transz keveréket kapunk.
(B) 2,4 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-4H
-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keveréket 150 ml acetonban felveszünk és keverés közben addig csepegtetünk hozzá Jones-reagenst, míg a narancssárga szín percig megmarad. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot acetonnal mossuk. Az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz izopropanolt adunk és az elegyet keverés közben szilárd nátrium
-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk· A maradékot hexánnal kezeljük, a képződő szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 1,85 g 3-(4-klór-fenil)
-5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 108-109 °C.
(C) 2,65 g, metil-trifenil-foszfónium-bromidból és nátrium
-amidból álló keverékhez (mindkét komponens mennyisége kb.
6,3 millimól) nitrogén-atmoszférában keverés közben 16 ml víz mentes tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten percen át keverjük, majd lehűtjük és 1,85 g (5,79 millimól)
3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-4H-cikiohept/d7izoxazol
-7-karbonsav-metil-észter 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hidegen ···· · ····· ·* • · · · < · ♦ · ··· · · ·· · • · · ······ · ·· ····· · · ·
- 84 félórán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és részlegesen bepároljuk. A vizes fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük, a szilárd anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50 % etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,06 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metilén-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 113-114 °C.
79. Példa
0,079 g (0,25 millimól) cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 10 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy óra alatt 5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez vizet adunk és az oldatot részlegesen bepároljuk. Az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,065 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidrO-4-metil-4H-cikiohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 213 °C.
80. Példa
0,36 g (1,13 millimól) transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 35 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten egy óra alatt keverés közben 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd részlegesen bepároljuk. További mennyiségű víz hozzáadása után az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel • · · · · · • · ··· · · · * · • · · ······ · ·· «····· · ··
- 85 mossuk és szárítjuk. 0,278 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 154-155 °C.
81. Példa g endo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter, 5 ml tömény kénsav, 5 ml jégecet és 5 ml víz elegyét 150 °C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. A lehűtéskor kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítuk. A nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,30 g endo-3-(3,4-diklór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 208 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo/4,1,07heptán-karbonsav-etil-észter /éndo/exo arány = 1:17 és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietl-éter oldatát 5 °C hőmérsékleten 15 perc alatt keverés közben 4,94 g (22 millimól) 3,4-diklór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesí tünk .
··· • ·♦ · · · * · ··· · · ··· * · · ······ · • · *»·*·· · · · (C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 5 óra múlva szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Elsőként 2 g endo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk. NMR CDClj: 7,82 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H, 7,47 (d, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,75 (széles s, 4H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,63 (m, 4h), 1,30 (t, 3H), 1,08 (m, 1H). Ezután 1 g exo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert eluálunk.
NMR CDC13: 7,7 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2h), 3,36 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,17 (dd, 1H, 2,01-1,55 (m, 10H), 1,32 (t, 3H).
82. Példa g exo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzoxazol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81. példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 0,24 g exo-3-(3,4-diklór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op:. 232 °C.
83. Példa
1,5 g endo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81.
···· • · ···· · ·· · ♦ · • ··« ·« ··· • ······ · ······ · ··
- 87 példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. A nyersterméket éti1-acetátból átkristályosítjuk. 0,135 g endo-3-(4-metoxi-fenl)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 176 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo/4,1,07heptánkarbonsav-etil-észter /éndo/exo arány = 1:17 és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin 10 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát 5 °C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 4,07 g (22 millimól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. Az elegyet 14 óra múlva leszűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk.
Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után előbb 1,5 g endo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahdro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk.
···· • · · · · • r • · · · 4 · • · · · · · · ··· • · ····«· · ·· ··· ··· · ··
- 88 Γ
NMR ί' CDC13: 7,7 (m, 2H) , 6,93 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,76 (széles s, 4H), 2,42 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,61 (m, 6H), 1,29 (t, 3H).
Ezután 1,5 g exo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pírrólidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavetil-észtert eluálunk.
NMR (TcDC13: 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,85
(s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,86 (m, 4H) , 2,16 (dd , 1H), 1,9
(m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 4H), 1,30 (s, 3H).
