HU211128A9 - Substituted isoxazole and isothiazole derivatives - Google Patents
Substituted isoxazole and isothiazole derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU211128A9 HU211128A9 HU95P/P00300P HU9500300P HU211128A9 HU 211128 A9 HU211128 A9 HU 211128A9 HU 9500300 P HU9500300 P HU 9500300P HU 211128 A9 HU211128 A9 HU 211128A9
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- compounds
- carboxylic acid
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 197
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 96
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 95
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 63
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 25
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- -1 N-oxido-1-pyrrolidinyl Chemical group 0.000 claims description 114
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- QHCIGUOBZFWHHE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=2CCC(C(=O)O)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QHCIGUOBZFWHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- JVTJUXPYKKTPAL-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 JVTJUXPYKKTPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 5
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- GTFFWHMCNWNHRE-MWLCHTKSSA-N (4r,7r)-3-(4-chlorophenyl)-4-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CC[C@H](C1=2)C)C(O)=O)C=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GTFFWHMCNWNHRE-MWLCHTKSSA-N 0.000 claims description 4
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- MLCSCWZDBUVFMU-ZYHUDNBSSA-N (4r,7r)-3-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CC[C@H](C1=2)OC)C(O)=O)C=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 MLCSCWZDBUVFMU-ZYHUDNBSSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 3
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010068956 Respiratory tract inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000001149 thermolysis Methods 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 472
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 275
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 246
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 182
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 177
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 106
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 95
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 45
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 43
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 41
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 37
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 36
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 34
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 34
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 25
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 17
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 17
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 14
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 12
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 12
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BOEBVLPAHNDZEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound O1N=CC2=C1C=C(C=C2)C(=O)OCC BOEBVLPAHNDZEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 10
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 10
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- YOIQHQRSOQNKAU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2C=NOC2=C1 YOIQHQRSOQNKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- IBJWGOORRRZZRB-UHFFFAOYSA-N methyl 1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=NOC2=C1 IBJWGOORRRZZRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 6
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 5
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- JTGWHXUGMRMJIA-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 JTGWHXUGMRMJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N cyclodrine Chemical compound C1CCCC1(O)C(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 LMKPHJYTFHAGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)[N-]C(C)C PBGGNZZGJIKBMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWGIUAJWLQEZOH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(C(O)=O)CCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 MWGIUAJWLQEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYIYUEGQZWLUBC-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC=CCC1)C(O)=O Chemical compound CC1(CCC=CCC1)C(O)=O GYIYUEGQZWLUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N ethyl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- FQEYEBDWYFUBAB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylate Chemical compound C1=2CCC(C(=O)OC)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FQEYEBDWYFUBAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNOYEWHQWMVNPM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-oxocycloheptane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCCC(=O)C1 KNOYEWHQWMVNPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- QPBWMCFAZMKCRP-MNOVXSKESA-N (4R,7R)-3-(4-chlorophenyl)-4-cyano-5,6,7,8-tetrahydro-4H-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1([C@H](C#N)CC[C@H](C2)C(=O)O)=C2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QPBWMCFAZMKCRP-MNOVXSKESA-N 0.000 description 2
- NCPONCCLRVRTJM-ZWNOBZJWSA-N (4r,7r)-3-(4-chlorophenyl)-4-methylsulfanyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](CC[C@H](C1=2)SC)C(O)=O)C=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NCPONCCLRVRTJM-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 2
- YVNKVBLQDDOVPO-GZMMTYOYSA-N (6r,7s)-3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical class C([C@H]([C@@H]1C)C(O)=O)CC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 YVNKVBLQDDOVPO-GZMMTYOYSA-N 0.000 description 2
- PBBXXVAEFFBKDU-KOLCDFICSA-N (6s,8r)-3-(4-chlorophenyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C)C(O)=O)CC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 PBBXXVAEFFBKDU-KOLCDFICSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- UYPKBXJUQRIIMJ-UHFFFAOYSA-N CC1(CCC(C)(C2)C(O)=O)C(C(C=C3)=CC=C3Cl)=NOC12N1CCCC1 Chemical compound CC1(CCC(C)(C2)C(O)=O)C(C(C=C3)=CC=C3Cl)=NOC12N1CCCC1 UYPKBXJUQRIIMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACBSDNOOTQBBTF-UHFFFAOYSA-N CCC(CCC12C)(CC1(N1CCCC1)ON=C2C(C=C1)=CC=C1Cl)C(O)=O Chemical compound CCC(CCC12C)(CC1(N1CCCC1)ON=C2C(C=C1)=CC=C1Cl)C(O)=O ACBSDNOOTQBBTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXUHSAFWOOJINW-MWLCHTKSSA-N COC(=O)[C@@H]1C[C@H](C2=C(C1)ON=C2C3=CC=C(C=C3)Cl)Br Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](C2=C(C1)ON=C2C3=CC=C(C=C3)Cl)Br BXUHSAFWOOJINW-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- IMERQZRWAQZHOU-UHFFFAOYSA-N diethyl 3-(4-chlorophenyl)-6,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-5,5-dicarboxylate Chemical compound C1=2CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 IMERQZRWAQZHOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- YLRVJPQVDQQBOX-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCC(=O)C1 YLRVJPQVDQQBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KTAMBDTZYHOZSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4-ethyl-7a-pyrrolidin-1-yl-3a,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound C12C(CC)(C(=O)OC)CCCC2(N2CCCC2)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KTAMBDTZYHOZSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPGYDAKSCQUEBX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC(Br)C2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 JPGYDAKSCQUEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 210000002437 synoviocyte Anatomy 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- GPJBDBBJLJMXAW-MWLCHTKSSA-N (4R,6R)-3-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound CO[C@@H]1C[C@H](CC2=C1C(=NO2)C3=CC=C(C=C3)Cl)C(=O)O GPJBDBBJLJMXAW-MWLCHTKSSA-N 0.000 description 1
- BPWYYQDRVRPHFF-RHSMWYFYSA-N (4r,7r)-3-(4-chlorophenyl)-4-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H]1CC[C@H](CC2=C1C(=NO2)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C(=O)O)C1=CC=CC=C1 BPWYYQDRVRPHFF-RHSMWYFYSA-N 0.000 description 1
- MITBGGWIXQOFEQ-NWDGAFQWSA-N (6r,7s)-3-(4-chlorophenyl)-7-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]([C@@H]1CC)C(O)=O)CC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 MITBGGWIXQOFEQ-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- ZQSZUPZSWWTGJP-OCCSQVGLSA-N (6r,7s)-3-(4-chlorophenyl)-7-propan-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C(C)C)C(O)=O)CC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 ZQSZUPZSWWTGJP-OCCSQVGLSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- QKWBTCRVPQHOMT-UITAMQMPSA-N (nz)-n-[(4-chlorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=C(Cl)C=C1 QKWBTCRVPQHOMT-UITAMQMPSA-N 0.000 description 1
- VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N (nz)-n-benzylidenehydroxylamine Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1 VTWKXBJHBHYJBI-VURMDHGXSA-N 0.000 description 1
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N (trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUODCXVXSZEMHS-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2ON=CC2=C1 PUODCXVXSZEMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTHOYTSHAJQOCX-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCC(=O)C1 DTHOYTSHAJQOCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRFRXDSPVDAITF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-oxocyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCC(=O)CC1 YRFRXDSPVDAITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFXQAYCHJFYNN-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclooct-4-ene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1(CCCC=CCC1)C(O)=O AWFXQAYCHJFYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 1-o-tert-butyl 4-o-ethyl 5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC1=O FGOJCPKOOGIRPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 2-Methylheptanoic acid Chemical compound CCCCCC(C)C(O)=O NKBWMBRPILTCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropanoyl bromide Chemical compound CC(Br)C(Br)=O ILLHORFDXDLILE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutyric acid Chemical compound CCC(C)C(O)=O WLAMNBDJUVNPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POUCCOBJQFEOCH-UHFFFAOYSA-N 2H-cyclopenta[d][1,2]oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound N1OC2=CC(C(=O)O)=CC2=C1 POUCCOBJQFEOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMAPRWOQROQDGP-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 ZMAPRWOQROQDGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDZKGQTAMFCJB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-3a-methyl-9a-pyrrolidin-1-yl-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-8-carboxylic acid Chemical compound CC12CCCCC(C(O)=O)CC1(N1CCCC1)ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 YEDZKGQTAMFCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGIBWCDLIRVWJC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 IGIBWCDLIRVWJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNQFRZXHMOBIAJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-8-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 UNQFRZXHMOBIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKEQMUAUUDEPIW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=2CC(C(=O)O)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 RKEQMUAUUDEPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIJJZHSJMOCJRT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2,1-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCC=2C1=NOC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 RIJJZHSJMOCJRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPJBDBBJLJMXAW-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=2C(OC)CC(C(O)=O)CC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GPJBDBBJLJMXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPWYYQDRVRPHFF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-4-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound O1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=C1CC(C(=O)O)CCC2OC1=CC=CC=C1 BPWYYQDRVRPHFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPQVSVWSOPVYQK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[c][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCC=2C1=NOC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 WPQVSVWSOPVYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUSJRHJOBRHDSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-6,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=2CC(C)(C(O)=O)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 PUSJRHJOBRHDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHMFVHMFPGMTFH-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6,7-dimethyl-5,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=2CCC(C(O)=O)(C)C(C)C=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YHMFVHMFPGMTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBYRWQOJFCGZTO-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-5,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC)(C(O)=O)CCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 UBYRWQOJFCGZTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHRKTUXJPSLMLZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-4,5,7,8-tetrahydrocyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=2CCC(C)(C(O)=O)CCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 DHRKTUXJPSLMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMGDEEJISIQTTP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-4,5,6,8-tetrahydrocyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C)(C(O)=O)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 OMGDEEJISIQTTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVJQKODJHFPUIF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC2=C1CCC(C(O)=O)CC2 LVJQKODJHFPUIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEVIVEDJWVIIRB-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC2=C1CCCC(C(O)=O)C2 UEVIVEDJWVIIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQDSFFJZMWYED-UHFFFAOYSA-N 3-(4-propan-2-ylphenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C1=NOC2=C1CCC(C(O)=O)CC2 GSQDSFFJZMWYED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJXJMFDKTPBFLX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JJXJMFDKTPBFLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRWNKRGOHPUSFJ-UHFFFAOYSA-N C12CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCC2(N2CCCC2)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 Chemical compound C12CC(C(=O)OCC)(C(=O)OCC)CCC2(N2CCCC2)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 FRWNKRGOHPUSFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNDHRZQRJCBID-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C2=C(C(C=C3)=CC=C3Cl)ON=C2CC1C(O)=O Chemical compound CC(C1)C2=C(C(C=C3)=CC=C3Cl)ON=C2CC1C(O)=O AUNDHRZQRJCBID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUVRCVCWOWZNMH-UHFFFAOYSA-N CC(CCC(C1)C(O)=O)(C2=C1ON=C2C(C=C1)=CC=C1Cl)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(CCC(C1)C(O)=O)(C2=C1ON=C2C(C=C1)=CC=C1Cl)OC1=CC=CC=C1 WUVRCVCWOWZNMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNELPWPIEPIWKU-UHFFFAOYSA-N CCC(CC1C)(CC2=C1C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=NO2)C(O)=O Chemical compound CCC(CC1C)(CC2=C1C(C(C=C1)=CC=C1Cl)=NO2)C(O)=O FNELPWPIEPIWKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAKQRIFDJAUDQJ-UHFFFAOYSA-N CCC1(CCC2C(=NOC2(C1)N3CCCC3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)O Chemical compound CCC1(CCC2C(=NOC2(C1)N3CCCC3)C4=CC=C(C=C4)Cl)C(=O)O GAKQRIFDJAUDQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001002634 Homo sapiens Interleukin-1 alpha Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cis-cyclohexene Natural products C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- GDAVCKWOYPPSEU-UHFFFAOYSA-N diethyl 4-oxocyclohexane-1,1-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C(=O)OCC)CCC(=O)CC1 GDAVCKWOYPPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKCHVFCFRXLED-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,2-benzoxazole-5-carboxylate Chemical compound O1N=CC2=C1C=CC(=C2)C(=O)OCC VMKCHVFCFRXLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTLQABFCRGVNEH-UHFFFAOYSA-N ethyl oct-5-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCCC=CCC CTLQABFCRGVNEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCFTVDFFZVJMMD-UHFFFAOYSA-N ethyl oct-6-enoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCC=CC OCFTVDFFZVJMMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- YCXQZOXELRGVEN-ZYHUDNBSSA-N methyl (4r,6r)-3-(4-chlorophenyl)-4-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound C([C@@H](C[C@H](C1=2)OC)C(=O)OC)C=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YCXQZOXELRGVEN-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- FMWAMAUUZVCJHW-UHFFFAOYSA-N methyl 1-ethyl-3-oxocyclohexane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(CC)CCCC(=O)C1 FMWAMAUUZVCJHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLSHPNSIVOXPQW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,8a-hexahydro-3ah-cyclohepta[d][1,2]oxazole-6-carboxylate Chemical compound C12CCC(C(=O)OC)CCC2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 GLSHPNSIVOXPQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSIDRAAZNWQSI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-6-carboxylate Chemical compound C1=2CCC(C(=O)OC)CCCC=2ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 KZSIDRAAZNWQSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGEIPMLHUMRQGA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OC)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 CGEIPMLHUMRQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POFPRROZKWJTGX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7,8,9-hexahydrocycloocta[d][1,2]oxazole-8-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 POFPRROZKWJTGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVMZNLLDKLIORU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCC(O)C2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 RVMZNLLDKLIORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEKTDNQTIKGBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-4-phenoxy-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound O1N=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C2=C1CC(C(=O)OC)CCC2OC1=CC=CC=C1 SGEKTDNQTIKGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMZNIMSKLDVIEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4h-cyclohepta[c][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCCC=2C1=NOC=2C1=CC=C(Cl)C=C1 DMZNIMSKLDVIEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOYUCUPZUTDHN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-5-methyl-7a-trimethylsilyloxy-3a,4,6,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-5-carboxylate Chemical compound C12CC(C(=O)OC)(C)CCC2(O[Si](C)(C)C)ON=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 UVOYUCUPZUTDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USCHIOQKCQSAHG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-5,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound C1C(CC)(C(=O)OC)CCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 USCHIOQKCQSAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVSTAMRHHKDJE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-5,7-dihydro-4h-1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C)CCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 CUVSTAMRHHKDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPLXAOCLQHFUND-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-6-methyl-7a-pyrrolidin-1-yl-3a,4,5,7-tetrahydro-1,2-benzoxazole-6-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C)CCC2C(C=3C=CC(Cl)=CC=3)=NOC21N1CCCC1 RPLXAOCLQHFUND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFIKQNFVSUQIEN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-chlorophenyl)-7-methyl-4,5,6,8-tetrahydrocyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)(C)CCCC2=C1ON=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 AFIKQNFVSUQIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HARDIFNYOCNPTL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxocycloheptane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(=O)CC1 HARDIFNYOCNPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDAUMKVRRRBALL-UHFFFAOYSA-N methyl 8a-pyrrolidin-1-yl-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3a,4,5,6,7,8-hexahydrocyclohepta[d][1,2]oxazole-7-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OC)CCCC2C(C=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)=NOC21N1CCCC1 ZDAUMKVRRRBALL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PNKZWORAKUEYKU-UHFFFAOYSA-N n-morpholin-4-ylhydroxylamine Chemical compound ONN1CCOCC1 PNKZWORAKUEYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005186 naphthyloxy group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)O* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N oct-6-en-2-one Chemical compound CC=CCCCC(C)=O FPXPWFLCGOFSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M sodium phenolate Chemical compound [Na+].[O-]C1=CC=CC=C1 NESLWCLHZZISNB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N tetrachloro-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(Cl)=C(Cl)C1=O UGNWTBMOAKPKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;bromide Chemical compound [Br-].CC[NH+](CC)CC NRTLTGGGUQIRRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
- C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
- C07C225/18—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings the carbon skeleton containing also rings other than six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
- C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Találmányunk heterociklusos vegyületekre vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről (I) általános képletű heterociklusos vegyületek - mely képletben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i), (ii), (iii) vagy (iv) általános képletű csoportot képez;
a szaggatott vonal az (i) és (iii) esetben kettőskötést jelent;
n értéke 0, 1, 2 vagy 3;
R1 és R2 közül az egyik karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel;
R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, ariloxi-, azido-, ciano- vagy alkil-tio-csoport;
R4, R5, R6 és R7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy - amennyiben R1 karboxilvagy alkoxikarbonilcsoportot képvisel és n értéke 1
- úgy R4 és R6 együtt szén-szén-kötést képezhetnek, vagy - amennyiben R2 jelentése karboxilvagy alkoxikarbonilcsoport - úgy R5 és R7 együtt szén-szén-kötést képezhetnek;
R8 jelentése halogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy alkoxicsoport és
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport - és az R1 vagy R2 szimbólumok közül az egyik helyén karboxilcsoportot, és a másik helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sói.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik újak. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és különösen betegségek kezelésére alkalmazhatók, így például az (I) általános képletű vegyületek citokin által előidézett gyulladásos állapotok (például reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek, ischémiával kapcsolatos sokkok és gyulladások) modulátoraként hatékonyak és a fenti állapotok kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya
- az (I) általános képletű vegyületek és sóik, valamint gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásuk;
- eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására;
- az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható új közbenső termékek;
- hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények;
- (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználása betegségek kezelésére;
- (I) általános képletű vegyületek és sóik felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegség és iskémiával társult sokk és gyulladások kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - csoportok értendők (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szekunder butil-, tercier budi-, pentil- és hexilcsoport). A „halogén-alkil-csoport” kifejezés olyan fentiekben meghatározott alkil csoportokat jelöl, amelyeknek egy vagy több hidrogénatomja helyén halogénatom (azaz fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom) van jelen; a halogén-alkil-csoportok közül például a klór-metil-, trifluor-metil-csoportot stb. említjük meg. Az „alkoxicsoport” kifejezés - önmagában vagy kombinációkban például alkoxikarbonil-csoport - egyenes- vagy elágazóláncú 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - alkoxicsoportokra vonatkozik (például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, tercier butoxi-csoport stb.); az „alkoxikarbonil-csoport” például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-csoport stb. lehet. Az „alkil-tio-csoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 1-6 szénatomos - előnyösen 1-4 szénatomot tartalmazó - alkil-tio-csoportok értendők (például metil-tio-, etil-tio-csoport stb.). Az „ariloxi-csoport” kifejezés adott esetben egy vagy több helyettesítőt például halogénatomot, alkil- és/vagy alkoxicsoportot - hordozó fenoxi- vagy naftiloxi-csoportra vonatkozik (például fenoxi-, 2-naftiloxi-, 4-klór-fenoxi-, p-toliloxicsoport stb.).
Az (I) általános képletű vegyületek legalább egy aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és az aszimmetriás szénatomok számától függően optikailag aktív enantiomerek, diasztereomerek vagy keverékek (például racém keverékek) alakjában lehetnek jelen. Ezenkívül - R3, R4, R\ R6 és R7 jelentésétől függően - a vegyületek cisz- és transz-izomerek vagy ezek keverékei alakjában fordulhatnak elő. Találmányunk valamennyi fenti formára kiterjed.
Előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyekben A az aés β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletű csoportot képez; n értéke előnyösen 0 vagy 1. R1 és R2 közül az egyik előnyösen karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel. R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, alkil-, alkoxivagy alkil-tio-csoport, különösen előnyösen hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport. R4, R5, R6 és R7 előnyösen hidrogénatomot jelent vagy amennyiben R2 jelentése karboxilcsoport - úgy R5 és R7 szén-szén-kötést képezhetnek és R6 jelentése előnyösen hidrogénatom vagy alkilcsoport, előnyösen metilcsoport. R8 előnyösen halogénatomot - különösen előnyösen klóratomot - vagy alkoxicsoportot különösen előnyösen metoxicsoportot - képvisel. R9 jelentése előnyösen hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
(+)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept [d] izoxazol -6-karbonsav;
3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-kar bonsav;
endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,7a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g]-[l,2]benzizoxazol-6-karbonsav;
transz-3-(4-klór-feniI)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi
-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav;
transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil4H-ciklohepl[d]izoxazol-7-karbonsav és
HU 211 128 A9 endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,6a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzoxazol-6-karbonsav.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és azon (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóit, amelyekben R* és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletű csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rla és R2a közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, R3a jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott) pirídinium-bromid-perbromiddal vagy krómsavval kezelünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletű csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R10 jelentése pirrolidino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport) savval kezelünk; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R1 jelentése karboxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése karboxilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet dekarboxilezünk (mely képletben R3a, R4, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott; Rlc és R11 jelentése karboxilcsoport; R2'jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R26 és R12 jelentése karboxilcsoport, R,c jelentése hidrogénatom és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); vagy
d) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; valamely (V) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2a, R3®, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentésea fent megadott és R13 jelentése N-oxido-l-pirrolidinilcsoport) termolízisnek vetünk alá; vagy
e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A és az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2®, R3a, R4, Rs, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - alkálifém-hidroxiddal kezelünk; vagy
f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (ii) általános képletű csoportot képez, R* és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VII) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2®, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R14 jelentése morfolinocsoport - hidroxil-aminnal reagáltatunk; vagy
g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (iii) vagy (iv) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonil-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VIII) általános képletű vagy (IX) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2®, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy
h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R5, R6 vagy R7 alkilcsoportot képvisel, a megfelelő, R5, R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben alkilcsoportot viszünk be; vagy
i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkoxicsoportot, valamely (X) általános képletű vegyületet - mely képletben A, Rla, R2®, R4, Rs, R6, R7 és n jelentése a fent megadott alkanolízisnek vetünk alá; vagy
j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése alkoxi- vagy ariloxicsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel (mely képletben R3b jelentése alkil- vagy arilcsoport és M jelentése alkálifém) reagáltatunk, vagy
k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése azidocsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk; vagy
l) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése metilcsoport, valamely (XII) általános képletű vegyületet - mely képletben A, Rla, R2a, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezünk; vagy
m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxi3
HU 211 128 A9 karbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése cianocsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk; vagy
n) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkil-tio-csoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-alkán-tioláttal reagáltatunk; vagy
o) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, hidrolizáljuk; és
p) kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R' és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a piridinium-bromid-perbromiddal végzett reagáltatást előnyösen alkánsav (például ecetsav) jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében végezhetjük el. A piridiniumbromid-perbromidos kezelés hatására (I) általános képletű a karbonsavakat kapunk (R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel). A (II) általános képletű vegyület és krómsav szintén az a) eljárás szemlélteti - reakcióját előnyösen nyomnyi kénsavat tartalmazó alkánsav (például ecetsav) jelenlétében, előnyösen a reakcióelegy forráspontján vagy annak közelében hajthatjuk végre. A krómsavas kezeléskor (I) általános képletű karbonsavésztereket kapunk [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent],
A találmányunk szerinti b) eljárás során előnyösen ásványi savakat (például hidrogénhalogenideket mint például sósavat, hidrogén-bromidot stb; kénsavat vagy adott esetben ezek alkánsavakkal - például ecetsavval stb. - képezett elegyeit alkalmazhatjuk. Az eljárás során (I) általános képletű karbonsavakat kapunk [olyan (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 közi az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel]. Eljárhatunk oly módon is, hogy alkanolos hidrogén-halogenideket (például metanolos klórhidrogént stb.) alkalmazunk és ez esetben (I) általános képletű karbonsav-észtereket nyerünk [azaz olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel]. Az eljárást előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen körülbelül 50 ’C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
A c) eljárás szerinti dekarboxilezést oly módon végezhetjük el, hogy a (IV) általános képletű vegyületet magasabb hőmérsékleten (például 180-220 ’C körüli hőmérsékleten) a széndioxid-fejlődés abbamaradásáig hevítjük.
A d) eljárás szerinti termolízist oly módon hajthatjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet előnyösen oldó- vagy hígítószer távollétében körülbelül 100 ’C és körülbelül 160 ’C közötti hőmérsékleten hevítjük.
Az e) eljárás szerint a (VI) általános képletű vegyület alkálifém-hidroxidos kezelését előnyösen vízzel elegyedő inért szerves oldószer (például alkanolok, mint például metanol, etanol stb.) jelenlétében, körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.
Az f) eljárás szerint a (VII) általános képletű vegyület és hidroxil-amin reakcióját előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a hidroxil-amint savaddíciós sója - előnyösen hidroxil-amin-hidroklorid - alakjában alkalmazzuk. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely alkanolban, mint például etanolban stb.), tercier szerves bázis (például piridin stb.) jelenlétében hajthatjuk végre. Előnyösen melegítés közben, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
A g) eljárás szerint a (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyület és foszfor-pentaszulfid reakcióját inért szerves oldószerben (például valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban, toluolban, o-xilolban stb.), vízmentes körülmények között és 2,3,5,6-tetraklór-p-benzokinon jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk.
A h) eljárás szerint egy R5, R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe az alkilcsoportot önmagában ismert módon viszszük be. így például egy Rs, R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet előbb inért szerves oldószerben (például valamely gyűrűs éterben, mint például tetrahidrofuránban, stb.) lítium-diizopropil-amiddal reagáltatjuk alacsony hőmérsékleten (például mintegy -70 ’C-on), majd a reakcióterméket in situ alkil-halogeniddel (előnyösen alkil-jodiddal, például metil-jodiddal stb.) reagáltatjuk, célszerűen ugyanabban az oldószerben, amelyben a reakció első fázisát végrehajtottuk. Az alkilezést előnyösen kb. -70 ’C és 30 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az i) eljárás szerinti alkanolízist önmagában ismert módon hajthatjuk végre. így például a (X) általános képletű vegyületet megfelelő alkanolban (például metanolban, etanolban) vizes alkálifém-hidroxid-oldattal (például vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vagy vizes kálium-hidroxid-oldattal) kezeljük. A reakciót előnyösen körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A j) eljárás szerint a (X) és (XI) általános képletű vegyület reakcióját ugyancsak önmagában ismert ódon
HU 211 128 A9 végezhetjük el. A reakciót inért szerves oldószerben (például valamely alifás éterben mint például dimetoxi-etánban stb.), körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A k) eljárás szerint a (X) általános képletű vegyület és alkálifém-azid reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely alifás éterben mint például dimetoxi-etánban stb.) körülbelül 15 *C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Alkálifémazidként előnyösen nátrium-azidot alkalmazhatunk.
Az 1) eljárás szerinti katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Katalizátorként előnyösen platina katalizátort (például szénre felvitt platinát) alkalmazhatunk és savas közegben (például alkánkarbonsavak, mint pl. jégecet jelenlétében) dolgozhatunk. A katalitikus hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson hajthatjuk végre.
Az m) eljárás szerint a (X) általános képletű vegyület és alkálifém-cianid reakcióját önmagában ismert módon hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben - előnyösen dimetil-formamidban stb. - mintegy 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. Alkálfém-cianidként előnyösen nátrium-cianidot alkalmazhatunk.
Az n) eljárás szerint a (X) általános képletű vegyület és alkálifém-alkán-tiolát reakcióját önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót előnyösen inért szerves oldószerben - célszerűen dimetil-formamidban vagy hasonló oldószerben - hajthatjuk végre. Előnyösen körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet közötti hőfokon - dolgozhatunk. Alkálifém-alkán-tiolátként előnyösen nátrium-alkán-tiolátokat, különösen előnyösen nátrium-metán-tiolátot alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti o) eljárás során az olyan (I) általános képletű vegyületek hidrolízisét, amelyekben R' és R2 közül az egyik alkoxikaibonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így például a hidrolízist valamely bázis (például alkálifém-hidroxidok, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxid) segítségével, inért, vízzel elegyedő oldószerben (például valamely alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban stb.) magasabb hőmérsékleten (például a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása közben történő fonalása közben) végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon is, hogy savas hidrolízist alkalmazunk. Savként például kénsavat használhatunk és körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérsékleten - dolgozhatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, önmagukban ismert módon bázisokkal képezett gyógyászatilag alkalmas sóikká alakíthatjuk. E sók például alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók), alkáliföldfémsók (például kalcium- vagy magnéziumsók), ammóniumsók vagy szerves aminokkal képezett sók (például diciklohexilaminsók) lehetnek. A sókat önmagukban ismert módszerekkel, az (I) általános képletű karbonsav és a megfelelő bázis reakciójával állíthatjuk elő.
Az a) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (Π) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet - mely képletben R8 és R9 jelentése a fent megadott - valamely (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - mely képletben Rla, R23, R3a, R4a, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott.
A (XIII) általános képletű vegyületet előnyösen a megfelelő benzaldehid-oximból in situ valamely alkálifém-hipoklorittal történő reagáltatással állíthatjuk elő. A reakciót vizet és inért szerves oldószert [például valamely alkil-acetátot (például etil-acetátot)] tartalmazó kétfázisú rendszerben, fázistranszfer-katalizátor (például tetrabutil-ammónium-bromid) jelenlétében végezzük el. A reakciót előnyösen körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (ΠΙ) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIII) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben Rla, R2®, R3a, R4, R5, R6, R7, R10 és n jelentése a fent megadott). A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például valamely éterben (mint például dietil-éterben stb.) vagy halogénezett alifás szénhidrogénben (például diklór-metánban stb.), körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten - előnyösen szobahőmérséklet körüli hőfokon - hajthatjuk végre.
A c) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (ΧΙΠ) általános képletű vegyületet valamely (XVI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3a, R4, R7, R”, R12 és n jelentése a fent megadott; Rld és Rlla jelentése egyaránt alkoxikarbonil-csoport, RM jelentése hidrogénatom és Rl2a jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R2d és Rl2a jelentése egyaránt alkoxikarbonil-csoport, R,d jelentése hidrogénatom és R,la jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és RIOa pirrolidinocsoportot képvisel), a kapott (XVII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rld, R2d, R3a, R4, R7, R8, R’, RIOa, R\ Rl2a és n jelentése a fent megadott) savval kezeljük, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk (mely képletben Rld, R2*1, R3a, R4, R7, R8, R9, Rlla, R12a és n jelentése a fent megadott).
A (XIII) és (X) általános képletű vegyület reakcióját a (XIII) és (XV) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán korábban ismertetett eljárással analóg
HU 211 128 A9 módon végezhetjük el. A (XVII) általános képletű vegyületek savas kezelését, majd a kapott (XVIII) általános képletű vegyület hidrolízisét a találmányunk szerinti b) és o) eljárással analóg módon hajthatjuk végre.
A d) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. Az (V) általános képletű vegyületeket az R10 helyén pirrolidinocsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek N-oxidációjával állíthatjuk elő. Az N-oxidációt például valamely persavval (például m-klór-perbenzoesavval) inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban) előnyösen körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 *C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, célszerűen szobahőmérsékleten dolgozhatunk.
Az e) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (VI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek és Nbróm-szukcinimid reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű dibenzoil-peroxid jelenlétében, inért szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogénekben, mint például széntetrakloridban) végezhetjük el. A reakciót előnyösen magasabb hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben hajthatjuk végre.
Az f) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XIX) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - morfolinnal reagáltatunk, majd a kapott (XX) általános képletű vegyületet - mely képletben Rla, R2a, R3a, R4, R5, R6, R7, R14 és n jelentése a fent megadott - valamely (XXI) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben R8 és R9 jelentése a fent megadott és Hal halogénatomot - előnyösen klóratomot - képvisel).
A (XIX) általános képletű vegyület és morfolin reakcióját önmagában ismer módon végezhetjük el. így például inért szerves oldószerben (például valamely aromás szénhidrogénben, mint például benzolban, toluolban, o-xilolban stb.), katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsav jelenlétében, magasabb hőmérsékleten (előnyösen a reakcióelegy forráspontján) dolgozhatunk. A kapott (XX) általános képletű vegyületet előnyösen nem izoláljuk hanem közvetlenül in situ reagáltatjuk, a (XXI) általános képletű vegyülettel. Ezt a reakciót előnyösen tercier szerves bázis (például trialkil-aminok mint például trietil-amin stb.) jelenlétében, körülbelül 20 °C és körülbelül 60 ’C közötti hőmérsékleten hathatjuk végre.
A g) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak a találmányunk tárgyát képezik. Ezeket a vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületek hidrogénezésével állíthatjuk elő, amelyekben A az aés β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) illetve (ii) általános képletű csoportot képeznek, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport. A hidrogenolízist előnyösen Raneynikkel jelenlétében, szokásos szerves oldószerekben, például valamely alkoholban (például metanolban stb.) végezhetjük el. A hidrogenolízist előnyösen szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt hajthatjuk végre.
Az i) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (X) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (X) általános képletű vegyületeket olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom, N-bróm-szukcinimiddel történő reagáltatásával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen katalitikus mennyiségű dibenzoil-peroxid jelenlétében, inért szerves oldószerben (például valamely halogénezett alifás szénhidrogénben, mint például szén-tetrakloridban), magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen a reakcióelegy forráspontja közelében lévő hőmérsékleten dolgozhatunk.
Az 1) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (XII) általános képletű vegyületek újak és ugyancsak találmányunk tárgyát képezik. A (XII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk el, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet előbb vízzel kezelünk, majd a kapott (XXII) általános képletű vegyületet (mely képletben A, Rla, R2®, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott) oxidáljuk és a kapott (ΧΧΙΠ) általános képletű vegyületet - mely képletben A, Rla, R23, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott Wittig-reakcióban metil-triaril-foszfónium-halogeniddel reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyület és víz reakcióját előnyösen vízzel elegyedő inért szerves oldószerben (például valamely gyűrűs éterben, mint például dioxánban stb.) körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten - célszerűen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. A (XXII) általános képletű vegyületet ismert módszerekkel - például Jones-reagenssel - oxidáljuk, előnyösen inért szerves oldószerben (például valamely ketonban, mint például acetonban stb.), és körülbelül 15 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A (ΧΧΠΙ) általános képletű vegyület és metil-triaril-foszfónium-halogenid (előnyösen metil-trifenil-foszfónium-bromid) reakcióját a Wittig-reakciók önmagukban ismert körülményei között hajthatjuk végre.
A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált többi kiindulási anyag ismert vagy ismert vegyületek készítésével analóg módon állítható elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és az (I) általános képletű karbonsavak [olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel] gyógyászatilag alkalmas sói értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
HU 211 128 A9
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik aktivitását az alábbi teszt segítségével igazoljuk:
IL-J-függő PGE2 gátló teszt
Friss reumás sejtek enzimes megbontásával készített humán reumatoid ízületi hártya (szinoviális) sejtvonalakat 25 mM HEPES-t, 10% magzati borjú szérumot, 100 egység/ml penicillint és 100 gg/ml táptalaj sztreptomicint tartalmazó Dulbeco-féle módosított Eagle táptalajban tenyésztünk. Standard inkubálási körülményeket alkalmazunk, 37 ’C hőmérsékleten, vízzel telített, 95% levegőt és 5% széndioxidot tartalmazó atmoszférában dolgozunk.
A félig-össszefüggő tenyészeteket a 3-18. áthaladáskor tripszines kezeléssel leválasztjuk és táptalajban 1 x 10'5/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk. A sejtszuszpenziót 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemez mélyedéseibe töltjük (200 μΐ-es aliquot részeket) és a sejtek megkötődése céljából 18 órán át 37 ‘C-on inkubáljuk.
A teszt-vegyületeket ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és steril vízben kétszeres hígítású sorozatot készítünk. [Amennyiben olyan (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonil-csoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, az észtert a teszt elvégzése előtt sertésmáj-észterázzal kezeljük.] A táptalajt a szinoviális sejtek mikrotenyészeteiből leszívatjuk, 170 μΐ táptalajt adunk hozzá és a tenyészeteket 20 μΐ teszt-vegyülettel majd 10 μΐ rekombináns humán IL-1 a-val táptalajban kezeljük (a végső koncentráció 0,1 ng/ml). Minden kezelést négyszer végzünk el. Hétórás inkubálás után a táptalaj mintákat eltávolítjuk és a pGE2 meghatározása előtt -20 °C-on tároljuk. APGE2t a NEN termékekből kapott [’ 125]RIA kit felhasználásával határozzuk meg.
A nemstimulált kontroliban talált PGE2 koncentrációkat az összes stimulált tenyészetben meghatározott értékekből kivonjuk, és az eredményeket az IL-1-stimulált kontroll PGE2 értékek százalékává alakítjuk át.
Az IC50 értékeket interpolációval határozzuk meg. Az IC50 érték az a koncentráció, amelynek hatására a PGE2 felszabadulás az IL-1 stimulált kontroll értékek 50%-ára csökken.
A fenti teszttel kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze.
/. Táblázat
| Teszt-vegyület | IC50 |
| A | 2 μπι |
| B | 15 μπι |
| C | 0,5 pm |
| D | 8 μιη |
| E | 0,04 μπι |
| F | 0,7 μπι |
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk: A-vegyület = (+)-3-(4-klór-feni1)-5,6,7,8-tetrahidro4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav;
B-vegyület = 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav;
C-vegyület = endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g] [ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav; D-vegyület = transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro4-metoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav; E-vegyület = transz-3-(4-klőr-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro4-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav; F-vegyület = endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g] [ 1,2]benzoxazol-6-kar-b onsav.
Az (I) általános képletű vegyületek és az (I) általános képletű karbonsavak (amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxílcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a gyógyászatban alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sókat tartalmazó gyógyászati készítmények orálisan (például tabletták, bevonatos tabletták, drazsék, kemény és lágyzselatinkapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók), rektálisan (például kúpok) vagy parenterálisan (például injekciós oldatok) alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya továbbá valamely találmányunk szerinti vegyületet és gyógyászatilag inért hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények. Ezeket a készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a találmányunk szerinti vegyületet és adott esetben egy vagy több további gyógyászatilag hatékony anyagot inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk és galenikus formára hozunk.
A gyógyászati készítmények előállításánál inért szervetlen vagy szerves hordozóanyagokat alkalmazhatunk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák hordozóanyagként laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágy zselatinkapszulák készítésénél hordozóanyagként például növényi olajakat, viaszokat, zsírokat, félszilárd és folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk. A lágyzselatinkapszulák a hatóanyag tulajdonságaitól függően bizonyos esetekben külön hordozóanyag hozzáadása nélkül is előállíthatók. Az oldatok és szirupok hordozóanyagként például vizet, alkoholokat, szacharózt, inért cukrot, glükózt stb., míg az injekciós oldatok például vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok előállításánál hordozóanyagként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények tartósító-, szolubilizáló-, szabilizáló-, nedvesító-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonat anyagokat vagy antioxidánsokat tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények további gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik - mint már említettük - betegségek (különösen reumatoid
HU 211 128 A9 arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek, iskémiával társult sokkok és gyulladások) kezelésére alkalmazhatók. A dózis tág határokon belül változtatható és az adott eset körülményeitől függ. Orális adagolás esetén a napi dózis általában körülbelül 10 mg és körülbelül 2000 mg közötti érték.
Találmányunk tárgya továbbá a találmányunk szerinti vegyületek felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek, iskémiával társult sokkok és gyulladások kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákon ismertetjük.
1. példa
48,24 g (0,157 mól) 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metilészter (két racém diasztereoizomer keveréke) és 57,61 g (0,18 millimól) piridinium-bromid-perbromid 630 ml jégecettel képezett elegyét 88 ’C hőmérsékleten 7,5 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 4,5 óra múlva 30 ml vizet adunk. Az ecetsav eltávolítása után a maradékot dietil-éter és 2 n nátrium-klarbonát-oldat között megosztjuk. A vizes lúgos fázist elválasztjuk és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Állás közben kristályosodó sűrű barna olajat kapunk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 36 g racém-3-(4-klórfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6karbonsavat kapunk, op.: 143-145 'C.
3,30 g (0,02 mól) 1-efedrint 5,83 g (0,02 mól) racém-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav 50 ml etil-acetáttal képezett oldatához adunk melegítés közben. A képződő kristályos sót 100 ml etil-acetátból ötször kristályosítjuk; 3 g tiszta (+)-sóját kapunk, [a]E,I5>H = +10,3*. A kapott sót híg kénsavval dietil-éterben kezelve 0,9 g (+)-3-(4klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol6-karbonsavat kapunk, op.: 126-128 ’C, [a]BDOH = +42,7’.
A megfelelő (-)-savat a fenti rezolválásnál nyert anyalúgból állítjuk elő, analóg módon, d-efedrinnel végzett rezolválással. A tiszta (-)-só forgatóképessége [a]0^ = -9,7°, míg a (-)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav olvadáspontja 126-130 ’C, [a]E,DOh = -41,9.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
180 ml 16,38 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hipoklorit-oldatot 5 ’C hőmérsékleten 6 óra alatt lassan erőteljesen keverés közben 61,6 g (0,4 mól) ciklohept4-én-karbonsav-metil-észter, 62,0 g (0,4 mól) 4-klórbenzaldehid-oxim és 0,5 g tetrabutil-ammónium-klorid 800 ml etil-acetáttal képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. Az elegyet leszűrjük, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot dietil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. 44,65 g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8ahexahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metilésztert kapunk, két diasztereomer 150-185 ’C-on olvadó keveréke alakjában. Az A-izomer olvadáspontja 237-239 ’C, a B-izomer 162-166 ’C-on olvad.
2. példa
5,3 g (0,053 mól) króm-trioxidot 6,14 g (0,02 mól) 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter (két diasztereoizomer keveréke, az 1. példa utolsó bekezdésében leírt módon állítjuk elő), 110 ml ecetsav és 0,5 ml tömény kénsav oldatához adunk. A reakcióelegyet 40 percen át 90 ’C hőmérsékleten keverjük. Az ecetsav fölöslegét eltávolítjuk és a maradékhoz vizet és 2 n nátrium-karbonát-oldatot adunk, majd az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eluálással tisztítjuk. 2,57 g tiszta 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 70-71 ’C.
3. példa
2,5 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 20 ml metanol oldatához 1,5 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a metanolt eltávolítjuk. A maradékot vízben felvesszük. A vizes-lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,8 g 3-(4klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol6-karbonsavat kapunk. Op.: 144-145 ’C (etil-acetát/hexán elegyből végzett átkristályosítás után).
4. példa g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metilésztert 500 ml 10%-os metanolos hidrogén-klorid-oldatban 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékhoz híg sósavat adunk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metanolos átkristályosítás után 8 g 3-(4-klórfenil)-5,6,7,8-telrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-kar bonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 108-111 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
A) 10,18 g (0,06 mól) 4-oxo-cikloheptán-karbonsav-metil-észter és 4,47 g (0,063 mól) pirrolidin 50 ml toluollal képezett, 0,1 g p-toluolszulfonsavat tartalmazó oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt ledesztilláljuk és a visszamaradó enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
B) 4-klór-fenil-nitril-oxid éteres oldatát készítjük el oly módon, hogy 12,54 g (0,066 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatához keverés közben lassan 5 ’C hőmérsékleten 6,66 g (0,066 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát csepegtetjük. Az oldatot félóra múlva leszűrjük.
HU 211 128 A9
C) Az a) és b) bekezdés szerint előállított oldatokat elegyítjük és 16 órán át reagálni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített savas-vizes extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. A kapott 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8-pirrolidino4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert dietil-éterben felvesszük, nátrium-szulfát felett szántjuk és bepároljuk. 20 g sárga olajat kapunk, MS: m/e 377 (M + H)+.
5. példa
2,48 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter, 0,8 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 50 ml metanol elegyét 20 ’C hőmérsékleten kezeljük. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot vízben felvesszük. A vizes lúgos oldatot dietil-éterrel mossuk, majd 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepárojuk. 1,9 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 215-217 ’C (metanolból).
6. példa g 3-(4-klór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metilészter, 5 ml tömény kénsav, 5 ml ecetsav és 5 ml víz elegyét 120 ’C hőmérsékleten 5 órán át melegítjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,1 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4Hciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 215— 217 ’C.
7. példa
1,53 g (0,005 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 15 ml tetrahidrofurán oldatát -70 ’C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk [ezt az oldatot oly módon állítjuk elő, hogy 3 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium oldatot 15 perc alatt 0,77 g (0,0076 mól) diizopropil-amin 15 ml tetrahidrofuránnal képezett,
-70 ’C-ra hűtött oldatához adjuk]. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd 0,78 g (0,0055 mól) metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Ezután vizet és dietil-étert adunk hozzá. 1,6 g 3-(4klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-7-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 7879 ’C (metanolos kristályosítás után).
8. példa g 3-(4-klór-fenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4Hciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 0,5 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 20 ml metanol oldatával 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel és a terméket jégecetből kristályosítjuk. 0,9 g 3-(4-klórfenil)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 232-235 ’C.
9. példa g (0,036 mól) kálium-hidroxid és 8 ml víz oldatát keverés közben 20 ’C hőmérsékleten 6 g (0,016 mól) cisz- és transz-4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter izomer keverék 180 ml metanollal képezett oldatához adunk. Az oldatot 20 óra elteltével leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szirupot vízben oldjuk, és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes-lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 1,2 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 168-170 ‘C.
A transz izomert az anyalúgból frakcionált kristályosítással izoláljuk. Etil-acetátos átkristályosítás után 1,1 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4metoxi-4H-cik!ohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 181-183 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,989 g (0,0055 mól) N-bróm-szukcinimidet 1,52 g 3-(4-kIór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 0,01 g dibenzoil-peroxid 50 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet másfél órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd leszűijük. A szűrletet bepároljuk. 1,6 g 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keveréket kapunk. MS: m/e 384 (M + H)+.
10. példa
1,46 g (0,005 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav és 20 ml tetrahidrofurán oldatát -70 ’C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid-oldatához adjuk, amelyet oly módon állítottunk elő, hogy 4,4 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítiumoldatot -70 ’C hőmérsékleten 1,11 g (0,011 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Az elegyhez 15 perc múlva 0,78 g metil-jodidot adunk, majd a reakcióelegyet 20 ’C-ig hagyjuk felmelegedni, utána vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A kapott 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol7-karbonsav cisz/transz keveréket ecetsavas kristályosítás és szilikagélen végzett kromatografálás valamint toluol/metanol eleggyel végrehajtott eluálás kombinációjával választjuk szét. 0,4 g cisz-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsavat kapunk, op.: 230-233 ’C (ecetsavból).
A cisz-izomer elválasztása után nyert anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk és 75:25 arányú toluol/metanol eleggyel eluáljuk. 0,35 g transz-3-(4-klór-fenil)4,5,6,7-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsavat kapunk, op.: 149-150 ’C.
11. példa g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsavat 200-210 ’C hőmérsékleten 5percen át a gázfejlődés megszűnéséig hevítünk. A ma9
HU 211 128 A9 radékot etanolban oldjuk és ily módon az oldatból 0,67 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol5-karbonsavat nyerünk. A tennék 203-205 ’C hőmérsékleten olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 12,1 g (0,05 mól) 4-oxo-ciklohexán-l,l-dikarbonsav-dietil-észter, 4,4 g (0,0625 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 50 ml benzollal képezett oldatát Dean-Stark féle feltét alkalmazása mellett 5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt eltávolítjuk, majd a visszamaradó 15 g olajos enamint 200 ml dietil-éterben oldjuk.
(B) 3,9 g trietil-amint és 25 ml dietil-étert -25 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt keverés közben 7,8 g 4klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 500 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) bekezdés szerint előállított enamin-oldatot egy órán át -10 C hőmérsékleten történő tárolás után a (B) bekezdés szerint készített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. Aranyszínű szirup alakjában 18,8 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel.
(D) 11 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietilészter és 500 ml 2 n sósav oldatát 125 ”C hőmérsékleten olajfürdőn 3 órán át hevítjük. Az olajos réteget elválasztjuk és dietil-éterrel extraháljuk. 7,7 g 3-(4klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk, amelyet a következő lépésnél tisztítás nélkül használunk fel.
(E) 7,7 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2benzizoxazol-5,5-dikarbonsav-dietil-észtert 2,74 g kálium-hidroxid, 16 ml víz és 65 ml etanol oldatával 20 ’C hőmérsékleten 3 napon át kezelünk. Az etanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetátban felvesszük. Drapp szilárd anyag alakjában 6,7 g 3-(4-klór-fenil)4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-5,5-dikarbonsaval kapunk. Op.: 200-202 ’C (bomlás).
