JPH0358978A - 複素環式化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、複素環式化合物に関し、さらに詳細には、本
発明は下記−数式を有する複素環式化合物に関する。 式中αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、下
記式の基を意味し、 （ｉ） （Ｕ） （ｉｉ　）　　　　　　　　　　　　　（ｉｖ　）点線
は、（ｉ）および（ｍ）にある二重結合を意味し：ここ
にｎは、０．１１２、または３、Ｒ１とＲ２のうち１つ
は、カルボキシル基またはアルコキシカルボニル基を、
そして他方は、水素原子を意味する。 Ｒ３は、水素原子、アルキル基、アルコキシル基、アリ
ーロキシ基、アジド基、シアノ基、またはアルキルチオ
基を示し、Ｒ４、Ｒ５Ｒ１およびＲ′は、それぞれ水素
原子、または、アルキル基、または　Ｒ１がカルボキシ
基またはアルコキシカルボニル基を意味し、且つｎが１
のとき　Ｒ４とＲ６は一緒に炭素−炭素結合を意味し、 Ｒ８は、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、
またはアルコキシ基、を意味し、そしてＲ９は水素原子
、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を意味
する。 モしてＲ１とＲ２のうちの１つがカルボキシ基であり且
つ他が水素である式■の化合物の薬学上容認しうる塩基
との塩。 上記化合物と塩は、新規である。それらは、価値ある薬
理上の特性を有し病気の治療に用いられる。特に、リウ
マチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾患、シ日
ツクそして虚血を伴う炎症などの、シトキン誘発の炎症
状態の調整剤として有効であり、そのような場合の治療
に用いることができる。 本発明の対象は、式■の化合物およびそれらの前記塩類
、それ自体で有り、そして治療力の有る活性物質として
の用途、前記化合物と塩の製造法、その製法に用いられ
る新規中間体、式Ｉの化合物およびそれらの前記塩を含
む医薬、病気の治療への式Ｉの化合物およびそれらの前
記塩の用途、そして、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器
疾患、炎症性腸疾患、ショックそして虚血を伴う炎症の
治療薬の製造に関する。 本明細書に用いられる、用語、“アルキル基”は、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基１．ｓ　ｅ　ｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペ
ンチル基、そしてヘキシル基などの炭素数１から６、好
ましくは１から４の直鎖または枝分かれ鎖のアルキル基
を意味する。“ハロアルキル基、′は、前に定義したア
ルキル基の中の、１つまたはそれ以上の水素原子が、ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素
）に置換されたものを意味し、その例としては、クロロ
メチル、トリフルオロメチルその他である。 “アルコキシ基”単独で、または、“アルコキシカルボ
ニル基”の語中に結合して、炭素数１から６、好ましく
は、１〜４の直鎖または枝分かれ鎖のアルコキシ基を意
味する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、インプロポキシ、シトキシ、ｔｅｒｔ
−ブトキシその他を、そしてアルコキシカルボニル基の
例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基などである。“アルキルチオ基”とは、メチルチオ
基、エチルチオ基などの炭素数１から６、好ましくは、
炭素数１から４の直鎖または枝分かれ鎖のアルキルチオ
基を意味する。“アリーロキシ基゛′とは、フェノキシ
、またはナフチルオキシ基を意味し、それは随意にハロ
ゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、から選ばれる１
つまたはそれ以上の置換基により置換される、その例と
しては、フェノキシ、２−ナフチルオキシ、４−クロロ
フェノキシ、ｌ）−トリロキシその他がある。 −数式Ｉの化合物は、少くとも１つの不斉炭素原子を含
み、存在する炭素原子の数に応じて光学活性鏡像異性体
として、ジアステレオ異性体としてまたはそれらの混合
物として、例えば、ラセミ混合物として、存在してもよ
い。さらに、Ｒ３Ｒ″、Ｒ５、Ｒ６、そしてＲ７の意味
により、化合物は、シスやトランス異性体またはそれら
の混合物として存在しても良い。本発明はこれらの型の
全てを範囲に含んでいる。 前記式Ｉにおいて、ａとβで示された、２つの炭素原子
と共にＡは、式（ｉ）の基を示す。記号ｎは好ましくは
、０またはｌを意味する。好ましくｉ：ｉ、Ｒ’とＲ２
のうち１つは、カルボキシル基を、そして他方は、水素
原子を意味する。 Ｒ３は、好ましくは、水素原子、アルキル基、アルコキ
シル基、またはアルキルチオ基を示し、特に水素原子、
メチル、メトキシ、メチルチオ基である。好ましくは、
Ｒ６、Ｒ６、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ水素原子、ま
たは、Ｒ２がカルボキシ基を意味し、Ｒ５とＲ７はとも
に炭素−炭素結合を意味し　Ｒ６は、水素原子、または
アルキル基を、特にエチル基を意味する。好ましくは、
Ｒ８は、ハロゲン原子、特に塩素、またはアルコキシ基
、特にメトキシ基、そしてＲ′は、水素原子を意味する
。 特に好ましい上記式１の化合物は、 （＋）−３−（４−クロロフェニル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌイソキサゾ
ール−６−カルボン酸 ３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌ　インキサシ−ル
ー７−カルボン酸、 ｅｎｄｏ　−３−（４−クロロフェニル）−５，５ａ。 ６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ］−
１，２−ベンズイソキサゾール−ローカルパン酸 トランシー３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−シクロヘプト
［ｄｌ　インキサシ−ルー７−カルボン酸 トランス−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シクロヘプト　
［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸そして エンド−３−（４−クロロフェニル）−６−エドリー５
．５ａ１６、ａ、−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ
［ｇ］　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸である。 本発明により提供された工程によれば、前記式Ｉの化合
物、モしてＲ１とＲ２のうちの１つは、カルボキシ基、
そして他方は、水素原子を意味する、式１の化合物の薬
学上容認しうる塩基との塩は以下のように製造される。 （ａ）　　下記−数式 （ｂ）　　下記−数式 式中　Ｒ１ｍとＨ２ｍのうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒｌａは水素原
子またはアルキル基、そしてＲ４、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、
Ｒ８、Ｒ１およびｎは請求項１の意味を有する。 の化合物と、臭化ピリジン過臭素酸塩又はクロム酸と処
理することによる、αとβで示された、２つの炭素原子
と共にＡは、式（ｉ）の基を意味し且つＲ３は水素原子
またはアルキル基を意味する式■の化合物の製造、また
は、 式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ”　　Ｒ’おＪ：び
ｎは請求項１の意味を有し、Ｒｌ＆、ＲｌａとＲｌａは
この請求項における前記した意味を有し、ＲＩＯはピロ
リジノまたはトリアルキルシリロキシ基を有する。 の化合物を、酸と処理することによる。 αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
）の基を意味し且つ、Ｒ３は水素原子またはアルキル基
を意味する式Ｉの化合物の製造、まｔこ　は　、 またはアルキル基、及びＲ６は水素原子、およびＲ３は
水素原子またはアルキル基、を意味する式Ｉの化合物の
製造、または、 （ｄ）　　下記−数式 式中、Ｒ２、Ｒ７、ＲＩ、Ｒ９およびｎは請求項１の意
味を有し、Ｒ３“はこの請求項における前記した意味を
有し　ＲＩｔとＲ１１は共にカルボキシ基を意味し、Ｒ
２″は水素原子、Ｒ１２は水素原子またはアルキル基、
またはＲ２ｇとＲＩ２は共にカルボキシ基、Ｈｌｃは水
素原子、モしてＲ１１は水素原子またはアルキル基を意
味する。 の化合物を、脱カルボキシル化することによる、σとβ
で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ）の基
を意味し　Ｒ１はカルボキシ基　Ｒ２は水素原子、Ｒ６
は水素原子、およびＲ６は水素原子またはアルキル基、
を意味するかまたは　Ｒ１は水素原子、Ｒ２はカルボキ
シ基、ＲＩは水素原子式中、Ｒ４、Ｒ６，ＲＩ、Ｒ７、
Ｒａ５Ｒｓおよびｎは請求項１の意味を有し、ＲＩｓ、
　Ｒ２ａとＲ”はこの請求項における前記した意味を有
し、Ｒ１３はＮ−オキシド−１−ピロリジニル基を意味
する。 の化合物を、熱分解することによる、 σとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
）の基を意味し、式中　Ｒ１とＲ２のうち１つはアルコ
キシカルボニル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ
３は水素原子またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物
の製造、または、（ｅ）　　下記−数式 式中、Ｒ４、Ｒ１，ＲＩ　　Ｒ７、ＲＩ、Ｒ１およびｎ
は請求項１の意味を有し　Ｒ１ｍ、Ｒ！ａとＲ１はこの
請求項における前記した意味を有する。 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理することによる
、ａとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（
ｉ）の基を意味し、式中、Ｒ１とＲ２のうちの１つはカ
ルボキシ基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ１は水
素原子またはアルキル基を意味する、式Ｉの化合物の製
造、または、（ｆ）　　下記−数式 式中、Ｒ４、Ｒ６、ＲＩ、ＲＩ、Ｒ’Ｒ’およびｎは請
求項１の意味を有し、Ｒ”、Ｒ３１とＲ３・はこの請求
項における前記した意味を有し　Ｒ１４はモルフォリノ
基を意味する。 ノ化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させることによ
る、ａとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式
（ｉ）の基を意味し、式中　Ｒ１とＲ２のうち１つはア
ルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を意味し
、Ｒ３は水素原子またはアルキル基を意味する、式Ｉの
化合物の製造、または、 （ｇ）　　下記一般式 または とＲ２のうち１つはアルコキシカルボニル基、そして他
方は水素原子を意味し、Ｒ３は水素原子またはアルキル
基を意味する、式■の化合物の製造、または、 （ｈ）　　Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は水素原子を意味す
る式Ｉの対応する化合物にアルキル基を導入すルコトに
よる、Ｒ’％　Ｒ’、またはＲ７がアルキル基を意味す
る、式Ｉの化合物の製造、または、（ｉ）　　下記−数
式 式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’　　Ｒ’　　Ｒ’　　Ｒ’およ
びｎは請求項１の意味を有し、Ｒｌｏ　Ｒ２°とＲ３に
はこの請求項における前記した意味を有する。 の化合物を、五硫化燐と反応させることによる、αとβ
で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉｉ）ま
たは（ｉｖ　）の基を意味し、式中、Ｒ１式中、Ａ、Ｒ
’、Ｒ５Ｒ６Ｒ７とｎは請求項１の意味を有し、Ｒ１−
とＲ２°はこの請求項における前記しｔ；意味を有する
。 の化合物を、アルカツリシス（ａｌｋａｎｏｌｙｓｉｓ
）にすることによる、 Ｒ１とＲ２のうち１つはカルボキシ基、そして他方は水
素原子を意味し、Ｒ３はアルコキシ基を意味する、式■
の化合物の製造、または、 （Ｄ　　この請求項における前記した式Ｘの化合物と、
下記−数式 ％式％（） 式中、Ｒ３′は、アルキル基、またはアリール基、そし
て、Ｍはアルカリ金属を意味するの化合物を反応させる
ことによる　Ｒ１とＲ２のうち１つはアルコキシカルボ
ニル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３はアルコ
キシ基、またはアリーロキシ基を意味する、式Ｉの化合
物の製造、または、 （ｋ）　　この請求項における前記した式Ｘの化合物と
、アルカリ金属アジドを反応させることによる　Ｒ１と
Ｒ１のうち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方
は水素原子を意味し、Ｒ３はアジド基を意味する、式■
の化合物の製造、または、（１）　下記−数式 式中、Ａ、Ｒ’Ｒ’、ＲＢＲ７およびｎは請求項１の意
味を有し、Ｒ１“とＲ２°はこの請求項における前記し
た意味を有する。 の化合物を、接触水素化することによる、Ｒ１とＲ２の
うちの１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水
素原子を意味し、Ｒ３はアジド基を意味する、式■の化
合物の製造、または、（ｍ）　　この請求項における前
記した式Ｘの化合物と、アルカリ金属シアニドを反応さ
せることによる　Ｒ１とＲ２のうち１つはアルコキシカ
ルボニル基、そして他方は水素原子、を意味し、Ｒ３は
シアノ基を意味する、式■の化合物の製造、または、 （ｎ）　　この請求項における前記した式Ｘの化合物と
、アルカリ金属アルカンチオレートを反応させることに
よる、Ｒ１とＲ２のうちの１つはアルコキシカルボニル
基、そして他方は水素原子を意味し　Ｒ３はアルキルチ
オ基を意味する、式■の化合物の製造、または、 （ｏ）　　Ｒ’とＲ２のうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味する、式Ｉの化合物
を加水分解することによる、Ｒ１とＲ２のうち１つはカ
ルボキシ基、そして他方は水素原子を意味する、式Ｉの
化合物の製造、または、（ｐ）　　所望により、得られ
ｆ；Ｒ’とＲ１のうちの１つはカルボンキシ基、そして
他方は水素原子を意味する式Ｉの化合物の、薬学上容認
し得る塩基との塩への転化。 工程の具体例（ａ）に関する式■の化合物の、臭化ピリ
ジン過臭素酸塩との処理は、脂肪族カルボン酸（例えば
、酢酸）の存在下、高温下で、特に、反応混合物の沸点
で、またはそれに近い温度で、容易におこなわれる。こ
の臭化ピリジン過臭素酸塩の処理は、式Ｉのカルボン酸
を生成する（即ち、ここにＲ１とＲ２のうち１つはカル
ボキシ基、そして他方は水素原子を示す）。また、工程
の具体例（ａ）に関する式■の化合物の、クロム酸の処
理は、脂肪族カルボン酸（例えば、酢酸）の存在下、微
量の硫酸を含むのが好ましい、高温下で、適切には、反
応混合物の沸点で、またはそれに近い温度で容易におこ
なわれる。このクロム酸の処理は、式Ｉのカルボン酸エ
ステルを生成する（即ち、ここにＲ１とＲ２のうち１つ
はアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を示
す）。 工程の具体例（ｂ）に関する弐■の化合物の、酸との処
理は、ハロ水素酸（即ち、塩酸、臭化水素酸など）、硫
酸などの鉱酸を用いて、選択的に、例えば、酢酸などの
脂肪族カルボン酸との混合物などの中で、容易におこな
われる。これにより、式■のカルボン酸く即ち、Ｒ１と
Ｒ２のうち１つはカルボンキシ基、そして他方は水素原
子を意味する）が、得られる。 別法として、脂肪族アルコール性ハロゲン化水素（ａｌ
ｋａｎｏｌｉｃ　　ｈｙｄｏｒｏｇｅｎ　　ｈａｌｉｄ
ｅ）　　（即ち、メタノール性塩化水素その他）が用い
られ、この場合は、式■のカルボン酸エステルが得られ
る（即ち、ここにＲ１とＲ２のうち１つはアルコキシカ
ルボニル基、そして他方は水素原子を示す）。 この処理は、適切には、高温で、好ましべは、約５０°
Ｃと反応混合物の還流温度の間の温度で、行われる。 工程の具体例（Ｃ）に関する弐■の化合物の、脱カルボ
キシ化は式■の化合物を加熱することにより、高温下で
（即ち、約１８０−２２０℃）、二酸化炭素の発生が終
了するまで、おこなわれる。 工程の具体例（ｄ）に関する式Ｖの化合物の、熱分解は
、溶剤または希釈剤の不存在化に、そして、約１００°
Ｃと１６０℃の間の温度で良好に行われる。 工程の具体例（ｅ）に関する式■の化合物のアルカリ金
属水酸化物による処理は、例えば、メタノール、エタノ
ール塾その他の脂肪族アルコールなどの、反応条件下で
不活性な水溶性有機溶剤の存在下に、そして、約１５°
Ｃと３０℃の間の温度、好ましくは、室温で、良好に行
われる。 工程の具体例（ｆ）に関する式■の化合物のヒドロキシ
ルアミンとの反応は、たとえばヒドロキシルアミン塩酸
塩のようなハロゲン化水素酸塩のような酸付加塩の形で
ヒドロキシルアミンを用いて、良好に行われる。例えば
エタノール、その他の、脂肪族アルコールなどの、反応
条件下で不活性な有機溶剤中でピリジンなどの三級有機
塩基の存在下、簡便におこなわれる。この反応は、高温
下で、好ましくは、反応混合物の沸点で、またはそれに
近い温度で、良好におこなわれる。 工程の具体例（ｇ）に関する式■または■の化合物の、
五硫化燐との反応は、無水の条件下、２．３．５，６−
テトラクロロ−ｐ−ベンゾキノンの存在下、例えばベン
ゼン、トルエン、０−キシレンなどの芳香族炭化水素な
どの、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、簡便におこ
なわれる。この反応は、高温下で、好ましくは、反応混
合物の沸点で、またはそれに近い温度で、良好におこな
われる。 工程の具体例（ｈ）に関する式１１式中Ｒ５Ｒ６または
Ｒ７は水素原子を示す、化合物への、アルキル基の導入
反応は、それ自体既知の方法で行われる。 例えば、Ｒ５％Ｒ８、またはＲ７が水素原子を意味する
式Ｉの化合物は、リチウムジイソプロピルアミドと、例
えばテトラヒドロ７ランその他の環状エーテルなどの、
反応条件下で不活性な有機溶剤中で、低温、例えば、約
−７０°Ｃで急速におこなわれる。 工程の具体例（ｉ）に関する式Ｘの化合物の、アルカツ
リシスは、それ自体既知の方法で行われる。例えば、メ
タノール、エタノールその他の適当な脂肪族アルコール
中の、式Ｘの化合物は、水酸化ナトリウム水溶液、水酸
化カリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の水溶液
で、処理される。この処理は、約１５°Ｃと３０°Ｃの
間の温度、好ましくは、室温で、良好に行われる。 工程の具体例（Ｄに関する式ＸＩの化合物の反応は、そ
れ自体既知の方法で行われる。例えばジメトキシエタン
その他の脂肪族エーテルなどの、反応条件下で不活性な
有機溶剤中で、約１５°Ｃから３０℃の温度、好ましく
は、はぼ室温で容易におこなわれる。 工程の具体例（ｋ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属アジドとの反応は、それ自体既知の方法で行われる。 例えばジメトキシエタンその他の脂肪族エーテルなどの
、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、約１５°Ｃ〜３
０°Ｃの温度、好ましくは、はぼ室温で容易におこなわ
れる。ナトリウムアジドは好ましいアルカリ金属アジド
である。 工程の具体例（＋）に関する式ＸＩ［の化合物の接触水
素化反応は、それ自体既知の方法で行われる。接触水素
化反応は、炭素上白金のような白金触媒を用いて、脂肪
酸（例えば、氷酢酸）などの酸性媒体中で、行われる。 接触水素化反応は、好ましくは、室温で、大気圧化でお
こなわれる。 工程の具体例（ｍ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属シアニドとの反応は、それ自体既知の方法で行われる
。 例えば、好ましくはジメチル、ホルムアミドその他の、
反応条件下で不活性な有機溶剤中で、約１５°Ｃ〜３０
°Ｃの温度、好ましくは、はぼ室温で容易におこなわれ
る。ナトリウムシアニドは好ましいアルカリ金属シアニ
ドである。 工程の具体例（ｎ）に関する式Ｘの化合物とアルカリ金
属アルカンチオレートとの反応は、それ自体既知の方法
で行われる。例えば、好ましくはジメチルホルムアミド
その他の、反応条件下で不活性な有機溶剤中で、約１５
℃から３０℃の温度、好ましくは、はぼ室温で容易にお
こなわれる。ナトリウムアルカンチオレートの使用が好
ましく、特にナトリウムメタンチオレートが好ましい。 工程の具体例（ｏ）に関する式１１式中Ｒ１とＲ２のう
ち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原
子を意味する、の化合物の加水分解、それ自体既知の方
法で行われる。例えば加水分解は、水酸化ナトリウム、
または水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物のよ
うな塩基を用い、例えばメタノール、エタノール、その
他の脂肪族アルコールなどの、反応条件下で不活性な水
溶性有機溶剤中で、高温化で、例えば、反応混合物の沸
点で、またはそれに近い温度で、良好に行われる。 別法として、加水分解は、硫酸のような酸と、約１５℃
〜３０°Ｃの温度、好ましくはほぼ室温で処理すること
により簡便におこなわれる。 式Ｉ、式中　Ｒ１とＲ２のうちの１つはカルボキシ基、
そして他方は水素原子を意味する、の化合物は、工程の
具体例（０）に関する、薬学上容認し得る塩基との塩に
、転化し得る。かかる塩の例としては、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩）、アルカリ土金
属塩（例えば、カルシウムそしてマグネシウムの塩）、
アンモニウム塩、そして有機アミンとの（例えば、ジシ
クロヘキ・ンルアミン塩）である。 かかる塩は、弐１１式中ＲとＲのうち１つはカルボキシ
基、そして他方は水素原子を意味する、の化合物を、適
当な塩基と周知の方法で処理することにより製造し得る
。 工程の具体例（ａ）中の、原料として使用され−る式■
の化合物は、新規であり、これも本発明の対象である。 それらは、下記−数式の化合物 ｐう 式中　Ｒ、ａとＲ１は前記と同じ意味である。 と、下記−数式 オキシムとアルカリ金属の次亜塩素酸塩から簡便に合成
され、そして該反応は、例えば、酢酸エチルなど脂肪族
カルボン酸アルキルエステルなどの反応条件下で不活性
な有機溶剤と水から成る二相系で、テトラブチルアンモ
ニウムプロミドなど相間移動触媒の存在下、行われる。 該反応は、約り５℃〜約３０℃の温度、好ましくは、は
ぼ室温で良好におこなわれる。 工程の具体例（ｂ）中の、原料である式■の化合物は、
新規であり、これも本発明の対象である。 この化合物は前記式ｘ■の化合物と下記一般式式中、Ｒ
”、Ｒ１、Ｒ３ａ、　Ｈ４ａ、　２％、　Ｒ＠、Ｒ７お
よびｎは前記と同じ意味である。 の化合物とを反応させることにより製造される。 式ｘ■の化合物は、対応するベンズアルデヒド式中、Ｒ
１″″、Ｒ１、Ｒｏ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ１、ＲＩｏお
よびｎは前記と同じ意味である。 の化合物と反応させることにより製造される。 該反応は、エーテル（例えば、ジエチルエーテルなど）
またはハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、ジクロロメ
タンなど）のような有機溶剤中で、約り５℃〜約３０℃
の温度、好ましくは、はぼ室温で良好におこなわれる。 工程の具体例（ｃ）中の、原料である式■の化合物は、
新規でおり、これも本発明の対象である。 それらは、前記式Ｘ■の化合物と、 下記−数式 ル基を、ＲＩ′は水素原子を、１１１ｍは水素原子また
はアルキル基を、そしてＲ１ｏ”はピロリジノ基を意味
する。の化合物とを反応させ、 の化合物を反応させ、得られた、下記一般式式中、Ｒ”
、Ｒ’、Ｒ７、Ｈ＋＋、Ｈ＋ｚとｎは前記意味であり、
Ｒ１′、とＲＩ　Ｉ　ｍ、は共にアルコキシカルボニル
基を、Ｒ２４は水素原子を、Ｒ１２°は水素原子または
アルキル基を、またはＲ２４、と８１１ｍは共にアルコ
キシカルポニ式中、Ｈｌａ、Ｈｚａ、Ｒ”％Ｒ’、Ｒ’
、Ｒ”。 Ｒ１、Ｒ１ｌｌａ、　ＨＩＩｓ、　Ｒｌｅａおよびｎは
前記と同じ意味である。 の生成物を、酸で処理し、その生成物である下記一般式 式中、Ｒ”ＳＲ”、Ｒ”、Ｒ’、Ｒ７、Ｒ８Ｒ１Ｒ１１
１１、Ｒ′２”およびｎは前記と同じ意味である。 を加水分解することにより製造される。 式Ｘ■の化合物と式ＸＶＩの化合物との反応は、式Ｘ■
の化合物と式Ｘｖの化合物との反応に関連して、前述し
たものと類似した態様で、行われる。 式Ｘ■の化合物の酸処理と、それに統く式Ｘ■の化合物
の加水分解は、本発明における工程の各具体例（ｂ）と
（０）との関連で、前述したものと類似した方法で行わ
れる。 工程の具体例（ｄ）中の、原料である式Ｖの化合物は、
新規であり、これも本発明の対象である。 それらは、前記式■の化合物、式中、Ｒはピロリジノの
意味である、をＮ−酸化により合成される。 Ｎ−酸化は、ｍ−クロロ過安息香酸などの、過酸を用い
て、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素など、反応
条件下で不活性な有機溶剤中で、約１５°Ｃ〜３０°Ｃ
の温度、好ましくはほぼ室温で良好におこなわれる。 工程の具体例（ｅ）中の、原料である式■の化合物は、
新規であり、これも本発明を形成する。 それらは１．前記式■の化合物と、Ｎ−ブロモスルシン
イミドを反応させることにより合成される。 この反応は、触媒量の過酸化バンゾイルの存在下、四塩
化炭素などのハロゲン化炭化水素など、反応条件下で不
活性な有機溶剤中で、良好におこなわれる。この反応は
、高温化で、例えば、反応混合物の沸点で、またはそれ
に近い温度で、おこなわれる。 工程の具体例（ｆ）中の、原料である式■の化合物は、
新規であり、これも本発明の対象である。 それらは、下記−数式 式中、Ｒｌｏ、Ｒ２“、Ｒ３°、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６Ｒ７
とｎは前記と同じ意味である。 の化合物とモルフォリンとを反応させ得られた下記−数
式 式中、ＲＩｔ、Ｒｆｆｉａ、Ｒ３−１Ｒ４，ＲＳ％ＲＳ
Ｒ７、Ｒ”およびｎは前記と同じ意味である。 の生成物を、下記−数式、 式中、ＲａとＲ９は前記意味であり、Ｈａｌはハロゲン
原子、好ましくは塩素原子を示す。 の化合物と反応させて合成される。 式ＸＩＸの化合物とモルフォリンの反応は、既知の方法
で行われる。：例えば、芳香族炭化水素（例、ｔばベン
ゼン、トルエン、０−キシレンなト）などの反応条件下
で不活性な有機溶剤中で、触媒量のｐ−トルエンスルホ
ン酸の存在下、高温化で、好ましくは、反応混合物の沸
点で、おこなわれる。 生成物である、式ＸＸの化合物は、好ましくは単離され
ず、そのまま式ＸＸＩの化合物と、トリアルキルアミン
（トリエチルアミンなど）等の三級有機塩基の存在下、
約２０°Ｃ〜約６０°Ｃの温度で、直接反応させる。 工程の具体例（ｇ）中の原料である式■と■の化合物は
、新規であり、これも本発明を形成する。 それらは、前記式■、ここに、αとβで示された、２つ
の炭素原子と共にＡは、式（ｉ）または（ｉ）を示す。 この式中、Ｒ１とＲ２のうちの１つは、アルコキシカル
ボニル基を、そして他方は、水素原子を意味し、Ｒ３は
水素原子、アルキル基を意味する。 この水素化分解は、ラネーニッケルの存在が好都合に作
用し、脂肪族アルコール（メタノールなど）等の適当な
有機溶媒中でおこなわれる。この水素分解は、はぼ室温
で、大気圧または高圧で行われる。 工程の具体例（ｉ）中の、原料である式Ｘの化合物は、
新規であり、これも本発明を形成する。 それらは、前記式Ｉの化合物（この式中　Ｒ１とＲ２の
うち１つは、アルコキシカルボニル基を、そして他方は
、水素原子を意味し、Ｒｓは、水素原子を意味する）。 と、Ｎ−ブロモスクシンイミドを反応させることにより
合成させる。この反応は、触媒量の過酸化ジベンゾイル
の存在下、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素など、
反応条件下で不活性な有機溶剤中で、高温化で、例えば
、反応混合物の沸点で、またはそれに近い温度で、おこ
なわれる。 工程の具体例（１）中の、原料である式Ｘ■の化合物は
、新規であり、これも本発明の対象である。それらは、
前記式Ｘの化合物を、水で処理し、下記−数式の生成し
た化合物 式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ２”、Ｒ４Ｒ３，Ｒｍ、Ｒ７及びｎ
は前記と同じ意味である。 を酸化し、 下記−数式 式中、Ａ、Ｒ”、Ｒ”％　Ｒ’、ＲＳ　、　Ｒｍ、Ｒ７
及びｎは前記と同じ意味である。 の生成物を、Ｗｉｔｔｉｎｇ反応により、メチルトリア
リールホスフォニウムハライドとを反応させて合成され
る。 式Ｘの化合物と水の処理は、例えばジオキサンのような
環状エーテルなど、反応条件下で不活性な水溶性有機溶
剤中で、約り５℃〜約３０℃の温度、好ましくは、はぼ
室温で良好におこなわれる。 式ＸＸ■の化合物の酸化反応は、既知の方法で、適切に
は、　Ｊ　ｏｎｅｓ’試薬を用いて、アセトン等のケト
ンなど、反応条件下で不活性な水溶性有機溶剤中で、約
１５℃から約３０℃の温度、好ましくは、室温で良好に
おこなわれる。次の、式ＸＸ■の化合物の、メチルトリ
アリールホスフォニウムハライド、好ましくはメチルト