84. Példa
1,5 g exo-3-(4 -metoxi-fenil) -3a,5,5a,6,6a, , 6b-hexahidro-
-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81. példában ismertetett eljárásai analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,15 g exo-3-(4-metoxi-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 237 °C.
85. Példa
1,8 g (8,8 millimól) m-klór-perbenzoesav és 20 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 3,0g (8,1 millimól) endo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g71,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klór-benzoesavat 6 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó nyers endo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 120 °C hőmérsékleten olajfürdőn hevítjük.
• · · · • · · · · • · ·· ·· · » · • ··· ·· ··· • ······ · ··· ··· · ··
2,3 g endo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk.
Op.: 81-82 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo/4,1,07heptánkarbonsav-etil-észter /éndo/exo arány 1:17 és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk míg több víz már nem képződik. A benzolt eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 °C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 3,82 g (22 millimól) 4-flor-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 14 óra múlva szűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után előbb 3 g endo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert /MS: m/e 372 (M)+7 majd 1,8 g exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav··«· r··· * • · ·♦ ·· • ·· « · • · « · · • ·· ·· ··· · • ·
- 90 -etil-észtert /MS: m/e 372 (M)*7 nyerünk.
86. Példa
2,3 g endo-3-( 4-f luor-f eriil )-5,5a , 6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 3,2 g nátrium-hidroxid, 15 ml víz és 200 ml metanol oldatával 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,7 g endo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 174 °C.
87. Példa
0,27 g (1,34 millimól) m-klór-perbenzoesav és 10 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 0,5 g (1,34 millimól) exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 5 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klór-benzoesavat 5 óra múlva szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 120 °C hőmérsékleten olajfürdőn hevítjük. 0,39 g exo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtért kapunk, op.: 122-123 °C.
88. Példa
0,39 g exo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 0,54 g nátrium-hidroxid, 2 ml víz és 20 ml metanol oldatával 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióele···♦
99·· · gyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 0,34 g 3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 251 °C.
89. Példa
1,5 g (7,4 millimól) m-klór-perbenzoesav 20 ml kloroformmal képezett oldatát 5 perc alatt 3,0 g (7,1 millimól) endo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldtához adjuk. Az m-klór-benzoesavat 16 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott nyers endo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert olajfürdőn 120 °C hőmérsékleten 5 percen át hevítjük.
2,2 g endo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l, 2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 68 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 5 g (27,5 millimól) endo-/exo-2-oxo-biciklo/4,1,07heptán-karbonsav-etil-észter /endo/exo arány = 1:17 és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át, a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 °C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 4,92 g (22 millimól) 4-(trifluor-metil)-benzol-karbox• · «4 • «444444 • 4 · ·· <* »·4 4 4··« • ·«·«·· t ···*·· ··
- 92 -imidazoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcioelegyet 14 óra elteltével leszűrjük és 2 n sósavval háromszor extraháljuk.
Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:2 arányú etil-acetát/hexán eleggyel végrehajtott eluálás után előbb 3 g endo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert /MS: m=e 422 (M)*7, majd 3 g exo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert /MS: m=e 422 (M)*7 nyerünk.
90. Példa
2,2 g endo-3-/4-(trfluor-metil)-fenil7-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 2,6 g nátrium-hidroxid, 15 ml víz és 200 ml metanol elegyével 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk.
A reakcioelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 1,9 g endo-3-/4-(trfluor-metil)-fenil7-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 209-211 °C.
91. Példa g (4,93 millimól) m-klór-perbenzoesav és 15 ml kloroform ··· ···· · ··»*» · • ·♦· ί • ♦ ··· ·9 • · · · ···· · · ·· ·♦· ··· ««4
- 93 oldatát 5 perc alatt 2 g (4,74 millimól) exo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa/g7-l, 2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klór-benzoesavat 16 óra múlva leszűrjük és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers exo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 120 °C hőmérsékleten olajfürdőn 5 percen át hevítjük. 1,3 g exo-3-/4-(trifluor-metil)-fenil7-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 132/°C.