12. példa
5,83 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5metil-7a-trimetil-szililoxi-1,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert 20 ml metanolos hidrogén-kloriddal 50 ’C hőmérsékleten 2 percen át kezelünk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú hexán/dietiléter eleggyel végrehajtott eluálás után 1,55 g 3-(4-klórfenil )-5,6,7,8-tetrahidro-5-metil-l,2-benzizoxazol-5karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 95-97 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
6,27 g (0,062 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát keverés közben -5 ’C-os hőmérsékleten 6 óra alatt 11,8 g (0,062 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid és 7,51 g (0,031 mól) 4oxo-l-metil-ciklohexánkarbonsav-l-metil-észter trimetilszilil-enol-éter 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. Az éteres oldat szűrése után kapott 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-7a-trimetilszililoxi-1,2-benzizoxazol-5-karbonsavmetil-észtert (9,1 g) szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/dietil-éter elegygyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Halványsárga olaj alakjában 5,83 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-5-metil-7a-trimetilszililoxi-l,2-benzizoxazol5-karbonsav-metil-észtert kapunk, MS: m/e 396 (M + H)+.
13. példa
3,26 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5-metill,2-benzizoxazol-5-karbonsav-metil-észtert 0,85 g nátrium-hidroxid, 5 ml víz és 15 ml metanol oldatával visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk, a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd toluolból vagy etil-acetátból kristályosítjuk. 1,3 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-5metil-l,2-benzizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 211-213 ’C.
14. példa
0,59 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7apirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (két diasztereoizomer keveréke) 25 ml 2 n sósavban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyből egy óra múlva 0,332 g kristályos sav válik ki. Etil-acetát és toluol elegyéből történő kristályosítás után 0,23 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. Op.: 227-228 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 11,9 g (0,07 mól) 3-oxo-ciklohexán-karbonsavetil-észter, 7,5 g (0,105 mól) pirrolidin, 0,01 g p-toluolszulfonsav és 200 ml toluol oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 7 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott enamint 100 ml dietil-éterben felvesszük.
(B) 7,8 g (0,077 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát -20 ’C hőmérsékleten fél óra alatt keverés közben 14,6 g (0,077 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 400 ml vízmentes dietiléterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-aminhidrokloridot egy óra múlva szűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet később a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az (A) bekezdés szerint előállított oldatot a (B) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük. 17,3 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7ahexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-4-karbonsav-etil-észterből és 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavetil-észterből álló keveréket kapunk, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással és 2:1:1 arányú he10
HU 211 128 A9 xán/dietil-éter/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk és szétválasztunk. Elsőként 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pinrolidino-1,2-benzizoxazol-4-karbonsav-etil-észtert (két diasztereomer keveréke alakjában), majd 3-(4-klór-fenil)3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert (két izomer keveréke alakjában) eluálunk.
75. példa
9,1 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6-metil-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metilészter és 100 ml 2 n sósav oldatát 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hűtéskor kiváló terméket etil-acetáttal extraháljuk és az etil-acetátos extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után
5,3 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 185-187 ’C.
A fenti racém terméket a következőképpen rezolválhatjuk:
1,46 g (0,005 mól) racém termék és 1,47 g (0,005 mól) (+)-cinkonin 35 ml izopropanollal képezett oldatát 20 ’C hőmérsékleten 2 napon át állni hagyjuk. A kiváló kristályos sót izopropanolból majd etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,7 g (-)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-cinkonin-sót kapunk. A kristályokat 2 n sósavval kezeljük és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,28 g (-)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 169-170 ’C. [a]25íg = -3,8’ (c = 1, 2 n nátrium-hidroxid-oldatban).
A rezolválásnál kapott anyalúgokat eredeti térfogatuk felére bepároljuk, majd 20 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályokat leszűrjük és izopropanolból ismételten átkristályosítjuk. A (+)-3-(4-klórfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-l,2-benzizoxazol-6-k arbonsav cinkoninsóját kapjuk, 95%-os tisztaságban. A savat az előző bekezdésben leírt módon izoláljuk, majd kristályosítjuk. A kapott (+)-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-6-metil -1,2-benzizoxazol-6-karbonsav 165168 ’C-on olvad, [αβ8$= +3,5’ (c = 1%, 1 n nátriumhidroxid-oldatban).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 15,6 g l-metil-3-oxo-ciklohexán-karbonsavmetil-észter, 15,6 g pirrolidin és 0,5 g p-toluolszulfonsav 100 ml xilollal képezett oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízeltávozás befejeződéséig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó enamint (21,6 g) 97-102 ’C-on/0,3 Hgmm ledesztilláljuk. A kapott olajat (17,3 g) 200 ml dietil-éterben felvesszük.
(B) 13 g (0,0853 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldatot -30 ’C hőmérsékleten fél óra alatt keverés közben 22,16 g (0,078 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid 500 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat elegyítjük és 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert eltávolítjuk. A 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6-metil7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metilészter és a 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-4metil-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-4-karbonsavmetil-észter keverékét (40 g) kapjuk. Az elválasztást oszlopkromatográfiás úton végezzük el, eluálószerként 1:1 arányú hexán/dietil-éter elegyet alkalmazunk. Elsőként 9,1 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-6metil-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavmetil-észtert eluálunk.
76. példa
2,02 g (0,02 mól) diizopropil-amid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatának 8 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldattal -70 ‘C hőmérsékleten történő reagáltatásával készített lítium-diizopropil-amid oldathoz 4,07 g (0,0133 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metilészter 20 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk -70 ’C-on. A keletkező vörös oldathoz 2,08 g (0,0146 mól) metil-jodid és 20 ml tetrahidrofurán oldatát adjuk -70 ‘C-on 15 perc alatt. A reakcióelegyet 1,5 órán át -70 ‘C hőmérsékleten tartjuk, majd vizet adunk hozzá és a terméket etil-acetátban felvesszük. Az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga szirup alapjában 4,4 g cisz- és transz-3-(4klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6,7-dimetil-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverékét (4,4 g) kapjuk. MS: m/e 320 (M + H)+.
77. példa
4,4 g cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-6,7-dimetil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metiIészter keverék és 100 ml metanol oldatát 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 3,1 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-6,7-dimetil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, 63:27 arányú cisz-transz keverék alakjában. Op.: 165-170 ’C.
18. példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro5b-pirrolidino-ciklopropa[4,5]ciklopent[l,2-d]-izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert 15 ml tömény kénsav, 15 ml ecetsav és 15 ml víz elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossul és vákuumban szárítjuk. 0,93 g exo-3-(4-klór-fenil)4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]izoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 230-238 ’C (bomlás: etil-acetátos átkristályosítás után).
HU 211 128 A9
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 16,8 g (0,1 mól) endo/exo-2-oxo-biciklo[3,1,0]heptán-6-karbonsav-etiI-észter [endo/exo arány 3:5], 8,7 g (0,11 mól) pirrolidin és 0,1 g p-toluolszulfonsav 350 ml toluollal képezett oldatát DeanStark feltét alkalmazása mellett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2,5 órán át forraljuk. A toluolt ledesztilláljuk és 100 ml dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 11 g (0,11 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát 20 ’C hőmérsékleten másfél óra alatt keverés közben 21 g (0,11 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid 200 ml vízmentes dietiléterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-aminhidrokloridot egy óra múlva leszűijük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd ezt a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk, majd a reakcióelegyet 5 ’C hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldatot szűrjük, 2 n sósavval extraháljuk és a bázikus terméket 2 n vizes nátrium-karbonát-oldattal végrehajtott meglúgosítással, majd dietil-éteres extrakcióval izoláljuk. Az exo-3-(4-klór-fenil)3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa[4,5]ciklopent[l,2-d]-izoxazol-5-karbonsav-etil-észter és endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5bpirrolidino-ciklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol5-karbonsav-etil-észter keverékét (20 g) kapjuk. A keveréket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Elsőként 0,6 g endo-3-(4klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidinociklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol-5-karbonsavetil-észtert (op.: 175 ’C), majd 5,2 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-pirrolidino-ciklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert (op.: 138 °C) eluálunk.
19. példa
0,7 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-(N-oxido-1 -pinOlidinil)-ciklopropa[3,4]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert olajfürdőn 120 ’C-on hevítünk. 0,45 g endo-4-(klór-fenil)4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa[4,5]ciklopent[l,2-d]izoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,303 g (0,0015 mól) m-klór-perbenzoesav és 20 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 0,56 g (0,0015 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5bpirrolidino-ciklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol5-karbonsav-etil-észter (a 18. példa szerint előállított termék) és 25 ml kloroform oldatához adjuk. A kloroformot 16 óra elteltével eltávolítjuk. 0,7 g endo-3-(4klór-fenil)-3a,4,4a,5,5a,5b-hexahidro-5b-(N-oxido-1 piiTolidiml)-ciklopropa[3,4]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol5-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 110-115 ‘C.
20. példa
0,6 g endo-3-(4-klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidro-ciklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol-5-karbonsav-elilésztert 0,42 g kálium-hidroxid, 1,5 ml víz és 75 ml metanol oldatával 50 ’C hőmérsékleten 40 órán át kezelünk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. 0,3 g endo-3-(4-klór-fenil)-4,4a,5,5a-tetrahidrociklopropa[4,5]ciklopent[ 1,2-d]-izoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 188-192 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből).
21. példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro6b-pinolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6karbonsav-etil-észtert (Π. diasztereomer) 80 ml 20%os metanolos hidrogén-kloriddal 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot vízzel kezeljük. A terméket dietil-éterben felvesszük, és az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 130132’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 31,40 g (0,17 mól) endo/exo-2-oxo-biciklo[4,1,0]heptán-karbonsav-etil-észtert (endo/exo arány 10:80) 15,6 g (0,19 mól) pirrolidint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat 500 ml vízmentes toluolban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés megszűnéséig forralunk. A toluolt ledesztilláljuk és 100 ml vízmentes dietil-éterrel pótoljuk.
(B) 18,9 g (0,19 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát keverés közben 5 ’C hőmérsékleten 5 perc alatt 35,53 g (0,19 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid 400 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietilamin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a mosófolyadékot a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. Az elegyet 16 óra elteltével szűrjük és 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Ezután 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. A két diasztereomer (exo- és endo-konfiguráció) keverékét kapjuk. Az izomer-keveréket szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/dietil-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az adduktokat az alábbi sorrendben eluáljuk:
endo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6bpirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter (op.: 150-153 ’C), exo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter (I. diasztereomer), op.: 137-140 ’C; és exo-3-(4-klór-fenil)-3,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6bpirrolidino-4H-ciklopropa[g]( 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter (II. diasztereomer), op.: 153-155 ’C.
22. példa
1,1 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hc iklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-ész12
HU 211 128 A9 tért 0,2 g kálium-hidroxid, 2 ml víz és 40 ml metanol oldatával 5,5 órán át 60 'C hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az 5. példában leírtak szerint dolgozzuk fel. 0,6 g exo-3-(4-ldór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 280-283 ’C (ecetsavból).
23. példa
1,8 g endo-3-(4-klór-fenil)-3,3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert (a 21. példa szerint állítjuk elő) 5 ml tömény kénsav, 5 ml jégecet és 5 ml víz oldatával 110 ’C hőmérsékleten 2 órán át hevítünk. Az oldat lehűtésekor kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 0,4 g nyersterméket kapunk, amelyet ecetsavból kristályosítunk. 0,3 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 198-200 ’C.
24. példa
0,5 g endo-3-(4-klór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa[f][l,2]benzizoxazol-5karbonsav-etil-észter és 30 ml metanol oldatához 1,4 g kálium-hidroxid és 6 ml víz oldatát adjuk 20 ’C hőmérsékleten. A metanolt 24 óra elteltével eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 0,21 g endo-3-(4-klór-fenil)4a,5,5a,6-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 204-205 ’C.
A kiindulási anyagokat a következőképpen állítjuk elő:
7,57 g (0,075 mól) trietil-amin és 150 ml dietil-éter oldatát 5 ’C hőmérsékleten keverés közben fél óra alatt 14,28 g (0,075 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-Nhidroxi-klorid 150 ml dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. Az elegyet további 15 perc elteltével leszűrjük. A szőriéihez 46,78 g (0,277 mól) endo/exo-biciklo[4,1,0]hept-3-én-7-karbonsav-etil-észtert (endo:exo arány 1:3) adunk és az oldószert eltávolítjuk. Az elegyet 20 ’C hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd szűrjük és az észter kiindulási anyag fölöslegét 75-86 ’C hőmérsékleten/0,1 Hgmm desztillációval eltávolítjuk. A két diasztereomer endo-3-(4-klór-fenil)3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter (A- és B-izomer) és a két diasztereomer exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6ahexahidro-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter (C- és D-izomer) keverékét kapjuk. A keveréket szilikagél oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással választjuk szét. Az A- és B-izomert első frakcióként, míg a C- és D-izomert későbbi frakcióként gyűjtjük össze. Az exo-3-(4-klór-fenil)3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa[f)[ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter fő izomerjét (C-izomer) dietil-éteres kristályosítással izoláljuk. Op.: 122 °C. Az endo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsavetil-észter fő izomerjét (A-izomer) dietil-éterból kristályosítjuk, op.: 128-130’C.
0,89 (0,005 mól) N-bróm-szukcinimidet és 0,01 g dibenzoil-peroxidot 1,59 g (0,005 mól) endo-3-(4-klórfenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észter (A-izomer) 30 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, majd az oldatot lehűtjük és a kiváló szukcinimidet leszűrjük. A nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Etanolos kristályosítás után 0,51 g endo-3-(4-klór-fenil)3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 118-119’C.
25. példa g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro3a-bróm-4H-ciklopropa[f] [ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észtert 20 ml metanolban oldunk és 1 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatával 20 ‘C hőmérsékleten 16 órán át kezeljük. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,6 g exo-3-(4klór-fenil)-4a,5,5a,6-tetrahidro-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsavat kapunk, op.: 245-246 ’C.
A kiindulási anyagot oly módon állítjuk elő, hogy 1,59 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro4H-ciklopropa[fj[ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etilésztert (lásd 24. példa) 30 ml szén-tetrakloridban 0,89 g N-bróm-szukcinimiddel a 24. példában leírt módon reagáltatunk. 1,6 g exo-3-(4-klór-fenil)-3a,4a,5,5a,6,6a-hexahidro-3a-bróm-4H-ciklopropa[f][ 1,2]benzizoxazol-5-karbonsav-etil-észtert kapunk.
26. példa
3,12 g (0,02 mól) 3-oxo-ciklohexánkarbonsav-etilészter, 1,91 g (0,022 mól) morfolin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 300 ml toluollal képezett oldatát DeanStark féle feltét alkalmazása mellett 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot 0 ’C-ra hűtjük, majd 2,02 g (0,02 mól) trietil-amin 5 ml toluollal képezett oldatát és utána 3,83 g (0,02 mól) p-klór-benzoilklorid és 30 ml toluol oldatát adjuk fél óra alatt hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd 60 ’C-on 3 órán keresztül melegítjük. Az oldatot lehűtjük, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A gumiszerű maradék alakjában nyert 2-(4-klór-benzo1 1)-1 -morfolino-4-ciklohexánkarbonsav-etil-észtert 10 ml etanolban és 5 ml piridinben oldjuk, majd 1,4 g (0,02 mól) hidroxil-amin-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett órán keresztül forraljuk. Az oldószereket eltávolítjuk, a maradékhoz 2 n sósavat adunk és a terméket dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlása után 1 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 141-143 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből).
27. példa g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,5 g kálium-hidroxid,
HU 211 128 A9 ml víz és 15 ml metanol oldatával 20 ’C hőmérsékleten reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ecetsavas kristályosítás után 0,45 g 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-2,l-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 221-224 ’C.
28. példa
7,28 g (0,04 mól) exo-biciklo[4,1,0]heptán-7-karbonsav-etil-észtert, 3,84 g (0,044 mól) morfolint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat 150 ml toluolban a 26. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A kapott megfelelő enamint előbb 4,1 g (0,04 mól) trietil-aminnal kezeljük, majd 7,5 g p-klór-benzoil-kloridot csepegtetünk hozzá és 6 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítjük. A képződő exo-3-(4-klór-fenil)-2-morfolino-biciklo[4,1,0]hept-2-én-7-karbonsav -etil-észtert 20 ml etanolban és 10 ml piridinben 2,8 g hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. 18 g szirupot kapunk, amelyet szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. 2,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa(g][2,1 ]benzizoxazol-6-karbonsav-etilésztert kapunk, op.: 109-110’C.
29. példa
2,8 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hciklopropa[g][2,l]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 1 g kálium-hidroxid, 3 ml víz és 100 ml metanol oldatával 40 ’C hőmérsékleten 8 órán át reagáltatunk. A reakcióelegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel. 2,1 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hciklopropa[g][2,l]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 282-285 ’C (jégecetből).
30. példa
A 26. példában ismertetett eljárással analóg módon 8,56 g (0,047 mól) endo-biciklo[4,l,0]heptán-7-karbonsav-etil-észter, 4,52 g (0,05 mól) morfolin és 0,01 g p-toluolszulfonsav reakciójával a megfelelő enamint állítjuk elő, amelyet 4,75 g (0,047 mól) trietil-amin jelenlétében 8,23 g (0,047 mól) p-klór-benzoil-kloriddal reagáltatunk. A kapott endo-3-(4-klór-benzo)-2morfolino-biciklo[4,1,0]hept-2-én-7-karbonsav-etil-é sztert 3,27 g (0,047 mól) hidroxil-amin-hidrokloriddal reagáltatjuk 25 ml etanolban és 12 ml piridinben. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett órán át forraljuk. Szilikagél-oszlopon végzett kromatografálás és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálás után 0,6 g tiszta endo-3-(4-klór-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][2,l]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 110 ’C (hexán és etil-acetát elegyéből).
31. példa
0,37 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][2,l]benzizoxazol-6-karbonsav-etilészter és 12 ml tömény kénsav oldatát 20 ’C hőmérsékleten 2-3 napon át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vízbe öntjük és a terméket dietil-éter és telített nátriumkarbonát-oldat között történő megosztással izoláljuk. A vizes-lúgos fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló csapadékot leszűrjük és vákuumban megszárítjuk. 0,15 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][2,l]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 196-199 ’C (etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után).
32. példa g vízmentes diatomaföldet 15 ml vízmentes benzolban elkeverünk, majd 2 g (9 millimól) foszfor-pentaszulfidot és 0,4 g (1,6 millimól) 2,3,5,6-tetraklór-pbenzokinont adunk hozzá. Ezután 0,5 g (1,62 millimól) 4-[(4-klór-fenil)-(amino)-metilén]-3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észtert adunk hozzá és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett fél órán át forraljuk. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrőlepényt 6 x 20 ml forró etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szűrleteket és mosófolyadékokat bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 30% etil-acetátot tartalmazó etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Metilciklohexános átkristályosítás után 0,18 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izotiazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk. OP.: 108-109 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
0,22 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 12 ml metanolban oldunk, 0,19 g nedves Raney-nikkelt adunk hozzá és az elegyet 3,4 atm nyomáson és szobahőmérsékleten 30 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrőn előbb etanollal, majd diklór-metánnal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és etil-acetáttal eluáljuk. 0,155 g 4-[(4-klór-feniI)-(amino)-(metilén)]-3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 154-155 ’C.
33. példa
0,18 g (0,56 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk és 0,5 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet negyed órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot 30 ml vízben oldjuk és híg sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3 x 25 ml diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Acetonitriles átkristályosítás után 0,115 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 184-185 ’C.
34. példa (A) 0,04 g (1 millimól) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót nitrogén-atmoszférában keverés közben 6 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánhoz adunk. Ezután 0,11 g (1,2 millimól) fenol és 4 ml vízmentes
1,2-dimetoxi-etán oldatát csepegtetjük negyed óra alatt hozzá, majd az oldatot további fél órán át szobahőmérsékleten keverjük.
HU 211 128 A9 (Β) 0,385 g (1 millimól), a 9. példa szerint előállított 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter [cisz/transz izomer-keverék] 4 ml vízmentes dimetoxietánnal képezett oldatát szobahőmérsékleten keverjük, és az (A) bekezdés szerint elkészített nátrium-fenolátoldatot hozzácsepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, az elegyet részlegesen bepároljuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,16 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert [cisz/transz keverék] kapunk, op.: 85-87 *C.
35. példa
0,08 g (0,2 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavmetil-észter cisz/transz keveréknek 5 ml metanollal és 0,5 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal képezett elegyét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd dietil-éterrel kétszer mossuk. A vizes fázist híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Toluol és metil-ciklohexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,038 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav cisz/transz keveréket kapunk, op.: 145-146’C.
A fenti cisz/transz keveréket acetonitrilből kétszer átkristályosítva transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-fenoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 182-183 ’C. A cisz-izomert az anyalúgból nagynyomású folyadék-kromatográfiával nyerjük ki.
36. példa
0,13 g (0,34 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keverék (a 9. példa szerint állítjuk elő) 2 ml 1,2-dimetoxi-etánnal képezett oldatához 0,046 g (0,7 millimól) nátrium-azidot adunk és a reakcióelegyet 24 órán át keverjük. Ezután 30 ml vizet adunk hozzá, majd az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szűrleteket magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Hexános átkristályosítás után 0,078 g transz-4-azido-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 78-79 ’C.
37. példa
0,15 g (0,43 millimól) transz-4-azido-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter és 7,5 ml metanol oldatához 0,6 ml 25%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk keverés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, a metanolt eltávolítjuk, a vizes fázist dietil-éterrel mossuk, híg sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal kétszer extraháljuk.
Az egyesített diklór-metános extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből, majd etanolból történő átkristályosítás után 157-159 ’C hőmérsékleten olvadó 4-azido-3(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat (cisz/transz keverék) kapunk.
38. példa
4,7 g (12 millimól) 3-(4-klór-fenil)-6-etil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-piiTolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 200 ml 2 n sósav oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 6 órán át forraljuk. A reakcióelegyet dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metil-ciklohexános kristályosítás után 1,58 g 3-(4-klór-fenil)-6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 101-102,5 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 9,83 g (0,053 mól) l-etil-3-oxo-ciklohexánkarbonsav-metil-észter, 7,6 g (0,106 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 100 ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark feltét alkalmazása mellett 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk. 13 g enamint kapunk, amelyet 200 ml vízmentes dietil-éterben felveszünk.
(B) 8,9 g (0,088 mól) trietil-amin és 75 ml vízmentes dietil-éter oldatát fél óra alatt -20 ’C hőmérsékleten keverés közben 15,2 g (0,08 mól) 4-klór-benzolkarboximidoil-N-hidroxi-klorid 350 ml vízmentes dietiléterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-aminhidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az A) bekezdés szerint előállított oldatot fél óra alatt a (B) bekezdés szerint előkészített elegyhez adjuk és a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át keveijük. Az elegyet szűrjük. A 3-(4-klór-fenil)-6-etil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)-4-etil3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-l,2-benzizoxazol-4-karbonsav-metil-észter keverékét (24,3 g) kapjuk, amelyet szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 1:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk és választunk szét. Elsőként a 3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert, majd a 3-(4-klór-fenil)-4-etil-3a,4,5,6,7,7a-hexahidro7a-pirrolidino-1,2-benzizoxazol-4-karbonsav-metil-észtert eluáljuk.
39. példa
1,5 g (4,7 millimól) 3-(4-klór-fenil)-6-etil-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 5,25 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat, 5,25 ml víz és 50 ml metanol elegyében 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Hexán és etil-acetát elegyéből
HU 211 128 A9 történő kristályosítás után 1,02 g 3-(4-klór-fenil)-6-etil4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 223-226 ’C.
40. példa
0,44 g 4-bróm-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter cisz- és transz-izomer-keverék 15 ml metanollal képezett oldatához 0,09 g nátrium-hidroxid és 2 ml víz oldatát adjuk. A metanolt 3 óra múlva eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist 2 n kénavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük és etanolból kristályosítjuk. 100 mg 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk [cisz/transz arány = 2:1], Op.: 190-191 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
(a) 1,95 g (0,011 mól) N-bróm-szukcinimidet 2,91 g (0,01 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 0,01 g dibenzolil-peroxid 100 ml szén-tetrakloriddal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát/hexán elegyéből kristályosítjuk. 1,54 g cisz- és transz-4bróm-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk, op.: 121-124 ’C.
41. példa
1,1 g (0,003 mól) cisz- és transz-4-bróm-3-(4-klórfenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket 10 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,1 g nátrium és 20 ml metanol oldatát adjuk. A reakcióelegyet 40 ’C hőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd a metanolt ledesztilláljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 4:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Fő termékként 0,32 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-1,2benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDClj): 7,72 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 4,31 (m,
1H), 3,74 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 3,24-3,07 (m, 2H),
2,95-2,57 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
42. példa
0,32 g (0,001 mól) transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-4-metoxi-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavmetil-észtert 10 ml metanol, 10 ml víz és 0,4 nátriumhidroxid-oldat elegyével 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át keverünk. A metanolt eltávolítjuk és fölös mennyiségű vizet adagolunk be. Az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk és a kiváló csapadékot etil-acetáttal extraháljuk. Az oldatot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A szilárd maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,1 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-metoxi-l,2-benzizoxazol-6-a-karbonsavat kapunk. Op.: 193-195 ’C.
43. példa
3,46 g (0,0125 mól) racém 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 ’C hőmérsékleten lassan lítum-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 2,53 g (0,025 mól) diizopropil-amin 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához -70 ’C hőmérsékleten 10 ml
2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Ezután 15 perc alatt 2 g (0,014 mól) metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet másfél óra alatt 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet vízbe öntjük, 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-étemel extraháljuk. A kapott cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro7-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavak keverékét többszöri ecetsavas kristályosítással választjuk szét. Előbb a cisz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat választjuk el, op.: 238-241 ’C, kitermelés: 0,78 g. Az anyalúgból 0,79 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-7-metil-l,2benzizoxazol-6-karbonsavat nyerünk ki, op.: 183-186 ’C.
44. példa
3,5 g 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro9a-pirrolidino-ciklookt[d]izoxazol-8-karbonsav-metilésztert 10%-os metanolos hidrogén-kloridban 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet térfogatának felére bepároljuk. 2,55 g
3- (4-klór-fenil )-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 65-69 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 3,68 g (0,02 mól) 3-oxo-ciklooktánkarbonsavmetil-észter, 1,56 g (0,022 mól) pirrolidin és 0,005 g p-toluolszulfonsav 30 ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark készülékben 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó enamint 60 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 2,22 g (0,022 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 ’C hőmérsékleten 4,18 g (0,022 mól)
4- klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk keverés közben fél óra alatt. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, majd 20 ml vízmentes dietiléterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat 0 ’C-ra hűtjük, elegyítjük, és 2 órán át 0-5 ’C-on, majd 16 órán keresztül 20 ’C-on állni hagyjuk. A reakcióelegyből a kristályosán kiváló 3-(4-klór-fenil)3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro-9a-pirrolidino-ciklookt[d]izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert (2,1 g, op.: 146147 ’C) kiszűrjük. A szűrletet térfogatának felére bepárolva 1,5 g további mennyiségű fenti terméket kapunk, op.: 144-145 ’C.
45. példa
2,4 g (0,039 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookl[d]izoxazol-8-karbonsav-metil-észtert
HU 211 128 A9 ml metanol, 0,5 g kálium-hidroxid és 2 ml víz elegyében 18 órán át keverünk. A metanolt eltávolítjuk és a gumiszerű maradékot vízben oldjuk. Az oldatot néhány csepp tömény sósavval megsavanyítjuk, a kiváló szemcsés anyagot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Jégecetből történő kristályosítás után 1,9 g 3-(4klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol8-karbonsavat kapunk. Op.: 215 C.
46. példa
0,865 g (0,0031 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 ‘C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 0,66 g (0,0065 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához -70 ’C-on 2,65 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Negyedóra elteltével mélyvörös színű oldat képződik, amelyhez 0,53 g (0,0031 mól) izopropil-jodid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk és a reakcióelegyet -65 ’C és -30 ’C közötti hőmérsékleten egy órán át, majd 5 ’C-os hőmérsékleten további egy órán át keverjük. A képződő sárga oldatot fölös mennyiségű vízbe öntjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Jégecetes kristályosítás után 0,53 g transz-3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7tetrahidro-7-izopropil-1,2-benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 180-182 ’C.
47. példa
1,73 g (0,00625 mól) 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-l,2-benzizoxazol-6-karbonsav és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 ’C hőmérsékleten lassan lítium-diizopropil-amid oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 5,25 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot-70’C-on 1,32 g (0,013 mól) diizopropil-amin 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Negyedóra elteltével mélyvörös színű oldat képződik. Ezután 1,05 g (0,0067 mól) etil-jodid és 5 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk hozzá és a hőmérsékletet 75 perc alatt -20 ’C-ra hagyjuk emelkedni. A képződő világosbarna oldatot fölös mennyiségben vízbe öntjük és 2 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített éteres extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot jégecetböl kétszer kristályosítjuk. 0,36 g transz-3-(4-klór-fenil)-7-etil-4,5,6,7tetrahidro-1,2-benzizoxazol-6- karbonsavat kapunk, op.: 162-163 ’C.
48. példa g 3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8apirrolidino-4H-ciklohept[d]-izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml víz, 5 ml tömény kénsav és 5 ml jégecet elegyében oldunk. A reakcióelegyet másfél órán át 120 ’C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a kiváló kristályokat leszűrjük, előbb jégecettel, majd vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk és metanolból kristályosítjuk. 0,7 g 3-(3,4-diklór-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4H-ciklohept[d]-izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 183-185 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 8,5 g (0,05 mól) 3-oxo-ciklohexánkarbonsav-metil-észtert 100 ml vízmentes toluolban oldunk és 3,9 g (0,055 mól) pirrolidint, majd 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. A reakcióelegyet Dean-Stark berendezéssel visszafolyató hűtő alatt 5 órán át a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A toluolt eltávolítjuk és a visszamaradó enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 5,55 g (0,055 mól) trietil-amint 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk és az oldatot 0 ’C-ra hűtjük. Keverés közben félóra alatt lassan 10,45 g (0,055 mól) 3,4-diklór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát adjuk hozzá, majd a keverést további félórán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűijük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított oldatokat keverés közben 0-5 ’C hőmérsékleten elegyítjük, majd 20 ‘C-on 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet 300 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes-savas oldatot nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 13,7 g 3-(3,4-diklór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDCl,): 7,75-8,2 (m, 3H), 4,1 (s, 3H), 3,93,4 (m, 1H), 3-3,42 (m, 6H), 2,95-1,85 (m, 11H).
49. példa
3,4 g (0,02 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter, 1,91 g (0,022 mól) morfolin és 0,005 g p-toluolszulfonsav 30 ml vízmentes toluollal képezett oldatát 6 órán át Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt 6 órán át a vízképzödés megszűnéséig forraljuk. Ezután lassan 2,02 g (0,02 mól) trietil-amint, majd 3,93 g (0,02 mól) p-klór-benzoil-klorid 20 ml toluollal képezett oldatát adjuk 20 ’C-on 10 perc alatt hozzá. A reakcióelegyet 60 ’C hőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a lehűtött oldatból a kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és toluollal mossuk. Az egyesített toluolos oldatokat bepároljuk és 1,4 g (0,02 mól) hidroxilamin-hidrokloríd, 10 ml etanol és 5 ml piridin oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékhoz fölös mennyiségű 2 n sósavat adunk. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk és az egyesített extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,2 g 3-(4klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[c]izoxazol7-karbonsav-metil-észtert kapunk. Op.: 94-95 ’C.
HU 211 128 A9
50. példa
1,2 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[c]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 15 ml metanol, 3 ml víz és 0,5 g kálium-hidroxid oldatában 16 órán át keverünk. A képződő sárga oldatot bepároljuk és a maradékot vízben oldjuk, az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. Metanolos kristályosítás után 1 g 3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[c]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 231-233 ’C.
51. példa
3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro[d]izoxazol-7-karbonsavmetil-észter keverékét (5,7 g, 0,0177 mól) 97 ml jégecetben oldjuk. Az oldathoz 1 ml tömény kénsavat, majd 3,54 g (0,0354 mól) króm-trioxidot adunk és a reakcióelegyet 90 ’C hőmérsékleten 75 percen át keverjük. Az ecetsavat eltávolítjuk és a maradékot vízzel óvatosan kezeljük, majd 1 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk. Az elegyet dietil-éterrel négyszer extraháljuk és az egyesített extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Szirup alakjában 3-(4-klór-fenil)4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol-7-karbonsavmetil-észter és 3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidrociklookt[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keverékét kapjuk (4 g). MS: m/e 320 (M + H)+.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 6,7 g (0,0663 mól) trietil-amin és 100 ml dietiléter oldatát 0 ’C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 12,54 g (0,066 mól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 150 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk és a keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és 75 ml dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk. A kapott oldatot térfogatának felére bepároljuk.
(B) Az (A) bekezdés szerint előállított 0-5 ’C-ra hűtjük és 10 g (0,6 mól) ciklookt-4-én-karbonsav-metil-észter 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk keverés közben. A reakcióelegyet -2 ’C hőmérsékleten 48 órán át keverjük, a kiváló csapadékot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó szirupot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és hexán/etil-acetát eleggyel (4:1 —» 1:1) végrehajtott eluálással tisztítjuk. A 3-(4-klór-fenil)3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro[d]izoxazol-6-karbonsavmetil-észter és 3-(4-klór-fenil)-3a,4,5,6,7,8,9,9a-oktahidro[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter keverékét (8 g) kapjuk.
52. példa
3-(4-klór-fenil)-4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 3-(4-klór-fenil)4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol-7-karbonsavmetil-észter keverékét (3 g, 0,0094 mól) 75 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 1,5 g kálium-hidroxid 7 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 18 órán át keverjük. A metanolt eltávolítjuk és a maradékhoz fölös mennyiségű vizet adunk. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk és a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk. A vizes-savas réteget etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az egyesített etil-acetátos extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből néhányszor kristályosítjuk. 0,78 g 3-(4-klór-fenil)4,5,6,7,8,9-hexahidro-ciklookt[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 147-150 ’C.
53. példa g (0,003 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavmetil-észtert (B-diasztereomer) néhány csepp kénsavat tartalmazó jégecetben (30 ml) oldunk. Az elegyet 45 ’C hőmérsékleten melegítjük, keverés közben, majd 0,79 g (0,0075 mól) króm-trioxidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 10 percen át melegítjük. Az ecetsavat eltávolítjuk, az elegyet 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumot bepároljuk és a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálással és 2:1 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,408 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDClj): 7,47 (m, 2H), 7,3 (m, 2H), 3,74 (s,
3H), 3,2 (m, IH), 3,02-2,68 (m, 4H), 2,55 (m, IH),
2,3-2,1 (m, 2H), 2,01-1,75 (m, 2H), 1,25 (d, 6H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,04 g (0,04 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát félóra alatt keverés közben 5 ’C hőmérsékleten lassan 7,88 g (0,04 mól) 4-izopropil-benzoI-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az egyesített dietil-éteres oldatokat vákuumban 200 ml-nél kisebb térfogatra bepároljuk, majd 5 ’C hőmérsékleten 12,32 g (0,08 mól) ciklohept-4-én-karbonsav-metilészter 50 ml dietil-éterrel képezett oldatával elegyítjük és a reakcióelegyet 5 ’C hőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezután 100 ml hexánt adunk hozzá és az elegyet 5 ’C hőmérsékleten állni hagyjuk. Fehér kristályok alakjában 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (Adiasztereoizomer) kapunk. Az anyalúgok bepárlásakor 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert (B-diasztereoizomer) nyerünk.
54. példa
0,286 g (0,00091 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavmetil-észtert 15 ml metanolban oldunk, majd 0,15 g (0,0027 mól) kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett
HU 211 128 A9 oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 68 órán át keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet dietil-éterrel extraháljuk. A vizes réteget 2 n sósavval megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metil-ciklohexánból kristályosítjuk. 200 mg 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-izopropil-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 109-111 ’C.
55. példa
3,06 g (0,01 mól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 20 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -70 *C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 6 ml 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot negyedóra alatt -70 ’C hómérsékleten 1,5 g (0,01015 mól) diizopropilamin 40 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához adunk. Az elegyet félórán át keverjük, majd 2,13 g (0,015 mól) metil-jodid 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet félóra alatt 10 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot nátrium-klorid-oldattal mossuk. 4,4 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen végzett oszlopkromatografálással és hexán/dietil-éter eleggyel végrehajtott eluálással tisztítunk. 1,58 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDC1,): 7,35 (m, 4H), 3,6 (s, 3H), 2,85 (m,
2H), 2,47 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (3H).
56. példa g (3,12 millimól) 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 60 ml metanolban oldunk és 0,8 g káliumhidroxid 4 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 48 órán át, majd 50 ’C-on 6 órán keresztül keverjük. A metanolt eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk, az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. 0,594 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro6-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 163 ’C.
57. példa
3,38 g 3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 10 ml jégecet, 10 ml víz és 10 ml tömény kénsav elegyében oldunk. A reakcióelegyet 120 ’C hómérsékleten 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük, vízzel hígítjuk és 3 x 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metanolból kristályosítjuk. 0,32 g 3-[4-(trifluor-metiI)-fenil]5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 222-225 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló:
(A) 6,12 g (0,036 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter és 50 ml vízmentes toluol oldatához
3,3 ml (0,04 mól) pirrolidint és 0,01 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet Dean-Stark féle berendezésben 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a toluolt eltávolítjuk és a kapott enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 4,04 g (0,04 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 ‘C hőmérsékleten félóra alatt lassan 8,94 g (0,04 mól) 4-(trifluor-metil)-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietiléterrel képezett oldatához adjuk. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 ’C hőmérsékleten keverjük. A kiváló trietilamin-hidrokloridot szűrjük és dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint készített oldatokat elegyítjük, a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, majd 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített vizes oldatokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel ismét extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumi alakjában 3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-8a-pirrolidino-4Hciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk, MS: m/e 410 (M +).
58. példa
2,32 g (0,006 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4metoxi-fenil)-8a-pirrolidino-4H-ciklohept[d]izoxazol7-karbonsav-metil-észtert 6 ml jégecet, 6 ml víz és 6 ml tömény kénsav elegyében oldunk. A reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten egy órát állni hagyjuk, majd lehűtjük és 20 ml vízzel hígítjuk. A kiváló fehér csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. Etil-acetátos kristályosítás után 1,04 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxifenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsaval kapunk, op.: 194-196 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló:
(A) 7,65 g (0,045 mól) 3-oxo-cikloheptánkarbonsav-metil-észter, 4,17 ml (0,05 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 50 ml vízmentes toluollal képezett oldatát Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképzódés abbamaradásáig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott enamint 50 ml vízmentes dietil-éterben oldjuk.
(B) 5,05 g (0,05 mól) trietil-amin és 50 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 ’C hómérsékleten negyedóra alatt keverés közben 9,25 g (0,05 mól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 50 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk és a keverést további egy órán át folytatjuk. A kiváló trietil-aminhidrokloridot szűrjük és dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) Az (A) és (B) bekezdés szerint előállított 0
HU 211 128 A9 ’C-ra hűtve elegyítjük és 20 ’C-on 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet 2 n sósavval háromszor extraháljuk, majd az egyesített extraktumokat dietil-éterrel egyszer mossuk. A savas oldatot 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-karbonát-oldattal egyszer mossuk, majd bepároljuk. A maradékot metanolos kristályosítás után fehér szilárd anyag alakjában 3,4 g 3a,4,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-8a-pirrolidino-4H-ciklohept(d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk.
59. példa
6,12 g króm-trioxidot 6,99 g (0,023 mól) 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 128 ml ecetsav oldatához adunk. A reakcióelegyet 90 ’C hőmérsékleten 75 percen át keverjük, majd az ecetsav fölöslegét eltávolítjuk, az elegyet 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk, majd dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,7 g 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxifenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 78-81 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk eló:
4,04 g (0,04 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes piridin oldatát 5 ’C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 8,02 g (0,04 mól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk és a keverést félórán át folytatjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk és az egyesített éteres oldatokat 200 ml-re pároljuk be. 12,32 g (0,08 mól) ciklohept-4én-karbonsav-metil-észter és 100 ml dietil-éter oldatát hűtés közben hozzáadjuk. Az elegyet 5 C hőmérsékleten egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 100 ml hexánt adunk hozzá, és 5 ’C-on 24 órán keresztül állni hagyjuk. Fehér kristályos csapadék alakjában 6,99 g 3a,5,6,7,8,8a-hexahidro-4-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR δ (CDCl,): 7,58-6,94 (4H), 4,85 (m, 1H), 3,8 (s,
3H), 3,8 (m, 1H), 3,65 (d, 3H), 2,6-1,5 (m, 9H).
60. példa
1,7 g (0,00565 mól) 5,6,7,8-tetrahidro-3-(4-metoxifenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 20 ml metanolban oldunk, 1 g kálium-hidroxid 3 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 66 órán át keveijük. A metanolt eltávolítjuk és fölös mennyiségű vizet adagolunk be. Azelegyet híg sósavval megsavanyítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 1,1 g 5,6,7,8-tetrahidro3-(4-metoxi-fenil)-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 147-148 ’C.
61. példa
0,45 g (1,4 millimól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol6-karbonsav-metil-észter keverék 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát -78 ’C-on lítium-düzopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon készítjük el, hogy 0,8 ml (0,002 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot félóra alatt 0,28 ml (0,002 mól) diizopropil-amin és 5 ml tetrahidrofurán oldatához adunk -78 ’C hőmérsékleten keverés közben. Az elegyhez -78 ’C-on 0,092 ml (1,48 millimól) metil-jodidot adunk, majd keverés közben a hőmérsékletet 12 óra alatt 20 ’C-ra hagyjuk emelkedni. Az elegyet telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,25 g cisz- és transz3-(4-klór-fenil )-5,6,7,8-tetrahidro-6,8-dimetil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk.
NMR δ (CDCI·,): 7,45 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), 3,13 (m,
1H), 2,57 (m, 2H), 2,25 (m, 2H), 1,3-1,9 (m, 8H).
62. példa
600 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-6,8-dimetil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket 20 ml metanolban oldunk. Ezután 0,5 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel képezett oldatát adjuk hozzá és a reakcióelegyet 72 órán át 50 C hőmérsékleten keverjük.
A metanolt eltávolítjuk, majd vizet adagolunk be. Az elegyet dietil-éterrel extraháljuk, a vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etilacetát/hexán elegyből történő kristályosítása után 170 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro6,8-dimetil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav keveréket kapunk, op.: 152-154 'C.
63. példa
2,9 g (0,01 mól) 3-(4-kIór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro4H-ciklohept[d]izoxazoI-6-karbonsav és 10 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 C hőmérsékleten lítium-diizopropil-amid-oldathoz adjuk; utóbbi oldatot oly módon állítjuk eló, hogy 10 ml (0,025 mól) 2,5 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot félóra alatt 3,36 ml (0,023 mól) diizopropil-amin 20 ml tetrahidroftiránnal képezett oldatához adunk -70 'C hőmérsékleten 10 perc alatt keverés közben. Az elegyhez 0,684 ml (0,011 mól) metil-jodidot adunk és a reakcióelegyet 6 óra alatt keverés közben 20 ’C-ra hagyjuk felmelegedni. Az elegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk és dietil-éterrel háromszor extraháljuk. Az extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml 15%-os metanolos hidrogén-kloridban oldjuk és az oldatot 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és a maradékot dietil-éterben felvesszük. Az oldatot 1 mólos nátriumkarbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot bepároljuk, a maradékot szilikagél-oszlopon végzett kromatografálássál és 1:1 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 1,935 g cisz20
HU 211 128 A9 és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil4H-cikIohept[d]izoxazol-6-karbonsav-metil-észter keveréket kapunk.
NMR δ (CDC13): 7,44 (m, 4H), 3,75 (d, 3H), [3,43 m;
3,1-2,85 m; 2,8-2,65 m; 2,57-2,4 m; 2,25-2,0 m;
1,9-1,6 m] (8H), 1,44 (d, 3H).
64. példa g kálium-hidroxid és 3 ml víz oldatát 1,2 g (3,75 millimól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsavmetil-észter keverék és 40 ml metanol oldatához adunk. A reakcióelegyet 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A metanolt eltávolítjuk és vizet adagolunk be. Az oldatot dietil-éterrel egyszer extraháljuk és a vizes réteget 2 n sósavval megsavanyítjuk majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 800 mg cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-8-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-6-karbonsav keveréket kapunk, op.: 135-138 C.
65. példa
0,26 g (0,0013 mól) 85%-os m-klór-perbenzoesavat 0,25 g (0,00062 mól) exo-3-(4-klór-fenil)-6-etil3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter és 30 ml kloroform oldatához adunk és a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük. További 0,13 g (0,00065 mól) m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá és a keverést 2 órán át folytatjuk. A kloroformot eltávolítjuk és a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, 2 n sósavval egyszer és nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül bepároljuk. Szirup alakjában 0,23 g exo-3-(4klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR δ (CDC1·,): 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,75 (s,
3H), 3,5 (m, IH), 2,8 (m, 2H), 2,55 (m, IH), 2-2,35 (m, 2H), 1,2-1,7 (2H), 0,95 (t, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 6 g (0,0306 mól) endo/exo-7-etil-2-oxo-biciklo[4,1,0]heptán-7-karbonsav-metil-észter [endo/exo arány = 2:3], 2,9 g (0,041 mól) pirrolidin és 0,01 g p-toluolszulfonsav 100 ml vízmentes toluollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A toluolt eltávolítjuk és 150 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 3,4 g (0,0337 mól) trietil-amin és 100 ml vízmentes dietil-éter oldatát 0 ’C hőmérsékleten háromnegyed óra alatt keverés közben 6,39 g (0,034 mól) 4klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 100 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot térfogatának felére bepároljuk és 0 *C hőmérsékleten az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 20 ’C hőmérsékleten 16 órán át keveijük, majd feszüljük. Aszűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk, a vizes-savas oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és dietil-étenel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 4:1 arányú hexán/dietil-éter eleggyel végzett eluálás után előbb 1,1 g tiszta endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4Hciklopropa[g]-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert [MS: m/e 402 (M)+], majd 0,6 g tiszta exo-3-(4-klórfenil)-6-etil-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metilésztert [MS: m/e 402 (M)+] kapunk.
66. példa
A 65. példában ismertetett eljárással analóg módon 0,592 g (0,0015 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észter (előállítása a 65. példa szerint történik) és 1,07 g (0,0053 mól) m-klór-perbenzoesav reakciójával 0,490 g endo3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert állítunk elő.
NMR δ (CDClj): 7,65 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 3,7 (m,
IH), 3,53 (s, 3H), 2,65 (m, IH), 2,4-2,2 (s, 2H),
2,05 (m, IH), 1,8-1,2 (m, 3H), 1,05 (t, 3H).
67. példa
0,23 g (0,00069 mól) exo-3-(4-klór-fenil)-6-etil5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert jégecet, ecetsav, víz és tömény kénsav azonos térfogatarányú elegyében 80 *C hőmérsékleten 1 óra 20 percen át melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és fölös mennyiségű vízzel kezeljük. Az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az extraktumokat nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradék etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítása után 0,064 g exo-3-(4-klór-feniI)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 215-217 ’C.
68. példa
0,255 g (0,00077 mól) endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxa zol-6-karbonsav-metil-észtert 5 ml metanol, 2 csepp víz és 0,16 g kálium-hidroxid elegyével 18 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A metanolt eltávolítjuk, fölös mennyiségű vizet adagolunk be és az oldatot dietil-éterrel egyszer extraháljuk. A vizes oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő kristályosítás után 0,150 g endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 168-170 C (bomlás).
69. példa
0,38 g (1,2 millimól) endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g]21
HU 211 128 A9 [ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,36 g (3,6 millimól) króm-trioxid és 30 ml jégecet 2 csepp tömény kénsavat tartalmazó oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 100 °C hőmérsékleten egy órán át melegítjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,1 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6atetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol -6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDClj): 7,65 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 3,55 (s,
3H), 2,7 (m, IH), 2,45 (m, IH), 2,3 (m, 2H), 2,1 (m,
IH), 1,8 (m, IH), 1,5 (s, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 5,66 g ezüst-nitrátot 5,89 g (27 millimól) endo8-bróm-8-metil-biciklo[4,2,0]okt-2-én-7-on (a 71. példa szerint állítjuk elő) 120 ml metanollal képezett oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá, az elegyet szűrjük és a szűrletet bepároljuk, A maradékot dietil-éterben felvesszük, és egymásután vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 2,85 g (la, 6a, 7P)-metil-biciklo[4,l,0]hept-2-én-7-metil-7karboxilátót kapunk.
(B) 4,04 g (40 millimól) trietil-amin és 110 ml hexán oldatát 5 °C hőmérsékleten félóra alatt keverés közben 8,2 g (40 millimól) 4-klór-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 110 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, majd a szűrlettel egyesítjük.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot 7,18 g (40 millimól) az A) bekezdés szerint előállított vegyülethez adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd a (B) bekezdés szerint elkészített oldat második ekvivalensét hozzáadjuk. A reakcióelegyet 18 óra múlva leszűrjük, a nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. Először 1,06 g endo-3-(4-klórfenil)-3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDClj): 7,65 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 4,8 (d,
IH), 3,7 (s, 3H), 3,55 (m, IH), 2,05 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,55 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,3 (m, IH),
1,1 (m, IH).