リフェニルホスフォニウムプロミド、との反応は、Ｗｉ
ｔｔｉｇ反応として既知の条件下で行われる。 原料の合成に用いられる化合物と共に、本発明の工程に
関する残りの原料は、既知のもの、または既知の物質と
同様にして得られる既知の物質の類似物質である。 前記のとおり、上記式Ｉの化合物、およびＲＬとＲ２の
うちの１つは、カルボキシル基、そして他方は、水素原
子を意味する該化合物の塩基との薬学上容認しうる塩は
、価値ある薬理上の特性を有する。 この化合物と塩の効能は、以下の試験を用いて証明され
る。 新鮮なリウマチ組織の酵素分離により作成された、ヒト
関節リウマチ溝膜細胞系列は、２５ｍＭ　　ＨＥＰＥＳ
、１０％子牛脂児血清、ペニシリン１００ユニット毎ｍ
　（ｌとストレグロマイシン１００μｇ毎ｍαを含むダ
ルベツコ修正イーグル培地（培養培地）中培養で維持さ
れた。 標準培養条件は、９５％空気と５％二酸化炭素から成る
水蒸気飽和雰囲気中、３７℃であった。 第３から第１８綴代の半融合性培養体（ｓｅｍｉ　−ｃ
ｏｎｆｌｕｅｎｔ　　ｃｕｌｔｕｒｅ）は、トリプシン
処理により分離され、ｌ　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’／　ｍ　Ｑで
培養培地に再懸濁された。細胞懸濁液は、９６区画の微
量滴定板の各区画に、２００μａの分割量で分配され、
３７°Ｃで１８時間培養された。 試験物質は、等モル水酸化ナトリウム溶液に溶解され、
倍希釈列が無菌水で作成された。（もし、試験物質が式
■の化合物、式中、Ｒ１とＲ２のうちの１つは、カルボ
キシカルボニル基、そして他方は、水素原子を意味する
場合には、試験物質は、試験前に豚肝臓エステラーゼで
処理される。）培地は滑液細胞の微小培養から、吸引さ
れ、１７０μｇの培養培地が加えられ、培養は、２０μ
ａの試験物質で、次いで、ｌＯμａの培養培地中、組換
えヒトＩＬ−１アルファ（ＡＬＰＨＡ）（０，１Ｈｇ／
ｍ（ｊの最終濃度になる）で処理された。全処理は４組
で行われた。７時間の培養後、培養培地の試料が取り出
され、ＰＧＥ２試験の前に一２０°Ｃで保管されｔ；。 ＰＧＥ２はＮＥＮ生成物から得られたｒ’１２５ＪＲＩ
Ａ　　ｋｉｔを用いて評価された。 無刺激対照から得られたＰＥＧ２濃度は、全刺激培養の
測定値から減じられ、その結果はＩＬ−１刺激対照ＰＥ
Ｇｊ値のパーセントに変換された。 ＩＣ，。値はＩＬ−１刺激対照値の５０％に換算したと
きのＰＥＧ濃度に補完して決定された。式Ｉの代表的化
合物についての、上記試験により得られ　ｔこ　。 表 化合物Ａ：　（＋）−３−（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４ Ｈ−シクロヘプト［ｄ］　イソキサゾール−６−カルボ
ン酸 化合物Ｂ：３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ ヘプト−［ｄｌイソキサシー−７−カ ルボン酸 化合物Ｃ：　ｅｎｄｏ　−３−（４−クロロフェニル）
−５，５ａ１６．６ａ−テトラヒドロ− ４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２− ペンズイソキザソールー６−カルポン 酸 化合物Ｄニドランス−３−（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４ −メトキシ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］インキサシ−ル
ー７−カルボン酸 （１物Ｅニドランス−３−（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４ −メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］ インキサソール−７−カルボン酸 化合物Ｆ　：エン）’−３−（４−クロロフェニル）６
−ニチルー５．５ａ、６．６ａ−テ トラヒドロ−４Ｈ−シクロへブタ　［ｇｌ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−〇 −カルポン酸 式Ｉの化合物およびＲ１とＲ２のうちの１つは、カルボ
キシル基、そして他方は、水素原子を意味する、式■び
化合物の塩基との薬学上容認し得る塩は、例えば、薬剤
調製物の形状で、医薬として用いることができる。薬剤
調製物は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質また
は軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳液または懸濁液など
の形状で、経口投与ができる。しかし、例えば、座薬の
形状で直腸から、また例えば、注射液の形状で非経口的
に投与することもできる。 本発明の化合物と治療上不活性な担体を含む医薬も、本
発明の対象である。この医薬は、本発明の化合物と、必
要なら、１つまたはさらに他の治療上有用な物質を、１
つまたはそれ以上の治療上不活性な賦形剤と共に、生薬
投与で作用させて作ることができる。 医薬製造のために、本発明の物質を、治療上不活性な無
機または有機担体で加工することができる。ラクトース
、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ス
テアリン酸またはその塩その他が、例えば、錠剤、被覆
錠剤、糖衣錠そして硬ゼラチンカプセル用の担体として
用いることができる。軟ゼラチンカプセルに適当な担体
は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体そして液体の
ポリオールその他である。しかし活性物質の性質により
軟ゼラチンカプセルの場合には、担体を必要としないこ
ともある。溶液とシロップの製造に適当な担体は、例え
ば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコー
スその他である。注射液に適当な担体は、例えば、水、
アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油、などで
ある。座薬に適当な担体は、例えば、天然または硬化油
、ロウ、脂肪、半液体または液体ポリオールなとである
。医薬はまた保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、甘味剤、着色剤、香料、浸透圧調整用塩、緩衝剤、
被覆剤、または酸化防止剤などを含むことができる。そ
れらはまた、他の治療上有用な物質をふくむことができ
る。 前記のごとく、本発明の化合物は、病気の治療に用いら
れ、特に、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症
性腸疾患、ショックそして虚血を伴う炎症などの、治療
に用いられる。 投薬量は、広い範囲内で変化でき、勿論、それぞれの場
合の個人の必要量に適合される。経口投与の場合は、約
１０ｍｇから約２０００ｍｇの範囲の一日の投与量が適
当である。 リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾患、
ショックそして虚血を伴う炎症の治療のだめの医薬の製
造のだめの本発明の化合物の使用も、本発明の対象であ
る。 以下の実施例で、本発明をさらに詳細に説明する。 実施例　ｌ ６３０ｍ１２の氷酢酸中、４８．２５ｇ　（０，１５７
モル）の、３−（４−クロロフェニル）−３ａ。 ５．６．７．８．８ａ−へキサヒトｏ−４）１−シクロ
ヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン酸メチル
溶液（２つのラセミジアステレオ異性体の混合物）と、
５　７．６　１　ｇ　（０．１　８モル）の臭化ピリジ
ン過臭素酸塩の溶液を、撹拌しながら、８８℃で７．５
時間加熱した。４．５時間後、３０ｍＱの水を加えた。 酢酸を除去後、残分は、ジエチルエーテルと２Ｎ炭酸ナ
トリウム溶液の間で、分配された。アルカリ性水相が分
離され、２Ｎ塩酸で酸性化され、静置により結晶化する
濃い茶色の油を得た。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
しで、融点１４３−１４５℃の、３−（４−クロロフェ
ニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ
ヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン酸のラセ
ミ体、３６ｇを得た。 ３０ｍ１２の酢酸エチル中３．３ｇ（０．０２モル）の
ｌ−エフェドリンが、暖められながら、５０ｍＱの酢酸
エチル中、５．８　３　ｇ　（０．０　２モル）の、３
−（４−クロロフェニル）−５、６、７、８−チトラヒ
ドロー４Ｈ−シクロヘプト−［ａｌイソキサゾール−６
−カルボン酸のラセミ体に加えられた。生成した結晶塩
は、毎回ｌＯＯｍＩ２の酢酸エチルから、５回再結晶さ
れ、３ｇの純粋な（＋）塩を得た；　　「、　Ｊ　””
ｓａ　＋　１　ｏ　、　３この塩の、０、９ｇの希釈硫
酸／ジエチルエーテルによる処理は、０．９ｇの、融点
１　２　６　−　１　２　’８°Ｃ：（、　］　ｔｒｏ
１′−　＋　４　２．　７°の、（＋）−３−　（４−
クロロフェニル）−５、６、７、８−テトラヒドロ−４
Ｈ−シクロヘプト［ｄ］インキサシ−ルー６−カルボン
酸を得た。 対応する（−）酸は、ｄ−エフェドリンによる分割によ
り、同様にして上の母液より得られた。 純粋な（−）塩は、［σ］１°’ーー９．７’を有り し、（−）−３−（４−クロロフェニル）５、６、７、
８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌインキ
サシ−ルー６−カルボン １３０℃の融点と、［α］　””−　−　４　１　、９
の回り 転であった。 原料は、以下の様に、合成された。 １８０ｍＱの、１６．３８％（Ｗ／Ｖ）の次亜塩素酸ナ
トリウム水溶液が、８００ｍＱの酢酸エチル中、６　１
　、６　ｇ　（０．４モル）のシクロヘプト−４−エン
−カルボン酸メチル、６　２．０　ｇ　（０．４モル）
の４−クロロベンズアルデヒドオキシム、それに０．５
ｇのテトラブチルアンモニウムプロミド溶液に、良く撹
拌しながら６時間以上にわたり、５°Ｃで、徐々に添加
された。 次いで、混合物は、ろ過され、有機相が分離され、硫酸
マグネシウム上で乾燥された。 溶剤は蒸発で除かれ、残分はジエチルエーテル／ヘキサ
ンから結晶化され、４４．６５ｇの、３−（４−クロロ
フェニル）−３ａ、５．６．７．８．８ａ−ヘキサヒド
ロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソキサゾール−６−カ
ルボン酸メチルを、融点１５０−１８５°Ｃの２つのジ
アステレオ異性体の混合物として与えた。 異性体Ａは、融点２３７−２３９°Ｃで、異性体Ｂは融
点１６２−１６６°Ｃであった。 実施例　２ １１０ｍαの酢酸と０．５ｍ（２の濃硫酸中、６．１４
　ｇ　（０，０２モル）の、３−（４−クロロフェニル
）−３ａ、５．６．７．８．８ａ−へキサヒドロ−４Ｈ
−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン
酸メチル溶液（実施例１の最後の段お載のように合成さ
れた、２つのジアステレオ異性体の混合物）に、５．３
　ｇ　（０，０５３モル）の三酸化クロムが加えられた
。混合物は４０分間、９０℃に熱せられた。過剰の酢酸
は、蒸発で除かれ、水と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液が加え
られ、ジエチルエーテルで混合物が抽出された。溶離に
ジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を用いたシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーによる精製により、
２．５７ｇの融点７０−７１℃の純粋な３−（４−クロ
ロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー６−カルボン酸
メチルが得られた。 実施例　３ メタノール２０ｍｆｆ中、２．５ｇの３−（４−クロロ
フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプト　［ｄｌ　インキサシ−ルー６−カルボン酸
メチルが、水２ｍＱ中、１．５ｇの水酸化カリウムと、
２０°Ｃで１６時間、処理された。蒸発によりメタノー
ルを除去後、残分は、水に吸収された。そのアルカリ水
溶液は、ジエチルエーテルで洗浄され、２Ｎ塩酸で酸性
化され、ジエチルエーテルで抽出された。硫酸マグネシ
ウム上で乾燥され、蒸発した後、酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶して、１．８ｇの、融点１４４−１４５°Ｃ
の、３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−
ルー６−カルボン酸を得た。 実施例　４ １０％メタノール性塩酸溶液５００ｍ（２中で、２０ｇ
の３−（４−クロロフェニル）−３ａ、５．６．７．８
．８ａ−ヘキサヒドロ−８ａ−ピロリジノ−４Ｈ−シク
ロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー７−カルボン酸メチ
ルが、還流下１０時間加熱された。蒸発によりメタノー
ルを除去し、残分に希塩酸を加えた。混合物は、ジエチ
ルエーテルで抽出され、エーテル様の抽出物は、硫酸ナ
トリウム上で乾燥され、蒸発された。 メタノールから再結晶して、８ｇの、融点１０８−１１
１℃の、３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソキサゾ
ール−７−カルボン酸メチルを得た。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　０．１ｇのｐ−１−ルエンスルホン酸を含む
トルエン５０ｍ１２中、１０．１８ｇ（０，０６モル）
の４−オキソシクロへブタンカルボン酸メチルと４．４
７ｇ　（０，０６３モル）のピロリジンの溶液は、シー
ンスターク・フラスコ中、３時間、還流上加熱された。 トルエンは、蒸発用除去され、得られたエナミンは、５
０ｍ０の乾燥ジエチルエーテルに溶解され　ｊこ　。 （Ｂ）　　エーテル様の４−クロロフェニルニトリルオ
キシドは、乾燥ジエチルエーテル５０ｍα中、６．６６
　ｇ　（０，０６６モル）のトリエチルアミンを、５０
ｍ（ｌの乾燥ジエチルエーテル中、１２．５’４　ｇ　
（０，０６６モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイ
ミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、５
°Ｃで徐々に滴下することにより合成された。０．５時
間後、溶液はろ過され　Ｉこ　。 （Ｃ）　　段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は、混合
され、１６時間、反応に、付された。混合物はろ過され
、口液は３回２Ｎ塩酸で抽出された。 集められた酸性水溶液の抽出液は、２Ｎ炭酸ナトリウム
溶液の添加によりアルカリ性にされた。 生成した３−（４−クロロフェニル）−３ａ。 ５．６．７．８．８ａ−ヘキサヒドロ−８３−ピロリジ
ノ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ’ｌ　イソキサゾール−７
−カルボン酸メチルは、ジエチルエーテルに溶解され、
その溶液は、硫酸ナトリウム上で乾燥され、蒸発され、
２０ｇの黄色油が得られた。 ；　ＭＳ　：　ｍ／　ｅ　３７７　（Ｍ＋Ｈ）　”実施
例　５ ２．４８ｇの３−（４−クロロフェニル）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルが、水２ｍ１２とメタ
ノール５０ｍＱ中、０．８ｇの水酸化カリウムと、２０
°Ｃで処理された。混合物から、蒸発によりメタノール
が除去され、残分は、水に吸収された。アルカリ水溶液
は、ジエチルエーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸で酸性化され
、ジエチルエーテルで抽出された。エーテル様の抽出後
は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、１−９ｇの、融点
２１５−２１７℃の、３−（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ
ｌイソキサゾール−７−カルボン酸を得た（メタノール
から）。 実施例　６ ５ｒ＋ｌの濃硫酸、５ｒｒｌの酢酸と５ｍｆｆの水中、
５ｇの３−（４−クロロフェニル）−３ａ、５．６．７
．８．８ａ−ヘキサヒドロ−８ａ−ピロリジノ−４Ｈ−
シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸
メチルが、１２０°Ｃで５時間加熱された。分離された
生成物は、ろ過され、水で洗浄され、真空中で乾燥され
、３．１ｇの、融点２１５−２１７℃の、３−（４−ク
ロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ
−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン
酸を得た。 実施例　７ １５ｍｆｆのテトラヒドロフラン中、１．５３ｇ（０，
００５モル）の３−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソ
キサソール−７−カルボン酸メチルが、３　ｍ　Ｑの２
．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を、−７
０℃に冷却された１５ｍＱのテトラヒドロフラン中、０
．７７ｇ（０，００７６モル）のジイソプロピルアミン
に１５分間で加えて合成した、リチウムジイソプロピル
アミド溶液に、−７０℃で加えられた。３０分間撹拌後
、テトラヒドロフラン５ｍ＋２中、０．７８ｇ　（０，
００５５モル）のヨウ化メチルが加えられ、混合物は２
０℃にされた。 水とジエチルエーテルが加えられ、１．６ｇの、３−（
４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−７−メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチルが単離され、メタノールから
の再結晶の後７８−７９℃で溶融した。 実施例　８ ２ｇの３−（４−クロロフェニル）−７−メチル−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ
　イソキサゾール−７−カルボン酸メチルが、水２ｍ１
２とメタノール２０ｍ１２中、０．５ｇの水酸化カリウ
ムと２０℃で１６時間、処理された。実施例５記載の操
作の後、氷酢酸から結晶化して、０．９ｇの、融点２３
２−２３５℃の、３−（４−クロロフェニル）−７−メ
チル−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘ
プト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸を得た。 実施例　９ 水８ｍｆｆ中、２ｇの水酸化カリウムが、メタノール１
８０ｍ＋２中、６ｇ（０，０１６モル）のシス体とトラ
ンス体の混合物の４−ブロモ−３−（４−クロロフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘ
プト［ｄｌ　イソキサゾ−ルー７−カルポン酸メチル溶
液に、撹拌下、２０℃で添加された。２０時間後、溶液
はろ過され、口液は、蒸発され、水溶性のシロップとな
り、ジエチルエーテルで抽出された。アルカリ性水性は
、２Ｎ塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出され
た。エーテル抽出物は、硫酸マグネシウム上で乾燥され
、蒸発された、残分はメタノールから結晶され、１．２
ｇの、融点１６８−１７００Ｃの、シス−３−（４−ク
ロロフェニル）５．６．７．８−テトラヒドロ−４−メ
トキシ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−
７−カルボン酸を得た。 トランス異性体は、母液から分別結晶下により単離され
た。酢酸エチルからの再結晶化により、１．１ｇの、沸
点１８１−１８３°Ｃのトランス−３−（４−クロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メトキ
シ−４Ｈ−シクロへプタオ［ｄｌ　イソキサゾール−７
−カルボン酸を得た。 原料は、以下の様に、合成された。 ５０ｒｒｌ四塩化炭素中、１．５２　ｇ　（０，００５
モル）の３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄ］インキサ
ソール−７−カルボン酸メチルと０．０１ｇの過酸化ジ
ベンゾイルの溶液に、０．９８９ｇ（０，００５５モル
）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。混合物は、
１．５時間、還流下、加熱され、次いでろ過された。ろ
液は濃縮され、１．６ｇのシス／トランス混合物の４−
ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサ
ゾール−７−カルボン酸メチルを与えた。；ＭＳ　：ｍ
／ｅ３８４　（Ｍ＋Ｈ）’ 実施例　１０ ２１０２Ｏのテトラヒドロフラン中、１．４６ｇ（０，
００５モル）の３−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］イン
キサシ−ルー７−カルボン酸が、４．４　ｍＱの２．５
Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を、２０ｍＱのテ
トラヒドロフラン中、１．１１ｇ　（０，０１１モル）
のジイソプロピルアミンに一７０℃で加えて合成した、
リチウムジイソプロピルアミド故基に、−７０℃で徐々
に加えられた。１５分後、０．７８ｇのヨウ化が加えら
れ、混合物は２０°Ｃにされた。混合物は水に加えられ
、２Ｎ塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出され
た。酢酸からの結晶化と、トルエン／メタノールを用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーの併用により、生
成したシス−とトランス−の混合物の、３−（４−クロ
ロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８−メ
チル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー７
−カルボン酸が分離された。融点２３０−２３３℃の、
０．４ｇのシス−３−（４−クロロフェニル）５．６．
７．７８−テトラヒドロ−８−メチル−４Ｈ−シクロヘ
プト［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られた
。 シス異性体が除去された母液は、溶離にトルエン／メタ
ノール（７５：２５）を用いたシリカゲ酸エチル／ヘキ
サンからの結晶化の後、融点１４９−１５０℃の、トラ
ンス−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−８−メチル−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄ
ｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸の、０．３５ｇが
得られた。 実施例　１１ １ｇの、３−（４−クロロフェニル）４．５．６．７−
テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾール−５，５
−ジカルボン酸は、発泡が終わるまで５分間２００−２
１０°Ｃに加熱された。残分け、エタノールに溶解され
、その溶液から、０．６７　ｇの、融点２０３−２０５
°Ｃの、３−（４−クロロ７二４ル）−４、・５．６．
７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾール−５
−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　ベンゼン５０ｍ１２中、１２．１　ｇ（０，
０５モルイ）の４−才キソシク口ヘキサン−１，１−ジ
カルボン酸ジエチル、４．４ｇ（０，０６２５モル）の
ピロリジンとＯ，Ｏｌｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶
液は、シーンスターク・フラスコ中で５時間還流下、加
熱された。トルエンは、蒸発で除去され、得られた１５
ｇの油状エナミンは、２００ｍＱの乾燥ジエチルエーテ
ルに溶解された。 （Ｂ）　　ジエチルエーテル２５ｍＱ中、３゜９ｇのト
リエチルアミンを、５００ｍＱの乾燥ジエチルエーテル
中、７．８ｇの４−クロロベンゼンカルボキシイミドイ
ルＮ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、１５分間か
けて、−２５°Ｃで加えた。１時間後、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩は、口別され、２０ｍ１２の乾燥ジエ
チルエーテルで、洗浄され、それは後に口液と合わされ
た。 （Ｃ）　　１時間後、段落（Ａ）で合成された、エナミ
ン溶液は、−１０’Ｃ！で段落（Ｂ）で合成された溶液
に、混合され、混合物は、１６時間、２０℃に保たれた
。混合物はろ過され、口液は、蒸発され、１８．８ｇの
金色シロップ状の、３−（４−クロロフェニル）−３ａ
、４．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−アミ−ピロリ
ジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−５，６−ジカル
ボン酸ジエチルが得られ、それは精製無しに使用された
。 （Ｄ）　　５００ｍ１２の２Ｎ塩酸中、ｌ１ｇの、３−
（４−クロロフェニル）−３ａ、４．５．６．７．７ａ
−へキサヒドロ−アミ−ピロリジノ−１１２−ベンズイ
ソキサゾール−５，５−ジカルボン酸ジエチルは、油浴
中、１２５°Ｃで３時間加熱された。分離された油相は
ジエチルエーテルで抽出され、７．７ｇの３−（４−ク
ロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，
２−ベンズインキサシ−ルー５．５−ジカルボン酸ジエ
チルが得られ、それは精製なしに用いられた。 （Ｅ）　　７．７ｇの３−（４−クロロフェニル）４．
５．６．７−テトラヒドロ−１２−ベンズイソキサゾー
ル−５，５−ジカルボン酸ジエチルは、水１６ｍＱとエ
タノール５５ｍＭ中、２゜７４ｇの水酸化カリウムと２
０℃で３日間処理された。混合物から蒸発によりエタノ
ールが除去され、２Ｎ塩酸で酸性化し、生成物は酢酸エ
チルに溶解された。６．７ｇの３−（４−クロロフェニ
ル）４．５．６．７−チトラヒドロー１１２−ペンズイ
ソキサゾール−５，５−ジカルボン酸が融点２００−２
０２°Ｃ（分解）の黄褐色固体として得られた。 実施例　１２ ５．８３ｇの、３−（４−クロロフェニル）−３ａ１４
．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−５−メチル−ヘキ
サヒドロ−アミ−トリメチルシリルオキシ−１，２−ペ
ンズイソキザゾールー５−カルボン酸メチルは、２０ｍ
１２のメタノール性塩酸で、５０℃、２分間処理され、
溶離にヘキサン／ジエチルエーテル（４：　ｌ）を用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーの後、１．５５ｇ
の３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−５−メチル−１２−ペングイソイキサゾール
−５−カルボン酸メチルが、融点９５−９７℃の淡黄色
固体として得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 乾燥ジエチルエーテル１００ｍ＋２中、６．２７ｇ（０
，０６２モル）のトリエチルアミンを、５０ｍ１２の乾
燥ジエチルエーテル中、１１．８ｇ（０，０６２モル）
の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル　Ｎ−ヒド
ロキシクロリドと７．５１　ｇ　（０，０３１モル）の
メチル４−オキソ−１−メチルシクロヘキサンカルボキ
シレートのトリメチルシリルエノールエーテルの溶液に
、撹拌下、６時間かけて、−５℃で加えた。エーテル様
溶液のろ過により得られた、３−（４−クロロフェニル
）　−３ａ、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−５
−メチル−７ａ−トリメチルシリルオキシ−１１２−ベ
ンズイソキサゾール−５−カルボン酸メチル（９，１ｇ
）は、溶離にヘキサン／ジエチルエーテル（４：　ｌ）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
り精製された。 ５．８３ｇの、３−（４−クロロフェニル）−３ａ１４
．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−５−メチル−ヘキ
サヒドロ−アミ−トリメチルシリルオキシ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−５−カルボン酸メチルを、淡黄電
油として得た。 ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３９６　（Ｍ＋Ｈ）”実施例　１３ ３．２６ｇの、３−（４−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−５−メチル−１，２−ペンズイ
ゾキサゾールー５−カルボン酸メチルは、５ｍ１２の水
と１５ｒｒｌのメタノール中、０．８５ｇの水酸化ナト
リウムと、還流下加熱された。メタノールは蒸発除去さ
れ、２Ｎ塩酸で酸性化され、トルエンまたは酢酸エチル
から結晶化することにより、１．３ｇの、融点２１１−
２１３°Ｃの３−（４−クロロフェニル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−５−メチル−１，２−ベンズイソ
キサゾール−５−カルボン酸が得られた。 実施例　１４ ２５ｍＱの２Ｎ塩酸中、０．５９ｇの、３−（４−クロ
ロフェニル）−３ａ、４．５．６．７．７ａ−へキサヒ
ドロ−アミ−ピロリジノ−１１２−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸エチル（２つのジアステレオ異性体
の混合物）は、還流下、４時間、加熱された。１時間後
、０．３３２ｇの結晶性酸が分離した。酢酸エチル／ト
ルエンからの再結晶化により、０．２３ｇの、融点２２
７〜２２８°Ｃの、３−（４−クロロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　トルエン２０Ｏｍｕ中、１１．９ｇ（０，０
７モル）の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル
、７．５　ｇ　（０，１０５モル）のピロリジンと０．
０１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、シーンスタ
ーク・フラスコ中、７時間、還流下加熱された。溶剤は
蒸発で除去され、得られたエナミンはｌｏｏｍ（２のジ
エチルエーテルに溶解された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル５０ｍ４中、７．８　
ｇ　（０，０７７モル）のトリエチルアミンを、４００
ｍ１２の乾燥ジエチルエーテル中、１４．６ｇ（０，０
７７モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル
、Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液下、４時間、加熱された
。１時間後、０．３３２ｇの結晶性酸が分離した。酢酸
エチル／トルエンからの再結晶化により、０．２３ｇの
、融点２２７〜２２８°Ｃの、３−（４−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　トルエン２００ｍ（ｌ中、１１．９ｇ（０，
０７モル）の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチ
ル、７．５　ｇ　（０，１０５モル）のピロリジンとＯ
，Ｏｌｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、シーンス
ターク・フラスコ中、７時間、還流下加熱された。溶剤
は蒸発で除去され、得られたエナミンは１００ｍＱのジ
エチルエーテルに溶解された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル５０ｍ１２中、７．８
　ｇ　（０，０７７モル）のトリエチルアミンを、４０
０ｍ１２の乾燥ジエチルエーテル中、１４．６ｇ（０，
０７７モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイ
ル、Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、−２０℃
で０．５時間かけて、加えられた。１時間後、析出した
トリエチルアミン塩酸塩は、口別され、２０ｍ０．の乾
燥ジエチルエーテルで、洗浄され、それは後に四肢と合
わされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成された、溶液は、（Ｂ）で
合成された溶液に、混合され、混合物は、１６時間、２
０°Ｃに保たれた。 混合物はろ過され、１７．３ｇの、３−（４−クロロフ
ェニル）−３ａ、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ
−アミ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−
４−カルボン酸エチルと、３−（４−クロロフェニル）
−３ａ、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−アミ−
ピロリジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸エチル混合物が得られ、それは精製され、溶離に
ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸エチル（２：ｌ：ｌ
）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より、分離された。まず、３−（４−クロロフェニル）
−３ａ、４．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−アミ−
ピロリジノ−Ｌ　　２−ペンズイツキサシ−ルー４−カ
ルボン酸エチルが２つのジアステレオ異性体混合物とし
て分離され、次いで、３−（４−クロロフェニル）３ａ
、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−アミ−ピロリ
ジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
エチルが２つのジアステレオ異性体混合物として分離さ
れた。 実施例　１５ １００ｍＱの２Ｎ塩酸中、９．１　ｇの、３−（４−ク
ロロフェニル）−３ａ、４．５．６．７．７ａ−へキサ
ヒドロ−６−メチル−７ａ−ピロリジノ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルは還流下、６
時間加熱された。冷却して分離した生成物は酢酸エチル
で抽出され、酢酸エチル抽出液は硫酸マグネシウム上で
乾燥され、蒸発された。酢酸エチル／トルエンからの結
晶化により、５．３ｇの融点１８５−１８７℃の３−（
４−クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−６−メチル−Ｌ　２−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸が得られた。 先のラセミ生成物は、下記のように、分けられた。 ３５ｍＱイソプインプロパツール中４６ｇのラセミ生成
物と１．４７　ｇの（＋）−シンコニンは２０°Ｃで２
日間静置された。分離した結晶塩はインプロパツールか
ら、次いで酢酸エチル／ヘキサンから結晶化され、０．
７ｇの（−）　−３−（４−クロロフェニル）−４，５
，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−カルボン酸のシンコニンが得られ
た。その結晶は２Ｎ塩酸で処理され、混合物は二回酢酸
エチルで抽出された。その抽出液は硫酸マグネシウム上
で乾燥され、蒸発され、残文は酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶化され、０．２８ｇの融点１６９−１７０°Ｃ
の（−）　−３−（４−クロロフェニル）−４，５，６
，７−テトラヒドロ−６−メチル−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸が得られた。［σ］Ｂ、＝
−３，８°　（Ｃ−１％　ｉｎ　　２Ｎ　　Ｎａ０）Ｉ
）。 分離からの母液は、元の容積の半分に濃縮され、２０°
Ｃで静置された。分離した結晶はろ別され、繰り返しイ
ソプロパツールから再結晶化され、９５％の純度の（＋
）　−３−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７−
テトラヒドロ−６−メチル−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸のシンコニン塩が得られた。前段
記載のようにして酸を分離し、再結晶化後、融点１６５
−１６８°Ｃの（＋）　−３−（４−クロロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１１２
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。 ［αコＢｓ＝＋　３−５’　　（Ｃ−１％　１ｎ２Ｎ　
　Ｎａ０Ｈ）。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　キシレン１００ｒｒｌ中、１５．６ｇの１−
メチル−３−オキソシクロヘキサンカルボン酸メチル、
１５．６ｇのピロリジンと０．５ｇのｐ−）ルエンスル
ホン酸の溶液は、シーンスターク・フラスコ中、２時間
水が放出されなくなるまで、還流下加熱された。溶剤は
蒸発で除去され、得られたエナミン（２１，６ｇ）は９
７−１０２’Ｏ１０，３ｍｍＨｇで蒸留され、１７．３
ｇの油が得られ、それは２００ｍ１２のジエチルエーテ
ルに溶解された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテルｌｏｏｍＱ中、１３ｇ
（０，０８５３モル）のトリエチルアミンを、５００ｒ
ｒｌの乾燥ジエチルエーテル中、２２゜１６ｇ（０，０
７８モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル
　Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、−３０°Ｃ
で０．５時間かけて、加えられた。１時間後、析出した
トリエチルアミン塩酸塩は、四層され、２００ｍｆｆの
乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後に四肢と合
わされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成された溶液と段落（Ｂ）で
合成された溶液は混合され、１６時間、２０℃に保たれ
た。混合物はろ過され、溶剤は蒸発除去され、４０ｇの
３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４．５．６．７．
７ａ−へキサヒドロ−６−メチル−７ａ−ピロリジノ−
１１２−ベンズイソキサゾール６−カルボン酸メチルと
３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４．５．６．７．
７ａ−４−メチル−７ａ−ピロリジノ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−４−カルボン酸メチルの混合物が得ら
れた。分離は、溶離にヘキサン／ジエチルエーテル（１
：　１）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーにより行われた。先ず、９．１ｇの３−（４−クロ
ロフェニル）−３ａ。 ４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−６−メチル−７
ａ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸メチルが溶離された。 実施例１６ ８ｍ１２の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
と５０ｍ４の乾燥テトラヒドロフラン中、２゜０２ｇ（
０，０２モル）のジイソプロピルアミンとから一７０°
Ｃで合成した、リチウムジイソグロビルアミド溶液は、
２０ｍＱのテトラヒドロフラン中、４．０７ｇ（０，０
１３３モル）の３−（４−クロロフェニル）−４，５，
６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチルと、−７０°Ｃで
処理された。１５分かけて、−７０°Ｃで、生成赤色溶
液に、テトラヒドロフラン、２ＯｍＱ中、２．０８ｇ（
０，０１４６モル）のヨウ化メチルが加えられた。 １．５時間後、−７０°Ｃで水が加えられ、生成物は、
酢酸エチルに溶かされた。酢酸エチル溶液は、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥され、蒸発され、４．４ｇの、シス−
とトランス−の混合物の、３−（４−クロロフェニル）
　−４，５，６，７−チトラヒドロー６．７−シメチル
ー１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチ
ルが黄色シロップとして得られた。：　ＭＳ　：　ｍ／
ｅ３２０（Ｍ＋Ｈ）”。 実施例１７ メタノール１００ｍＱ中、４．４ｇの、シスとトランス
の、３−（４−クロロフェニル）−４，５，６゜７−チ
トラヒドロー６．７−シスチルー・ｌ、２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸メチルの混合物は、ｌＯｎ
＋＋２の２Ｎ水酸化すトリウム溶液に加えられ、この混
合物は８時間還流下、加熱された。 メタノールは蒸発除去され、２Ｎ塩酸で酸性化され、生
成物は酢酸エチル／ヘキサンから結晶化されて、３．１
ｇの、融点１６５−１７０℃の６３＝２７の比のシス／
トランス混合物としての、３−（４−クロロフェニル）
−４，５，６，７−チトラヒドロー６．７−シメチルー
１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得ら
れた。 実施例１８ １５＋ｎＱの濃硫酸、１５ｍ１２の酢酸と１５ｍ１２の
水中、３ｇのエキソ−３−（４−クロロフェニル）−３
ａ、４．４ａ、５．５ａ、５ｂ−ヘキサヒトｏ−５ｂ−
ピロリジノシクロプロパ［４，５］　シクロベント　［
１，２−ｄ］インキサシ−ルー５−カルボン酸エチルが
、２時間加熱還流された。混合物は、冷却され、分離さ
れた生成物は、ろ過され、水で洗浄され、真空中で乾燥
された。酢酸エチルからの再結晶化により、０．９３ｇ
の、融点２３０−２３８°Ｃ（分解）の、エキソ−３−
（４−クロロフェニル）−４゜４ａ、５．５ａ−テトラ
ヒドロシクロプロパ［４，５］シクロベント［１，２−
ｂｌ　イソキサゾール−５−カルボン酸を得た。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　トルエン３５ＯｍＱ中、１６．８ｇ（０，１モ
ル）のエンド／エキソ−２−オキソビシクロ［３１：ｏ
］へブタン−６−カルポン酸エチル（エンド／エキソ比
３　：　５）　、８．７ｇ（０，１１モル）のピロリジ
ンおよびＯ，１ｇのｐ−トルエンスルホン酸を含む溶液
は、シーンスターク・フラスコ中、２．５時間、還流加
熱されｔ；。トルエンは除去され、１０ｆ）ｍ（ｌのジ
エチルエーテルで置換された。 ＣＢ）　　乾燥ジエチルエーテル１００ｍｆ２中、１１
ｇ（０，１１モル）のトリエチルアミンは、撹拌しなが
ら、２０°Ｃ％　１．５時間で、２００ｍ１ｌｌの乾燥
ジエチルエーテル中、２１ｇ（０，１１モル）の４−ク
ロロベンゼンカルボジイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロ
リド溶液に、加えられた。１時間後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩は、ろ別され、２Ｑｍｉ２の乾燥ジエチ
ルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体にさ
れた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成した溶液は、（Ａ）で合成
した溶液と混合され、その混合物は、２４時間、５℃に
保ｔ；れた。混合物はろ過され、２Ｎ塩酸で抽出され、
アルカリ性生成物は、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液による
アルカリ性化により分離され、ジエチルエーテルで抽出
された。２０ｇの、エキソ−３−（４−クロロフェニル
）−３ａ、４゜４　ａ、　５　、５　ａ、　５　ｂ−へ
キサヒドロ−５ｂ−ピロリジノシクロプロパ［４，５］
　シクロベント［１，２−ｂｌ　インキサシ−ルー５−
カルボン酸エチルと、エンド−３−（４−クロロフェニ
ル）−３ａ、４゜４ａ、５＋５ａ、５ｂ−へキサヒトｏ
−５ｂ−ピロリジノシクロプロパ［４，５］　シクロベ
ント　［１，２−ｂ］イソキサゾール−５−カルボン酸
エチルの混合物が得られた。混合物は、溶離にジエチル
エーテル／ヘキサン（１：　ｌ）を用いたシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、分離された。 最初に、０．６ｇの融点１７５℃の、エンド−３−（４
−クロロフェニル）　−３ａ、４．４ａ、５．５ａ、５
ｂ−へキサヒドロ−５ｂ−ピロリジノシクロプロパ（４
，５−シクロベント［１，２−ｂｌ　イソキサゾール−
５−カルボン酸エチルが分離され、次いで、５．２ｇの
融点１３８℃の、エキソ−３−（４−クロロフェニル）
　−３ａ、４．４ａ、５．５ａ、５ｂ−ヘキサヒドロ−
５ｂ−ピロリジノシクロプロパ［４，５］シクロベント
［１，２−ｂｌ　イソキサゾール−５−カルボン酸エチ
ルが分離された。 実施例１９ ０．７ｇの、エンド−３−（４−クロロフェニル）−３
ａ、４．４ａ、５．５ａ、５ｂ−ヘキサヒドロ−５ｂ−
（Ｎ−才キシト−１−ピロリジニル）−シクロプロパ［
３，ｔｌ　シクロベント［１，２−ｄｌ　イソキサゾー
ル−５−カルボン酸エチルは、油浴中、１２０℃に、加
熱された。０．４５ｇの、エンド−３−（４−クロロフ
ェニル）−４，４ａ、５．５ａ−テトラヒドロシクロプ
ロパ［４，５］　シクロベント［１，２−ｄｌ　イソキ
サゾール−５−カルボン酸エチルが得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 りｏｏホルム２０ｍｆｆ中、０．３０３ｇ（０，００１
５モル）のｍ−クロロ過安息香酸は、２５ｍ１２１７）
クロロホルム中、０．５６ｇ（０，００１５モル）のエ
ンド−３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４゜４ａ、
５．５ｂ−へキサヒドロ−５ｂ−ピロリジノシクロプロ
パ［４，５］　シクロベント［１，２−ｄｌイソキサゾ
ール−５−カルボン酸エチル（実施例１８記載のように
合成された）溶液に５分間以上かけて加えられた。１６
時間後、クロロホルムは、蒸発除去され、０．７ｇの融
点１１０−１１５℃の、エンド−３−（４−クロロフェ
ニル）−３ａ、４゜４ａ、５．５ａ、５ｂ−へキサヒト
０−５ｂ−（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニル）−シク
ロプロパ［３゜４］シクロベント［１，２−ａｌ　イン
キサシ−ルー５−カルボン酸エチルが得られた。 実施例２０ ０．６ｇのエンド−３−（４−クロロフェニル）−４，
４ａ、５，５ａ−テトラヒドロシクロプロパ［４゜５］
シクロベント［１，２−ｄｌ　イソキサゾール−５−カ
ルボン酸エチルが、水１．５−とメタノール７５ｍ（２
中、０．４２ｇの水酸化カリウムと５０°０で４０時間
、処理された。２Ｎ塩酸で酸性化され、０．３ｇの、融
点１８８−１９２℃の、エンド−３−（４−クロロフェ
ニル）　−４，４ａ、５．５ａ−テトラヒドロ−シクロ
プロパ［４，５］　シクロベント［１，２−ｄｌ　イソ
キサゾール−５−カルボン酸が得られた（酢酸エチル／
ヘキサンより）。 実施例２１ ２０％メタノール性塩酸溶液８０ｍ１２と、２ｇのエキ
ソ−３−（４−クロロフェニル）−３ａ、５゜５ａ、６
．６ａ、６ｂ−ヘキサヒトｏ　−５Ｂ−ピロリジノ−４
Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸エチル（ジアステレオ異性体■）が
、１６時間加熱還流された。メタノールは蒸発により除
去され、残留分は水で処理された。生成物は、ジエチル
エーテルに溶解され、その溶液は、硫酸ナリトウム上で
乾燥され、蒸発された。０．８ｇの、融点１３０−１３
２℃の、エキソ−３−（４−クロロフェニル）−５，５
ａ。 ６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
を得た。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン５００ｍＱ中、３１．４ｇ（０
。 １７モル）のエンド／エキソ−２−オキソビシクｏ［４
：１：０］へフタンカルポン酸エチル（エンド：エキソ
比１０：８０）、１５．６ｇ（０，１９モル）のピロリ
ジンと０．０１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、
２時間、水がもはや生成しなくなるまで還流下加熱され
た。トルエンは、除去され、１００ｍ１２のジエチルエ
ーテルに置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル１００ｍｆｆ中、１８
゜９ｇ（０，１９モル）のトリエチルアミンを、４００
ｍＣの乾燥ジエチルエーテル中、３５．５３ｇ（０゜１
９モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル−
Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、５°Ｃで１５
分間かけて、加えた。１時間後、析出したトリエチルア
ミン塩酸塩は、口利され、２０ｍＱの乾燥ジエチルエー
テルで、洗浄され、それは後に四肢と合わされた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成された溶液は、（Ａ）で合
成された溶液に混合された。１６時間後、混合物はろ過
され、３回、毎回２Ｎ塩酸で抽出された。２Ｎ炭酸ナト
リウム溶液でアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで抽
出され、エキソ体の２つのジアステレオ異性体と１つの
エンド体のジアステレオ異性体の混合物が得られた。混
合物は、溶離にヘキサン／ジエチルエーテル（２：　１
）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より分離された。 アダクトと共に、以下の順に分離された。：融点１５０
−１５３°Ｃの、エンド−３−（４−クロロフェニル）
　−３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサヒドロ−
６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル： 融点１３７−１４０°Ｃの、エキソ−３−（４−りｏ　
ロアｓ＝ル）　−３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６　ｂ−
ヘキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ
［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチル（ジアステレオ異性体■）融点１５３−１５５
°Ｃの、エキソ−３−（４−りｏロフェニル）−３ａ、
５，５ａ＋６＋６ａ＋６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロ
リジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸エチル（ジアステレオ異
性体■）実施例２２ １．１ｇのエキソ−３−（４−クロロフェニル）＝５．
５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［
ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルが、水２ｍ１２とメタノール４０ｍＱ中、０．２
ｇの水酸化カリウムと、６０’Ｏで５．５時間、処理さ
れた。 実施例５と同様の操作の後、０．６ｇの、融点２８０−
２８３℃の、エキソ−３−（４−クロロフェニル）−５
，５ａ、６．６ａ−テトラヒトｏ−４）（−シクロプロ
パ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸が得られた（酢酸より）。 実施例２３ ５ｍ１＋の濃硫酸、５ｍρの氷酢酸と５ｎｏ２の水中、
１゜８ｇのエンド−３−（４−クロロフェニル）−３ａ
。 ５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−へキサヒト０−６ｂ−ピロ
リジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズ
インキサシ−ルー６−カルボン酸エチル（実施例２１記
載のように合成された）が、２時間１１０℃で加熱され
た。冷却それた溶液から得られた結晶は、ろ過され、水
で洗浄され、真空中で乾燥された。０．４ｇの粗生成物
が得られ、酢酸からの結晶化ニヨリ、０．３ｇの、融点
１９８−２００’ｃの、エンド−３−（４−クロロフェ
ニル）−５，５ａ。 ６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸を得た
。 実施例２４ ３０ｍＱのメタノール中、０．５ｇのエンド−３−（４
−クロロフェニル）　−３ａ、４ａ、５．５ａ、６．６
ａ−ヘキサヒドロ−３ａ−ブロモ−４Ｈ−シクロプロパ
［ｆ］−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルボン
酸エチルが、水６ｍＱ中、１．４ｇの水酸化カリウムと
、２０°Ｃで２４時間、処理された。メタノールを蒸発
で除去後、２Ｎ塩酸で酸性化し、メタノールからの結晶
化により、０．２１ｇの、融点２０４−２０５°Ｃの、
エンド−３−（４−クロロフェニル）−４ａ、５．５ａ
、６−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｆｌ−１，
２−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸が得られた
。 原料は、以下の様に、合成された。 ジエチルエーテル１５０ｍ１２中、７．’５７ｇ（０゜
０７５モル）のトリエチルアミンを、１５０ｍ１２のジ
エチルエーテル中、１４．２８ｇ（０，０７５モル）の
４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロ
キシクロリドの溶液に、撹拌下、０゜５時間かけて、５
°Ｃで加えた。さらに１５分後、混合物はろ過された。 ろ液は、４６．７８ｇ（０゜２７７モル）の、エンド／
エキソ−ビシ、クロ［４：　ｌ　：　Ｏ］ヘプト−３−
エン−７−カルボン酸エチル（エンド／エキソ比　ｌ：
３）と処理され、溶媒は、蒸発除去された。２０°Ｃで
２４時間放置後、混合物はろ過され、過剰のエステル原
料は、７５−８６℃／　Ｑ　、　ｌ　ｍｍＨｇで、蒸除
留去された。 エンド−３−（４−クロロフェニル）　−３ａ、４ａ。 ５．５ａ、６．６ａ−ヘキサヒト０−４Ｈ−シクロプロ
パ［ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルポ
ン酸エチルの２つのジアステレオ異性体（異性体ＡとＢ
）と、エキソ−３−（４−クロロフェニル）　−３ａ、
４ａ、５．５ａ、６．６ａ−へキサヒドロ−４Ｈ−シク
ロプロパ［ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−
カルボン酸エチルの２つのジアステレオ異性体（異性体
Ｃ，！−Ｄ）との混合物が得られた。この混合物は、溶
離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：１）を用いたシ
リカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、分離さ
れた。異性体ＡとＢは、最初の留分として共に集められ
、異性体ＣとＤは、最後の留分として共に集められた。 エキソ−３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４ａ。 ５．５ａ、６．６ａ−へキサヒドロ−４Ｈ−シクロプロ
パ［ｒｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルボ
ン酸エチルの主な異性体（Ｃ）は、ジエチルエーテルか
らの結晶化により分離され、１２２℃で融解した。エン
ド−３−（４−クロロフェニル）　−３ａ、４ａ、５．
５ａ、６．６ａ−へキサヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［
ｆｉ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カルボン酸
エチルの主なエンド異性体（Ａ）は、ジエチルエーテル
／ヘキサンから結晶化され、１２８−１３０℃で融解し
た。 ０．８９ｇ　（０，００５モル）の、Ｎ−ブロモスクシ
ンイミドと０．Ｏｌｇのジベンゾイルペルオキシドは、
３０ｍＱの四塩化炭素中、エンド−３−（４−クロロフ
ェニル）−３ａ、４ａ、５，６．６ａ−ヘキサヒｔ’０
−４Ｈ−シクｔ７７’Ｃｌパ［ｆｌ　−１，２−ベンズ
イソキサゾール−５−カルボン酸エチル（異性体Ａ）溶
液にくわえられた。１．５時間の加熱還流後、溶液は冷
却され、分離したスクシンイミドはろ別された。粗生成
物は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：ｌ）を
用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより
精製され、エタノールから結晶化され、０．５１ｇの、
融点１１８−１１９℃のエンド−３−（４−クロロフェ
ニル）　−３ａ、４ａ、５．６．６ａ−へキサヒドロ−
３ａ−ブロモ−４Ｈ−シクロプロパ［ｆｌ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−５−カルボン酸エチルを得た。 実施例２５ １ｇ＋７）エキソ−３−（４−１０ロフエニル）−３ａ
、４ａ、５．５ａ、６．６ａ−へキサヒドロ−３ａ−ブ
ロモ−４Ｈ−シクロプロパ［ｆｌ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−５−カルボン酸エチルが、２０ｍＱのメタ
ノールに溶解され、水２ｍＱ中、１ｇの水酸化カリウム
と、２０°Ｃで１６時間、処理された。 実施例５と同様の操作の後、０．６ｇの、融点２４５−
２４６℃の、エキソ−３−（４−クロロフェニル）　−
４ａ、５．５ａ、６−チトラヒドｏ−４）（−シクロプ
ロパ［ｆｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−５−カル
ボン酸が得られた（メタノールより）。 原料は、実施例２４と同様にして、３０ｍ１２の四塩化
炭素中、１．５９ｇのエキソ−３−（４−クロロフェニ
ル）　−３ａ、４ａ、５．５ａ、６．６ａ−へキサヒド
ロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｆｌ−１，２−ベンズイソキ
サゾール−５−カルボン酸エチル（実施例２４を見よ）
の、０．８９ｇの、Ｎ−ブロモスクシンイミドによる臭
素化により合成された。 １．６ｇの、エキソ−３−（４−クロロフェニル）−３
ａ、４ａ、５．５ａ、６．６ａ−へキサヒドロ−３ａ−
ブロモー４Ｈ−シクロプロパ［ｆｌ−１，２−ベンダイ
ンキサゾール−５−カルボン酸エチルが得られ　ｔこ　
。 実施例２６ ３００ｍｆ２のトルエン中、３．１２ｇ（０，０２モル
）の３−オキソシクロヘキサンカルボキシレート、１．
９１ｇ（０，０２２モル）のモルフォリン、そして０．
０１ｇのパラトルエンスルホン酸の溶液よ、シーンスタ
ークフラスコ中、６時間還流下、加熱された。溶液はＯ
ｏＣに冷却され、５ｍｆｆのトルエン中、２．０２ｇ（
０，０２モル）のトリエチルアミン、次いで３０ｍ１２
のトルエン中、３．８３ｇ（０，０２モル）のパラクロ
ロ塩化ベンゾイルが、０゜５時間かけて加えられた。混
合物は２０°Ｃで３時間撹拌され、６０°Ｃで３時間熱
せられた。溶液は冷却され、ろ過された。ろ液は蒸発さ
れ、ゴム状の、２−（４−クロロベンゾイル）−１−モ
ル７オリノー４−シクロヘキセンカルボン酸エチルが得
られ、ｌｏｍ（ｌのエタノールと５ｍαのピリジン中に
溶解され、１．４ｇ（０−０２モル）のヒドロキシアミ
ン塩酸塩で処理された。混合物は、次いで２時間還流下
、加熱された。溶剤が蒸発除去され、２Ｎ塩酸が残分に
加えられ、生成物はジエチルエーテルで抽出された。エ
ーテル様抽出液の蒸発により、Ｉｇの、融点１４１−１
４３°Ｃの３−（４−クロロフェニル）−４，５，６，
７−テトラヒドロー２．１−ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸メチルが得られた（酢酸エチル／ヘキサン
より）。 実施例２７ １ｇの、３−（４−クロロフェニル）−４，５゜６．７
−テトラヒドロ−２，１−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸メチルが、２ｍ１２の水と１５ｍＱのメタノ
ール中、０．５ｇの水酸化カルラムと、２０℃で処理さ
れた。 実施例５と同様の操作の後、酢酸からの結晶化の後、０
．４５ｇの、融点２２１−２２４°Ｃの、３−（４−ク
ロロフェニル’）−４，５，６，７−テトラヒドロ−２
，１−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られ
た。 実施例２８ 実施例２６と同様に、１５０ｍ１２のトルエン中、７．
２８ｇ（０，０４モル）のエキソ−ビシクロ［４：　ｌ
　：　０］へブタン−７−カルボン酸エチル、３゜８４
ｇ（０，０４４モル）のモルフォリン、そして０．０１
ｇのパラトルエンスルホン酸から、対応するエナミンが
得られた。 それは、４．１ｇ（０，０４モル）のトリエチルアミン
で処理され、次いで、７．５ｇのパラクロロ塩化ベンゾ
イルが、滴下され、その後６０℃で６時間加熱された。 生成したエキソ−３−（４−クロロベンゾイル）−２−
モル７オノリビシクロ［４，１，０］　−ヘプト−２−
エン−７−カルボン酸エチルは、２０ｍＱのエタノール
と１０ｍｄのピリジン中で、２．８ｇのヒドロキシルア
ミン塩酸塩と反応した。３時間還流下、加熱され、１８
ｇのシロップが得られ、それは、溶離にヘキサン／酢酸
エチル（４：ｌ）を用いたシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーにより、精製された。 ２．８ｇの、融点１０９−１１０°Ｃのエキソ−３−（
４−クロロフェニル）−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−２，１−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸エチルが得られた。 実施例２９ ２．８ｇの、エキソ−３−（４−クロロフェニル）−５
，５ａ、６．６ａ−テトラヒト０−４Ｈ−シクロプロパ
［ｇｌ−２，１−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチルが、３ｍＱの水と１００ｍ１２のメタノール中
、Ｌｇの水酸化カリウムと、４０°Ｃで８時間、処理さ
れた。実施例５と同様の操作の後、２．１ｇの、融点２
８２−２８５°Ｃの、エキソ−３−（４−クロロフェニ
ル）　−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロプロパ［ｇｌ−２，１−ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸が得られた（氷酢酸より）。 実施例３０ 実施例２６と同様に、８．５６ｇ（０，０４７モル）の
エンド−ビシクロ［４：１：Ｏ］へブタン−７−カルボ
ン酸エチル、４．５２ｇ（０，０５モル）のモルフォリ
ン、そして０．０１ｇのパラトルエンスルホン酸から、
対応するエナミンが得られ、それは、４．７５ｇ（０，
０４７モル）のトリエチルアミンの存在下、８．２３ｇ
（０，０４７モル）のパラクロロ塩化ベンゾイルと反応
した。生成した、エンド−３−（４−クロロベンゾイル
）−２−モルフォリノビシクロ［４，１，０］ヘプト−
２−エン−７−カルボン酸エチルは、精製せずに、２５
ｍＱのエタノールと１２．５ｍＱのピリジン中で、３゜
２７ｇ（０゜０４７モル）のヒドロキシルアミン塩酸塩
と処理され、３時間還流下、加熱された。溶離にヘキサ
ン／酢酸エチル（４：　ｌ）を用いたシリカゲル上のカ
ラムクロマトグラフィーにより、精製され、０゜６ｇの
、融点１１０℃の純粋なエンド−３−（４−クロロフェ
ニル）−５，５ａ、６．６８−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロプロパ［ｇｌ−２゜１−ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸エチルが得られた（ヘキサン／酢酸エチル
より）。 実施例３１ １２ｍ１２の濃硫酸中、０．３７ｇのエンド−３−（４
−クロロフェニル）　−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−２，１−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸エチルが、２〜３日間２０
°Ｃで放置された。この混合物は、水に加えられ、生成
物は、ジエチルエーテルと希炭酸ナトリウム溶液のと間
の分配で分けられた。アルカリ性水層は、２Ｎ塩酸で酸
性化され、生成した析出物はろ別され、真空中で乾燥さ
れた。 酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、０゜１５ｇ
の、融点１９６−１９９℃の、エンド−３−（４−クロ
ロフェニル）　−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−
４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−２，１−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸を得た。 実施例３２ ２ｇの乾燥珪藻土は、乾燥ベンゼン１５＋ｎＱと２ｇ（
９ミリモル）の五硫化燐中で撹拌され、０．４ｇ（１，
６ミリモル）の２．３．５．６−テトラクロロ−ｐ−ベ
ンゾキノンが加えられた。０．５ｇ（１，６２ミリモル
）の、４−　［（４−クロロフェニル）（アミノ）メチ
レン］−３−オキソシクロへブタンカルボン酸メチルが
加えれ、混合物は０．５時間加熱還流された。混合物は
ろ過され、ろ過ケーキは６つの熱酢酸エチル２ＱｍＱ部
分で洗浄された。−体にされた抽出液と洗浄液は蒸発さ
れ、残分から溶離に３０％ジエチルエーテル／ヘキサン
を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーとメチルシ
クロヘキサンからの再結晶の後、０．１８ｇの、融点１
０８−１０９℃の、３−（４−クロロフェニル’）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト

【ｄ
】　インキサシ−ルー７−カルボン酸メチルを得た。 原料は、以下の様に、合成された。 ０．２２ｇの、３−（４−クロロフェニル）−５゜６．
７．８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イ
ンキサシ−ルー７−カルボン酸メチルは、１２−のメタ
ノールに溶解され、０．１９ｇの湿潤ラネーニッケルが
加えれ、混合物は３．４気圧室温、３０時間、水素化分
解された。触媒はろ別され、ろ紙上で先ずエタノール、
次いでジクロロメタンで洗浄された。ろ液は蒸発され、
残分は、溶離に酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロ
マト替ラフイーにより精製された。０．１５５ｇの、融
点１５４−１５５℃の４−［（４−クロロフェニル）（
アミン）メチレン１−３−オキソシクロへブタンカルボ
ン酸メチルが得られた。 実施例３３ ０．１８ｇ（０，５６モル）の、３−（４−クロロフェ
ニル’）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シク
ロへブタ［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メチ
ルはｌｏ＋ｎＱのメタノールに溶解され、０．５ａ＋１
２の２５％水酸化ナトリウム水溶液が加えられた。混合
物は０．２５時間還流下加熱された。 混合物は蒸発され、残分は３０ｍＱの水に溶解され、希
塩酸で酸性化された。その混合物は３回２５＋ｎＱのジ
クロロメタンで抽出され、一体にされた抽出液は、硫酸
マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、アセトニトリル
から結晶化することにより、０．１１５ｇの、融点１８
４−１８５℃の３−（４−クロロフェニル）　−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　
イソキサゾール−７−カルボン酸が得られた。 実施例３４ （Ａ）　　０．０４ｇ（Ｉミリモル）の、鉱油中、水素
化ナトリウムの６０％分散液は、６ｍＱの乾燥１゜２−
ジメトキンエタンに、撹拌下、窒素雰囲気で加えられた
。４ｍＱの乾燥１．２−ジメトキシエタン中、０．１１
ｇ（１，２ミリモル）のフェノールが、０．２５時間か
けて滴下され、その溶液は室温で０．５時間撹拌された
。 （Ｂ）　　１．２−ジメトキシエタン４ｍ１２中、０．
３８５ｇ（１ミリモル）の、実施例９と同様に合成した
、シス／トランス混合物の４−ブロモ−３−（４−クロ
ロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−
シクロヘプト（ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸
メチルが、室温で撹拌され、段落（Ａ　）で合成された
ナトリウムフェノキシド溶液が、滴下された。混合物は
４時間撹拌された。 水が加えられ、混合物は一部蒸発され、混合物は３回ジ
クロロメタンで抽出された。一体にされたジクロロメタ
ン抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され
、残分は、溶離にジクロロメタンを用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーにより精製された。０．１６ｇの
、融点８５−８７°Ｃの、シス／トランス混合物の３−
（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４−フェノキシ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌ　イ
ンキサシ−ルー７−カルボン酸メチルが得られた。 実施例３５ ０．０８ｇ（０，２ミリモル）の、シスとトランスの混
合物の、３−（４−クロロフェニル）−５゜６．７．８
−テトラヒドロ−４−フェノキシ−４Ｈ−シクロヘプト
［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メチルは、室
温で５ｍＱのメタノールと０．５ｍＱの２５％水酸化ナ
トリウム水溶液と３時間撹拌された。水が加えられ、そ
の混合物は２回ジエチルエーテルで洗浄された。水層は
、希塩酸で酸性化され、３回ジクロロメタンで抽出され
た。一体にされた有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥
さし、蒸発され、トルエン／メチルシクロヘキサンから
の再結晶化の後、０．０３８ｇの融点１４５−１４６°
Ｃのシスとトランスの混合物の３−（４−クロロフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−フェノキシ
−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カ
ルボン酸が得られた。 上記シスとトランスの混合物の、アセトニトリルからの
２つの再結晶化により、融点１８２−１８３°Ｃのトラ
ンス−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４−フェノキシ−４Ｈ−シクロヘプｌ−
［ｄ］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られた。シ
ス異性体は母液から、高圧液体クロマトグラフィーを用
いて得られた。 実施例３６ １２−ジメトキシエタン２ｍＱ中、０．１３ｇ（０，３
４ミリモル）の、実施例９と同様に合成した、シス／ト
ランス混合物の４−ブロモ−３−（４，−クロロフェニ
ル’）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ
ヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メチル
が、０．０４６ｇ（０，７ミリモル）のナトリウムアジ
ドと室温で２４時間撹拌された。３０ｍ１２の水が加え
られ、混合物は３回ジクロロメタンで抽出された。一体
にされた抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸
発され、ヘキサンからの再結晶化の後、０．０７８ｇの
、融点７８−７９°Ｃの、トランス−４〜アジド−３−
（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４Ｈ−シクロへブタ［ｄｌ　イソキサゾール−７−
カルボン酸メチルが得られた。 実施例３７ ０．１５ｇ（０，４３ミリモル）の、トランス−４−ア
ジド−３−（４−クロロフェニル）−５゜６．７．８−
テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾ
ール−７−カルボン酸メチルは、７．５ｍＱのメタノー
ルと撹拌され、０．６ｍ１２の２５％水酸化ナトリウム
水溶液が加えられた。次いで、混合物は室温で２時間撹
拌された。水が加えられ、メタノールは蒸発途去され、
水相はジエチルエーテルで洗浄され、希塩酸で酸性化さ
れ、２回ジクロロメタンで抽出された。一体にされたジ
クロロメタン抽出液は硫酸マグネシウム上で乾燥され、
蒸発され、酢酸エチル／ヘキサン、次いでエタノールか
らの再結晶化の後、０．０２５ｇの、融点１５７−１５
９°Ｃのシス／トランス混合物の、４−アジド−３−（
４−クロロフェニル）−５，６，７゜８−テトラヒドロ
−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カ
ルボン酸が得られた。 実施例３８ ２０Ｏｎ＋１２の２Ｎ塩酸中、４．７ｇ（１２ミリモル
）の、３−（４−クロロフェニル）−６−ニチルー３ａ
、４．５．６．７．７ａ−へキサヒドロ−アミ−ピロリ
ジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
メチルは、還流下、６時間、加熱された。 混合物は、ジエチルエーテルで抽出され、抽出液は硫酸
マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。 メチルシクロヘキサンからの再結晶化の後、１゜５８ｇ
の、融点１０１−１０２．５°Ｃの、３−（４−クロロ
フェニル）−６−エチル−４，５，６，フーチトラヒド
ロー１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メ
チルが得られた。 原料は以下の様に合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン１００ｍｆｆ中、９．８３ｇ（
０゜０５３モル）の１−エチル−３−オキソシクロ）キ
サンカルボン酸メチル、７．６ｇ（０，１０６モル）の
どロリジンと０．０１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶
液は、シーンスターク・フラスコ中、１６時間、還流下
加熱された。溶剤は、蒸発で除去され、１３ｇのエナミ
ンが得られ、２００ｍ１２のジエチルエーテルに溶解さ
れた。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル７５＋ｎＱ中、８．９
ｇ（０，０８８モル）のトリエチルアミンを、３５０１
ＩＩＱの乾燥ジエチルエーテル中、１５．２ｇ（０゜０
８モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル　
Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、−２０℃で０
．５時間かけて加えた。１時間後、析出したトリエチル
アミン塩酸塩は日別され、２０ｍ（＋の乾燥ジエチルエ
ーテルで洗浄され、それは後に四肢と合わされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成された溶液は、段落（Ｂ）
で合成された混合物に、０．５時間以上かけて混合され
、混合物は、１６時間、２０℃で撹拌されｔ；。混合物
はろ過され、２４．３ｇの、３−（４−クロロフェニル
）−６−ニチルー３ａ、４゜５．６．７．７ａ−へキサ
ヒドロ−アミ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチル、！：、３−　（４−クロ
ロフェニル）−４−エチル−３ａ、４．５．６．７．７
ａ−ヘキサヒドロ−アミ−ピロリジノ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−４−カルボン酸メチルの混合物が得ら
れ、それ」よ精製され、溶離にヘキサン／酢酸エチル（
１：　ｌ）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーにより、分割された。まず、３−（４−クロロフ
ェニル）−６−ニチルー３ａ、４．５．６．７．７ａ−
ヘキサヒドロ−アミ−ピロリジノ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸メチル力（分離され、次い
で、３−（４−クロロフエニＪし）−４−エチル−３ａ
、４．５．６．７．７ａ−ヘキサヒドロ−アミ−ピロリ
ジノ−１，２−ベンズイソキサゾール−４−カルボン酸
メチルが分離された。 実施例３９ １．５ｇ（４，７ミリモル）の、３−（４−クロロフェ
ニル）−６−ニチルー４．５．６．７−テトラヒドロ−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
は、５．２５ｍＱの２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、５．２
５ｍｆｆの水と５０ｍＱのメタノールの溶液と、３０時
間還流下、加熱された。メタノールは蒸発除去された。 ２Ｎ塩酸による酸性化、次いで、酢酸エチルによる抽出
により、ヘキサン／酢酸エチルからの結晶化の後、１．
０２ｇの、融点２２３−２２６℃の、３−（４−クロロ
フェニル）−６−エチル−４，５，６，フーチトラヒド
ロー１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が
得られｔ；。 実施例４０ メタノール１５ｍ１２中、０．４４ｇのシスとトランス
の混合物の４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）　
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸メチル溶液に、２０℃で撹
拌下、２ｍ（ｌの水中、０．０９ｇの水酸化ナトリウム
が加えられた。３時間後、メタノールは蒸発除去され、
水が加えられ、その混合物は、ジエチルエーテルで抽出
された。水層は、２Ｎ硫酸で酸性化され、そこに析出物
が形成された。 この析出物は集められ、エタノールから結晶化され、１
００ｍｇの、融点１９０−１９１　℃の、３−（４−ク
ロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４−
メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸（シス／トランス　比２；ｌ）が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （ａ）　　１．９５ｇ　（０，１１モル）のＮ−ブロモ
スクシンイミドは、四塩化炭素１００ｍｆｆ中、２゜９
１ｇ（０，０１１モル）の、３−（４−クロロフェニル
）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチルと０．０１ｇの過
酸化ジベンゾイルの溶液に加えられた。混合物は３時間
加熱還流され、ろ過された。 ろ液は濃縮され、残分け、酢酸エチル／ヘキサンから結
晶化され、１．５４ｇの融点１２１−１２４℃のシスと
トランスの混合物の、４−ブロモ−３−（４−クロロフ
ェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルが得られた
。 実施例４１ １．１ｇ（０，００３モル）の、シス−とトラン７、−
（７）４−ブロモ−３−（４−クロロフェニル）−４，
５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチルが、ｌＱｍｆｆの熱メタノ
ールに溶解され、２０ｍｆｆのメタノール中０．１ｇの
ナトリウム溶液に加えられた。混合物は４０℃で２時間
保たれ、次いで、メタノールは蒸発除去された。得られ
たシロップは、溶離にヘキサン／酢酸エチル（４：　１
）を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製された。 主生成物として、０．３２ｇの、トランス−３−（４−
クロロフェニル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−４
−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸メチルが得られた。 実施例４２ ０．３２ｇ（０，００１モル）の、トランス−３−（４
−クロロフェニル”）−４，５，６，７−テトラヒドロ
−４−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸メチルは、ｌＯｍＱのメタノール、１０ｍ１
ｌの水と０．４ｇの水酸化ナトリウムの溶液中、２０°
Ｃで１６時間撹拌された。メタノールは、蒸発除去され
、過剰の水が加えられた。 溶液は２Ｎ塩醜で酸性化され、生成した析出物は酢酸エ
チルで抽出された。溶液は塩化ナトリウム溶液で洗浄さ
れ、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。生成
した固体の、酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により
、０．１ｇの、融点１９３−１９５℃の、トランス−３
−（４−クロロフェニル”）−４，５，６，７−テトラ
ヒドロ−４−メトキシ−１，２−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸が得られた。 実施例４３ ５０ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中、３．４６ｇ（０
，０１２５モル）のラセミ体の３−（４−クロロフェニ
ル）　−４，５，６，７−テトラヒドロー１．２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が、ｌＱｍ１２の２
．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を、２５ｍＱ
のテトラヒドロフラン中、２゜５３ｇ（０，０２５モル
）のジイソプロピルアミンに、−７０°Ｃで加えて合成
した、リチウムジイソプロピルアミド溶液に、−７０°
Ｃで徐々に加えられた。１５分後、２ｇ（０，０１４モ
ル）のヨウ化メチルが加えられ、混合物は１．５時間か
けて、２０℃にされた。その混合物は水に加えられ、２
Ｎ塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで抽出された。 酢酸からの結晶化を繰り返して、生成したシスとトラン
スの混合物の３−（４−クロロフェニル）−４，５，６
，７−テトラヒドロー７−メチルー１．２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸が分離された。シス−３−
（４−１０ロフエニル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロー７−メチルー１．２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸が先に分離され、その融点２３８−２４１°
Ｃで、０．７８ｇが得られた。 母液から、０．７９ｇの融点１８３−１８６℃の、トラ
ンス−３−（４−クロロフェニル）−４，５゜６．７−
テトラヒドロー７−メチルー１．２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸が得られた。 実施例４４ ３．５ｇの３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４゜５
．６．７．８．９．９ａ−オクタヒドロ−９ａ−ピロリ
ジノ−シクロオクト［ｄｌ　イソキサゾール−８−カル
ボン酸メチルが、１０％メタノール性塩酸の混合物と、
還流下、５時間加熱された。混合物は半分の容積まで濃
縮され、２−５５ｇの、融点６５−６９℃の、３−（４
−クロロフェニル）−４゜５．６．７．８．９−へキサ
ヒドロ−シクロオクト［ｄｌ　イソキサゾール−８−カ
ルボン酸メチルが得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　トルエン３０ｍ１２中、３．６８ｇ（０，０２
モル）の３−オキソソクロオクタンカルボン酸メチル、
１．５６ｇ（０，０２２モル）のピロリジンと０．００
５ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、３時間、シー
ンスターク・フラスコ中で還流下加熱された。溶剤は、
蒸発除去され、エナミンが生成し、それは６０＋ｎＱの
ジエチルエーテルに溶解された。 ＣＢ）　　乾燥ジエチルエーテル５０ａｆｆ中、２．２
２ｇ（０，０２２モル）のトリエチルアミンを、１００
ｍＱの乾燥ジエチルエーテル中、４．１８ｇ（０゜０２
２モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル−
Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、５°Ｃで０゜
５時間以上かけて、加えた。１時間後、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩は、０別され、２０ｍ１２の乾燥ジエ
チルエーテルで、洗浄され、それは後に０液と合わされ
た。 （Ｃ）　　段落（Ａ）と（Ｂ）で合成された溶液は、０
℃に冷却され、混合され、Ｏ−５℃に２時間、次いで、
２０℃で１６時間保たれた。２゜１ｇの融点１４６−１
４７℃の３−（４−クロロフェニル）−３ａ、４．５．
６．７．８．９ａ−オクタヒドロ−９ａ−ピロリジノ−
シクロオクト［ｄｌ　イソキサゾール−８−カルボン酸
メチルが、反応混合物から結晶状に析出し、そしてろ過
された。抽出液の半分の容積までの濃縮は、さらに１．
５ｇの、融点１４４１４５℃の同物質を与えた。 実施例４５ ２．４ｇ（０，０３９モル）の３−（４−クロロフェニ
ル）−４，５，６，７，８，９−へキヒドロシクロオク
ト［ｄｌ　インキサシ−ルー８−カルボン酸メチルが、
メタノールｌ〇−中、水２−と０゜５ｇの水酸化カリウ
ムと、１８時間撹拌された。 蒸発によりメタノールが除去され、残分のガムは、水に
溶解された。数滴の濃塩酸で酸性化され、白色粒状析出
物が生じ、それほろ別された。水で洗浄後、乾燥された
。氷酢酸からの結晶化の後、１゜９ｇの、要点２１５℃
の、３−（４−クロロフェニル’）−４，５，６，７，
８，９−ヘキサヒドロオクト［ｄｌ　イソキサゾール−
８−カルボン酸を得た。 実施例４６ ２０ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン中、０．８６５ｇ
（０，００３１モル）の、３−（４−クロロフェニル）
−４，５，６，７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン ６５１１１１２の２．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘ
キサン溶液を、２０ｍ１２の乾燥テトラヒドロフラン中
、０。 ６６ｇ（０．００６５モル）のジイソプロピルアミンに
、−７０℃で、加えて合成した、リチウムジイソプロピ
ルアミド溶液に、−７０℃で徐々に加えられた。０．２
５時間後、濃赤色の溶液となった。５ｍｌｌの乾燥テト
ラヒドロフラン中、０．５３ｇ（０．００３１モル）の
ヨウ化メチルが加えられ、混合物は撹拌されながら１時
間かけて、−６５°Ｃから一３０℃にされ、さらに１時
間かけて、５℃まで温度を上げた。生成黄色溶液は、過
剰の水に注がれ、２Ｎ塩酸で酸性化された。ジエチルエ
ーテルで４回抽出され、まとめられたエーテル抽出液は
、塩化ナリトウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上
で乾燥された。蒸発により黄色固体かえられ、氷酢酸か
らの結晶化の後、それから０。 ５３ｇの融点１８０−１８２℃のトランス−３−（４−
クロロフェニル）−４．５．６．７−テトラヒドロー７
ーイソプロビルー１．２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸が得られた。 実施例４７ ３０ｍＱの乾燥テトラヒドロフラン中、１．７３ｇ（０
．００６２５モル）の３−（４−クロロ７エ二ル）−４
．５．６．７−テトラヒドロ−１．２ーベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸が、５．２５ｎｏ２の２．５Ｍ
　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を、２０ｍ４の
乾燥テトラヒドロフラン中、１゜３２ｇ（０，０１３モ
ル）のジイソプロピルアミンに一７０℃に加えて合成し
た、リチウムジイソプロピルアミド溶液に一７０°Ｃで
徐々に加えられた。 ０．２５時間後、濃赤色の溶液となった。５ｍ１２の乾
燥テトラヒドロフラン中、１．０５ｇ（０，００６７モ
ル）のヨウ化エチルが加えられ、温度が、１．２５時間
かけて、−２０°Ｃに上げられた。生成薄茶色溶液は過
剰の水に注がれ、２Ｎ塩酸で酸性化された。ジエチルエ
ーテルで４回抽出され、まとめられたエーテル抽出液は
、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上
で乾燥され、蒸発された。残分は、氷酢酸から２回結晶
化され、０．３６ｇの融点１６２−１６３°Ｃのトラン
ス−３−（４−クロロフェニル）−７−ニチルー４．５
，６゜７−テトラヒドロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸が得られた。 実施例４８ ５ｍ７＋の濃硫酸、５ｍ４の氷酢酸と５ｍ＜＋の水中に
、５ｇ（０，０１２モル）の３−（３，４−ジクロロフ
ェニル）−３ａ、５．６，７．８ａ−へキサヒドロ−８
ａ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサ
ゾール−７−カルボン酸メチルが溶解され、１．５時間
１２０℃に加熱された。混合物は、冷却され、その時生
成した結晶は、ろ過され、まず氷酢酸で、次いで水で洗
浄された。真空中で乾燥され、メタノールからの結晶化
により、０．７ｇの、融点１８３−１８５°Ｃの、３−
（３，４−ジクロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ル
ー７−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン１００ｍ（２中に、８．５ｇ（
０゜０５モル）の３−オキソシクロヘキサンカルボン酸
メチルが溶解され、３．９ｇ（０，０５５モル）のピロ
リジンが加えられ、さらにＯ，Ｏｌｇのｐ−トルエンス
ルホン酸が加えられた。混合物は、シーン−スターク・
フラスコ中、５時間、水が回収されなくなるまで加硫加
熱された。トルエンは、蒸発除去され、生成したエナミ
ンは、５０ｍ＋２の乾燥ジエチルエーテルに溶解された
。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテルｌｏｏｍ（２中に、５
゜５５ｇ（０，５５モル）のトリエチルアミンが溶解さ
れ、０℃に冷却された。１００ｍ１２の乾燥ジエチルエ
ーテル中、１０．４５ｇ（０，０５５モル）の３．４−
ジクロロベンゼンカルボジイミドイルＮ−ヒドロキシク
ロリド溶液が、撹拌しながら、０．５時間かけて徐々に
加えられ、さらに０．５時間撹拌を続けた。析出したト
リエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、５０ｍＱのジエチ
ルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体にさ
れた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は、撹拌
しつつＯ−５℃で混合され、そして２０℃、１８時間撹
拌された。混合物はろ過され、ろ液は３００＋＋＋＋２
の２Ｎ塩酸で抽出された。酸性水層は、炭酸ナトリウム
水溶液によりアルカリ性にされ、次いで毎回１００ｍ１
２のジエチルエーテルで３回抽出された。集められたエ
ーテル様抽出液は、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫
酸マグネシウム上が乾燥され、蒸発され、１３．７ｇの
、３−（３゜４−ジクロロフェニル）　−３ａ、５．１
３．７．８．８ａ　−ヘキサヒドロ−８ａ−ピロリジノ
−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カ
ルボン酸メチルが得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱｓ　：　７．７５−８．２ｍ（３
Ｈ）、４．１ｓ（３Ｈ）、３．９−３．４ｍ（ＩＨ）、
３−３．４２ｍ（６Ｈ）、２．９５−１．８５ｍ（ＩＩ
Ｈ）。 実施例４９ ３０ｍＱの乾燥トルエン中、３□４ｇ（０，０２モル）
の３−オキソシクロへブタンカルボン酸メチル、１．９
１ｇ（０，０２２モル）のモル７オリン、そして０．０
０５ｇのパラトルエンスルホン酸は、シーンスターク・
フラスコ中、６時間還流下、水が回収されなくなるまで
加熱された。２．０２ｇ（０，０２モル）のトリエチル
アミン、次いで２０ｍ＋２のトルエン中、３．８３ｇ（
０，０２モル）のパラクロロ塩化ベンゾイルが、２０℃
で１０分かけて加えられた。混合物は、ａｏｏｃで６時
間熱せられた。ここで、冷却された溶液から析出したト
リエチルアミン塩酸塩はろ過により除去され、トルエン
で洗浄された。集められたトルエン溶液は蒸発され、１
０ｍＱのエタノールと５ｍ１２のピリジン中に溶解され
た１、４ｇ（０，０２モル）のヒドロキシルアミン塩酸
塩が得られた。混合物は２時間還流下、加熱された。溶
剤が蒸発除去され、過剰の２Ｎ塩酸が加えられた。混合
物はジエチルエーテルで２回抽出され、集められた抽出
液は、２Ｎ炭酸ナトリウムで洗浄され、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥された。蒸発後、生成シロップは、溶離にヘ
キサン／酢酸エチル（２：Ｌ）を用いｔ；シリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製された。 １．２ｇの、融点９４−９５６０の３−（４−クロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シク
ロヘプト［Ｃ］　イソキサゾール−７−カルボン酸メチ
ルが得られた。 実施例５０ 水３ｍＱとメタノール１５ｍｆｆと０．５ｇの水酸化カ
リウム中、１２ｇの３−（４−クロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｃｌ
　イソキサゾール−７−カルボン酸メチルの懸濁液は、
１６時間撹拌され、生成した黄色溶液は、蒸発され、残
分は、水に溶解された。２Ｎ塩酸で酸性化され、白色結
晶析出物が得られ、それはろ別され、乾燥された。メタ
ノールからの結晶化の後、Ｉｇの、融点２３１−２３３
°Ｃの、３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８
−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［Ｃ］　イソキサ
ゾール−７−カルボン酸を得た。 実施例５１ ５．７ｇ（０，０１７７モル）の３−（４−クロロフェ
ニル）　−３ａ、４．５．６．７．８．９．９ａ−オク
タヒドロ［ｄ］イソキサゾール−６−カルボン酸メチル
と、３−（４−クロロフェニル）　−３ａ。 ４．５．６．７．８．９．９ａ−オクタヒドロ［ｄコイ
ツキサシ−ルー７−カルボン酸メチルの混合物が、９７
ｍＱの氷酢酸に、溶解された。１ｍ（ｌの濃硫酸、次い
で３．５４ｇ（０，０３５４モル）の三酸化クロムが加
えられ、混合物は、１．２５時間９０℃で撹拌された。 酢酸は蒸発除去され、残分は水とＩＮ炭酸ナトリウムで
混合物がアルカリ性になるまで注意深く処理された。混
合物は、次いで、４回ジエチルエーテルで抽出され、一
体にされた抽出液は、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、
硫酸マグネシウム上で乾燥された。蒸発後、シロップの
形状で、４ｇの３−（４−クロロフェニル）−４゜５．
６．７．８．９−ヘキサヒドロシクロオクト　［ｄｌイ
ソキサシーＪレーア−カルボン酸メチルと、３−（４−
クロロフェニル’）−４，５，６，７，８，９−ヘキサ
ヒドロシクロオクト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カル
ボン酸メチルの混合物が得られた。 ＭＳ　：ｍ／ｅ　　３２０（Ｍ十Ｈ）”。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　ジエチルエーテル１００ｄ中、６．７ｇＣ０
，０６６３モル）のトリエチルアミンが、０℃で、１５
０ｍ（２の乾燥ジエチルエーテル中、１２．５４ｇ（０
，０６６モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミド
イル−Ｎ−ヒドロキシクロリドの撹拌溶液に、０．５時
間かけてゆっくり加えられ、さらに１時間撹拌を続けた
。析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、７５
ｍ（２のジエチルエーテルで洗浄され、それは抽出液と
一体にされた。 生成した溶液は、半分の容積になるまで濃縮された。 （Ｂ）　　段落（Ａ）で得られた溶液は、０−５°Ｃの
冷却され、乾燥ジエチルエーテル５０ｍ１２中、１０ｇ
（０，６モル）のシクロオクト−４−エン−カルボン酸
メチルの溶液に、撹拌下、加えられた。 混合物は、−２℃で４８時間撹拌された。生成した析出
物はろ別され、抽出液は蒸発された。生成したシロップ
の、溶離にヘキサン／酢酸エチル（４：ｌ　　ｌ：１）
を用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによ
る精製により、８ｇの３−（４−クロロフェニル）　−
３ａ、４．５．６．７．８　。 ９．９ａ−オクタヒドロ［ｄｌ　イソキサゾール−６−
カルボン酸メチルと、３−（４−クロロフェニル）−３
ａ、４．５．６．７．８．９．９ａ−オクタヒドロ［ｄ
］コイツキサシルー７−カルボン酸メチルの混合物が得
られた。 実施例５２ ３ｇ（０，００９４モル）の３−（４−クロロフエニル
）−４，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロシクロオク
ト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン酸メチルと、
３−（４−クロロフェニル）−４゜５．６．７．８．９
−へキサヒドロシクロオクト　［ｄｌインキサシ−ルー
７−カルボン酸メチルの混合物が、メタノール７５ｍＱ
に溶解された。水７＋ｎＱと１゜５ｇの水酸化カリウム
中が、加えられ、混合物は２０°Ｃで１８時間撹拌され
た。メタノールは、蒸発除去され、過剰の水が加えられ
た。混合物は酢酸エチルで２回抽出され、水相は、２Ｎ
塩酸で酸性化された。酸性水層は、３回酢酸エチルで抽
出され、集められた酢酸エチル抽出液は、塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥された。 蒸発の後、数回の残分の酢酸エチル／ヘキサンからの結
晶化により、０．７８ｇの、融点１４７−１５０°Ｃの
、３−（４−クロロフェニル）−４，５，６，７，８，
９−へキサヒドロシクロオクト［ｄｌ　イソキサゾール
−７−カルボン酸を得た。 実施例５３ １ｇ（０，００３モル）の３ａ、５．６．７．８．８ａ
　−ヘキサヒドロ−３−（４−イソプロピルフェニル）
４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー６−カル
ボン酸メチル（ジアステレオ異性体　Ｂ）が、数適の濃
硫酸を含む３０ｍ１２の氷酢酸に、溶解された。混合物
は撹拌され、４５°Ｃで熱せられ、そこに０゜７９ｇ（
０，００７５モル）の三酸化クロムが加えられ、１０分
間加熱は続けられた。酢酸は、蒸発除去され、混合物は
、２Ｎ炭酸すｈ　ＩＪウム溶液でアルカリ性にされ、酢
酸エチルで抽出された。 酢酸エチル抽出液の蒸発と、残分の溶離にヘキサン／酢
酸エチル（２：　１）を用いたシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーによる精製により、０．４０８ｇの、
５．６．７．８−テトラヒドロ−３−（４−イソプロピ
ルフェニル）　−４Ｈ−シクロヘプトＣｄ］　イソキサ
ゾール−６−カルボン酸メチルが得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱｓ　：　７．４７（ｍ、２Ｈ）、
７．３（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｂ）、３．２（
ｍ、　ＩＨ）、３．０２−２．６８（ｍ、４Ｈ）、２．
５５（ｍ、ＩＨ）、２．３−２．１（ｍ、２Ｈ）、２．
０１−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．２５（ｄ　、　６Ｈ
）。 原料は、以下の様に、合成された。 乾燥ジエチルエーテル１００ｍ１２中、４．０４ｇ（０
，０４モル）のトリエチルアミンが、５°０で撹拌下、
１００ｍＱの乾燥ジエチルエーテル中、７．８８ｇ（０
，０４モル）の４−インプロピルベンゼンカルボキシイ
ミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロリドの溶液に、０．５時
間かけて徐々に加えられ、さらに１時間撹拌を続けた。 析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、ジエチ
ルエーテルで洗浄された。一体にされたジエチルエーテ
ル溶液は、２００ｍ（２以下の容積になるまで濃縮され
、乾燥ジエチルエーテル５０ｍ＋２中、１２．３２ｇ　
（０−０８モル）のシクロヘプト−４−エンカルボン酸
メチルの溶液で、５°Ｃで地理された。混合物は、５℃
で２０時間撹拌された。１００ｍｆｆのヘキサンが加え
られ、混合物は、５°Ｃに保たれ、白色結晶の、３ａ、
５．６．７．８．８ａ−へキサヒドロ−３−（４−イソ
プロピルフェニル）−４）Ｉ−シクロヘプト［ｄｌ　イ
ソキサゾール−６−カルボン酸メチル（ジアステレオ異
性体　Ａ）が得られた。母液の濃縮により、３ａ、５．
６．７．８．８ａ−ヘキサヒドロ−３−（４−イソプロ
ピルフェニル）４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチル（ジアステレオ異性体　Ｂ
）が得られた。 実施例５４ ０．２８６ｇ（０，０００９１モル）の５．６．７　。 ８−テトラヒドロ−３−（４−イソプロピルフェニル’
）−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−
カルボン酸メチルが、メタノール１５ｍ（２に溶解され
、水２ｍ１２と０．１５ｇ（０，００２７モル）の水酸
化カリウムが加えられ、混合物は２０℃で６８時間撹拌
された。メタノールは蒸発除去され、水が加えられた。 混合物はジエチルエーテルで１回抽出され、水相は２Ｎ
塩酸で酸性化され、酢酸エチルで抽出された。抽出液は
塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で
乾燥された。蒸発で残分が得られ、メチルシクロヘキサ
ンからの結晶化により、２００ｍｇの、融点１０９−１
１１　’Ｏの５．６．７．８−テトラヒドロ−３−（４
−イソプロピルフェニル）−４Ｈ−シクロヘブト［ｄ］
インキサシ−ルー６−カルボン酸が得られた。 実施例５５ ２０ｍ１２の乾燥テトラヒドロ７ラン中、３．０６ｇ（
０，０１モル）の３−（４−クロロフェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　
イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、６ｍｇの２
．５Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を、４０−の
乾燥テトラヒドロフラン中、１．５ｇ（０，０１０１５
モル）のジインプロピルアミン溶液に一７０℃で０．２
５時間かけて加えて合成した、リチウムジイソプロピル
アミド溶液に一７０°Ｃで加えられた。０．５時間の撹
拌の後、５ｍ１２ノテトラヒトロ７ラン中、２．１３ｇ
（０，０１５モル）のヨウ化メチルが加えられ、混合物
は０．５時間かけて１０℃に暖められた。混合物は、氷
／水に加えられ、ジエチルエーテルで３回抽出され、抽
出液は塩化ナトリウム溶液で洗浄され、４．４ｇの粗生
成物が得られ、それは溶離にヘキサン／ジエチルエーテ
ルを用いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
より精製され、１．５８ｇの３−（４−クロロフェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ
−シクロヘプト［ｄ］インキサシ−ルー６−カルボン 得られた。 実施例５６ １ｇ（３．１２ミリモル）の３−（４−クロロフェニル
）−５．６．７．８−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ
−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン
酸メチルが、メタノール６０ｍＱに溶解され、水ｄｒｎ
Ｑ中、０．８ｇの水酸化カリウムが、加えられた。混合
物は２０℃で４８時間撹拌され、次いで、５０℃で６時
間撹拌された。メタノールは、蒸発除去され、水が加え
られ、混合物は、２Ｎ塩酸で酸性化された。混合物は、
３回ジエチルエーテルで抽出され、抽出液は、塩化ナリ
トウム溶液で洗浄され、硫酸マグネシウム上で乾燥され
た。蒸発と、残分の酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化
により、０．５９４ｇの、融点１６３℃の、３−（４−
クロロフェニル）−５．６，７．８−テトラヒドロ−６
−メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール
−６−カルボン酸を得た。 実施例５７ １０ｍ１２の濃硫酸、１０ＩＩＩｆｆの氷酢酸とｌｏＩ
ＩＩ＋２の水中に、３．３８ｇの、３−（４−トリフル
オロメチルフェニル）　−３ａ，５　、６　、７　、８
　、８ａ−へキサヒドロ−８ａ−ピロリジノ−４Ｈ−シ
クロヘプト　［ｄ］インキサシ−ルー７−カルボン酸メ
チルが溶解され、２時間１２０℃に加熱された。混合物
は、冷却され、水で希釈され、毎回１００−のメチレン
クロリドで３回抽出された。抽出液は、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、蒸発され、残分はメタノールから結晶
化され、０．３２ｇの、融点２２２−２２５℃の、３−
（４−）リフルオロメチルフェニル）−５．６，７．８
−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］イソキサゾ
ール−７−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン５０ｎ＋１２中、６．１　２ｇ
（０。 ０３６モル）の３−オキソシクロへブタンカルボン酸メ
チルは、３．３ｍ１２（０．０４モル）のどロリジンお
よび０．０１ｇのｐ−トルエンスルホン酸で処理された
。混合物は、シーンスターク・フラスコ中、２時間、還
流加熱され、トルエンは、蒸発除去され、生成したエナ
ミンは、５０ｍｆｆのジエチルエーテルに溶解された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル５０ｍ１２中、４．０
４ｇ（０．０４モル）のトリエチルアミンは、０℃、０
、５時間で、１００ｍ１２の乾燥ジエチルエーテル中、
８．９４ｇ（０．０　４モル）の４−トリフルオロメチ
ルベンゼンカルボキシイミドイル−Ｎ−ヒドロキシクロ
リド溶液に、徐々に加えられた。混合物は０−５℃で２
時間撹拌された。析出したトリエチルアミン塩酸塩は、
ろ別され、乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後
に、抽出液と一体にされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）と（Ｂ）で合成した溶液は混合さ
れ、１８時間、２０°Ｃに保たれた。混合物は、２Ｎ塩
酸で抽出され、一体にされた水溶液は、２Ｎ炭酸ナトリ
ウム溶液によりアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで
再抽出された。抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れ、蒸発され、３．３８ｇの黄色ガム状の、３−（４１
リフルオロメチルフユニル）　−３ａ、５．６．７．８
．８ａ−ヘキサヒドロ−８ａ−ピロリジノ−４Ｈ−シク
ロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー７−カルボン酸メチ
ルが得られた。 Ｍ　Ｓ　：　ｍ／　ｅ　４１０（Ｍ）”実施例５８ ６ｍ１２の濃硫酸、６ｎｏ２の氷酢酸と６ｍ（１の水中
に、２．３２ｇ　（０，００６モル）の３ａ、５．６．
７．８　。 ８ａ−へキヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−８
ａ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌ　イソキ
サゾール−７−カルボン酸メチルが溶解された。混合物
は、１００℃で１時間保持され、冷却され、２０ｍ１２
の水で希釈され、白色の析出物が生成し、それほろ別さ
れ、洗浄され、乾燥された。 酢酸エチルからの結晶化により、１．０４ｇの、融点１
９４−１９６℃の、５．６．７．８−テトラヒドロ−３
−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ
ｌ　インキサシ−ルー７−カルボン酸が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン５０ｍｆ２中、７．６５ｇ（０
゜０４５モル）の３−オキソシクロへブタンカルボン酸
メチル、４．１７ｍｇ（０，０５モル）のピロリジンお
よび０．０１ｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液は、シ
ーンスターク・フラスコ中、水が回収されなくなるまで
還流加熱された。溶剤は蒸発除去され、エナミンが生成
し、それは５０ｍｇのジエチルエーテルに溶解された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル５０ｍ０中、５．０５
ｇ（０，０５モル）のトリエチルアミンは、撹拌しなが
ら、Ｏ’０１０．２５時間で、５０ｍ＋２の乾燥ジエチ
ルエーテル中、９．２５ｇ（０，０５モル）の４−メト
キシベンゼンカルボキンイミドイル−Ｎ−ヒドロキシク
ロリド溶液に、加えられ、さらに１時間撹拌が続けられ
た。析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別され、乾
燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と
一体にされｌこ　。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成した溶液と（Ｂ）で合成し
た溶液は、共にＯｏＣに冷却され、混合され、１６時間
、２０°Ｃで撹拌された。混合物は、２Ｎ塩酸で３回抽
出され、一体にされた抽出液は、１回ジエチルエーテル
で洗浄された。酸性溶液は、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液
によりアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで３回抽出
された。抽出液は、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫
酸マグネシウム上で乾燥された。溶液の蒸発および残分
のメタノールからの結晶化により、３，４ｇの白色固体
の、３ａ．５　、６　、７　、８　、８ａ−へキサヒド
ロ−３−（４−メトキシフェニル）−８ａ−ピロリジノ
−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カ
ルボン酸メチルが得られた。 実施例５９ 三酸化クロム６、１　２ｇ（０．０　６　１　２モル）
は、酢酸１２８ｍ＋２中、６．９　９ｇ　（０．０　２
　３モル）の３ａ，５　、６　、７　、８　、８ａ−ヘ
キサヒドロ−３−（４−メキシフェニル）−４Ｈ−シク
ロヘプト［ｄ１イソキサゾール−６−カルボン酸メチル
溶液に加えられた。混合物は、撹拌下、０．７５時間、
９００Ｃに熱せられた。過剰酢酸は、蒸発除去され、混
合物は、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性になるま
で処理され、ジエチルエーテルで抽出された。抽出液は
硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、酢酸エチル
／ヘキサンからの結晶化の後、１、７ｇの、融点７８−
８１’Ｃ！の、５，６，７．８−テトラヒドロ−３−（
４−メトキシフェニル）−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　
イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 乾燥ジエチルエーテルｌＯＯｍＱ中、４．０４ｇ（０、
０４モル）のトリエチルアミンを、１００ｍ１２の乾燥
ジエチルエーテル中、８．０　２ｇ（０．０　４モル）
の４−メトキシベンゼンカルボキシイミドイル　Ｎ−ヒ
ドロキシクロリド溶液に、撹拌下、５℃で０．５時間か
けて加え、撹拌は０，５時間続けられ、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩は、０別され、乾燥ジエチルエーテル
で洗浄され、一体にされたエーテル様溶液は２００ｍｇ
に濃縮された。 １００ｍ１２のジエチルエーテル中、１２．３２ｇ（０
゜０８モル）のシクロヘプト−４−エンカルボン酸メチ
ルが冷却されながら加えられた。混合物は５℃に終夜保
たれ、１００ｍｇのヘキサンが加えられ、混合物は５℃
に２４時間放置された。白色結晶析出物の形状で、６．
９９ｇの、３ａ、５．６．７．８．８ａ−ヘキサヒドロ
−４−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−シクロヘプト
［ｄｌ　インキサシ−ルー６−カルボン酸メチルが得ら
れた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３：　７．５８−６．９４（４Ｈ
）、４．８５（ｍ、ｌＢ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．
８（＋ｕ、ＬＨ）、３．６５（ｄ、３Ｈ）、２．６−１
．５（ｍ、９Ｈ）。 実施例６０ １．７ｇ（０，００５６５モル）の５．６．７．８−テ
トラヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４Ｈ−シ
クロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン酸メ
チルが、メタノール２０ｍａに溶解され、水３ｎ＋Ｑ中
、１ｇの水酸化カリウム中が、加えられ、混合物は２０
℃で６６時間撹拌された。メタノールは、蒸発除去され
、過剰の水が加えられた。混合物は、希塩酸で酸性化さ
れ、生成した析出物はろ別され、水で洗浄され、乾燥さ
れた。酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、１−
１ｇの、融点１４７−１４８°Ｃの、５．６．７．８−
テトラヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−４ｔｔ
−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−６−カルボン
酸が、得られた。 実施例６１ ５ｍｆｆの乾燥テトラヒドロ７ラン中、０．４５ｇ（１
，４ミリモル）のシスとトランスの混合物の３−（４−
クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−８
−メチル−４Ｈ−゛シクロヘプト［ｄｌイソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが、０゜８ｍＱ（０，００２モ
ル）の２．５Ｍ　　ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液
を５ｍＩ２のテトラヒドロ７ラン中、０．２８ｇ　（０
，００２モル）のジイソプロピルアミンに一７８℃で０
．５時間かけて加えて合成した、リチウムジイソグロビ
ルアミド溶液に７８℃で加えられ、０．５時間撹拌され
た。０゜０９２ｍ１２（１−４８モル）のヨウ化メチル
が一７８°Ｃで加えられ、混合物は１２時間２０℃まで
の温度で撹拌された。次いで、混合物は飽和塩化アンモ
ニウム溶液で処理され、ジクロロメタンで抽出された。 抽出液は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され、
０．２５ｇの、シスとトランスの混合物の３−（４−ク
ロロフェニル）−５，８，７゜８−テトラヒドロ−６，
８−ジメチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソキサゾー
ル−６−カルボン酸メチルが得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ　ｓ　：　７　、４５（ｍ　、４
Ｈ）、３．７５（ｄ、３ｎ）、３．１３（ｙｎ、ｌ）］
）、２．５７（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｍ、２Ｈ）、１
．３−１．９（ｍ、８Ｈ）。 実施例６２ ６００ｍｇ（１，８ミリモル）のシスとトランスの混合
物の、３−（４−クロロフェニル）−５゜６．７．８−
テトラヒドロ−６，８−ジメチル−４Ｈ−シクロヘプト
［ｄ］インキサシ−ルー６−カルボン酸メチルが、メタ
ノール２０−に溶解された。水２ｍＱ中、０．５ｇの水
酸化カリウムが、加えられ、混合物は５０℃で７２時間
撹拌された。メタノールは、蒸発除去され、水が加えら
れＩ；。混合物はジエチルエーテルで１回抽出され、水
相は、２Ｎ塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで３回
抽出された。集められた抽出液は、硫酸マグネシウム上
で乾燥され、蒸発された。残分の、酢酸エチル／ヘキサ
ンからの結晶化により、１７０ｍｇの、融点１５２−１
５４℃の、シスとトランスの混合物の、３−（４−クロ
ロフェニル）　−５，６，７゜８−テトラヒドロ−６，
８−ジメチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾ
ール−６−カルボン酸が、得られた。 実施例６８ １０ｍｆｆの乾燥テトラヒドロフラン中、２．９ｇ（０
，０１モル）の、３−（４−クロロフェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　
イソキサゾール−６−カルボン酸が、ｌＯｍ＜２（０，
０２５モル）の２．５Ｍ　　Ｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液を、２０ｍＱのテトラヒドロ７ラン中、３．３
６ｍｆｆ（０，０２３モル）のジイソプロピルアミンに
一７０°Ｃで０．５時間かけて加えて合成した、リチウ
ムジイソプロピルアミド溶液に一７８°Ｃで加えられ、
１０分間撹拌された。 ０．６８４ｍｆｆ（０，０１１モル）のヨウ化メチルが
加えられ、混合物は、２０°Ｃまでの温度で６時間撹拌
された。混合物は、２Ｎ塩酸で酸性化され、ジエチルエ
ーテルで３回抽出された。抽出液は、硫酸マグネシウム
上で乾燥され、蒸発された。残分は、１００ｍｆｆの１
５％メタノール性塩酸に溶解され、４８時間還流下、加
熱された。メタノールは蒸発で除かれ、残分は、ジエチ
ルエーテルに溶かされた。溶液は１Ｍ炭酸ナトリウムで
、次に塩化ナトリウム溶液で洗浄され、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥された。溶液は蒸発され、残分は、溶
離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：　ｌ）を用いた
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製さ
れ、１．９３５ｇの、シスとトランスの混合物の３−（
４−クロロフェニル）−５，６゜７．８−テトラヒドロ
−８−メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾ
ール−６−カルボン酸メチルが得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱｓ　：　７．４４（ｍ、４Ｈ）、
３．７５（ｄ、３Ｈ）、［３，４３ｍ；　３．１−２．
８５ｍ　；　２．８−２．６５ｍ　；　２．５７−２．
４ｍ　；　２．２５−２．０ｍ　；　１．９−１．６ｍ
］　（８Ｈ）、１．４４（ｄ、３Ｈ）。 実施例６４ 水３ｍＱ中、１ｇの水酸化カリウム溶液が、メタノール
４０ｍ＋２中、１．２ｇ（３，７５ミリモル）のシスと
トランスの混合物の、３−（４−クロロフェニル”）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−８−メチル−４Ｈ−シ
クロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−〇−カルボン酸メ
チルの溶液に加えられた。混合物は還流下１２時間加熱
された。メタノールは蒸発除去され、水が加えられた。 溶液はジエチルエーテルで１回抽出され、水相は、２Ｎ
塩酸で酸性化され、ジエチルエーテルで３回抽出された
。有機相は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発され
た。残分の、酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶化によ
り、８００ｍｇの、融点１３５−１３８°Ｃの、シスと
トランスの混合物の、３−（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−８−メチル−４Ｈ−シク
ロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー６−カルボン酸が、
得られた。 実施例６５ ０．２６ｇ（０，００１３モル）の８５％ｍ−クロロ過
安息香酸は、３０ｍＱのクロロホルム中、０゜２５ｇ（
０，０００６２モル）のエキソ−３−（４−クロロフェ
ニル）−６−ニチルー３ａ、５．５ａ、６゜６ａ、６ｂ
−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロ
パ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸メチル溶液に加えられ、混合物は２０℃で２時間撹
拌された。さらに、０．１３ｇ（０，０００６５モル）
のＩ−クロロ安息香酸が加えられ、撹拌は２時間続けら
れた。 クロロホルムは蒸発除去され、残分は５０ｍ１２の酢酸
エチルに溶解された。溶液は、三回飽和重曹溶液で、−
回２Ｎ塩酸で、そして−回置化ナトリウム溶液で洗浄さ
れた。溶液は、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥され、
蒸発され、２．３ｇの、エキソ−３−（４１０ロフエニ
ル）−６−ニチルー５．５ａ、６．６ａ−テトラヒト０
−４８−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸メチルを、シロップの形状で得
た。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３　：　７．６５（ｄ、２Ｈ）、
７．４５（ｄ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．５
（ｍ、　ＩＨ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、
　ＬＨ）、２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．７
（２Ｈ）、０．９５（ｔ、３Ｈ）。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥トルエン１００ｍ１２中、６ｇ（０，０
３０６モル）のエンド／エキソ−７−エチル−２−オキ
ソビシクロ［４：　１　：　０］へブタン−７−カルボ
ン酸メチル（エンド：エキソ比　２　：　３）、２．９
ｇ（０，０４１モル）のピロリジンと０．０１ｇのｐ−
トルエンスルホン酸の溶液は、３時間、水がもはや生成
しなくなるまで還流上加熱された。 トルエンは除去され、１５０ｍ＆のジエチルエーテルに
置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル１００ｍ１２中、３゜
４ｇ（０，０３３７モル）のトリエチルアミンを、１０
０ｍ１２の乾燥ジエチルエーテル中、６．３９ｇ（０，
０３４モル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイ
ル　Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、０℃で０
，７５時間かけて加えた。１時間後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩は日別され、２０ｍ１２の乾燥ジエチル
エーテルで洗浄され、それは後に０液と合わされた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成された溶液は、半分の容積
まで濃縮され、（Ａ）で合成された溶液に、０℃で混合
された。混合物は次に、２０°Ｃで１６時間撹拌され、
そしてろ過された。ろ液は３回２Ｎ塩酸で抽出された。 酸性抽出液は、２Ｎ水酸化ナリトウム溶液でアルカリ性
にされ、ジエチルエーテルで抽出された。溶液にヘキサ
ン／ジエチルエーテル（４：　ｌ）を用いたシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーの後に、最初に１．Ｉｇ
の純粋ナエン）’−３−（４−クロロフェニル）−６−
ニチルー３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサヒド
ロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１
゜２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル［
ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　４０２（Ｍ）”］統いて、０．６
０ｇの純粋ナエキソー３−（４−クロロフェニル）−６
−ニチルー３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサヒ
ドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−
１゜２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル
が得られた。 Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　４０２（Ｍ）”。 実施例６６ 実施例６５と同様に、０．５９２ｇ　（０，００１５モ
ル）のエンド−３−（４−クロロフェニル）−６−ニチ
ルー３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサヒドロ−
６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチル（実施
例６５記載のようにして合成した）と、１．０７ｇ（０
，００５３モル）のｍ−クロロ過安息香酸から、０．４
９０ｇのエンド−３−（４−クロロフェニル）−６−エ
チル−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シク
ロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸メチルを、シロップの形状で得た。 実施例６７ １２ｍ１２の等容量の濃硫酸、氷酢酸と水の中、０゜２
３ｇ（０，０００６９モル）のエキソ−３−（４−クロ
ロフェニル）−６−エチル−５，５ａ、６．６ａ−テト
ラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−カルボン酸メチルが撹拌され、８
０°Ｃで１．３時間加熱された。混合物は、冷却され、
過剰の水で処理された。混合物は、酢酸エチルで２回抽
出され、抽出液は、塩化ナトリウム溶液で洗浄され、硫
酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。残分の酢酸
エチル／ヘキサンからの再結晶化の後、０．０６４ｇの
、融点２１５−２１７℃の、エキソ−３−（４−クロロ
フェニル）−６−エチル−５，５ａ、６．６ａ−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。 実施例６８ ０．２５５ｇ（０，０００７７モル）の、エンド−３−
（４−クロロフェニル）−６−ニチルー５゜５ａ、６．
６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、
メタノール５　ｍＱ、水２滴、０゜１６ｇの水酸化カリ
ウムと、還流下１８時間加熱された。メタノールは、蒸
発除去され、過剰の水が加えられた。溶液はジエチルエ
ーテルで１回抽出され、水相は、２Ｎ塩酸で酸性化され
、生成した固形分はろ別された。水で洗浄後、乾燥され
た。 酢酸エチル／ヘキサンからの結晶化により、０．１５０
ｇの、融点１６８−１７０°Ｃ（分解）の、エンｌ’−
３−（４−クロロフェニル）−６−エチル−５，５ａ、
６．６ａ−テトラヒトｏ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得
られた。 実施例６９ ０．３８ｇ（１，２ミリモル）のエンド−３−（４−ク
ロロフェニル）　−３ａ、４．５．５ａ、６ａ、６ｂ−
ヘキサヒドロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ
−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチ
ルが、２滴の濃硫酸を含む３０−の氷酢酸中、０．３６
ｇ　（３−６ミリモル）の三酸化クロムと一体にされた
。混合物は、１時間１００℃に熱せられ、次いで、酢酸
は、減圧で蒸発除去された。残分は、溶離にジエチルエ
ーテル／ヘキサン（１，：２）を用いたシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにより、精製された。Ｏ，１
ｇのエンド−３−（４−クロロフェニル）−５，５ａ、
６６ａ−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロ
パ［ｇ］−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸メチルが、得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　Ｃａｓ　：　７．６５（ｍ、２Ｈ）、
７．４０（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．７
（ｍ、ＩＨ）、２．４５（ｍ、　ＩＨ）、２．３（ｍ、
２Ｈ）、２．１（ｍ、ＩＨ）、１．８（ｍ、ＩＨ）、１
．５（ｓ、３Ｈ）。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　５．６６ｇ（３３，３ミリモル）の硝酸銀が
、１２０ｍ（２のメタノール中、５．８９ｇ（２７ミリ
モル）の、エンド−８−ブロモ−８−メチルビ・クロロ
［４：２：Ｏｌ　−オクト−２−工ン−７−オン（実施
例７１記載のように合成した）に加えられ、混合物は２
時間加熱還流された。塩化ナトリウム溶液が加えられ、
混合物はろ過され、ろ液は蒸発された。残渣はジエチル
エーテルに溶解され、重曹水溶液で、次いで塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄され、次に硫酸マグネシウム上で乾燥さ
れた。 溶剤を除去し、２．８５ｇの（１α、６α、７β）メチ
ルヒシクロ［４：　ｌ　：　Ｏ］ヘブ１へ−２−エン−
７−メチル−７−カルボキシレートが得られた。 （Ｂ）へキサ７１１０ｍ（２中、４．０４ｇ（４０ミリ
モル）のトルエチルアミンが、５°Ｃで、１１０ｍＱの
乾燥ジエチルエーテル中、８．２ｇ（４０ミリモル）の
４−クロロベンゼンカルボキシイミドイル　Ｎ−ヒドロ
キシクロリドの溶液に、撹拌下、０．５時間かけて加え
られた。１時間後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は
、ろ別され、２０ｍＱの乾燥ジエチルエーテルで洗浄さ
れ、それは抽出液と一体にされた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成された溶液は、７．１８ｇ
（４０ミリモル）の段落（Ａ）で合成された化合物に加
えられた。混合物１ま室温で撹拌され、１６時間後、第
２の当量の段落（Ｂ）で合成された溶液は、混合物に加
えられた。１８時間後、混合物は、ろ過され、粗生成物
は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１，：２）を
用いたシリツノゲル上のクロマトグラフィーにかけられ
た。最初に、１．０６ｇの、エンド−３−（４−クロロ
フェニル）−３ａ、４．５．５ａ、６ａ、、６ｂ−へキ
サヒドロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ］−１
，２−ベンズインキサシ−ルー６−カルボン酸メチルが
、得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ、：　７．６５（ｍ、２Ｈ）、７
．３５（ｍ、２Ｈ）、４．８（ｄ、ＬＨ）、３．７（５
，３Ｈ）、３．５５（ｍ、ＩＨ）、２．０５（ｍ、　Ｉ
Ｈ）、１．７５（ｍ、ＩＨ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、
１．３５（ｓ、３］１）、１．３（ｍ、Ｌｌｌ）、１．
１（ｍ、ＩＨ）。 実施例７０ ０．２８５ｇ（０，９ミリモル）の、エンド−３−（４
−クロロフェニル）−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒド
ロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ］−１２−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸メチルが、メタノ
ールｌＱｍ４．水１ｍｆｆ中、０゜１５ｇの水酸化カル
ラムと、処理された。混合物は、１６時間加熱還流され
、メタノールは、蒸発除去された。２Ｎ塩酸で酸性化さ
れ、０．２１ｇの、融点１９４−１９７℃の、エンド−
３−（４−クロロフェニル）−５，５ａ、６．６ａ−テ
トラヒドロ−６−メチル−４８−クロロプロパ［ｇ］　
−］、　、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
が、得られ　ｔこ　。 実施例７１ ０．３８７　　（０，２ミリモル）のエキソ−３（４−
クロロフェニル）−３ａ、４，５．５ａ、６ａ、６ｂ−
ヘキサ上１０−６−メチル−４）］−シクロプロパ（ｇ
］−１，２−ペンズイソキザゾールー６−カルボン酸メ
チルが、２滴の濃硫酸を含む３０−の氷酢酸中、０．３
１　　（３，６ミリモル）の三酸化クロムと一体にされ
た。混合物は、１時間１００°Ｃに熱せられ、次いで、
酢酸は、減圧で蒸発除去された。残分は、溶離にジエチ
ルエーテル／ヘキサン（１：２）を用いたシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより、を内装されＩこ。 ０、ｌｉのエキンー３−（４−クロロフェニル）−５，
５ａ　　６．６ａ−テトラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−
シクロプロパ［ｇ］　−１，２−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸メチルが、得られ　Ｉこ　。 ＮＭＲ：　　δＣＤ　ＣＱ３：　７．６５（ｍ、２Ｈ）
、７．４５（＋＋＋、２１（）、３．７５（ｓ、３Ｈ）
、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、ＩＨ）、２．２（
ｍ、２ｔ（）、２．０（ｍ、ＩＩＩ）、１．１５（ｓ、
３Ｈ）。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）ヘキサン１００　ｍ（２中、８１．、ｌ　　（０
，３８モル）の２−ブロモプロピオニルプロミドは、３
９．１　　（０，５モル）の１．３−クロロへキサジエ
ンと３８．６２　　（０，３８モル）のトリエチルアミ
ンに、１時間以上にわＩ；す、時どき冷却して、４０°
Ｃ以下の温度に保ちつつ、加えられた。さらに、室温で
３時間の後、析出したトリエチルアミン臭化水素塩は、
ろ過して除去された。ろ液は蒸発され、残分は減圧蒸留
および溶離に４％ジエチルエーテルのヘキサン溶液を用
いたシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、
精製された。 ９．４８．９の、エキソ−８−ブロモ−８−メチルビシ
クロ［４・２：０］オクト−２−エン−７オンと、５．
８９９のエンド−８−ブロモ−８−メチルビシクロ［４
：　２　：　０１オクト−２−エン７−オンが得られた
。 （Ｂ）　　１５．７２　（９３ミリモル）の硝酸銀が、
３２０ｍＱのメタノール中、１５．８５ｊ　　（７４ミ
リモル）のエキソ−８−ブロモ−８−メチルビシクロ［
，４：２：Ｏ］　−オクト−２−エン−７−オンに加え
られ、混合物は３時間加熱還流された。 塩化ナトリウム溶液が加えられ、混合物は、ろ過された
。ろ液は蒸発され、生成した油はジエチルエーテルに溶
解された。エーテル様溶液は、重曹水溶液で、次いで塩
化ナトリウム溶液で洗浄され、次に硫酸マグネシウム上
で乾燥された。溶剤を除去し、１０２の（１α、６α、
７α）メチルビシクロ［４：　Ｉ　：　Ｏ］ヘプト−２
−エン−７−メチル−７−カルボキシレートが得られた
。 （Ｃ）ヘキサンｌ　５０　ｍＱ中、６．０８７　　（６
０ミリモル）トリエチルアミン溶液が、５°Ｃで、１５
０ｍ１２の乾燥ジエチルエーテル中、１１．３９７（６
０ミリモル）の４−クロロベンゼンカルボキシイミドイ
ル　Ｎ−ヒドロキシクロリドの溶液に、撹拌下、３０分
間かけて加えられた。１時間後、析出したトリエチルア
ミン塩酸塩は、ろ別され、２０ｍ１２の乾燥ジエチルエ
ーテルで洗浄され、それは後に、抽出液と一体にされた
。 （Ｄ）　　段落（Ｃ）で合成された溶液は、１０７（６
０ミｌＪモル）の段落（Ａ）で合成された化合物に加え
られ、混合物は撹拌された。１６時間後、第２の当１０
段落（Ｃ）で合成された溶液は、ろ過され、そのろ液が
該混合物に加えられた。１８時間後、混合物はろ過され
粗生成物は、溶離にジエチルエーテル／ヘキサン（１：
２）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより
、精製された。生成物のメタノールからの２重の再結晶
化により、０．４８９の、エキソ−３−（４−クロロフ
ェニル）　−３ａ、４，５．５ａ、６ａ、６ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１
，２−ベンスイソキサゾール−６カルポン酸メチルが得
られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３：　７．６５（ｍ、２Ｈ）、７
．４（ｍ、２Ｈ）、４゜５（ｄ、１１（）、３．７（ｓ
、３Ｈ）、３．０（ｍ、　ＩＨ）、２−１５（ｍ　、　
２Ｈ）、１゜９５（ｍ、　ＩＨ）、１．８（ｍ、ＩＨ）
、１２（ｍ、５Ｈ）。 実施例７２ ０．２８５７　　（０，９ミリモル）の、エキソ−３−
（４−クロロフェニル）　　５．５ａ、６．６ａ−テト
ラヒドロ−６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−
１，２−ベンズインキサゾール−６＝カルボン酸メチル
が、メタノール８ｍＱ、水１−中、０．１５７の水酸化
カリウムと処理された。溶液は、５０°Ｃで３時間加熱
された。メタノールは蒸発除去され、２Ｎ塩酸で酸性化
された後、０．１３１、融点２３０°Ｃのエキソ−３−
（４−クロロフェニル）　　５．５ａ、６．６ａ−テト
ラヒドロ６−メチル−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，
２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られｔ
こ。 実施例７３ ジメチルホルムアミド１ＯｍＱ中、０．５７．？（１゜
４８ミリモル）の、シス／トランス混合物の４＝ブロモ
−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］インキサシ−ルー
７−カルボン酸メチル（実施例９と同様に合成した）が
、０．３２　　（６，１ミリモル）のナトリウムシアニ
ドと室温で１６時間撹拌された。水１００ｍＱが加えら
れ、混合物は４回ジクロロメタンで抽出された。一体さ
れた有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発さ
れ、残分は溶離にジクロロメタンを用いたシリカゲル上
のクロマトグラフィーにかけられた。０．１．？の、融
点１１４−１＋５°Ｃの、シスとトランスの３−（４−
クロロフェニル）−４−シアノ−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ル
ー７−カルボン酸メチルが、約１＝１の比で得られた。 実施例７４ ０．１７　　（０，１８５ミリモル）のシスとトランス
ノ混合物の、３−（４−クロロフェニル）−４シアノ−
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈシクロヘプト　［
ｄ１イソキサゾール−７−カルボン酸メチル（シス／ト
ランス比ｌ：ｔ）が、ジオキサ２１０ｍｆｆ中で、撹拌
され、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌが加えられた
。混合物は、室温で１時間撹拌され、次いで水３０−が
加えられ、そして溶液は、一部蒸発された。溶液は、Ｉ
Ｎ塩酸で酸性化され、析出物が集められ、水で洗浄され
、乾燥された。残分の、アセトニトリルからの結晶化に
より、０．０８ノの、融点２６３°Ｃ（分解）の、ンス
ー３−（４−クロロフェニル）−４シアノ−５，６，７
，８−テトラヒドロ−４Ｈシクロヘプト　［ｄｌ　イン
キサシ−ルー７−カルボン酸が、得られた。 実施例７５ 乾燥ジメチルホルムアミド５　ｍＱ中、０．５＆（１゜
３ミリモル）のシス／トランス混合物の４−プロそ−３
−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ−イソキサゾール−７
−カルボン酸メチル（実施例９と同様に合成した）が、
撹拌され、水中で冷却さし、０．１５．９　　（２，１
ミリモル）のナトリウムメタンチオレートと処理された
。混合物は室温で２４時間撹拌され、次いで、蒸発され
た。残分は水とジクロロメタンの間で分配され、有＠層
は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。残分
は、溶離にジクロロメタンを用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかけられた。０．０２８２の、融点１
１０−１１２°Ｃの、シス−３−（４−クロロフェニル
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチルチオ−
４Ｈ−シクロヘプト　［ｄ］インキサシ−ルー７−カル
ボン酸メチルと、０゜０４１２の、融点１２７−１２８
℃の、トランス−３−（４−クロロフェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４−メチルチオ−４Ｈ−シク
ロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メチ
ルとが得られた。 実施例７６ ０．０３７２　　（０，１０５ミリモル）の、トランス
−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−メチルチオ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ
　イソキサゾール−７−カルボン酸メチルは５ｍｌのジ
オキサン中、撹拌され、２ｍＱのＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液が加えられた。混合物は１時間室温で撹拌され、
次いで水で希釈され、一部蒸発された。水が加えられ、
生成した溶液は１Ｎ塩酸で酸性化された。析出物が集め
られ、水で洗浄され、乾燥され、酢酸エチル／ヘキサン
からの再結晶化により、０．０２３７２の、融点１７７
−１７８℃の、トランス−３−（４−クロロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチルチオ−４
Ｈ−シクロヘプト　［ｄｌ　イソキサゾール−７−カル
ボン酸が、得られた。 実施例７７ ０．０２４．？　　（０，０６８ミリモル）の、シス−
３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−４−メチルチオ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　
イソキサゾール−７−カルボン酸メチルは、５−のジオ
キサン中、撹拌され、２ｍ１２のＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液が加えられた。混合物は１時間室温で撹拌され、
次いで水が加えられ、一部蒸発された。水溶液はＩＮ塩
酸で酸性化され、析出物は集められ水で洗浄され、乾燥
され、０゜０１４６２の、融点２４１−２４２℃の、シ
ス−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８テト
ラヒドロ−４−メチルチオ−４Ｈ−シクロヘブト［ｄｌ
　インキサシ−ルー７−カルボン酸が得られた。 実施例７８ １７　　（３，１３ミリモル）の、３−（４−クロロフ
ェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチレ
ン−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー７−
カルボン酸メチルは、６０ｍ１２の氷酢酸に溶解され、
窒素雰囲気下０．３：ｊの５％炭素上白金触媒が加えら
れた。混合物は、室温常圧で水素雰囲気で８時間、振り
動かされた。触媒はろ過除去され、氷酢酸で洗浄された
。抽出液は蒸発され、残分は、溶離にヘキサン中、２０
％酢酸エチルを用いたシリカゲル上のクロマトグラフィ
ーにかけられ、０．４７７の、融点９０−９１”０の、
シス−３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ］
インキサシ−ルー７−カルボン酸メチルと、０．４５１
の融点１０８℃の、トランス−３−（４−クロロフェニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−４
Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　インキサシ−ルー７−カルボ
ン酸メチルが得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　１．９　　（２，６ミリモル）のシスとトラ
ンスの混合物の４−７’ロモー３−（４−１０ロフエニ
ル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４１イシクロヘ
プト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メチル（
実施例９記載のように合成した）は、３０−のジオキサ
ンに溶解され、３−の水が加えられた。溶液は２４時間
室温に保たれ、小容量まで蒸発され、水が加えられ、混
合物は３回ジクロロメタンで抽出された。集められた有
機相は、硫酸マグネシウム上で乾燥され、蒸発された。 残分は溶離にジクロロメタン、次いで酢酸エチルを用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけられた。白
色固体形状の、シスとトランスの混合物の３−（４−ク
ロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−
ヒドロキシ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾー
ル−７−カルボン酸メチルが得られた。 （Ｂ）　　２．４．９　　（７，５ミリモル）のシスと
トランスの混合物の３−（４−クロロフェニル）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ−４Ｈ−シ
クロヘプト［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸メ
チルは１５０−のアセトン中で撹拌され、ジョーンズ試
薬（Ｊｏｎｅｓ’　ｒｅａｇｅｎｔ）がオレンジ色が２
０分続くまで滴下された。混合物はろ過され、蒸発され
、残分はアセトンで洗浄された。 集められた抽出液と洗浄液はインプロパツールで処理さ
れ、混合物は、固体の重曹と撹拌され、中和された。混
合物はろ過され、ろ液は蒸発され、残分はジクロロメタ
ンと水とで分配された。有機相は硫酸マグネシウム上で
乾燥され、蒸発された。 残分はヘキサンで処理され、生成した固体は、集められ
、乾燥され、ｌ　、８５．？の融点１０８−１０９℃の
、３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イ
ンキサシ−ルー７−カルボン酸メチルが得られた。 （ｃ）　　２．６５．？の、メチルトリフェニルホスホ
ニウムプロミドとナトリウムアミド（各成分、約６．３
ミリモル）は窒素下撹拌され、１６ｍ１２の乾燥テトラ
ヒドロ７ランが加えられた。１５分間室温で撹拌後、混
合物は水中で冷却され、１１ｍＩ２のテトラヒドロフラ
ン中、１．８５．？　　（５，７９ミリモル）の３−（
４−クロロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−オキソ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌ　イソキサゾ
ール−７−カルボン酸メチルが滴下された。混合物は０
．５時間低温で撹拌され、次いで室温で３時間撹拌され
た。混合物は１ｏｒｒｆｌの飽和塩化アンモニウム溶液
で処理され、次に一部蒸発された。水相は３回ジクロロ
メタンで抽出され、集められた有機相は硫酸マグネシウ
ム上で乾燥され、蒸発された。残分はジエチルエーテル
で粉末にされ、その固体はろ別され、ジエチルエーテル
で洗浄され、ろ液は蒸発された。 残分は溶離に５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリ
カゲル上のクロマトグラフィーにかけられた。１．０６
１７）融点１１３−１１４°０（７）３−（４クロロフ
エニル）−５，６，７，８−テトラヒドロー４−メチレ
ン−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄ］イソキサゾール−７−
カルボン酸メチルが得られｌこ。 実施例７９ １０ｍ４のジオキサン中、０．０７９．？　　（０，２
５ミリモル）の、シス−３−（４１０ロフエニル）＝５
．６．７．８−テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シク
ロヘプｌ−［ｄ］　インキサシ−ルー７カルポン酸メチ
ルは、室温で１時間、５ｍｌのＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液と共に撹拌された。水が加えられ、一部蒸発された
。溶液は、ＩＮ塩酸で酸性化され、析出物は集められ水
で洗浄され、乾燥され、０．０６４．？の、融点２１３
℃の、シス３−（４−クロロフェニル）−５，６，７，
８テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シクロヘプト［ｄ
］イソキサゾール−７−カルボン酸が得られ　ｔこ　。 実施例８０ ３５ｍｌのジオキサン中、０．３６．９　　（１，１３
ミリモル）の、トランス−３−（４−クロロフェニル）
−５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−
シクロヘプｌ−［ｄｌイソキサゾール７−カルボン酸メ
チルは、室温で１時間、１５ｍ１のＩＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液と共に撹拌された。 水が加えられ、一部蒸発された。さらに水が溶液に加え
られ、ＩＮ塩酸で酸性化され、析出物はろ別され、水で
洗浄され、乾燥され、０．２７８２の、融点１５４−１
５５°Ｃの、トランス−３（４−クロロフェニル）−５
，６，７，８−テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シク
ロヘブｌ−［ｄ］インキサシ−ルー７−カルボン酸が得
られた。 実施例８１ ５ｍ１の濃硫酸、５ｍ１２の氷酢酸と５−の水中、２．
９　　（０，００４７ミリモル）の、エンド−３−（３
。 ４−ジクロロフェニル）−３ａ、５．５ａ、６．６ａ６
ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈシクロプロ
パ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸エチルが１５０°Ｃで２時間熱せられた。冷却によ
り、結晶が得られ、それほろ別され、水で洗浄され、真
空中で乾燥された。 粗生成物は、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化され、
０．３２の、融点２０８°Ｃの、エンド−３−（３，４
−ジクロロフェニル）−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸エチルが、得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥ベンゼン５０−中、４．？　　（２２ミ
リモル）のエンド／エキソ−２−オキソ−ビシクロ［４
：ｌ：０］ヘプタンカルボン酸エチル（エンド／エキソ
比１　：　１）　、４．７７、？　　（ロアミリモル）
のピロリジンの溶液は、水が生成しなくなるまで還流加
熱された。ベンゼンは、蒸発除去され、３０ｍＱの乾燥
ジエチルエーテルに置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル１０ｍ１ａ中、２．２
Ｍ（２２ミリモル）のトリエチルアミンは、撹拌しなか
ら５°Ｃ１１５分間で、２０−の乾燥ジエチルエーテル
中、４．９１　　（２２ミリモル）の３．４−ジクロロ
ベンゼンカルボキシイミドイルＮ−ヒドロキシクロリド
溶液に、加えられた。 １時間後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別さ
れ、２０ｍｇの乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それ
は後に、抽出液と一体にされた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成し、た溶液は、段落（Ａ）
で合成した溶液に、加えられた。５時間後、混合物はろ
過され、溶媒は、減圧上除去された。残分は溶離に酢酸
エチル／ヘキサン（１：　１）を用いたシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーにかけられた。最初に、２Ｉ
のエンド−３−（３，４−ジクロロフェニル）−３ａ、
５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロ
リジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズ
イソキサゾール−６−カルボン酸エチルが得られｊ；。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３：　７．８２（ｄ、ＩＨ）、７
．６２（ｄｄ、　ＩＨ）、７．４７（ｄ、ＩＨ）、４．
０８（ｍ、２Ｈ）、３．１８（ｄｄ、ＩＨ）、２．７５
（ｂｒ。 ｓ、４Ｈ）、２．４０（ｍ　、　ＩＨ）、１．９５（ｍ
、５Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｂ）、１゜３０（ｔ、３Ｈ
）、１．０８（ｍ、　ＩＨ）。 その後、１２のエギソー３−（３，４−ジクロロフェニ
ル）　−３ａ、５．５　ａ、６，６　ａ、６　ｂ　−ヘ
キサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロブロパ［
ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン
酸エチルが分離された。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３：　７．７（ｍ、ＩＨ）、７．
４８（ｍ、２Ｈ）、４４−１８（，２Ｈ）、３．３６（
ｍ、ＩＨ）、２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｄｄ。 ＩＨ）、２．０１−１．５５（ｍ、　ｌ０Ｈ）、１．３
２（ｔ、３Ｈ）。 実施例８２ 実施例８１と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、
１２の、エキソ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−
３ａ、５．５ａ、６，６ａ、６ｂ−ヘキサヒドロ−６ｂ
−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−
ベンズイソキサゾール−６＝カルボン酸エチルが、処理
された。粗生成物は、メタノールから再結晶化され、０
．２１の、融点２３２°Ｃの、エキソ−３−（３，４−
ジクロロフェニル）　　５．５ａ、６．６ａ−テトラヒ
ドロ４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸エチルが、得られた。 実施例８３ 実施例８１と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、
１．５２の、エンド−３−（４−メトキシフェニル）−
３ａ、５．５　ａ、６．６　ａ、６　ｂ−へキサヒドロ
−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　　１
．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが
、処理された。粗生成物は、酢酸エチルから再結晶化さ
れ、０．１３５＆の、融点１７６°Ｃの、エンド−３−
（４−メトキシフェニル）　　５．５ａ、６．６ａ−テ
トラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベ
ンズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥ベンゼン５０ｒｒｌＱ中、Ｌ？　　（２
２ミリモル）のエンド／エキソ−２−オキンービシクロ
［４：　１　：　０］へブタンカルボン酸エチル（エン
ド／エキソ比１：１）と、４．７７ｍ４（ロアミリモル
）のピロリジンの溶液は、水が生成しなくなるまで還流
加熱された。ベンゼンは、蒸発除去され、３０−のジエ
チルエーテルに置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテルｌｏｍＱ中、２．２６
、？　　（２２ミリモル）のトリエチルアミンは、撹拌
しながら、５°０，０．２５時間で、２０−の乾燥ジエ
チルエーテル中、４．０７．？　　（２２ミリモル）の
４−メトキシベンゼンカルボキシイミトイルーＮ−ヒド
ロキシクロリド溶液に、加えられた。 １時間後、析出したトリエチルアミン塩酸塩は、ろ別さ
れ、２０−の乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、それは
後に、抽出液と一体にされた。 （Ｃ）　　段落（Ｂ）で合成した溶液は、段落（Ａ）で
合成した溶液に、加えられた。１４時間後、混合物はろ
過され、ろ液は、３回毎回２Ｎ塩酸で抽出され、一体に
された酸性水層抽出液は２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液によ
りアルカリ性にされ、ジエチルエーテルで抽出された。 溶離に酢酸エチル／ヘキサン（１：　１）を用いたシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、先ず１．
５２のエンド−３−（４−メトキシフェニル）−３ａ、
５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロ
リジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイ
ソキサゾール−６−カルボン酸エチルが得られた。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱ３：　７．７（ｍ、２Ｈ）、６．
９３（ｍ、２Ｈ）、４゜１０（ｍ、２Ｈ）、３．８５（
ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｍ、ＩＨ）、２ｊ６（ｂｒ、ｓ
。 ４Ｆり、２２−４２（、ＩＨ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）
、ｌｌ−９０（，２Ｈ）、１．６１（ｍ、６Ｈ）、１．
２９（ｔ、３Ｈ）。 次いで、１．５２のエキソ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−３ａ、５，５　ａ、６．６　ａ、６　ｂ−へキサ
ヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ
　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エ
チルが得られｔ；。 ＮＭＲ：δＣＤ　ＣＱｓ　：　７．５５（ｍ、２Ｈ）、
６．９５（ｍ、２８）、４．１８（ｍ、２）１）、３−
８５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｍ、ＬＨ）、２．８６（
ｍ、４日）、２．１６（ｄｄ　、　ＬＨ）、１．９４（
ｍ、２Ｈ）、１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．６４（ｍ、４
Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。 実施例８４ 実施例８１と同様に、濃硫酸、氷酢酸と水の混合物で、
１．５９の、エキソ−３−（４−メトキンフェニル）　
　３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−へキサヒドロ−６
ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２
−ベンズインキサシ−ルー６カルポン酸エチルが、処理
された。粗生成物は、メタノール／エタノールから再結
晶化され、０゜１５、？の、融点２３７°Ｃの、エキソ
−３−（４−メトキシフェニル）　　５．５ａ、６，６
ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ］−１，２
−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が、得られｔ
こ　。 実施例８５ クロロホルム１０ｍ１２中、１．８ｍｆ２　（８，８ミ
リモル）の、ｍ−クロロ過安息香酸は、ｌＱｍ１２のク
ロロホルム中、３．０９　　（８，１ミリモル）のエン
ド３−（４−フルオロフェニル）　　３ａ、５．５ａ。 ６．６ａ、６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４
８−シクロプロパ［ｇｌｌ、２−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸エチル溶液に５分間以上かけて加えら
れた。６時間後、ｍ−クロロ安息香酸は、ろ別され、ろ
液は重曹溶液で洗浄された。溶剤は蒸発除去され、生成
した粗エンド−３＝（４−フルオロフェニル）　−３ａ
、５．５ａ。 ６．６ａ、６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−（Ｎ−オキシド
−１−ピロリジニル）−４Ｈ−シクロプロパ［ｇコー１
，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルは
、油浴中、１２０℃に加熱された。そして、２．３．？
の、融点８１−８２℃の、エンド−３−（４−フルオロ
フェニル）−５，５ａ。 ６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ）１
．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチルが
得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥ベンゼン５０ｍ（２中、４Ｉ　（２２ミ
リモル）のエンド／エキソ−２−オキソビシクロ［４：
１：０］ヘプタカルボン酸エチル（エンド：エキソ比ｌ
：１）と４．７７２　（ロアミリモル）のピロリジンの
溶液は、３時間、水が生成しなくなるまで還流下加熱さ
れた。ベンゼンは、除去され、３０ｆｆｌＩ２の乾燥ジ
エチルエーテルに置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテル１０ｍｆｆ中、２，２
６、？　　（２２ミリモル）のトリエチルアミンを、２
０ｉ乾燥ジエチルエーテル中、３．８２＆　　（２２ミ
リモル）の４−フルオロベンゼンカルボキシイミドイル
　Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に、撹拌下、５℃で０．
２５時間かけて加えた。１時間後、析出したトリエチル
アミン塩酸塩はろ別され、２０ｍ＋２の乾燥ジエチルエ
ーテルで洗浄され、それは後にろ液と合わされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成された溶液に、（Ｂ）で合
成された溶液が混合され、１４時間後、混合物はろ過さ
れ、ろ液は３回２Ｎ塩酸で抽出された。集められた酸性
抽出液は、２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液でアルカリ性にさ
れ、ジエチルエーテルで抽出された。溶離に酢酸エチル
／ヘキサン（１：　ｌ）を用いたシリカゲル上のグロマ
トグラフイーの後、最初に３２のエンド−３−（４−フ
ルオロフェニル）−３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−
へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ
［ｇｌｌ、２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸
エチル［ＭＳ　：　ｍ／ｅ　　３７２（ＩＪ）”］が、
次いで、１゜８２のエキソ−３−（４−フルオロフェニ
ル）−３ａ、５．５ａ、６，６ａ、６ｂ−ヘキサヒドロ
−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌｌ。 ２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル［Ｍ
　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　３７２（Ｍ）＋コが、得られた。 実施例８６ ２．３１の、エンド−３−（４−フルオロフェニル）　
　５．５ａ、６，６ａ−テトラヒトＣ７−４Ｈ−シクロ
プロパ［ｇｌｌ、２−ベンズイソキサゾール−６−カル
ボン酸エチルは、１５−の水と２００ｍ１２のメタノー
ルの溶液中、３．２７の水酸化ナトリウムと４時間還流
下、加熱された。２Ｎ塩酸による酸性化と、メタノール
からの再結晶化により、１．７２の、融点１７４°Ｃの
、エンド−３−（４−フルオロフェニル）　　５．５ａ
、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ］
　　１．２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が
得られた。 実施例８７ クロロホルム１０ｍ１２中、０．２７．？　　（１，３
４ミリモル）の、ｍ−クロロ過安息香酸は、５ｍ１２の
クロロホルム中、０．５７　　（１，３４ミリモル）の
エキソ−３−（４−フルオロフェニル）−３ａ、５゜５
　ａ、６，６　ａ、６　ｂ−ヘキサヒドロ−６ｂ−ピロ
リジノ−４Ｈ−シクロプロパ１ｇコー１．２−べンズイ
ソキサゾールー６−カルボン酸エステル溶液に５分間以
上かけて加えられた。５時間後、ｍ−クロロ安息香酸は
、ろ別され、ろ液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は蒸
発除去され、生成した粗エキソ−３−（４−フルオロフ
ェニル）　−３ａ。 ５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサヒトｏ−ａｂ−（Ｎ
−オキシド−１−ピロリジニル）−４Ｈ−シクロプロパ
［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボ
ン酸エチルは、油浴中、１２０℃に加熱された。そして
、０．３９．？の、融点１２２−１２３℃の、エキソ−
３−（４−フルオロフェニル）−５，５ａ、６，６ａ−
テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−
ベンズイソキサゾール゛−６−カルボン酸エチルが得ら
れた。 実施例８８ ０．３９２のエキソ−３−（４−フルオロフェニル）−
５，５ａ、６．６ａ−テトラヒトｏ−４）（−シクロプ
ロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸エチルは、２−の水と２０−のメタノールの溶
液中、０．５４１の水酸化ナトリウムと、２時間還流下
、加熱された。２Ｎ塩酸による酸性化と、メタノールか
らの再結晶化により、０．３４１の、融点２５１　”Ｃ
の、エキソ−３−（４−フルオロフェニル）−５，５ａ
、６゜６ａ−テトラ１ヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ
ｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸が
得られた。 実施例８９ クロロホルム２〇−中、１．５２　　（７，４ミリモル
）の、ｍ−クロロ過安息香酸は、１０ｍＱのクロロホル
ム中、３．０１　　（７，１ミリモル）のエンド−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）−３ａ、５，５　
ａ、６．６　ａ、６　ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリ
ジノ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１゜２−ベンズイソ
キサゾール−６−カルボン酸エチル溶液に５分間以上か
けて加えられた。１６時間後、ｍ−クロロ安息香酸はろ
別され、ろ液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は除去さ
れ、生成した粗エン１’−３−（４−）リフルオロメチ
ルフェニル）−３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキ
サヒドロ−６ｂ−（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニル）
−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキ
サゾール−６−カルボン酸エチルは油浴中１２０℃に５
分間加熱された。そして、２−２２の、融点６８℃の、
エンド−３−（４−）リフルオロメチル）−５，５ａ、
６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−
１，２−ベンズイソキサゾール−６−カルボン酸エチル
が得られた。 原料は、以下の様に、合成された。 （Ａ）　　乾燥ベンゼン５０ｍ１Ｊ中、５２　　（２７
，５ミリモル）のエンド／エキソ−２−オキソビシクロ
［４：１：ＯＦへブタンカルボン酸エチル（エンド：エ
キソ比１　：　１）と４．７７１　　（ロアミリモル）
のピロリジンとの溶液は、３時間、水がもはや生成しな
くなるまで還流下顎熱された。ベンゼンは除去され、３
０−の乾燥ジエチルエーテルに置換された。 （Ｂ）　　乾燥ジエチルエーテルｌ〇−中、２．２６Ｉ
Ｃ２２ミリモル）のトリエチルアミンを、２〇−乾燥ジ
エチルエーテル中、４．９２１　　（２２ミリモル）の
４−トリフルオロメチルベンゼンカルボキシイミドイル
　Ｎ−ヒドロキシクロリド溶液に撹拌下、５℃で０．２
５時間かけて加えた。 １時間後、析出したトリエチルアミン塩酸塩はろ別され
、２０１１１１２の乾燥ジエチルエーテルで洗浄され、
それは後にろ液と合わされた。 （Ｃ）　　段落（Ａ）で合成されｔ；溶液に、ＣＢ）で
合成された溶液が混合された。１４時間後、混合物はろ
過され、ろ液は３回、毎回２Ｎ塩酸で抽出された。集め
られた酸性抽出液は２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液でアルカ
リ性にされ、ジエチルエーテルで抽出された。溶離に酢
酸エチル／ヘキサン（ｌ：２）を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーの後、最初に３９のエンド−３−（
４−トリフルオロメチルフェニル）　−３ａ、５．５ａ
、６．６ａ。 ６ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロ
プロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸エチル［Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ　　４２２（Ｍ
）”］が、次いで、３１のエキソ−３−（４−トリフル
オロメチルフェニル）−３ａ、５．５ａ、６゜［３ａ、
５ｂ−へキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ−４Ｈ−シクロ
プロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール−６−
カルボン酸エチル［Ｍ　Ｓ　：　ｍ／ｅ４．２２（Ｍ）
”］が、得られた。 実施例９０ ２．２２の、エンド−３−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）　−５，５ａ、６，６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ
−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−６−カルボン酸エチルは、１５ｍ１の水と２００Ｉ
ｎ＋２のメタノールの溶液中、２．６２の水酸化ナトリ
ウムと４時間還流下、加熱された。２Ｎ塩酸による酸性
化と、メタノールからの再結晶化により、ｌ　、９１の
、融点２０９−２１１　’Ｏの、エンド−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）−５，５ａ、６．６ａ−テ
トラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ−１，２−ベン
ズイソキサゾール−６−カルボン酸が得られた。 実施例９１ クロロホルム１５ｍＱ中、１９　（４，９３ミリモル）
の、ｍ−クロロ過安息香酸は、ｌＯ−のクロロホ）Ｉ、
ム中、２．０．？　　（４，７４ミリモル）のエキソ−
３−（４−トリフルオロメチルフェニル）３ａ、５．５
ａ、６，６ａ、６ｂ−ヘキサヒドロ−６ｂ−ピロリジノ
−４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１゜２−ベンズイソキ
サゾール−６−カルボン酸エチル溶液に５分間以上かけ
て加えられた。１６時間後、ｍ−クロロ安息香酸はろ別
され、ろ液は希重曹溶液で洗浄された。溶剤は除去され
、生成した粗エキソ−３−（４−１−リフルオロメチル
フェニル）−３ａ、５．５ａ、６．６ａ、６ｂ−ヘキサ
ヒドロ−６ｂ−（Ｎ−オキシド−１−ピロリジニル）−
４Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサ
ゾール−６−カルボン酸エチルは、油浴中、１２０°Ｃ
に、５分間加熱された。そして、１．３２の、融点１３
２°Ｃの、エキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−５，５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロプロパ［ｇｌ　−１，２ベンズイソキサゾール−６
−カルボン酸エチルが得られた。 実施例９２ ■、３９のエキソ−３−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）　　５．５ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−
シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾール
−６−カルボン酸エチルは、１０ｍ１２の水と１２０−
のメタノールの溶液中、１．５４２の水酸化ナトリウム
と、４時間還流下、加熱された。２Ｎ塩酸による酸性化
と、メタノールからの再結晶化により、０．９Ｉの、融
点２２５°Ｃの、エキソ−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）＝５．５ａ、６，６ａ−テトラヒドロ−４
Ｈ−シクロプロパ［ｇｌ　−１，２−ベンズイソキサゾ
ール−６−カルボン酸が得られた。 実施例Ａ 下記成分を含む錠剤は、常法により製造される。 成分　　　　　　　　　　　　錠剤光たり活性成分　　
　　　　　　　　　　　５０■ラクトース　　　　　　
　　　　　　１２０■とうもろこし澱粉　　　　　　　
　　７５■タルク　　　　　　　　　　　　　　　　　
４■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　ｌ■錠剤重
量２５０ｍｇ 実施例Ｂ 下記成分を含むカプセルは、常法により製造される。 成分　　　　　　　　　　カプセル当たり活性成分　　
　　　　　　　　　　１００ｍｇラクトース　　　　　
　　　　　　１５０ｍＢとうもろこし澱粉　　　　　　
　　　２０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　
　　５ＩＩ１ｇカプセル全重量２５０ｍｇ 本発明の主な特徴および態様は以下のとおりである。 １、下記−紋穴 式中αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、下
記−群の式を意味し、 （ｉ） （Ｕ） （ｉｎ） （ｉｖ　） 点線は、（ｉ）および（Ｌｉ）にある二重結合を意味し
：ここにｎは、０．ｌ、２、または３、Ｒ１とＲ２のう
ち１つは、カルボキシ基またはアルコキシカルボニル基
を、そして他方は、水素原子を意味する。 Ｒ１は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリー
ロキシ基、アジド基、シアノ基、またはアルキルチオ基
を示し、Ｒ’、Ｒ’、ＲｓおよびＲ７は、それぞれ水素
原子、または、アルキル基、または　Ｒ１がカルボキシ
基またはアルコキシカルボニル基を意味し且つｎが１の
とき、Ｒ４とＲ６は一緒に炭素−炭素結合を意味し、 Ｒｓは、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、
またはアルコキシ基、を意味し、そしてＲｓは水素原子
、ハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基を意味
する。 で表わされる化合物およびＲ１とＲ２のうちの１つがカ
ルボキシ基であり且つ他が水素である式Ｉの化合物の薬
学上容認しうる塩基との塩。 ２、Ｒ３が水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリ
ーロキシ基またはアジド基である上記ｌ記載の化合物。 ３、σとβで示された。２つの炭素原子と共にＡが指揮
（ｉ）の基である上記ｌまたは２記載の化合物。 ４、ｎが０またはｌである上記１から３のいずれかに記
載の化合物。 ５、ＲｓとＲ１のうち１つがカルボキシ基を、そして他
方が水素原子を意味する上記ｌから４までのいずれかに
記載の化合物。 ６、Ｒ３が水素原子、アルキル基、アルコキシ基または
アルキルチオ基である上記ｌから５までのいずれかに記
載の化合物。 ７、Ｒ３が水素原子、メチル、メトキシまたはメチル基
である上記６記載の化合物。 ８、Ｒ４、Ｒｓ、Ｒ６およびＲ１がそれぞれ水素原子、
またはＲ１がカルボキシル基のとき、ＲｓとＲ７は一緒
に炭素−炭素結合であり、そしてＲｓが水素原子または
アルキル基である上記ｌかも６までのいずれかに記載の
化合物。 ９、Ｒ’がハロゲン原子またはアルコキシ基であり、そ
してＲ”が水素原子である上記１から７までのいずれか
に記載の化合物。 １０、Ｒ’が塩素またはメトキシ基である上記９記載の
化合物。 １１、（＋）−３−（４−クロロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト［ｄｌイソ
キサゾゾール−６−カルボン酸。 １２．３−　（４−クロロフェニル）′−５，６，７，
８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプト　［ｄ］イソキ
サゾール−７−カルボン酸。 １３、　ｅｎｄｏ−３−（４−クロロフェニル）５．５
ａ、６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロプロパ［ｇ
ｌ−１，２−ベンズイソキシ−ルー６−カルボン酸。 １４、トランス−３−（４−クロロフェニル）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−４−メトキシ−４Ｈ−シクロ
ヘプト　［ｄｌ　インキサシ−ルー７−カルボン酸。 １５、トランス−３−（４−クロロフェニル）５．６．
７．８−テトラヒドロ−４−メチル−４Ｈ−シクロヘプ
ト　［ｄｌ　イソキサゾール−７−カルボン酸。 １６、エンド−３−（４−クロロフェニル）−６−ニチ
ルー５．５ａ１６．６ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロ
プロパ［ｇｌ−１，２−ベンズイソキサゾール−６−カ
ルボン酸。 ｉ７．（ａ）下記−紋穴 式中　Ｒ１１とＲ１のうち１つはアルコキシカルボニル
基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３°は水素原子
またはアルキル基、そしてＲ４、ＲＩＲｅ、Ｒ７、Ｒ６
，Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する。 １８、（ｂ）下記−紋穴 式中　Ｒ１″″とＲ”のうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｈ３ａは水素原
子またはアルキル基、Ｒｌｏはピロリジノまたはトリア
ルキルシリロキシ基を意味し、モしてＲ１、Ｒｌｃ、Ｒ
６、Ｒ′、Ｒ′、Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する
。 １９、（ｃ）下記−紋穴の化合物 式中、ＲｌｃとＲ１１は共にカルボキシル基を意味し、
Ｒｌｃは水素原子、Ｒ１２は水素原子またはアルキル基
、またはＲ２″とＲｏは共にカルボキシル基、Ｒｌｔは
水素原子、そしてＲ”は水素原子またはアルキル基Ｒ１
は水素原子まｔ；はアルキル基　Ｒ４Ｒ’、Ｒ’１Ｒ’
８よびｎは上記１の意味を有する。 ２０、（ｄ）下記−紋穴の化合物 は水素原子またはアルキル基を意味し、そしてＲ４、Ｒ
＠１Ｒ＠、Ｒ１、Ｒａ％Ｒｅおよびｎは上記ｌの意味を
有する。 ２２、（ｆ）下記−紋穴 式中　ＲｌａとＲ２“のうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３“は水素原
子またはアルキル基、ＲＩｓはＮ−才キシト−１−ヒＯ
！Ｊ　シ、＝、ＪＬ、、そしてＲ′、Ｒ％、Ｒ１、Ｒ′
、Ｒ１，Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する。 ２１、（ｅ）下記−紋穴の化合物 式中　ＲＩｓとＲ２°のうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３ｍは水素原
子またはアルキル基を意味し、Ｒ目はモルフォリノ基を
意味し、モしてＲ１、Ｒ′、Ｒ′、Ｒ７、Ｒ１１Ｒ１お
よびｎは上記１の意味を有する。 ２３、（ｇ）下記−紋穴の化合物 式中　ＲＩｓと２２ｍのうちの１つはアルコキシカルボ
キシ基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３−に＋ 式中　ＲｌｏとＨｔｇのうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３“は水素原
子またはアルキル基を意味し、そしてＲ１、Ｒ６、Ｒ６
、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する。 ２４、または 式中、ＲｌａとＨｔｇのうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ａ１Ｒ１、Ｒ６
、Ｒ６、Ｒ７とｎは上記ｌの意味を有する。 ２６、（１）下記−紋穴の化合物 式中、ＲＩａとＲ１のうち１つはアルコキシカルボニル
基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３“は水素原子
またはアルキル基を意味し、そしてＲ１、Ｒ６、Ｒ１、
Ｒ７、Ｈａ、Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する。 ２５、（ｉ）下記−紋穴の化合物 式中　ＲｌａとＲ１のうち１つはアルコキシカルボニル
基、そして他方は水素原子を意味し、Ａ１Ｒ１、Ｒ６、
Ｒ１、Ｒ７およびｎは上記ｌの意味を有する。 ２７、治療上活性物質として使用するための、上記ｌか
ら１６までのいずれかに記載の化合物。 ２８、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸
疾患、ショックそして虚血を伴う炎症の治療に使用する
だめの、上記１から１６までのいずれかに記載の化合物
。 ２９、下記工程 （ａ）　　下記−紋穴 酸と処理することによる、ａとβで示された、２つの炭
素原子と共にＡは、式（ｉ）の基を意味し且つＲ３は水
素原子まＩ；はアルキル基を意味する式■の化合物の製
造、または、 （ｂ）　　下記−紋穴 式中　ＲｌａとＲｌｏのうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３Ｍは水素原
子またはアルキル基、そしてＲ◆、Ｒ６、Ｒ＠、Ｒ１、
Ｒ１、Ｒ１およびｎは上記ｌの意味を有する。 の化合物と、臭化ピリジン過臭素酸塩又はクロム式中、
Ｒ４、Ｒ８，Ｒ＠、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ’およびｎは上記１
の意味を有し、Ｈｔｇ、Ｒ２°とＲ３′はこの上記にお
ける前記した意味を有し、Ｒｌｏはピロリジノまたはト
リアルキルシリロキシ基を有する。 の化合物を、酸と処理することによる。 ａとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
）の基を意味し且つ、Ｒ３は水素原子またはアルキル基
を意味する式１の化合物の製造、まｔこ　は　、 は水素原子、Ｒ２はカルボキシ基、Ｒ５は水素原子また
はアルキル基、及びＲ６は水素原子、およびＲ３は水素
原子またはアルキル基、を意味する式Ｉの化合物の製造
、または、 （ｄ）　　下記−紋穴 式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９およびｎは上記１の意味
を有し、Ｒ”°はこの上記における前記した意味を有し
、ＲｌｃとＲ１１は共にカルボキシ基を意味し、Ｒ２Ｃ
は水素原子、Ｒ１２は水素原子またはアルキル基、また
はＲ２°とＲｌｘは共にカルボキシ基、Ｒ１″は水素原
子、そしてＲ１１は水素原子またはアルキル基を意味す
る。 の化合物を、脱カルボキシル化することによる、αとβ
で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ）の基
を意味し　Ｒ１はカルボキシ基％　Ｒ”は水素原子、Ｒ
５は水素原子、およびＲ６は水素原子またはアルキル基
、を意味するかまたは、Ｒ１式中、Ｒｉ　　Ｒ６、Ｒ６
Ｒ７、ＲＡＲｌおよびｎは上記１の意味を有し、Ｒ１“
　Ｒ２“とＲ３”はこの上記における前おした意味を有
し、Ｒ１３はＮ−オキシド−１−ピロリジニル基を意味
する。 αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
）の基を意味し、式中、Ｒ１とＲ２のうち１つはアルフ
キジカルボニル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ
３は水素原子またはアルキル基を意味する式Ｉの化合物
の製造、または、（ｅ）　　下記−紋穴 式中、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ１、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１およびｎは
上記１の意味を有し　Ｒ１”、Ｒ２“とＲＩＭはこの上
記における前記した意味を有する。 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理することによる
、αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（
１）の基を意味し、式中　Ｒ１とＲ２のうちの１つはカ
ルボキシ基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３は水
素原子またはアルキル基を意味する、式１の化合物の製
造、または、（ｆ）　　下記−紋穴 式中、Ｒｉ、Ｒ６、Ｒ２、Ｒｉ、Ｒ８Ｒｅおよびｎは上
記ｌの意味を有し、ＲＩＭ　　Ｒ２ａとＲ３・はこの上
記にむける前記した意味を有し、Ｒｉはモルフォリノ基
を意味する。 の化合物を、ヒドロキンルアミンと反応させることによ
る、αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式
（ｕ）の基を意味し、式中、Ｒ１とＲｉのうち１つはア
ルコキシカルボニル基、ソシて他方は水素原子を魅し、
Ｒ３は水素原子またはアルキル基を意味する、式Ｉの化
合物の製造、まｊこ　は　、 （ｇ）　　下把一般式気 または とＲ′のうち１つはアルコキシカルボニル基、そして他
方は水素原子を意味し、Ｒ３は水素原子またはアルキル
基を意味する、式■の化合物の製造、または、 （ｈ）　　Ｒ’、Ｒ’、またはＲ７は水素原子を意味す
る式Ｉの対応する化合物にアルキル基を導入することに
よる、Ｒ″、Ｒ６、またはＲ′がアルキル基を意味する
、式■の化合物の製造、または、式（ｉ）　　下記一般
式 式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ＠、　Ｒ７、Ｒ６、Ｒ９およびｎ
は上記ｌの意味を有し、Ｒｌｍ、Ｒ２°とＲ３“はこの
上記における前記した意味を有する。 の化合物を、五硫化燐と反応させることによる、αとβ
で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（滋）また
は（ｉｖ　）の基を意味し、式中、２１式中、Ａ、Ｒ’
、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７とｎは上記ｌの意味を有し　Ｒｌｏ
とＲ２＆はこの上記における前記した意味を有する。 の化合物を、アルカツリシス（ａｌｋａｎｏｌｙｓｉｓ
ｉ）にすることによる、 Ｒ１とＲ２のうち１つはカルボキシ基、そして他方は水
素原子を意味し、Ｒ３はアルコキシ基を意味する、式■
の化合物の製造、または、 （ｊ）　　この上記における前記した式Ｘの化合物と、
下記一般式 ％式％（） 式中、Ｒ３ｂは、アルキル基、またはアリール基、そし
て、Ｍはアルカリ金属をいみするの化合物、を反応させ
ることによる、Ｒ１とＲ２のうちの１つはアルコキシカ
ルボニル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ３はア
ルコキシ基、またはアリーロキシ基を意味する、式Ｉの
化合物の製造、または、 （ｋ）　　この上記における前記した式Ｘの化合物と、
アルカリ金属アジドを反応させることによる、Ｒ１とＲ
２のうち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は
水素原子を意味し、Ｒ３はアジド基を意味する、式Ｉの
化合物の製造、または、（１）下記一般式 式中、Ａ、Ｒ’、ＲＳ　Ｒ６、Ｒ７およびｎは上記ｌの
意味を有し、Ｒ１“とＲ２”はこの上記における前記し
た意味を有する。 の化合物を、接触水素化することによる、Ｒ１とＲ２の
うちの１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水
素原子を意味し、Ｒ３はアジド基を意味する、式Ｉの化
合物の製造、または、（ｍ）　　この上記のおける前記
した式Ｘの化合物と、アルカリ金属シアニドを反応させ
ることによる　Ｒ１とＲ２のうち１つはアルコキシカル
ボニル基、そして他方は水素原子、を意味し、Ｒ３はシ
アノ基を意味する、式Ｉの化合物の製造、まｔ；は、（
ｎ）　　この上記における前記した式Ｘの化合物と、ア
ルカリ金属アルカンチオレートを反応させることによる
　Ｒ１と２のうちの１つはアルコキシカルボニル基、そ
して他方は水素原子を意味し、Ｒ３はアルキルチオ基を
意味する、式Ｉの化合物の製造、または、 （ｏ）　　Ｒ’とＲ２のうち１つはアルコキシカルボニ
ル基、そして他方は水素原子を意味する、式■の化合物
を加水分解することによる、Ｒ１とＲ２のうちの１つは
アルボキシ基、そして他方は水素原子を意味する、弐■
の化合物の製造、または、（ｐ）　　所望により、得ら
れたＲ１とＲ２のうちの１つはカルボンキシ基、そして
他方は水素原子を意味する式Ｉの化合物の、薬学上容認
し得る塩基との塩への転化、 からなる上記ｌのいずれかの化合物の製造法。 ３０、上Ｅｌから１６までののいずれかに記載の化合物
と治療上不活性な賦形剤とを含む薬学釣機製剤。 ３１、上記１から１６までのいずれかに記載の化合物と
治療上不活性な賦形剤とを含むリウマチ性関節炎、炎症
性呼吸器疾患、炎症性腸疾患、ショックそして虚血を伴
う炎症の治療用薬剤。 ３２、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸
疾患、ショックそして虚血を伴う炎症の治療用医薬の製
造のための、上記ｌがら１６までのいずれかに記載の化
合物の使用。 ３３、上記２９に定義した製法または、それと明白に化
学的に等価な方法により合成されたときの上記１から１
６までのいずれかに記載の化合物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式 ▲数式、化学式、表等があります▼　▲数式、化学式、
   表等があります▼ （ｉ）　（ｉｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （ｉｉｉ）（ｉｖ） の基を示し、ここで 点線は、（ｉ）および（ｉｉｉ）にある二重結合を意味
   し：ここにｎは、０、１、２、または３、Ｒ＾１とＲ＾
   ２のうち１つは、カルボキシル基またはアルコキシカル
   ボニル基を、そして他方は、水素原子を意味する。 Ｒ＾３は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アリ
   ーロキシ基、アジド基、シアノ基、またはアルキルチオ
   基を示し、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は、そ
   れぞれ水素原子、または、アルキル基、または、Ｒ＾１
   がカルボキシ基またはアルコキシカルボニル基を意味し
   且つｎが１のとき、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒に炭素−炭素
   結合を意味するかまたは、Ｒ＾２がカルボキシ基または
   アルコキシカルボニル基のとき、Ｒ＾５とＲ＾７は一緒
   に炭素−炭素結合を意味し、Ｒ＾８は、ハロゲン原子、
   アルキル基、ハロアルキル基、またはアルコキシ基、を
   意味し、そしてＲ＾９は水素原子、ハロゲン原子、アル
   キル基またはアルコキシ基を意味する。 で表わされる化合物およびＲ＾１とＲ＾２のうちの１つ
   がカルボキシ基であり且つ他が水素である式 I の化合
   物の薬学上容認しうる塩基との塩。 ２、下記工程 （ａ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａのうち１つはアルコキシ
   カルボニル基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ＾３
   ＾ａは水素原子またはアルキル基、そしてＲ＾４、Ｒ＾
   ５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８＾、Ｒ＾９およびｎは請求
   項１の意味を有する。 の化合物と、臭化ピリジン過臭素酸塩又はクロム酸と処
   理することによる、αとβで示された、２つの炭素原子
   と共にＡは、式（ｉ）の基を意味し且つＲ＾３は水素原
   子またはアルキル基を意味する式 I の化合物の製造、
   または、 （ｂ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９およびｎは請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ｎ、Ｒ＾
   ２＾ｎとＲ＾３＾ｎはこの請求項における前記した意味
   を有し、Ｒ＾１＾０はピロリジノまたはトリアルキルシ
   リロキシ基を有する。 の化合物を、酸と処理することによる。 αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
   ）の基を意味し且つ、Ｒ＾３は水素原子またはアルキル
   基を意味する式 I の化合物の製造、または、 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびｎは請求
   項１の意味を有し、Ｒ＾３＾ａはこの請求項における前
   記した意味を有し、Ｒ＾１＾ｃとＲ＾１＾１は共にカル
   ボキシ基を意味し、Ｒ＾２＾ｃは水素原子、Ｒ＾１＾２
   は水素原子またはアルキル基、またはＲ＾２＾ｃとＲ＾
   １＾２は共にカルボキシ基、Ｒ＾１＾ｃは水素原子、そ
   してＲ＾１＾１は水素原子またはアルキル基を意味する
   。 の化合物を、脱カルボキシル化することによる、αとβ
   で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ）の基
   を意味し、Ｒ＾１はカルボキシ基、Ｒ＾２は水素原子、
   Ｒ＾５は水素原子、およびＲ＾６は水素原子またはアル
   キル基、を意味するかまたは、Ｒ＾１は水素原子、Ｒ＾
   ２はカルボキシ基、Ｒ＾５は水素原子またはアルキル基
   、及びＲ＾６は水素原子、およびＲ＾３は水素原子また
   はアルキル基、を意味する式 I の化合物の製造、また
   は、 （ｄ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９およびｎは請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾
   ２＾ａとＲ＾３＾ａはこの請求項における前記した意味
   を有し、Ｒ＾１＾３はＮ−オキシド−１−ピロリジニル
   基を意味する。 の化合物を、熱分解することによる、 αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉ
   ）の基を意味し、式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうち１つはア
   ルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を意味し
   、Ｒ＾３は水素原子またはアルキル基を意味する式 I
   の化合物の製造、または、 （ｅ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９およびｎは請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾
   ２＾ａとＲ＾３＾ａはこの請求項における前記した意味
   を有する。 の化合物をアルカリ金属水酸化物で処理することによる
   、αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（
   ｉ）の基を意味し、式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうちの１つ
   はカルボキシ基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ＾
   ３は水素原子またはアルキル基を意味する、式 I の化
   合物の製造、または、（ｆ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９およびｎは請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾
   ２＾ａとＲ＾３＾ａはこの請求項における前記した意味
   を有し、Ｒ＾１＾４はモルフォリノ基を意味する。 の化合物を、ヒドロキシルアミンと反応させることによ
   る、αとβで示された、２つの炭素原子と共にＡは、式
   （ｉｉ）の基を意味し、式中、Ｒ＾１とＲ＾２のうち１
   つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原子を
   意味し、Ｒ＾３は水素原子またはアルキル基を意味する
   、式 I の化合物の製造、または、 （ｇ）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） または ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 式中、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾
   ９およびｎは請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａ、Ｒ＾
   ２＾ａとＲ＾３＾ａはこの請求項における前記した意味
   を有する。 の化合物を、五硫化燐と反応させることによる、αとβ
   で示された、２つの炭素原子と共にＡは、式（ｉｉｉ）
   または（ｉｖ）の基を意味し、式中、Ｒ＾１とＲ＾２の
   うち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素
   原子を意味し、Ｒ＾３は水素原子またはアルキル基を意
   味する、式 I の化合物の製造、または、 （ｈ）Ｒ＾５、Ｒ＾６、またはＲ＾７は水素原子を意味
   する式 I の対応する化合物にアルキル基を導入するこ
   とによる、Ｒ＾５、Ｒ＾６、またはＲ＾７がアルキル基
   を意味する、式 I の化合物の製造、または、（ｉ）下
   記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） 式中、Ａ、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７とｎは請求
   項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａはこの請求
   項における前記した意味を有する。 の化合物を、アルカノリシス（ａｌｋａｎｏｌｙｓｉｓ
   ）にすることによる、 Ｒ＾１とＲ＾のうち１つはカルボキシ基、そして他方は
   水素原子を意味し、Ｒ＾３はアルコキシ基を意味する、
   式 I の化合物の製造、または、 （ｊ）この請求項における前記した式Ｘの化合物と、下
   記一般式 Ｒ＾３＾ｂ−ＯＭ（Ｘ I ） 式中、Ｒ＾３＾ｂは、アルキル基、またはアリール基、
   そして、Ｍはアルカリ金属を意味する の化合物を反応させることによる、Ｒ＾１とＲ＾２のう
   ち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原
   子を意味し、Ｒ＾３はアルコキシ基、またはアリーロキ
   シ基を意味する、式 I の化合物の製造、または、 （ｋ）この請求項における前記した式Ｘの化合物と、ア
   ルカリ金属アジドを反応させることによる、Ｒ＾１とＲ
   ＾２のうち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方
   は水素原子を意味し、Ｒ＾３はアジド基を意味する、式
   I の化合物の製造、または、（１）下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａ、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびｎは
   請求項１の意味を有し、Ｒ＾１＾ａとＲ＾２＾ａはこの
   請求項における前記した意味を有する。 の化合物を、接触水素化することによる、 Ｒ＾１とＲ＾２のうちの１つはアルコキシカルボニル基
   、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ＾３はアジド基を
   意味する、式 I の化合物の製造、または、（ｍ）この
   請求項における前記した式Ｘの化合物と、アルカリ金属
   シアニドを反応させることによる、Ｒ＾１とＲ＾２のう
   ち１つはアルコキシカルボニル基、そして他方は水素原
   子、を意味し、Ｒ＾３はシアノ基を意味する、式 I の
   化合物の製造、または、 （ｎ）この請求項における前記した式Ｘの化合物と、ア
   ルカリ金属アルカンチオレートを反応させることによる
   、Ｒ＾１とＲ＾２のうちの１つはアルコキシカルボニル
   基、そして他方は水素原子を意味し、Ｒ＾３はアルキル
   チオ基を意味する、式 I の化合物の製造、または、 （ｏ）Ｒ＾１とＲ＾２のうち１つはアルコキシカルボニ
   ル基、そして他方は水素原子を意味する、式 I の化合
   物を加水分解することによる、Ｒ＾１とＲ＾２のうち１
   つはカルボキシ基、そして他方は水素原子を意味する、
   式 I の化合物の製造、または、（ｐ）所望により、得
   られたＲ＾１とＲ＾２のうちの１つはカルボンキシ基、
   そして他方は水素原子を意味する式 I の化合物の、薬
   学上容認し得る塩基との塩への転化、 からなる請求項１のいずれかの化合物の製造法。 ３、請求項１のいずれかの化合物と治療上不活性な賦形
   剤とを含む薬学的調製剤。 ４、リウマチ性関節炎、炎症性呼吸器疾患、炎症性腸疾
   患、ショックおよび虚血を伴う炎症の治療用医薬の製造
   のための、請求項１のいずれかの化合物の使用。