92. Példa
1,3 g exo-3-/4-(trifluor-metil-fenil7-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 1,54 g nátrium-hidroxid, 10 ml víz és 120 ml metanol elegyében visszáfolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forralunk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 0,9 g exo-3-/4-(trifluor-metil-fenil7-5,5a , 6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. Op.: 225°C.
Az alábbi példákban hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy egy (I) általános képletü karbonsav
2 (R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent) gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
···· · ···· ··· • ·· · ·· • · ··· · ·9·· • · · · ···» · · «· ··· ··· ·
93. Példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 50 mg
Laktóz 120 mg
Kukoricakeményítő 75 mg
Talkum 4 mg
Magnézium-sztearát 1 ma
Tabletta tömege 250 mg
94. Példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 150 mg
Kukoricakeményítő 20 mg
Talkum 5 mg
Kapszulta töltőtömege

Claims (18)

1. Eljárás (I) általános képletü vegyületek - mely képletben
A az ·/- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletü csoportot képez;
a szaggatott vonal az (i) és (iii) esetben kettőskötést jelent;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3,
1 2
R és R közül az egyik karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel;
R5 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, ariloxi-, azido-, ciano- vagy alkil-tio-csoport, r\ R5, R6 és R? jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy - amennyiben R1- karboxil- vagy alkoxikarbonil4 6 csoportot képvisel és n értéke 1 - úgy R és R együtt
2 szén-szén-kötést képezhetnek, vagy - amennyiben R jelentése karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoport - úgy R^ és R^ együtt szén-szén-kötést képezhetnek;
g
R jelentése halogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy alkoxicsoport és
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport és az olyan (I) általános képletü vegyületek, amelyekben R^ és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, gyógyászatilag alkalmas sói előállítására - azzal jellemezve , hogy
a) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az (X - és jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletü csoportot képez és R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (II) la 2 a általános képletü vegyületet (mely képletben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénfa atomot jelent, R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport 4 5 6 7 8 9 és R , R , R , R , R , R és n jelentése a fent megadott) piridinium-bromid-perbromiddal vagy krómsavval kezelünk, vagy
b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben az és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletü csoportot képez és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (III) általános képletü vegyületet (mely képletben RXa, R2a, R^a, R4,
R^, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R*·8 jelentése pirrolidino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport) savval kezelünk; vagy
c) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az /- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletü csoportot képez, R1 jelentése kar2 5 boxilcsoport, R jelentése hidrogénatom, R jelentése hidrogénatom és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport 1 2 vagy R jelentése hidrogénatom, R jelentése karboxilcsoport, R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és r6 jelentése hidrogénatom és R^ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (IV) általános képletü vegyületet dekarboxilezünk (mely képletben R^a, R4, R7, R8, • * ·
- 97 R9 és n jelentése a fent megadott; R·*-0 és R^1 jelentése
2c 12 karboxilcsoport; R jelentése hidrogénatom es R jelen2c 12 tése hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy R és R jelenle 11 tése karboxilcsoport, R jelentése hidrogénatom és R jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); vagy
d) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az - és fi-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletü csoportot képez, R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; valamely (V) általános képletü vegyületet - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R jelentése N-oxido-l-pirrolidinil-csoport) termolízisnek vetünk alá; vagy
e) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A és az /- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt
1 2 (i) általános képletü csoportot képez, R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VI) általános képletü vegyületet - mely képletben R , R2a, R3a, R4, R3, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - alkálifém-hidroxiddal kezelünk; vagy
f) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az </- és ^-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (ii) általános képletü csoportot képez, R^ és
R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VII) általános képletü vegyületet • · · ·
- 98 - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R9, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R jelentése morfolinocsoport - hidroxil-aminnal reagál tatunk; vagy
g) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az λ- és p-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (iii) vagy (iv) általános képletü csoportot képez,
1 2