70. példa
0,285 g (0,9 millimól) endo-3-(4-klór-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 10 ml metanol, 0,15 g kálium-hidroxid és 1 ml víz oldatával reagáltatunk. A reakcióelegyet 16 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a metanolt eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavval megsavanyítva 0,21 g endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4Hciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. Op.: 194-197 ’C.
77. példa
0,38 g (0,2 millimól) exo-3-(4-klór-fenil)3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 0,36 g (3,6 millimól) króm-trioxid 30 ml jégecettel képezett, 2 csepp tömény kénsavat tartalmazó oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 100 ’C hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd az ecetsavat vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel eluáljuk. 0,18 g exo-3(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.
NMR δ (CDClj): 7,65 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 3,75 (s,
3H), 2,8 (m, 2H), 2,5 (m, IH), 2,2 (m, 2H), 2,0 (m,
IH), 1,15 (s, 3H).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 81,3 g (0,138 mól) 2-bróm-propionil-bromid és 100 ml hexán oldatát egy óra alatt 39,8 g (0,5 mól)
1,3-ciklohexadién és 38,6 g (0,38 mól) trietil-amin oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet időnként hűtés közben 40 ’C alatt tartjuk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló trietilamin-hidrobromidot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot vákuumdesztillációval, majd szilikagélen végzett kromatografálással és 4% dietil-étert tartalmazó hexánnal végrehajtott eluálással tisztítjuk. 9,48 g exo-8-bróm-8-metil-biciklo[4,l ,0]okt-2-én-7-ont és 5,89 g endo-8-bróm-8-metil-biciklo[4,2,0]okt-2-én-7ont kapunk.
(B) 15,7 g (93 millimól) ezüst-nitrátot 15,85 g (74 millimól) exo-8-bróm-8-metil-biciklo[4,2,0]okt-2-én7-on 30 ml metanollal képezett oldatához adunk és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá és az elegyet szűrjük. A szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat dietil-éterben felvesszük. Az éteres oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal többször mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. 10 g (la, 6a, 7a)-metil-biciklo[4,l,0]hept-2én-7-metil-7-karboxilátot kapunk.
(C) 6,08 g (60 millimól) trietil-amin és 150 ml hexán oldatát 5 C hőmérsékleten 30 perc alatt keverés közben 11,39 g (60 millimól) 4-klór-benzol-karboxiimidoil-N-hidroxi-klorid 150 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük, és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(D) A (C) bekezdés szerint előállított oldatot 10 g (60 millimól), a (B) bekezdés szerint előállított vegyülethez adunk és a reakcióelegyet keverjük. Ezután 16 óra múlva a (C) bekezdés szerint előállított oldat második ekvivalens részletét leszűrjük és a szűrletet az elegyhez adjuk. Az elegyet 18 óra múlva leszűrjük és a nyersterméket szilikagélen végzett kromatografálással és 1:2 arányú dietil-éter/hexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A terméket metanolból kétszer át22
HU 211 128 A9 kristályosítjuk. 0,48 g exo-3-(4-klór-fenil)3a,4,5,5a,6a,6b-hexahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk. NMR δ (CDC13): 7,65 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 4,5 (d,
IH), 3,7 (s, 3H), 3,0 (m, IH), 2,15 (m, 2H), 1,95 (m, IH), 1,8 (m, IH), 1,2 (m, 5H).
72. példa
0,285 g (0,9 millimól) exo-3-(4-klór-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-metil-észtert 8 ml metanol, 0,15 g kálium-hidroxid és 1 ml víz oldatával kezelünk. Az oldatot 3 órán át 50 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd a metanolt eltávolítjuk és a maradékot 2 n sósavval semlegesítjük. 0,13 g exo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6atetrahidro-6-metil-4H-ciklopropa[g][l ,2]benzizoxazol6-karbonsavat kapunk, op.: 230 ’C.
73. példa
0,57 g (1,48 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keverék (9. példa szerint állítjuk elő) 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához szobahőmérsékleten keverés közben 0,3 g (6,1 millimól) nátrium-cianid 100 ml vízzel képezett oldatát adjuk és a reakcióelegyet diklór-metánnal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,1 g cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4-ciano-5,6,7.8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert kapunk (1:1 arányú izomer keverék). Op.: 114-115 ’C.
74. példa
0,1 g (0,185 mól) cisz- és transz-3-(4-klór-fenil)-4ciano-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsav-metil-észter [1:1 arányú cisz/transz keverék] 10 ml dioxánnal képezett oldatához 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, 30 ml vizet adunk hozzá és az oldatot részlegesen bepároljuk. Az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Acetonirtiles átkristályosítás után 0,08 g cisz-3-(4-klór-fenil)-4-ciano5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 263 ’C (bomlás).
75. példa
0,5 g (1,3 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keverék (a 9. példa szerint állítjuk elő) 5 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához keverés és jéghűtés közben 0,15 g (2,1 millimól) nátrium-metán-tiolátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot víz és diklór-metán között megosztjuk, a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és diklór-metánnal eluáljuk. 0,028 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 110-112 ’C) és 0,041 g transz-3-(4-klór-fenil)5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 127-128 ’C) kapunk.
76. példa
0,037 g (0,105 millimól) transz-3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml dioxánban felveszünk és a keverés közben 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és részlegesen bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és a képződő oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. Etil-acetát és hexán elegyéből történő átkristályosítás után 0,0237 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 177-178 ’C.
77. példa
0,024 g (0,068 mól) cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 5 ml dioxánban felveszünk és keverés közben 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá, és az oldatot részlegesen bepároljuk. A vizes oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,0146 g cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-(metil-tio)-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 241-242 ’C.
78. példa g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metilén4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert 60 ml jégecetben oldunk és nitrogén-atmoszférában 0,3 g 5%-os platina/szén katalizátort adunk hozzá. A reakcióelegyet hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 8 órán át rázatjuk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és jégecettel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 20% etil-acetátot tartalmazó hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. 0,47 g cisz-3-(4-klórfenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 90-91 ’C) és 0,45 g transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4Hciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észtert (op.: 108 ’C) kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 1 g (2,6 millimól) 4-bróm-3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz-transz keveréket (a 9. példa szerint állítjuk elő) 30 ml dioxánban oldunk és 3 ml vizet adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk és az elegyet diklór-metánnal
HU 211 128 A9 háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen-kromatografáljuk és előbb diklórmetánnal, majd etil-acetáttal eluáljuk. Fehér szilárd anyag alakjában 0,3 g 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsavmetil-észter cisz/transz keveréket kapunk.
(B) 2,4 g 3-(4-kIór-feniI)-5,6,7,8-tetrahidro-4-hidroxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter cisz/transz keveréket 150 ml acetonban felvesszük és keverés közben addig csepegtetünk hozzá Jones-reagenst, míg a narancssárga szín 20 percig megmarad. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot acetonnal mossuk. Az egyesített szűrlethez és mosófolyadékhoz izopropanolt adunk és az elegyet keverés közben szilárd nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük. Az elegyet szüljük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot hexánnal kezeljük, a képződő szilárd anyagot összegyűjtjük és szárítjuk. 1,85 g 3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4-oxo-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 108-109 C.
(C) 2,65 g metil-trifenil-foszfónium-bromidból és nátrium-amidből álló keverékhez (mindkét komponens mennyisége kb. 6,3 millimól) nitrogén-atmoszférában keverés közben 16 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd lehűtjük és 1,85 g (5,79 millimól) 3-(4klór-fenil )-5,6,7,8-tetrahidro-4-oxo-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav-metil-észter 11 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet hidegen félórán át, majd szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Az elegyhez 10 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk és részlegesen bepároljuk. A vizes fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot dietil-éterrel kezeljük, a szilárd anyagot szűrjük és a szurletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és 50% etil-acetátot tartalmazó etilacetát/hexán eleggyel eluáljuk. 1,06 g 3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4-metilén-4H-ciklohept[d]izoxazol -7-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 113-114 ’C.
79. példa
0,079 g (0,25 millimól) cisz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-kart>onsavmetil-észter és 10 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten keverés közben egy óra alatt 5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez vizet adunk és az oldatot részlegesen bepároljuk. Az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk, a kiváló terméket összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,065 g cisz-3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4-metil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsavat kapunk, op.: 213 ’C.
80. példa
0,36 g (1,13 millimól) transz-3-(4-klór-fenil)5.6.7.8- tetrahidro-4-melil-4H-ciklohept[d]izoxazol-7karbonsav-metil-észter és 35 ml dioxán oldatához szobahőmérsékleten egy óra alatt keverés közben 15 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyhez vizet adunk, majd részlegesen bepároljuk. További mennyiségű víz hozzáadása után az oldatot 1 n sósavval megsavanyítjuk. A kiváló terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 0,278 g transz-3-(4-klór-feniI)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-cik!ohept[d]izoxazol-7-karbonsavat kapunk, op.: 154-155 ’C.
81. példa g endo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirTolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter, 5 ml tömény kénsav, 5 ml jégecet és 5 ml víz elegyét 150 ’C hőmérsékleten 2 órán át hevítjük. A lehűtéskor kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,30 g endo-3-(3,4-diklór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 208 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo[4,1,0]heptán-karbonsav-etil-észter [endo/exo arány = 1:1] és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 ’C hőmérsékleten 15 perc alatt keverés közben 4,94 g (22 millimól) 3,4-diklórbenzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 5 óra múlva szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot szilikagél-oszlopon kromatografáljuk és 1:1 arányú etil-acetát/hexán eleggyel eluáljuk. Elsőként 2 g endo-3-(3,4-diklór-fenil)3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk.
NMR δ (CDCIj): 7,82 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,47 (d,
1H), 4,08 (m, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,75 (széles s,
4H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 5H), 1,63 (m, 4H), 1,30 (t, 3H), 1,08 (m, 1H).
Ezután 1 g exo-3-(3,4-diklór-fenil>3a,5,5a,6,6a,6bhexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g]-1,2-benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert eluálunk.
NMR δ (CDCIj): 7,7 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 4,18 (m,
2H), 3,36 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 2,17 (dd, 1H),
2,01-1,55 (m, 10H), 1,32 (t, 3H).
82. példa g exo-3-(3,4-diklór-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxa24
HU 211 128 A9 zol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81. példában ismertetett eljárással analóg módon kezeljük. A nyersterméket metanolból átkristályosítjuk. 0,24 g exo-3-(3,4-diklór-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g] [ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 232 ’C.
83. példa
1,5 g endo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81. példában ismertetett eljárással analóg módon kezelünk. A nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk. 0,135 g endo-3-(4-metoxi-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 176 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo[4,l,0]heptánkarbonsav-etil-észter [endo/exo arány = 1:1] és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellet a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin 10 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatát 5 °C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 4,07 g (22 millimól) 4-metoxi-benzol-karboximidoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. Az elegyet 14 óra múlva leszűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegygyel végrehajtott eluálás után előbb 1,5 g endo-3-(4metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-piiToIidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavetil-észtert kapunk.
NMR δ (CDC13): 7,7 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 4,10 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,21 (m, 1H), 2,76 (széles s, 4H),
2,42 (m, 1H), 2,04 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,61 (m,
6H), 1,29 (t, 3H).
Ezután 1,5 g exo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6bhexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert eluálunk.
NMR δ (CDC13): 7,55 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,18 (m,
2H), 3,85 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,85 (m, 4H), 2,16 (dd, 1H), 1,94 (m, 2H), 1,79 (m, 4H), 1,64 (m, 4H),
1,30 (s, 3H).
84. példa
1,5 g exo-3-(4-metoxi-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert tömény kénsav, jégecet és víz elegyével a 81. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk. A nyersterméket metanol és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 0,15 g exo-3-(4-metoxi-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l ,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 237 *C.
85. példa
1,8 g (8,8 millimól) m-klór-perbenzoesav és 20 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 3,0 g (8,1 millimól) endo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6bpirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klór-benzoesavat 6 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó nyers endo-3-(4-fluor-fenil)3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pÍrrolidinil) -4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etilésztert 120 ’C hőmérsékleten olajfürdőn hevítjük. 2,3 g endo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklop ropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk. Op.: 81-82 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 4 g (22 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo[4,1,0]heptánkarbonsav-etil-észter [endo/exo arány 1:1] és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk míg több víz és már nem képződik. A benzolt eltávolítjuk és a maradékot 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 ’C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 3,82 g (22 millimól) 4-fluorbenzol-karboximidoil-N-hidroxi-lorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adunk. A kiváló trietilamin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet azután a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 14 óra múlva szűrjük és a szűrletet 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:1 arányú etil-acetát/hexán elegygyel végrehajtott eluálás után előbb 3 g endo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4Hciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észt ért [MS: m/e 372 (M)+] majd 1,8 g exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidró-6b-pirTolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert [MS: m/e 372 (M)+] nyerünk.
86. példa
2,3 g endo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etilésztert 3,2 g nátrium-hidroxid, 15 ml víz és 200 ml metanol oldatával 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazás mellett forraljuk. A reakcióelegyet 2 n sósavval
HU 211 128 A9 megsavanyítjuk és metanolból átkristályosítjuk. 1,7 g endo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 174 ’C.
87. példa
0,27 g (1,34 millimól) m-klór-perbenzoesav és 10 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 0,5 g (1,34 millimól) exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g] [ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 5 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klőr-benzoesavat 5 óra múlva szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers exo-3-(4-fluor-fenil)-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro6b-(N-oxido-1 -pirrolidinil)-4H-ciklopropa[g]-1,2-benzizoxazoI-6-karbonsav-etil-észtert 120 C hőmérsékleten olajfurdőn hevítjük, 0,39 g exo-3-(4-fluor-fenil)5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 122-123 ’C.
88. példa
0,39 g exo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etilésztert 0,54 g nátrium-hidroxid, 2 ml víz és 20 ml metanol oldatával 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 0,34 g exo-3-(4-fluor-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 251 ’C.
89. példa
1,5 g (7,4 millimól) m-klór-perbenzoesav 20 ml kloroformmal képezett oldatát 5 perc alatt 3,0 g (7,1 millimól) endo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldatához adjuk. Az m-ldór-benzoesavat 16 óra múlva szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet híg nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk és a kapott nyers endo-3-[(4-(trifluor-metil)-fenil]3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-1-pirrolidinil)-4Hciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert olajfürdőn 120 ’C hőmérsékleten 5 percen át hevítjük.
2,2 g endo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklo-propa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etilésztert kapunk, op.: 68 ’C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
(A) 5 g (27,5 millimól) endo/exo-2-oxo-biciklo[4,l,0]heptán-karbonsav-etil-észter [endo/exo arány = 1:1] és 4,77 g (67 millimól) pirrolidin 50 ml vízmentes benzollal képezett oldatát visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán ál, a vízképződés megszűnéséig forraljuk. A benzolt eltávolítjuk és 30 ml vízmentes dietil-éterrel helyettesítjük.
(B) 2,26 g (22 millimól) trietil-amin és 10 ml vízmentes dietil-éter oldatát 5 ’C hőmérsékleten negyedóra alatt keverés közben 4,92 g (22 millimól) 4-(trifluor-metil)-benzol-karboximidazoil-N-hidroxi-klorid 20 ml vízmentes dietil-éterrel képezett oldatához adjuk. A kiváló trietil-amin-hidrokloridot egy óra múlva leszűrjük és 20 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk, amelyet a szűrlettel egyesítünk.
(C) A (B) bekezdés szerint előállított oldatot az (A) bekezdés szerint elkészített oldathoz adjuk. A reakcióelegyet 14 óra elteltével leszűrjük és 2 n sósavval háromszor extraháljuk. Az egyesített vizes-savas extraktumokat 2 n nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és dietil-éterrel extraháljuk. Szilikagélen végzett kromatografálás és 1:2 arányú etil-acetát/hexán elegygyel végrehajtott eluálás után előbb 3 g endo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert [MS: m/e 422 (M)+], majd 3 g exo-3-[4(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6bpirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert [MS: m/e 422 (M)+] nyerünk.
90. példa
2.2 g endo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 2,6 g nátrium-hidroxid, 15 ml víz és 200 ml metanol elegyével 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 1,9 g endo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6atetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk, op.: 209-211 ’C.
91. példa g (4,93 millimól) m-lór-perbenzoesav és 15 ml kloroform oldatát 5 perc alatt 2 g (4,74 millimól) exo3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro6b-pirrolidino-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6karbonsav-etil-észter 10 ml kloroformmal képezett oldatához adunk. Az m-klór-benzoesavat 16 óra múlva leszűrjük és a szűrletet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Az oldószert eltávolítjuk. A kapott nyers exo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-3a,5,5a,6,6a,6b-hexahidro-6b-(N-oxido-l-pirrolidinil)-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 120 ’C hőmérsékleten olajfürdőn 5 percen át hevítjük. 1,3 g exo3-[(4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert kapunk, op.: 132 ’C.
92. példa
1.3 g exo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav-etil-észtert 1,54 g nátrium-hidroxid, 10 ml víz és 120 ml metanol elegyében visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 4 órán át forralunk. A reakcióelegyet 2 n sósavval megsavanyítjuk. Metanolos átkristályosítás után 0,9 g exo-3-[4-(trifluor-metil)-fenil]-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][l,2]benzizoxazol-6-karbonsavat kapunk. Op.: 225 ’C.
Az alábbi példákban hatóanyagként valamely (I) általános képletö vegyületet vagy egy (I) általános kép26
HU 211 128 A9 letű karbonsav (R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent) gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be.
A. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel az alábbi összetételű tablettákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/tabletta
Hatóanyag 50 mg
Laktóz 120 mg
Kukoricakeményítő 75 mg
Talkum 4 mg
Magnézium-sztearát 1 mg
Tabletta tömege 250 mg
B. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel az alábbi összetételű kapszulákat készítünk:
Komponens Mennyiség, mg/kapszula
Hatóanyag 100 mg
Laktóz 150 mg
Kukoricakeményítő 20 mg
Talkum 5 mg
Kapszula töltőtömege 275 mg
Claims (37)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - mely képletben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i), (ii), (iii) vagy (ív) általános képletű csoportot képez;a szaggatott vonal az (i) és (iii) esetben kettőskötést jelent;n értéke 0, 1,2 vagy 3;R1 és R2 közül az egyik karboxil- vagy alkoxikarbonilcsoportot, míg a másik hidrogénatomot képvisel;R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, ariloxi-, azido-, ciano- vagy alkil-tio-csoport;R4, R5, R6 és R7 jelentése külön-külön hidrogénatom vagy alkilcsoport vagy - amennyiben R1 karboxilvagy alkoxikarbonilcsoportot képvisel és n értéke 1 - úgy R4 és R6 együtt szén-szén-kötést képezhetnek, vagy - amennyiben R2 jelentése karboxilvagy alkoxikarbonilcsoport - úgy R5 és R7 együtt szén-szén-kötést képezhetnek;R8 jelentése halogénatom, alkil-, halogén-alkil- vagy alkoxicsoport ésR9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, alkil- vagy alkoxicsoport és az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 vagy R2 az egyik helyén karboxilcsoportot, és a másik hidrogénatomot képvisel, gyógyászatilag alkalmas sói.(Elsőbbség: 1990. 05. 11.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, ariloxi- vagy azidocsoport.(Elsőbbség: 1989. 07. 20.)
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy A és az a- és β-jelzésű szénatomok együttes helyén valamely (i) általános képletű csoport van jelen.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy n értéke 0 vagy 1.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 7. A 6. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R3 jelentése hidrogénatom, metil-, metoxi- vagy metil-tio-csoport.(Elsőbbség: 1990. 05. 11.)
- 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R4, R5, R6 és R7 jelentése hidrogénatom vagy - amennyiben R2 karboxilcsoportot képvisel - R5 és R7 szén-szén-kötést képeznek és R6 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése halogénatom vagy alkoxicsoport és R9 jelentése hidrogénatom.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 10. A 9. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy R8 jelentése klóratom vagy metoxicsoport.(Elsőbbség: 1990. 05. 11.)
- 11. (+)-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept [d] izoxazol-6-karbonsav.(Elsőbbség: 1989.07. 20.)
- 12. 3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav.(Elsőbbség: 1989.07. 20.)
- 13. Endo-3-(4-klór-fenil)-5,5a,6,6a-tetrahidro-4Hciklopropa[g][l ,2]benzizoxazol-6-karbonsav.(Elsőbbség: 1989.07.20.)
- 14. Transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metoxi-4H-ciklohept[d]izoxazol-7-karbonsav.(Elsőbbség: 1989. 07. 20.)
- 15. Transz-3-(4-klór-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-4-metil-4H-cik!ohept[d]izoxazol-7-karbonsav.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 16. Endo-3-(4-klór-fenil)-6-etil-5,5a,6,6a-tetrahidro-4H-ciklopropa[g][ 1,2]benzizoxazol-6-karbonsav.(Elsőbbség: 1990.05. 11.)
- 17. (II) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2a közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot vagy alkilcsoportot képvisel; R3a és R4, Rs, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 18. (III) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2a közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3a jelentése hid27HU 211 128 A9 rogénatom vagy alkilcsoport; R10 jelentése pirrolidinovagy trialkilszililoxi-csoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 19. (IV) általános képletű vegyületek (mely képletben Rlc és RH jelentése karboxilcsoport; R2c jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R2c és R12 jelentése karboxilcsoport; Rlc jelentése hidrogénatom és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 20. (V) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R13 jelentése N-oxido-1pirrolidinil-csoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 21. (VI) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 22. (VII) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; R14 jelentése morfolinocsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 23. (VIII) általános képletű vegyületek (mely képletben Rla és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 24. (IX) általános képletű vegyületek (mely képletben R1® és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel; R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 25. (X) általános képletű vegyületek (mely képletben R1® és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és A, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 26. (XII) általános képletű vegyületek (mely képletben R1® és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és A, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott).
- 27. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, gyógyászati hatóanyagként történő felhasználásra.
- 28. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, reaumatoid, arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladásos bélbetegségek és iskémiával társult sokk és gyulladás kezelésére történő felhasználásra.
- 29. Eljárás az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletű csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1® és R2® közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent, R3® jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése az 1. igénypontban megadott) piridinium-bromid-perbromiddal vagy krómsavval kezelünk, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (i) általános képletű csoportot képez és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben Rla, R2®, R3®, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott és R10 jelentése pirrolidino- vagy trialkil-szilil-oxi-csoport) savval kezelünk; vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R1 jelentése karboxilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése karboxilcsoport, Rs jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport és R6 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (IV) általános képletű vegyületet dekarboxilezünk (mely képletben R3®, R4, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott; Rlc és R11 jelentése karboxilcsoport; R2® jelentése hidrogénatom és R12 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy R2® és R12 jelentése karboxilcsoport, Rlc jelentése hidrogénatom és R11 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport); vagyd) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport; valamely (V) általános képletű vegyületet - mely képletben R1’, R2®, R3®, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentésea fent megadott és R13 jelentése N-oxido-l-pirrolidinilcsoport) termolízisnek vetünk alá; vagye) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A és az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt (i) általános képletű csoportot képez, R* és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot jelent és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VI) általános képletű vegyületet - mely képletben R1®, R2®, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - alkálifém-hidroxiddal kezelünk; vagyf) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (ii) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VII) általános képletű vegyületet - mely képletben R1®, R2®, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és nHU 211 128 A9 jelentése a fent megadott és R14 jelentése morfolinocsoport - hidroxil-aminnal reagáltatunk; vagyg) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben A az a- és β-jelzésű szénatomokkal együtt valamely (iii) vagy (iv) általános képletű csoportot képez, R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, valamely (VIH) általános képletű vagy (IX) általános képletű vegyületet - mely képletben R’3, R23, R3a, R4, R5, R6, R7, R8, R9 és n jelentése a fent megadott - foszforpentaszulfiddal reagáltatunk; vagyh) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben Rs, R6 vagy R7 alkilcsoportot képvisel, a megfelelő, Rs, R6 vagy R7 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületbe alkilcsoportot viszünk be; vagyi) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkoxicsoportot, valamely (X) általános képletű vegyületet - mely képletben A, Rla, R23- R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott alkanolízisnek vetünk alá; vagyj) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R* és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése alkoxi- vagy ariloxicsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet valamely (XI) általános képletű vegyülettel (mely képletben R3b jelentése alkil- vagy arilcsoport és M jelentése alkálifém) reagáltatunk, vagyk) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése azidocsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-aziddal reagáltatunk; vagyl) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése metilcsoport, valamely (XII) általános képletű vegyületet - mely képletben A, Rla, R2a, R4, R5, R6, R7 és n jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezünk; vagym) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel és R3 jelentése cianocsoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-cianiddal reagáltatunk; vagyn) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, és R3 jelentése alkil-tio-csoport, valamely (X) általános képletű vegyületet alkálifém-alkán-tioláttal reagáltatunk; vagyo) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, a megfelelő olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 közül az egyik alkoxikarbonilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, hidrolizáljuk; ésp) kívánt esetben egy kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R1 és R2 közül az egyik karboxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel, bázissal képezett gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítunk.(Elsőbbség: 1990. 05. 11.)
- 30. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag inért excipienst tartalmaz.
- 31. Gyógyászati készítmény, reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladás bélbetegségek, sokk és iskémiával társult gyulladások kezelésére, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag inért hordozóanyagot tartalmaz.
- 32. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek felhasználása reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladás bélbetegségek, sokk és iskémiával társult gyulladások kezelésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
- 33. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyeket a 29. igénypont szerinti eljárással vagy annak nyilvánvaló kémiai ekvivalensével állítottunk elő.
- 34. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazó anyag vagy készítmény, reumatoid arthritis, gyulladásos légzési betegségek, gyulladás bélbetegségek, sokk és iskémiával társult gyulladások kezelésére történő eljárásban történő felhasználásra, amely módszer során a kezelésre rászorult betegnek hatékony mennyiségben egy fenti anyagot vagy készítményt adunk be.
- 35. Eljárás az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására.
- 36. Új gyógyászati készítmény, ahogyan lényegében a jelen szabadalmi leírásban ismertettük.
- 37. Anyag vagy kompozíció a jelen szabadalmi leírásban ismertetett kezelési eljárásban történő felhasználásra.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB898916563A GB8916563D0 (en) | 1989-07-20 | 1989-07-20 | Heterocyclic compounds |
| GB909010591A GB9010591D0 (en) | 1989-07-20 | 1990-05-11 | Heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU211128A9 true HU211128A9 (en) | 1995-10-30 |
Family
ID=26295631
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904217A HUT55372A (en) | 1989-07-20 | 1990-07-16 | Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives |
| HU95P/P00300P HU211128A9 (en) | 1989-07-20 | 1995-06-21 | Substituted isoxazole and isothiazole derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU904217A HUT55372A (en) | 1989-07-20 | 1990-07-16 | Process for producing substituted isoxazole and isothiazole derivatives |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5114960A (hu) |
| EP (1) | EP0409273A3 (hu) |
| JP (1) | JPH0725741B2 (hu) |
| AU (1) | AU635755B2 (hu) |
| CA (1) | CA2021442A1 (hu) |
| FI (1) | FI903666A0 (hu) |
| HU (2) | HUT55372A (hu) |
| IE (1) | IE902641A1 (hu) |
| IL (1) | IL95081A (hu) |
| MC (1) | MC2136A1 (hu) |
| MY (1) | MY106728A (hu) |
| NO (1) | NO903229L (hu) |
| NZ (1) | NZ234504A (hu) |
| PT (1) | PT94775A (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
| GB2264299B (en) * | 1992-02-19 | 1995-07-26 | British Tech Group | Iso-oxazolidine derivatives |
| US5420109A (en) * | 1993-11-12 | 1995-05-30 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Cytokine restraining agents |
| GB2284600A (en) * | 1994-01-21 | 1995-06-14 | Shell Int Research | Herbicidal 3-(hetero)aryl-4-acylisoxazole compositions and compounds |
| FI20116033A (fi) * | 2011-10-18 | 2013-04-19 | Juha Pulkkinen | Uudet ei-steroidiset yhdisteet androgeenireseptorin muuntelijoina |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1488003A (en) * | 1973-10-23 | 1977-10-05 | Lilly Industries Ltd | 1,2-benzisoxazole derivatives processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| ZW19786A1 (en) * | 1985-10-17 | 1988-05-18 | Hoffmann La Roche | Heterocyclic compounds |
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
-
1990
- 1990-06-26 US US07/543,905 patent/US5114960A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-07-13 NZ NZ234504A patent/NZ234504A/en unknown
- 1990-07-13 IL IL9508190A patent/IL95081A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-07-16 MC MC902137A patent/MC2136A1/xx unknown
- 1990-07-16 HU HU904217A patent/HUT55372A/hu unknown
- 1990-07-17 MY MYPI90001194A patent/MY106728A/en unknown
- 1990-07-18 CA CA002021442A patent/CA2021442A1/en not_active Abandoned
- 1990-07-19 PT PT94775A patent/PT94775A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-07-19 JP JP2189572A patent/JPH0725741B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-07-19 IE IE264190A patent/IE902641A1/en unknown
- 1990-07-19 AU AU59154/90A patent/AU635755B2/en not_active Ceased
- 1990-07-19 NO NO90903229A patent/NO903229L/no unknown
- 1990-07-20 EP EP19900113974 patent/EP0409273A3/en not_active Withdrawn
- 1990-07-20 FI FI903666A patent/FI903666A0/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-21 HU HU95P/P00300P patent/HU211128A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MC2136A1 (fr) | 1992-01-14 |
| PT94775A (pt) | 1991-03-20 |
| FI903666A0 (fi) | 1990-07-20 |
| HU904217D0 (en) | 1990-12-28 |
| NO903229D0 (no) | 1990-07-19 |
| IL95081A0 (en) | 1991-06-10 |
| CA2021442A1 (en) | 1991-01-21 |
| EP0409273A3 (en) | 1992-01-02 |
| IE902641A1 (en) | 1991-02-27 |
| AU635755B2 (en) | 1993-04-01 |
| JPH0358978A (ja) | 1991-03-14 |
| HUT55372A (en) | 1991-05-28 |
| EP0409273A2 (en) | 1991-01-23 |
| IL95081A (en) | 1995-05-26 |
| NO903229L (no) | 1991-01-21 |
| AU5915490A (en) | 1991-01-24 |
| NZ234504A (en) | 1992-10-28 |
| US5114960A (en) | 1992-05-19 |
| JPH0725741B2 (ja) | 1995-03-22 |
| MY106728A (en) | 1995-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3476883B2 (ja) | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体 | |
| WO1987002662A2 (en) | Heterocyclic analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use as pharmaceuticals | |
| US6015912A (en) | Spirocyclic containing hydroxamic acids useful as metalloprotease inhibitors | |
| EP0091241A2 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| US3787444A (en) | Dibenzo(b,f)thiepin-10-carboxylic acids | |
| CA1041504A (en) | Amino derivatives of pyrazolopyridine carboxamides | |
| US4263437A (en) | Acetic acid derivatives of 5,6-dihydrobenzo[b]pyrido[3,2-f]thiepine and oxepine | |
| US4829081A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| US4247706A (en) | Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same | |
| HU211128A9 (en) | Substituted isoxazole and isothiazole derivatives | |
| IL99452A (en) | 2,4-diazepines, and 2,4-diazocines compressed with aryl or taryl their preparation and pharmaceutical preparations containing | |
| US4927851A (en) | Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof | |
| IE870217L (en) | Benzothiophene derivatives | |
| KR20050036866A (ko) | 아르알킬테트라히드로피리딘, 그의 제조 및 이를 함유하는제약 조성물 | |
| US4680414A (en) | Substituted-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)-4-hydroxy-1H-pyrrole-2,5-diones | |
| US4409229A (en) | Antidepressive and tranquilizing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s | |
| EP0090275B1 (en) | Isoxazole (5,4-b) pyridines | |
| US4504480A (en) | Pentacyclic compounds | |
| US4524207A (en) | Process for preparing substituted 1,3-dihydrospiro[benzo(c)thiophene]s | |
| IE893871L (en) | New indole derivatives, process for preparing them and¹pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ533287A (en) | The synthesis of the antihistamine, loratadine, from 2-(4,4-dimethyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)-3-methylpyridine | |
| JPH03112967A (ja) | イソキノロン誘導体 | |
| NO860933L (no) | Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav. | |
| US3509132A (en) | Decahydro-1,6-diazecines | |
| GB2132618A (en) | Dibenzocycloheptenylidenes |