R és R közül az egyik alkoxikarbonil-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VIII) általános képletü vagy (IX) általános képletü vegyületet - mely képletben R ,
R2a, R3a, R4, R9, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - foszfor-pentaszulfiddal reagál tatunk; vagy
h) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén, amelyekben R9, R^ vagy R7 alkilcsoportot képvisel, a megfelelő, R9, R^ vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületbe alkilcsoportot viszünk be; vagy
i) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkoxicsoportot, valamely (X) általános képletü vegyületet mely képletben A, R^3, R^3, r\ R9, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - alkanolízisnek vetünk alá; vagy
j) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése alkoxivagy ariloxicsoport, valamely (X) általános képletü vegyületet valamely (XI) általános képletü vegyülettel (mely ··«· · ····· ·· * · · · · · képletben R·50 jelentése alkil- vagy arilcsoport és M jelentése alkálifém) reagáltatunk, vagy
k) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amlyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése azidocsoport, valamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk; vagy
l) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése metilcsoport, valamely (XII) általános képletü vegyületet mely képletben A, R^3, R^a, , r\ R^, R^ és n jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezünk; vagy
m) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R^ jelentése cianocsoport, valamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk; vagy
n) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és jelentése alkil-tio-csoport, valamely (X) általános képletü vegyületet alkálifém-alkán-tioláttal reagáltatunk; vagy
o) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása esetén,
1 2 amelyekben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, a megfelelő olyan (I) általános képletü vegyületet, amelyben R és R közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénato- 100 mot képvisel, hidrolizáljuk; és
p) kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletü
1 2 vegyületet, amelyben R és R közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk. (Elsőbbsége. 1990. 05. 11.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R^ helyén hidrogénatomot, alkil-, alkoxi-, ariloxi- vagy azidocsoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 20.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás A és az/- és j -jelzésű szénatomok együttes helyén (i) általános képletü csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás n helyén 0 vagy 1 értéket tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
1 2
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti R. és R közül az egyik helyén karboxilcsoportot és a másik helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R^ helyén hidrogénatomot, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkal• · • · « · · • ·· · · · • · ··« ♦ · ··· • · · ······ · ·· ······ · ··
- 101 mázzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
7. A 6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás fP helyén hidrogénatomot, metil-, metoxi- vagy metil-tio-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek előállítására azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R ,
5 6 7 2
R , R és R helyén hidrogénatomot vagy - amennyiben R karboxilcsoportot képvisel - R^ és R^ együttes helyén szén-szén-kötést és r6 helyén hidrogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.) o
9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R q helyen halogénatomot vagy alkoxicsoportot és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
10. A 9. igénypont . i . szerinti eljárás R helyén klóratomot vagy metoxicsoportot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990.
05. 11.)
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-6-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 20.).
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3-(4-klór-fenil)- ···· 4 4444 4·· • 44 4 4» • · · · ♦ ··9 · 4 • · · ·«·«··4 • · ····«· 44 4
- 102 -5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 20.).
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 20.).
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1989. 07. 20.).
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-ciklohept/d7izoxazol-7-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.).
16. Az 1. igénypont szerinti eljárás endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa/g7-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.).
17. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek és iskémiával társult sokk és gyulladások kezelésére vagy megelőzésére felhasználható gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1.
igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletü vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját és kívánt esetben ·· ···· · • · ·«· 9 · ··· • ♦ · · «··· * · ·· ····-» · ··
- 103 egy vagy több gyógyászatilag hatásos más vegyületet inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
18. Az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletü vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek és iskémiával társult sokk és gyulladások kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyászati készítmnyek előállítására. (Elsőbbsége: 1990. 05. 11.)
HU904217A 1989-07-20 1990-07-16 Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives HUT55372A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898916563A GB8916563D0 (en) 1989-07-20 1989-07-20 Heterocyclic compounds
GB909010591A GB9010591D0 (en) 1989-07-20 1990-05-11 Heterocyclic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU904217D0 HU904217D0 (en) 1990-12-28
HUT55372A true HUT55372A (en) 1991-05-28

Family

ID=26295631

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904217A HUT55372A (en) 1989-07-20 1990-07-16 Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives
HU95P/P00300P HU211128A9 (en) 1989-07-20 1995-06-21 Substituted isoxazole and isothiazole derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00300P HU211128A9 (en) 1989-07-20 1995-06-21 Substituted isoxazole and isothiazole derivatives

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5114960A (hu)
EP (1) EP0409273A3 (hu)
JP (1) JPH0725741B2 (hu)
AU (1) AU635755B2 (hu)
CA (1) CA2021442A1 (hu)
FI (1) FI903666A0 (hu)
HU (2) HUT55372A (hu)
IE (1) IE902641A1 (hu)
IL (1) IL95081A (hu)
MC (1) MC2136A1 (hu)
MY (1) MY106728A (hu)
NO (1) NO903229L (hu)
NZ (1) NZ234504A (hu)
PT (1) PT94775A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
GB2264299B (en) * 1992-02-19 1995-07-26 British Tech Group Iso-oxazolidine derivatives
US5420109A (en) * 1993-11-12 1995-05-30 Houghten Pharmaceuticals, Inc. Cytokine restraining agents
GB2284600A (en) * 1994-01-21 1995-06-14 Shell Int Research Herbicidal 3-(hetero)aryl-4-acylisoxazole compositions and compounds
FI20116033A (fi) * 2011-10-18 2013-04-19 Juha Pulkkinen Uudet ei-steroidiset yhdisteet androgeenireseptorin muuntelijoina

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1488003A (en) * 1973-10-23 1977-10-05 Lilly Industries Ltd 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
ZW19786A1 (en) * 1985-10-17 1988-05-18 Hoffmann La Roche Heterocyclic compounds
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
MC2136A1 (fr) 1992-01-14
PT94775A (pt) 1991-03-20
FI903666A0 (fi) 1990-07-20
HU904217D0 (en) 1990-12-28
NO903229D0 (no) 1990-07-19
IL95081A0 (en) 1991-06-10
CA2021442A1 (en) 1991-01-21
EP0409273A3 (en) 1992-01-02
IE902641A1 (en) 1991-02-27
AU635755B2 (en) 1993-04-01
JPH0358978A (ja) 1991-03-14
EP0409273A2 (en) 1991-01-23
IL95081A (en) 1995-05-26
NO903229L (no) 1991-01-21
HU211128A9 (en) 1995-10-30
AU5915490A (en) 1991-01-24
NZ234504A (en) 1992-10-28
US5114960A (en) 1992-05-19
JPH0725741B2 (ja) 1995-03-22
MY106728A (en) 1995-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5716967A (en) Isoxazoline compounds as antiinflammatory agents
JP3476883B2 (ja) ヘテロ環含有カルボン酸誘導体
US20020049220A1 (en) Substituted azoles
WO1987002662A2 (en) Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals
EP0104522A2 (en) New pyrazolo(3,4-b)pyridine derivatives and process for producing them
US4263437A (en) Acetic acid derivatives of 5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiepine and oxepine
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
CA1137497A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4320133A (en) Penicillins and their antibacterial use
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
HU183711B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-square bracket-3,2-c-square bracket closed-pyridin-2-one derivatives
HUT55372A (en) Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives
HU190425B (en) Process for producing n-substituted-2-pyridyl-indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU201015B (en) Process for producing pyridine derivatives
US4927851A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
IE870217L (en) Benzothiophene derivatives
US4154743A (en) 3-Oxobenzofuranyl-2-idenyl, haloacetic acids
US5840758A (en) Oxime derivatives of fenamates as inhibitors of prostaglandin biosynthesis
EP0090275B1 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
HU181741B (en) Process for producing pyridazo-pyridazine derivatives
US4709048A (en) Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives
US3624078A (en) 6H-DIBENZ{8 b-e{9 THIEPIN DERIVATIVES
US4221804A (en) Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives
US4247715A (en) 2-Alkynyl-5-indanyloxyacetic acids
KR100303458B1 (ko) 카복시메틸리덴사이클로헵트이미다졸유도체,그의제조방법및이화합물을함유하는치료제

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal