NO860933L

NO860933L - Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav.

Info

Publication number: NO860933L
Application number: NO860933A
Authority: NO
Inventors: Lawrence L Martin; Linda L Setescak; Susan J Scott
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1985-03-13
Filing date: 1986-03-12
Publication date: 1986-09-15
Also published as: ZA861837B; ES557207A0; ES552874A0; ES557208A0; AU590748B2; ES8801270A1; DK114386A; EP0197318A1; PT82187B; NO163489B; KR860007255A; JPS61212585A; ES8800941A1; HU201756B; CA1248108A; FI861001A0; EP0197318B1; DK114386D0; DE3671017D1; AU5465886A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser av formelen

hvor X er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, -CF3, eller -OH; R er H, laverealkyl, aryllaverealkyl, diaryllaverealkyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl eller diaryllaverealkanoyl; og R\er H2, 0 eller -NR2R3, hvor R2og R3uavhengig av hverandre er H eller laverealkyl, eller utgjør sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til

hvor R4i sin tur er H, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, aryl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som er nyttige for forbedring av hukommelsen, fremgangsmåter for syntese av forbindelsene, farmasøytiske preparater som inneholder en effektiv hukommelsesforberedende mengde av en slik forbindelse og fremgangsmåte for behandling av en pasient som trenger forbedring av hukommelsen ved administrering av en slik forbindelse til pasienten.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre nye forbindelser av formelen hvor X har den ovenfor angitte betydning, som er nyttig som en mellomforbindelse for syntetisering av forbindelser av formel I.

Gjennom foreliggende beskrivelse og krav skal en gitt kjemisk formel eller navn omfatte alle stereo-, optiske- og geometriske isomerer derav i tilfeller hvor slike isomerer eksisterer, så vel som farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav og solvater derav som f.eks. hydrater.

De følgende generelle terminologireglene skal gjelde gjennom beskrivelsen og kravene.

Med mindre annet er angitt, betyr betegnelsen laverealkyl en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe som inneholder fra 1-6 karbonatomer. Eksempler på laverealkylgrupper innbefatter metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, t-butyl og rettkjedet eller forgrenet pentyl og hek syl.

Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen laverealkoksy en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe som inneholder fra 1-6 karbonatomer. Eksempler på laverealkoksy innbefatter metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek-butoksy, t-butoksy og rettkjedet og forgrenet pentoksy og heksoksy.

Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen halogen fluor, klor, brom eller jod.

Med mindre annet er angitt betyr betegnelsen aryl en fenylgruppe som har 0, 1, 2 eller 3 substituenter hvorav hver uavhengig av hverandre er laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller CF3, og betegnelsen diaryl betyr to slike arylgrupper som er uavhengig av hverandre.

Betegnelsen arylalkanoyl betyr en laverealkanoylgruppe som har en arylsubstituent, betegnelsen laverealkanoyl og aryl har betydningene angitt ovenfor.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved å følge et eller flere av trinnene beskrevet nedenfor. Gjennom beskrivelsen av synte setr innene er definisjonene av X, R og Rj til og med R4som angitt ovenfor med mindre annet er angitt, og R5som opptrer nedenfor betyr laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl og RQbetyr H, laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl.

TRINN A

Forbindelsen av formel III nedenfor ringsluttes slik at man får forbindelsen av formel IV nedenfor.

Ringslutningen gjennomføres typisk ved å oppvarme en vandig oppløsning av forbindelse III til tilbakestrømning, etterfulgt av isolering og for-estring med sur metanol.

TRINN B

Forbindelse IV omsettes med en forbindelse av formel V nedenfor i nærvær av en sterk base såsom NaH slik at man får en forbindelse av formel VI nedenfor

Denne reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel såsom en vannfri aromatisk forbindelse, f.eks. toluen eller liknende ved en temperatur på ca. 80-100° C.

TRINN C

Forbindelse VI hydrolyseres slik at man får en forbindelse av formel VII nedenfor.

VI o^~ X^

° N C02H

Sd-

(VII)

Hydrolysen gjennomføres hensiktsmessig et vandig system som inneholder forbindelse VI og et alkalisk stoff såsom natriumhydroksyd og oppvarming av systemet med et dampbad.

TRINN D

Karboksylgruppen av forbindelse VII omvandles til syrekloridet med et egnet agens såsom tionylklorid og den resulterende syrekloridforbindelsen ringsluttes under Friedel-Crafts-betingelse slik at man får en forbindelse av formelen VIII nedenfor.

1) S0C12 P

VII

3) H20 f|

o

(VIII)

Reaksjonen gjennomføres typisk ved å oppløse forbindelse VII og tionylklorid i et egnet oppløsningsmiddel såsom diklormetan og oppvarme oppløsningen under tilbakestrømning. Friedel-Crafts reaksjonen utføres typisk ved å tilsette AICI3til oppløsningen som gjenstår etter syreklorid-dannelsestrinnet og omrøring av den resulterende blandingen ved eller under romtemperatur.

TRINN E

Forbindelse VIII omsettes med hydroksylamin slik at man får den tidligere nevnte forbindelse II.

Oksimdannelsesreaksjonen gjennomføres hensiktsmessig f.eks. å fremstille en suspensjon innbefattende forbindelse VIII, hydroksylaminhydroklorid, vann, etanol og en svak base såsom natriumacetat og oppvarme suspensjonen under tilbakestrømning.

TRINN F

Oksimforbindelsen av formel II omvandles til en forbindelse av formel Ia nedenfor ved å oppvarme den i et hovedsakelig vannfritt surt medium.

Det er hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ovenfor ved å tilsette forbindelse II til et kraftig omrørt stort overskudd av polyfosforsyre ved en temperatur på ca. 100-150°C, men siden denne reaksjonen kan betrak-tes som en utgave av såkalt Wolff-Semmler-aromatiseringsreaksjon (se f.eks. "Mechanisms of Molecular Migrations", bind 4, redigert av B.S. Thyagarajan, Wiley-Interscience, New York, 1971) kan andre egnede reaksjonsbetingelser som anvendes for Wolff-Semmler-aromatiseringsreak-sjoner benyttes for å bevirke reaksjonstrinnet ovenfor, innbefattet anvendelsen av såkalt Beckmanns blanding som er en blanding av hydrogenklorid, eddiksyre og eddiksyreanhydrid.

TRINN G

Forbindelse Ia omsettes med et amin av formelen NHR2R3slik at man får en forbindelse av formelen Ib nedenfor.

Reaksjonen gjennomføres typisk i nærvær av TiCl4og et egnet oppløs-ningsmiddel såsom vannfri tetrahydrofuran ved en temperatur på ca. 0-40 °C.

TRINN H

Forbindelse Ia omsettes med en forbindelse av formelen R5~Hal hvor R5har den ovenfor angitte betydning og Hal er brom, klor eller jod slik at man får en forbindelse av formel Ic nedenfor.

Reaksjonen gjennomføres typisk i nærvær av et syreforbrukende middel såsom KOH eller liknende i et egnet oppløsningsmiddel såsom dimetylsulfoksyd ved en temperatur på ca. 20-50° C.

TRINN I

Forbindelse Ia reduseres slik at man får en forbindelse av formel Id nedenfor.

Reduksjonen geennomføres f.eks. å omsette forbindelse Ia med diboran i et egnet oppløsningsmiddel såsom vannfri tetrahydrofuran ved romtemperatur eller i nærheten av romtemperatur.

TRINN J

Forbindelse Id omsettes med en forbindelse av formelen R5COCI, hvor R0har den ovenfor angitte betydning bortsett fra at den ikke er hydrogen, slik at man får en forbindelse av formel le nedenfor.

Reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et egnet oppløsningsmiddel såsom pyridin eller et overskudd av syrekloridet ved en temperatur på 20-50°C.

Når R0er hydrogen, fremstilles forbindelse le ved å omsette forbindelse Id med maursyre-eddiksyreanhydrid. Typisk gjennomføres reaksjonen ved først å fremstille maursyre-eddiksyreanhydrid fra eddiksyreanhydrid og konsentrert maursyre (f.eks. 95-99%) ved ca. 40-60°C og deretter tilsette forbindelse Id til den resulterende oppløsningen og oppvarme reaksjons - blandingen til ca. 80-100° C.

TRINN K

Forbindelse le hvor R5har den ovenfor angitte betydning innbefattet R0=H, reduseres slik at man får en forbindelse av formel If nedenfor.

Reduksjonen gjennomføres f.eks. ved å omsette forbindelse le med diboran i et egnet oppløsningsmiddel såsom vannfri tetrahydrofuran ved romtemperatur eller i nærheten av romtemperatur.

Naftyridinforbindelsene av formel I ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige ved behandling av forskjellige hukommelsesdysfunksjoner som er kjennetegnet ved redusert kolinergfunksjon, såsom Alzheimers sykdom. Denne anvendeligheten manifesterer seg ved forbindelsenes evne til å inhibere enzymet aetylkolinesterase og derved øke acetylkolin-nivåene i hjernen.

Evnen til å inhibere acetylkolinesterase ble bestemt ved den fotometriske fremgangsmåten ifølge Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).

Denne anvendeligheten demonstreres ytterligere ved disse forbindelsenes evne til å gjenopprette hukommelsen forårsaket av kolinergisk underskudd i "Dark Avoidance"-analysen, hvor de generelt er aktive over et bredere doseområde enn hittil kjente forbindelser, en distinkt terapeutisk fordel.

Ved den nevnte analysen undersøkes mus vedrørerende evnen til å huske en ubehagelig stimulus i et tidsrom på 24 timer. En mus plasseres i et kammer som inneholder en mørk beholder; et sterkt skinnende lys driver den til den mørke beholderen hvor et elektrisk sjokk administreres gjennom metallplater på gulvet. Dyret fjernes fra forsøksapparaturen og undersøkes igjen 24 timer senere vedrørende evnen til å huske det elektriske sjokket.

Dersom scopolamin, et antikolinergt middel som man vet forårsaker hukommelsessvekkelse, administreres før dyrets innledende eksponering i forsøkskammeret, vil dyret igjen tre inn i den mørke beholderen kort etter at det er plassert i forsøkskammeret 24 timer senere. Denne virkningen av scopolamin blokkeres ved en aktiv forsøksforbindelse, dette resulterer i lengre intervaller før gjeninntreden i den mørke beholderen. Resultatene for en aktiv forbindelse uttrykkes som den prosenten av en gruppe dyr hvori virkningen av scopolamin blokkeres, hvilket manifesterer seg ved et forlenget intervall mellom plassering i forsøkskam-meret og gjeninntreden i den mørke beholderen.

Effektive mengder av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient ved en hvilken som helst av en rekke fremgangsmåter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i noen tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger. De frie basesluttproduktene kan, selv om de i seg selv er effektive, formuleres og administreres i form av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for å oppnå stabilitet, hensiktsmessig krystallisasjon, forøket oppløselighet og liknende.

Syrer som er nyttige for fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene ifølge oppfinnelsen innbefatter uorganiske syrer såsom saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og perklorsyrer, så vel som organiske syrer såsom vinsyre, sitronsyre, eddiksyre, ravsyre, eplesyre, fumarsyre og oksalsyrer.

De aktive forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller en spiselig bærer, eller de kan være innesluttet i gelatinkapsler, eller de kan være komprimerte til tabletter. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen være inkorporert med eksipienser og benyttes i form av tabletter, pastiller, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, vafler, tyggegummi og liknende. Disse preparatene bør inneholde minst 0,5% aktiv forbindelse, men mengden kan variere avhengig av den spesielle formen og kan hensiktsmessig være mellom 4 og ca. 70 vekt-% av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dose oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en doseringsenhetsform for oral administrering inneholder mellom 1,0 - 300 mg aktiv forbindelse.

Tablettene, pillene, kapslene, pastillene og liknende kan også inneholde følgende bestanddeler: et bindemiddel såsom mikrokrystallinsk cellulose, tragantgummi eller gelatin; en eksipiens såsom stivelse eller laktose, et sprengmiddel såsom alginsyre, "Primogel", maisstivelse og liknende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat eller "Sterotex"; et glidemiddel såsom kolloidalt silisiumdioksyd; og et søtningsmiddel såsom sukrose eller sakkarin kan tilsettes eller et smaksstoff såsom peppermynte, metylsali-cylat, eller appelsinsmaksstoff. Når doseringsenhetsformen er en kapsel, kan den i tillegg til materialene omtalt ovenfor inneholde en flytende bærer som en fet olje. Andre doseringsenhetsformer kan inneholde andre forskjellige materialer som modifiserer den fysikalske formen av doseringsenheten, som f.eks. belegg. Følgelig kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan i tillegg til de aktive forbindelsene inneholde sukrose som et søtningsmiddel og visse konserveringsmidler, pigmenter, fargestoffer og smaksstoffer. Materialet som benyttes ved fremstilling av disse forskjellige sammensetningene bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i mengdene som benyttes.

For parenteral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelsene ifølge oppfinnelsen være inkorporert i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparatene bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse, men mengden kan variere mellom 0,5 og ca. 30 vekt-% derav. Mengden av aktiv forbindelse i slike preparater er slik at en egnet dose oppnås. Foretrukne sammensetninger og preparater ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles slik at en parenteral doseringsenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.

Oppløsningene eller suspensjonene kan også innbefatte følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel såsom vann for injeksjon, saltvanns-oppløsning, fikserte oljer, polyetylenglykoler, glyserin, proppylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler såsom benzylalkohol eller metylparabener; antioksydanter såsom askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelateringsmidler såsom etylendiamintetraeddiksyre; buffere såsom acetater, citrater eller fosfater og midler for regulering av tonisiteten såsom natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale prepa-ratet kan være innesluttet i engangssprøyter eller flasker som inneholder flere doser fremstilt av glass eller plast.

Eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse (innbefattet mellomforbindelser som antas å være nye) innbefatter: (+)-l- [ (3-fluorfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon; (+)-l- [(3-klorfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-l-pyrrolidinon; (+)-l- [ (4-metoksyfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon; (+)-l- [(3-metylfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon; (+)-l- [(3-fluorfenyl)metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre; (+)-l- [(3-klorfenyl)metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre; (+)-l- [(4-metoksyfenyl)metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre; (+)-l- [(3-metylfenyl)metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre; l,10a-dihydropyrrolo[l,2-b] isokinolin-3,10[2H,5H] -dion; l,10a-dihydro-7-fluorpyrrolo[l,2-b]isokinolin-3,10 r_2H,5H] -dion; 7-klor-l,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b]isokinolin-3,10[2H.5H] -dion; l,10a-dihydro-8-metoksypyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10[2H,5H] -dion; 9-klor-l,10a-dihydropyrrolo [1,2-b] isokinolin-3,10 [2H.5H] -dion; 1,10a-dihydropyrrolo [ 1,2-b] isokinolin-3,10 [2H,5H] -dionoksim; 7- klor-l,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b]isokinolin-3,10[2H.5H] -dionoksim; 8- klor-l,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10 [2H.5H] -dionoksim; 9- klor-l,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10[2H.5H] -dionoksim; l,10a-dihydro-8-metoksypyrrolo[ 1,2-b]isokinolin-3,10[2H.5H] -dionoksim; l,10a-dihydro-7-metylpyrrolo[1,2-b] isokinolin-3,10[2H.5H] -dionoksim; l,4-dihydrobenzo[c] -l,5-naftyridin-2(3H)-on; 8- klor-l,4-dihydrobenzo[c] -l,5-naftyridin-2(3H)-on; 9- klor-l,4-dihydrobenzo[c] -l,5-naftyridin-2(3H)-on; 3,4-dihydro-2-metylaminobenzo[c] -1,5-naftyridin; 3,4-dihydro-2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzo[c] -1,5-naftyridin-hemihydrat; l,4-dihydro-l-fenylmetylbenzo[c] -l,5-naftyridin-2(3H)-on; 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [c] -1,5-naftyridin; 8- klor-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin; 9- klor-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin; 8- fluor-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin; 9- metoksy-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin; 1 -f ormyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [ c] -1,5-naf tyridin; 1 -benzoyl-1,2,3,4-tetrahydrobenzo [ c] -1,5-naf tyridin; 1 - (f enylacetyl) -1,2,3,4-tetrahydrobenzo [ c] -1,5-naf tyridin; l-metyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin-dihydroklorid; l-(2-fenyletyl)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin; og

l-fenylmetyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin.

De følgende eksemplene er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPEL 1

( ±)- l- [ ( 3- fluorfenyl) metyl] - 5- metoksykarbonyl- 2- pyrrolidinon

Natriumhydrid (24,00 g som en 50% dispersjon i mineralolje) ble vasket med sikttørket toluen (3 x 100 ml). Sikttørket toluen (500 ml) ble deretter tilsatt til NaH og den omrørte suspensjonen ble behandlet dråpevis i løpet av 45 minutter med en oppløsning av (±)-metylpyroglutamat (71,58 g) i sikttørket toluen (50 ml). Flasken ble i løpet av denne tiden neddykket i et oljebad som tjente som varmebrønn. Etter at tilsatsen av (±)-metylpyroglutamatoppløsningen var fullført, ble den indre temperaturen i flasken hevet til 65 °C og holdt på dette nivået i 30 minutter. Flasken ble deretter avkjølt til romtemperatur og oppløsningen ble behandlet dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av

3-fluorbenzylbromid (100 g) i sikttørket toluen (50 ml). Etter at tilsatsen var fullført, ble den indre temperaturen i flasken hevet til 90"C og holdt ved denne temperaturen inntil en analyse ved tynnsjiktkromato-grafi (heretter betegnet TLC) ved anvendelse av silikagel og etylacetat viste fravær av utgangsmaterialet. Mens den fremdeles var varm, ble suspensjonen vakuumfiltrert gjennom en "Celite"-propp og konsentrert til en olje (90 g) som størknet ved henstand. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra heksan (100 ml) slik at man fikk 78,69 g tilnærmet rene krystaller, smeltepunkt 46-51 "C. En prøve på 6 g ble rekrystallisert fra heksan (30 ml) og ga 5,31 g krystaller, smeltepunkt 52-55 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 2

( ±)- l- [( 3- klorfenyl) metyl] - 5- metoksykarbonyl- 2- pyrrolidinon

Natriumhydrid (23,38 g av en 50% dispersjon i mineralolje) ble vasket med sikttørket toluen. Sikttørket toluen (1000 ml) ble deretter tilsatt til NaH og den omrørte suspensjonen ble behandlet dråpevis i løpet av 45 minutter med en oppløsning av (±)-metylpyroglutamat (63,0 g) i sikttørket toluen (75 ml). Flasken var i løpet av denne tiden neddykket i et oljebad som tjente som en varmebrønn. Etter at tilsatsen av (±)-metylpyro-glutamatoppløsningen var fullført steg badtemperaturen til 65 °C. Etter oppvarming i 30 minutter ble oljebadet fjernet og oppløsningen ble behandlet dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 3-klorbenzylbromid (100 g) i sikttørket toluen (50 ml). Etter at tilsatsen var fullført, ble oljebadet erstattet og oppløsningen ble oppvarmet i 2 timer ved 100 'C. "Celite" ble deretter tilsatt til blandingen og mens den fremdeles var varm, ble blandingen vakuumfiltrert gjennom en "Celite" - plugg. Filtratet ble konsentrert til en olje som ble lagret i et kjøleskap under nitrogen.

Rensing av 11,20 g av oljen ved høyvirkningsvæskekromatografi (heretter betegnet HPLC) ved å anvende silikagelkolonne og metanol ga 8,10 g av en olje. Prøven ble tørket i en Abderhalden-pistol over toluen.

ANALYSE:

EKSEMPEL 3

( ±)- l- [ ( 4- metoksyfenyl) metyl] - 5- metoksykarbonyl- 2- pyrrolidinon

Natriumhydrid (27,84 g av en 50% dispersjon i mineralolje) ble vasket med sikttørket toluen (3 x 100 ml). Sikttørket toluen (500 ml) ble deretter tilsatt til NaH og den omrørte suspensjonen ble behandlet dråpevis i løpet av 45 minutter med en oppløsning av (±)-metylpyroglutamat (83,03 g) i sikttørket toluen (50 ml). Flasken ble i løpet av denne tiden neddykket i et oljebad som tjente som en varmebrønn. Etter at tilsatsen av (±)-metylpyroglutamatoppløsningen var fullført, ble badtemperaturen hevet til 80 "C (indre temperatur 65 °C). Etter oppvarming i 30 minutter ble flasken avkjølt til romtemperatur og oppløs-ningen ble behandlet dråpevis i løpet av 10 minutter med en oppløsning av 4-metoksybenzylklorid (100 g) i sikttørket toluen (50 ml). Etter at tilsatsen var fullført, ble blandingen oppvarmet til 85*C (indre temperatur). Mens den fremdeles var varm, ble blandingen vakuumfiltrert og filtratet ble konsentrert til en olje. ;Rensing av 10 g av olje ble oppnådd ved HPLC (silikagelkolonne, eluert med etylacetat) slik at man fikk 4,85 g av en olje. Prøven ble tørket i en Abderhalden-pistol over toluen. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 4 ;( ±)- l- [( 3- fluorfenyl) metyl] - 5- okso- 2- pyrrolidinkarboksylsyre En oppløsning av 19,00 g natriumhydroksydpellets i 225 ml vann ble behandlet med 115,52 g (±)-l-[(3-fluorfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon og blandingen ble oppvarmet i 4 timer (dampbad). Opp-løsningen ble avkjølt ved romtemperatur og ekstrahert med dietyleter (3 x 250 ml). Den vandige fasen ble surgjort med konsentrert saltsyre til ca. pH = 1. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 300 ml) og den samlede organiske fasen ble tørket over Na2S04. Oppløsningen ble vakuumfiltrert og filtratet ble konsentrert til en olje som størknet ved henstand. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra 300 ml toluen slik at man fikk 72,16 g krystaller, smeltepunkt 114-116,5° C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 5 ;( ±) - 1- [ ( 3- klorfenyl) metyl] - 5- okso- 2- pyrrolidinkarboksylsyre En oppløsning av 16,00 g natriumhydroksydpellets i 165 ml vann ble behandlet med 99,01 g (±)-l-[(3-klorfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon og ble oppvarmet i 2 timer med et dampbad. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml). Den vandige fasen ble surgjort med 45 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml). Krystaller ble utfelt fra diklormetanen. Krystallene (80,21 g, damp med oppløsningsmiddel) ble tørket over natten ved 65 °C under vakuum. ;Det faste stoffet ble rekrystallisert fra 800 ml toluen slik at man fikk 54,72 g krystaller med smeltepunkt 144-146 °C. Krystallene ble tørket over natten ved 85 °C under vakuum. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 6 ;( ±)- l- [( 4- metoksyfenyl) metyl] - 5- okso- 2- pyrrolidinkarboksylsyre En oppløsning av 16,80 g natriumhydroksydpellets i 175 ml vann ble behandlet med 75 g (±)-1-[ (4-metoksyfenyl)metyl] -5-metoksykarbonyl-2-pyrrolidinon og blandingen ble oppvarmet i 2 timer med et dampbad. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og ekstrahert med dietyleter (2 x 300 ml). Den vandige fasen ble surgjort til ca. pH = 1 med 50 ml konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormetan (3 x 250 ml). Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble vakuumfiltrert og konsentrert til en olje som størknet ved henstand (80 g). Det faste stoffet ble rekrystallisert fra toluen (300 ml) slik at man fikk 34,18 g krystaller, smeltepunkt 103-104,5°C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 7 ;l, 10a- dihydropyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H, 5H] - dion Til en oppløsning fremstilt fra 11,68 g (±)-N-benzylpyroglutaminsyre (se E. Campaigne og D.P. Matthews, J. Het. Chem., \%_ 391 (1975)), 100 ml CH2CI2og en dråpe dimetylformamid (DMF) ble det dråpevis tilsatt ;7,57 g SOCI2. Blandingen ble oppvarmet under tilbakestrømning i 5 timer ;og fikk stå over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et is-saltbad. Aluminiumklorid (22,6 g) ble tilsatt porsjonsvis under utelukkelse av fuktighet og under kraftig omrøring. Temperaturen overskred ikke 10° C under tilsatsen. Blandingen ble omrørt 1,5 timer og deretter ble is gradvis tilsatt. Blandingen ble fordelt mellom vann og CH2CI2. CH2Cl2~fasen ble vasket med vann, tørket (Na2S04), filtrert og inndampet slik at man fikk 10 g av et råprodukt. Rekrystallisasjon fra toluen ga 7,45 g krystaller, smeltepunkt 103-105°C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 8 ;l, 10a- dihydro- 7- fluorpyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H, 5H] - dion Til en oppløsning av 50,00 g (±)-l-[(3-fluorfenyl)metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre i sikttørket diklormetan (450 ml), ble det tilsatt 27,48 g tionylklorid, og den resulterende oppløsningen ble omrørt og oppvarmet under tilbakestrømning i 5 timer. Et infrarødt spektrum av oppløsningen viste nærværet av syrekloridet. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble oppløsningen avkjølt til 5°C og 84 g aluminiumklorid ble tilsatt porsjonsvis under kraftig omrøring. Reaksjonen var eksoterm og det fant sted en langsom gassutvikling. Blandingen ble omrørt ved temperatur i 3 timer. Reaksjonen ble slukket ved tilsats av isbiter og vann. De to fasene av blandingen ble separert og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (4 x 150 ml). Den samlede organiske fasen ble tørket (Na2S04) og konsentrert til et fast stoff (69,73 g). ;Det faste stoffet ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med etylacetat) slik at man fikk 37,23 g av 7-fluorisomeren og 4 g av 9-fluorisomeren. ;7-fluorisomeren ble rekrystallisert fra etylacetat (400 ml) slik at man fikk 28,63 g krystaller, smeltepunkt 160-163° C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 9 ;7- klor- l, 10a- dihydropyrrolo[ l, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H, 5H] - dion Til en oppløsning av 25,37 g (±)-l-[(3-klorfenyl)-metyl] -5-okso-2-pyrrolidinkarboksylsyre i sikttørket diklormetan (20 ml) ble det tilsatt 13,09 g tionylklorid, og den resulterende oppløsningen ble omrørt og oppvarmet under tilbakestrømning under utelukkelse av fuktighet i 6 timer. Et infrarødt spektrum av oppløsningen viste nærværet av syrekloridet. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble oppløsningen avkjølt til 5°C og 40 g aluminiumklorid ble tilsatt i porsjoner under utelukkelse av fuktighet og kraftig omrøring. Reaksjonen var svakt eksoterm og et faststoff begynte å utfelles. Flasken ble vekselvis oppvarmet med et dampbad for å øke reaksjonshastigheten. Etter hver oppvarming fikk gassutviklingen avta. Når oppvarmingen ikke lenger ga gassutvikling, ble isbiter tilsatt for å slukke reaksjonen. Vann ble deretter tilsatt til blandingen og fasene ble separert. Den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan og den samlede organiske fasen ble tørket (Na2SC"4). Blandingen ble vakuumfiltrert og konsentrert til et faststoff hvortil etylacetat ble tilsatt og den resulterende blandingen ble vakuumfiltrert slik at man fikk 11,56 g av et faststoff. Det faste stoffet ble tørket over natten under vakuum. ;Etylacetat-utvaskingene ble konsentrert til 10,30 g av et faststoff. En TLC-analyse (silisiumdioksyd, etylacetat) viste at sammensetningen av de to porsjonene av faststoff var de samme. Det samlede faste stoffet ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med etylacetat) slik at man fikk 16,35 ;g av et faststoff som ble rekrystallisert fra etylacetat (250 ml) slik at man fikk 12,0 g av et faststoff, smeltepunkt 150,5-154°C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 10 ;9- klor- l, 10a- dihydropyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H. 5H] - dion 9-klor-l,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10[2H,5H] -dion ble isolert ved HPLC (silikagel, etylacetat) som biprodukt fra reaksjonen som ga 7-klor-l,10a-dihydropyrrolo[l,2-b]isokinolin-3,10[2H,5H]-dion. Fra to gjen-nomkjøringer av reaksjonen ble det oppnådd totalt 3,55 g av 9-klorisome-ren og denne ble rekrystallisert fra 100 ml etylacetat slik at man fikk 2,03 g krystaller, smeltepunkt 198-202° C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 11 ;l, 10a- dihydropyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10 [ 2H. 5H] - dionoksim En blanding bestående av 2,5 g 1,10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10 [2H,5H] -dion i 20 ml 95% etanol (EtOH), 1,72 g hydroksylaminhydroklorid i 10 ml vann og 3,7 g natriumacetattrihydrat i 10 ml vann ble oppvarmet under tilbakestrømning i 7 timer og fikk deretter stå natten over ved romtemperatur. Produktet krystalliserte fra reaksjonsblandingen slik at man fikk 2,2 g krystaller. Rekrystallisasjon fra 95% EtOH ga 1,4 g krystaller, smeltepunkt 206-209° C. ;ANALYSE: ; ; EKSEMPEL 12 ;7- klor- l, 10a- dihydropyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H, 5H] - dionoksim En suspensjon av 9,00 g 7-klor-l,10a-dihydropyrrolo[l,2-b]isokinolin-3,10 [2H.5H]-dion i 95% etanol (65 ml) ble behandlet med en forblandet oppløsning fremstilt fra 10,40 g natriumacetattrihydrat i vann (35 ml) og 5,31 g hydroksylaminhydroklorid i vann (35 ml). Suspensjonen ble ;oppvarmet til tilbakestrømning og etter 10 minutter ble det dannet en oppløsning. Etter en times tilbakestrømning begynte det å danne seg bunnfall og oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer, hvoretter blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet ble isolert ved vakuumfiltrering og tørket under vakuum ved 70 *C. Det faste stoffet ble rekrystallisert fra n-propanol (300 ml) slik at man fikk 6,45 g krystaller, smeltepunkt 249-252 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 13 \

8- klor- l, 10a- dihydropyrrolo[ 1, 2- b] isokinolin- 3, 10 [ 2H, 5H] - dionoksim En omrørt suspensjon av 12,65 g 8-klor-l,10a-dihydropyrrolo[l,2-b]isokinolin-3,10[2H,5H]-dion (fremstilt hovedsakelig på samme måte som 7-klor-forbindelsen i eksempel 12, smeltepunkt 130-136°C) i 95% etanol (85 ml) ble behandlet med en på forhånd blandet oppløsning fremstilt av natriumacetattrihydrat (14,56 g) i vann (48 ml) og hydroksylaminhydroklorid (7,44 g) i vann (48 ml). Den omrørte suspensjonen ble oppvarmet til tilbakestrømning, herunder dannet det seg en oppløsning etterfulgt av separasjon av et krystallinsk bunnfall. Etter 2 timers tilbakestrømning ble blandingen avkjølt og bunnfallet ble samlet og vasket to ganger med 50% vandig etanol. Tørking ved 40 °C over natten i vakuum, ga 10,95 g av et fast stoff, smeltepunkt 227,5-230,5° C. Rekrystallisasjon av det faste stoffet fra n-propanol (300 ml) ga 8,56 g krystaller, smeltepunkt 229-235 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 14

9- klor- l, 10a- dihydropyrrolo[ l, 2- b] isokinolin- 3, 10[ 2H, 5H] - dionoksim En suspensjon av 1,00 g 9-klor-l, 10a-dihydropyrrolo[ 1,2-b] isokinolin-3,10 [2H.5H] -dion i 95% etanol (10 ml) ble behandlet med en på forhånd blandet oppløsning fremstilt av 1,17 g natriumacetattrihydrat i vann

(5 ml) og 0,60 g hydroksylaminhydroklorid i vann (5 ml). Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakestrømning og etter 15 minutter ble det dannet en oppløsning. Etter en times oppvarming til tilbakestrømning begynte det å dannes et bunnfall. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1,5 timer hvoretter blandingen fikk avkjøles til romtemperatur. Bunnfallet ble isolert ved vakuumfiltrering og tørket under vakuum ved 40 °C.

Det faste stoffet (0,75 g) ble blandet med 0,92 g av et materiale oppnådd på tilsvarende måte og rekrystallisert fra 95% etanol (100 ml) slik at man fikk 1,25 g krystaller, smeltepunkt 260-265 "C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 15

l, 4- dihydrobenzo[ c] - l, 5- naftyridin- 2( 3H)- on

Til 300 g av kraftig omrørt polyfosforsyre oppvarmet til 115" C ble det tilsatt 10 g av l,10a-dihydrpyrrolo[l,2-b] -isokinolin-3,10[2H.5H] -dion. Blandingen ble holdt ved denne badtemperaturen i 10 minutter. Den indre temperaturen steg til 135-140 °C. Blandingen ble deretter helt i 1500 ml isvann, og blandingen ble gjort basisk med 50% NaOH til ca. pH=8 og det resulterende krystallinske bunnfallet ble samlet slik at man fikk 7,14 g råprodukt. Kromatografi på en silikagelkolonne ved anvendelse av etylacetat ga 4,8 g rent produkt, smeltepunkt 225 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 16

8- klor- l, 4- dihydrobenzen[ c] - l, 5- naftyridin- 2( 3H)-on

Til 110 g kraftig omrørt polyfosforsyre som var oppvarmet til 105 °C, ble det tilsatt 10,21 g 7-klor-l,10a-dihydropyrrolo [1,2-b] isokinolin-3,10-[3H,5H]-dionoksim. Badtemperaturen ble holdt ved 105"C i 25 minutter. Ved tilsats av oksimet steg imidlertid den indre temperaturen til 145 °C. Reaksjonen ble slukket ved å helle blandingen i 800 ml vann og deretter ble ytterrigere 300 ml vann tilsatt til blandingen. Blandingen ble gjort basisk til ca. pH=ll med 50% natriumhydroksyd, ved dette punktet begynte bunnfall å utfelles fra blandingen. På grunn av en stor mengde uorganiske fosfatsalter som ble dannet, ble blandingen fortynnet med vann til ca. 20 liter. Bunnfallet ble samlet ved vakuumfiltrering og tørket over natten under vakuum ved ca. 60 °C.

Det faste stoffet ble rekrystallisert fra 1200 ml n-propanol slik at man fikk 6,1 g krystaller, smeltepunkt 281 -284 °C. Krystallene ble tørket under vakuum over natten ved 50 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 17

9- klor- l, 4- dihydrobenzo[ c] - l, 5- naftyridin- 2( 3H)-on

Til omrørt varm (100° C) polyfosforsyre (70 g) ble det tilsatt finpulveriset 8-klor-l,10a-dihydropyrrolo[1,2-b]isokinolin-3,10[2H.5H]-dionoksim (5,01

g) i en porsjon. En eksoterm reaksjon ble initiert og avtok raskt. 14 minutter etter tilsatsen av oksimet ble reaksjonsblandingen dekantert inn

i vann (250 ml). Suspensjonen ble fortynnet med vann til et totalt volum på ca. 400 ml og gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning under avkjøling. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(200 ml), tørket (Na2SO"4), filtrert og konsentrert slik at man fikk 5,3 g av et fast stoff. Materialet ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med etylacetat) slik at man fikk 4,5 g av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra n-propanol ga 2,92 g krystaller, smeltepunkt 285-286° C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 18

3, 4- dihydro- 2- metylaminobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin

En oppløsning av vannfritt metylamin (30 ml), l,4-dihydrobenzo[c]-1,5-naftyridin-2(3H)-on (5,46 g) og sikttørket tetrahydrofuran (450 ml) ble omrørt og avkjølt med isvann, og ble behandlet dråpevis i løpet av 30 minutter med et på forhånd dannet kompleks av titantetraklorid (3,0 ml, 5,2 g) og sikttørket tetrahydrofuran (220 ml). Den resulterende blandingen ble omrørt under avkjøling i en time, etterfulgt av omrøring i 3,5 timer ved romtemperatur. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble reaksjonen slukket med vann (100 ml) og 10% NaOH-oppløsning (30 ml). Suspensjonen ble filtrert og konsentrert slik at man fikk en tofaset rest (pH 10). Blandingen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet (restvekt: 766 g). Resten ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med 10% (v/v) metanol i etylacetat). Egnede fraksjoner ble konsentrert slik at man fikk 5,1 g rent produkt som ble rekrystallisert fra toluen (35 ml) slik at man fikk 3,56 g krystaller, smeltepunkt 144-145 'C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 19

3, 4- dihydro- 2-( 4- metyl- l- piperazinyl) benzo [ c] - 1, 5- naftyridin- hemihydrat Et kompleks av "TiCl4og tetrahydrofuran ble fremstilt ved dråpevis behandling ved hjelp av en sprøyte av tetrahydrofuran (200 ml) med TiCl4(2,8 ml, 4,84 g) under omrøring og isavkjøling (utelukkelse av fuktighet). Den resulterende suspensjonen ble behandlet med tetrahydrofuran (50 ml) slik at man fikk en oppløsning av komplekset som ble overført til en dråpetrakt (uten sidearm). En omrørt, isvannavkjølt oppløsning av 1,4-dihydrobenzo [c]-l,5-naftyridin-2(3H)-on (3,39 g), tetrahydrofuran (275 ml) og 1-metylpiperazin (34 ml) ble behandlet dråpevis i løpet av 35 minutter med TiCl4-tetrahydrofurankomplekset under utelukkelse av fuktighet. Blandingen ble deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble slukket ved tilsats av vann (100 ml) i løpet av ca. et minutt. Den resulterende blandingen ble filtrert gjennom grovt foldefilterpapir og filtratet ble konsentrert for å fjerne tetrahydrofuranen. Etter at den var gjort basisk med 10% NaOH og ekstrahert med CH2CI2(2 x 250 ml) ble den tørkede (Na2S04) organiske fasen filtrert og inndampet slik at man fikk en olje (5,17 g) som ved TLC (silikagel, metanol)-analyse viste seg å inneholde flere

komponenter. Oljen ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med metanol) slik at man fikk 3,93 g av en viskøs olje som syntes ren ved TLC (silikagel, metanol). Denne prøven og en annen prøve fremstilt på tilsvarende måte ble samlet og igjen renset ved HPLC som beskrevet ovenfor slik at man fikk 4,48 g av en olje som syntes ren ved TLC (silikagel, metanol).

ANALYSE:

EKSEMPEL 20

l, 4- dihydro- l- fenylmetylbenzo[ c] - l, 5- naftyridin- 2( 3H)-on En omrørt oppløsning av l,4-dihydrobenzo[c]-l,5-naftyridin-2(3H)-on (3,97 g) i dimetylsulfoksyd (sikttørket, 80 ml) ble behandlet trinnvis med pulverisert kaliumhydroksyd (2,64 g av 85% KOH) og benzylbromid (3,76 g). Oppløsningen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur, overført til en skilletrakt, fortynnet med vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (2

x 250 ml). Den organiske fasen ble vasket med vann (2 x 200 ml), tørket (Na2S04), filtrert og inndampet slik at man fikk et fast stoff (4,9 g). Rekrystallisasjon fra 95% etanol (32 ml) ga 3,35 g krystaller, smeltepunkt 153,5-155,5°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 21

1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [ c] - 1, 5- naf tyridin

En omrørt oppløsning av 1,4-dihydrobenzo[c]-l,5-naftyridin-2(3H)-on (4,0

g) i sikttørket tetrahydrofuran (400 ml) ble behandlet i noen få minutter med 0,98 M boran i tetrahydrofuran (62 ml) under en atmosfære av tørr

nitrogen. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 5 timer ved romtemperatur, i løpet av denne tiden ble det dannet en oppløsning. Etter henstand over natten ved romtemperatur ble oppløsningen behandlet med iseddiksyre (16 ml) etterfulgt av omrøring i flere minutter. Oppløsningen ble deretter behandlet med 10% natriumhydroksydoppløsning (180 ml) slik

at man fikk et tofaset system. Konsentrasjon på en rotasjonsfordamper for å fjerne tetrahydrofuranen ga en suspensjon av et fast stoff som ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 800 ml). Den samlede, tørkede (^SC^) organiske fasen ble konsentrert slik at man fikk et fast stoff (5,18 g, forsøksvis identifisert som et borankompleks). En suspensjon av det faste stoffet i iseddiksyre (15 ml) ble gradvis behandlet med konsentrert HC1 (50 ml). Når gassutviklingen opphørte, ble blandingen oppvarmet i få minutter og deretter omrørt i 0,5 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble filtrert gjennom glassull, og filtratet ble fortynnet med is (300 ml) og vann (100 ml) og deretter gjort alkalisk med 50% natriumhydroksyd-oppløsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2, tørket (Na2S04),

filtrert og konsentrert til tørrhet (3,7 g). Rekrystallisasjon fra acetonitril (20 ml) ga 1,97 g av et krystallinsk materiale som ble blandet med 2,01 g av et produkt fremstilt på tilsvarende måte. Materialet ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med 5% metanol i etylacetat) slik at man fikk 3,72 g av et fast stoff. Rekrystallisasjon fra acetonitril (20 ml) ga 3,01 g krystaller, smeltepunkt 124,5-127,5° C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 22

9- klor- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin

En omrørt suspensjon av 9-klor-l,4-dihydrobenzo[c]-l,5-naftyridin-2(3H)-on (5,82 g) i sikttørket tetrahydrofuran (600 ml) ble raskt behandlet med IM boran i tetrahydrofuran (150 ml) og den resulterende oppløsningen ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble behandlet dråpevis med 10% natriumhydroksydoppløsning (125 ml) (gassutvikling registrert), konsentrert for å fjerne tetrahydrofuranen og restsuspensjonen ble filtrert. Filterkaken (et borankompleks av produktet) ble suspendert i iseddiksyre (40 ml) og ble behandlet under nitrogen med konsentrert saltsyre (35 ml, gassutvikling registrert). Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen dekantert over nedknust is (500 ml), fortynnet med vann (100 ml) og gjort basisk med 50% natriumhydroksyd-oppløsning. Den resulterende suspensjonen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 350 ml) og den samlede, tørkede (Na2S04) organiske fasen ble inndampet slik at man fikk et fast stoff (5,84 g). En TLC-analyse (silikagel, etylacetat) viste nærværet av et hovedprodukt og tre forurensninger. Materialet ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med etylacetat) slik at man fikk 4,64 g av et renset materiale. Rekrystallisasjon fra acetonitril (125 ml) ga 3,54 g nåler, smeltepunkt 185-186°C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 23

l- formyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin

Maursyre-eddiksyreanhydrid ble fremstilt ved å behandle 30 ml eddiksyreanhydrid med 13,5 ml 95-97% maursyre og omrøre den resulterende oppløsningen ved 50° C i 40 minutter. 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [c]-1,5-naftyridin (5,0 g) ble tilsatt til oppløsningen i en porsjon etterfulgt av oppvarming til 86 °C i 3,5 timer. En kraftig gassutvikling ble registrert i løpet av den første timen med oppvarming. En TLC-analyse (silikagel, 10% metanol i etylacetat) viste nærværet av utgangsmaterialet og oppløsningen ble holdt ved 100 °C over natten. Den avkjølte reaksjonsoppløsningen ble dekantert inn i 300 ml isvann og gjort basisk med 50% NaOH-oppløsning. Etter CH2Cl2-ekstraksjon (2 x 150 ml) ble den samlede og tørkede (Na2S04) organiske fasen filtrert og konsentrert til en olje som fremdeles inneholdt utgangsmaterialet fastslått ved TLC-analyse. Det blandede anhydridet fremstilt fra eddiksyreanhydrid (60 ml) og 95-97% maursyre (27 ml) ble tilsatt til oljen og oppløsningen ble omrørt ved 58 ° C. Igjen ble gassutvikling registrert. Oppløsningen ble omrørt i 2 timer ved 85 °C (gassutvikling opphørte) og deretter bråkjølt som beskrevet ovenfor. En TLC-analyse viste fravær ai utgangsmaterialet. Rekrystallisasjon av råproduktet (5,2 g) fra varm toluen (10 ml) ved fortynning av den filtrerte oppløsningen gradvis med cykloheksan (40 ml) og poding ga 3,02 g krystaller, smeltepunkt 85-88° C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 24

l- benzoyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin

En omrørt oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[c]-1,5-naftyridin (4,6 g) og KOH-tørket pyridin (50 ml) ble i løpet av ett minutt behandlet dråpevis med benzoylklorid (8,4 g). Et krystallinsk bunnfall ble dannet. Den omrørte suspensjonen ble oppvarmet (dampbad) i 1,25 timer, og den resulterende oppløsingen ble deretter omrørt over natten ved romtemperatur, i løpet av denne tiden dannet det seg et krystallinsk bunnfall. Blandingen ble dekantert inn i vann (200 ml), gjort basisk med 10% natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med diklormetan. Den tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og inndampet til tørrhet (7,47 g krystallinsk faststoff). Rekrystallisasjon fra toluen ga 6,25 g krystaller, smeltepunkt 208,5-210,5° C. En porsjon av materialet (4,81 g) ble videre renset ved preparativ HPLC (silikagel, eluert med etylacetat). De aktuelle fraksjonene ble konsentrert og resten ble rekrystallisert fra toluen (100 ml) slik at man fikk 4,14 g krystaller, smeltepunkt 208-210 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 25

1 - ( f enylacetyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo [ c] - 1, 5- naf tyridin

1,2,3,4-tetrahydrobenzo [c]-1,5-naftyridin (3,22 g) ble behandlet med kaldt fenylacetylklorid (35 ml). Det meste av materialet ble oppløst og deretter ble et bunnfall fraseparert. Blandingen ble fortynnet med eter (50 ml), og bunnfallet ble isolert ved vakuumfiltrering og vasket to ganger med eter. Filterkaken ble oppløst i vann (100 ml) og oppløsningen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksydoppløsning og ektrahert med diklormetan (2 x 100 ml). Den samlede og tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje (5,4 g), som ble renset ved HPLC (silikagel, eluert med etylacetat). De aktuelle fraksjonene ble samlet og konsentrert til en olje (4,76 g). Triturering av eter og poding (kimkry-staller dannet på halsen av flasken som inneholdt oljen) ga 2,68 g krystaller, smeltepunkt 88,5-89,5 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 26

l- metyl- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin- dihydroklorid En oppløsning av l-formyl-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c]-1,5-naftyridin (9,6

g) i sikttørket tetrahydrofuran (1000 ml) ble behandlet under nitrogen i løpet av 60 sekunder med overskudd IM boran-tetrahydrofurankompleks

(175 ml). Etter omrøring i 48 timer ved romtemperatur ble oppløsningen behandlet dråpevis med 10% natriumhydroksydoppløsning (kraftig gassutvikling under den innledende tilsatsen av NaOH) slik at man fikk en tofaset væske som ble konsentrert for å fjerne tetrahydrofuranen. Den gjenværende olje-vann-blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 300 ml) og den samlede og tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje (et borankompleks). En oppløsning av olje i iseddiksyre (25 ml) ble gradvis behandlet med konsentrert saltsyre (35 ml) under ^-spyling. Etter omrøring i 0,5 timer ved romtemperatur ble oppløsningen dekantert inn i isbiter (500 ml), fortynnet med vann (300 ml) og gjort alkalisk med 50% natriumhydroksydoppløsning. Ekstraksjon med CH2CI2(2 x 300 ml) og konsentrasjon av den tørkede (Na2S04) organiske fasen ga en mobil olje (7,59 g). Oljen inneholdt tre betydelige forurensninger og det ønskede produket ifølge en TLC-analyse (silikagel, etylacetat). Innledende rensing ble utført ved hjelp av HPLC (silikagel, etulert med etylacetat) slik at man fikk 1,85 g av en tokomponent olje (l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c]-1,5-naftyridin og det ønskede produktet). En ytterligere HPLC-rensing på en tilsvarende måte ved anvendelse av resirkuleringsteknikken for å optimalisere separasjonen, ga 1,66 g av produktet som en olje. Produktet ble slått sammen med 1,38 g av et materiale fremstilt på tilsvarende måte, og en metanoloppløsning av oljene ble behandlet med overskudd av eteroppløsning av hydrogenklorid. Konsentrasjon av den resulterende oppløsningen ga 3,44 g av et råmate-riale som ble rekrystallisert fra absolutt etanol (150 ml) slik at man fikk 0,82 g krystaller. Konsentrasjon av moderluten og rekrystallisasjon av resten fra absolutt etanol (100 ml) ga 1,43 g krystaller. De to porsjonene av materialet ble slått sammen, etter at en TLC-analyse (silikagel, metanol) hadde bekreftet identiteten av forbindelsene, slik at man fikk

2,25 g krystaller, smeltepunkt 206-209°C (omvandling med gassutvikling), 261-274 °C.

ANALYSE:

EKSEMPEL 27

l-( 2- fenyletyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydrobenzo[ c] - 1, 5- naftyridin En omrørt oppløsning av l-(fenylacetyl)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c]-1,5-naftyridin (5,11 g) i sikttørket tetrahydrofuran (300 ml) ble raskt behandlet med IM boran i tetrahydrofuran (68 ml). Den resulterende oppløsningen ble omrørt over natten under nitrogenatmosfære under utelukkelse av fuktighet og fikk deretter stå i 24 timer. Reaksjonen ble stoppet ved dråpevis tilsats av 10% natriumhydroksydoppløsning (60 ml) og deretter konsentrert for å fjerne tetrahydrofuranen. Blandingen av olje-vandig fase ble ytterligere fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 200 ml). Den samlede og tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en viskøs olje (et borankompleks av produktet). En oppløsning av oljen i iseddiksyre (30 ml) ble forsiktig behandlet med konsentrert saltsyre (15 ml) under nitrogen (kraftig gassutvikling registrert). Etter omrøring i en time ved romtemperatur ble oppløsningen dekantert over nedknust is (500 ml), fortynnet med vann (200 ml) og gjort basisk med 50% natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(2 x 250 ml) og den samlede og tørkede (Na2S04) organiske fasen ble filtrert og konsentrert til en olje (4,72 g). En TLC-analyse (silikagel, etylacetat) viste at oljen var en blanding av det ønskede produktet og 1,2,3,4-tetrahydrobenzo [c]-1,5-naftyridin. Blandingen ble separert ved preparativ HPLC (silikagel, eluert med etylacetat, overlappende fraksjoner renset på nytt ved hjelp av nye kolonner) slik at man fikk 1,92 g av produktet som en viskøs olje som ble kombinert med et tilsvarende fremstilt materiale slik at man fikk 2,52 g rent produkt.

ANALYSE:

Claims

1. Forbindelse,karakterisert vedat den har formelen I

hvor X er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, -CF3eller -OH, R er H, lavereakyl, aryllaverealkyl, diaryllaverealkyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl, diaryllaverealkyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl eller diaryllaverealkanoyl; og Rj er H2, O eller -NR2R3,<R>2 og R3er uavhengig av hverandre H eller laverealkyl, eller utgjør sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til

hvor R4er H, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, aryl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R er hydrogen, X er hydrogen eller halogen og R\er oksygen.

3. Forbindelse ifølge krav 2,karakterisert vedat den utgjøres av l,4-dihydrobenzo[c]-l,5-naftyridin-2(3H)-on.

4. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R er hydrogen, X er hydrogen eller halogen og R^er H2eller -NR2R3, hvor R2og R3uavhengig av hverandre er H eller laverealkyl, eller danner sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til hvor R4i sin tur er hydrogen eller laverealkyl.

5. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den utgjøres av l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c]-1,5-naftyridin.

6. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat den utgjøres av 3,4-dihydro-2-(4-metyl-l-piperazinyl)benzo[c] -1,5-naftyridin.

7. Forbindelse ifølge krav 4,karakterisert vedat R er laverealkanoyl eller aryllaverealkanoyl.

8. Forbindelse ifølge krav 7,karakterisert vedat den utgjøres av l-(fenacyl)-l,2,3,4-tetrahydrobenzo[c] -1,5-naftyridin.

9. Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter som aktiv bestanddel en forbindelse ifølge krav 1 sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 til fremstilling av et medika-ment som er nyttig ved behandlingen av hukommelsesdysfunksjoner kjennetegnet ved nedsatt kolinerg funksjon.

11. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse av formel I hvor X er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, -CF3eller -OH, R er H, laverealkyl, aryllaverealkyl, diaryllaverealkyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl, diaryllaverealkyl, laverealkanoyl, aryllaverealkanoyl eller diaryllaverealkanoyl; og Rj er H2, 0 eller -NR2R3, hvor R2og R3uavhengig av hverandre er H eller laverealkyl, eller utgjør sammen med det nitrogenatomet som de er bundet til

hvor R4i sin tur er H, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, aryl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl eller farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav,karakterisert vedat den innbefatter a) oppvarming av en forbindelse av formel II

i et i det vesentlige vannfritt surt medium slik at man får en forbindelse av formelen I, hvor R er hydrogen, Ri er oksygen og X er som angitt ovenfor, b) eventuell omsetning av den oppnådde forbindelsen med et amin av formelen NHR2R3hvor R2og R3har de ovenfor angitte betydninger slik at man får en forbindelse av formel I hvori R er hydrogen, Rj er -NR2R3og X har den ovenfor angitte betydning, c) eventuell omsetning av en forbindelse av formel I hvor R er hydrogen, Ri er oksygen og X har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse av formelen R5~Hal, hvor R5er laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl og Hal er brom, klor eller jod, slik at man får en forbindelse av formel I hvor Rj og X har de ovenfor angitte betydninger og R er laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl, d) eventuell reduksjon av en forbindelse av formel I hvori R^er oksygen, R er laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl og X har den ovenfor angitte betydning, slik at man får en forbindelse av formel I hvori Ry er H2, R er hydrogen og X har den ovenfor angitte betydning, e) eventuell omsetning av en forbindelse av formel I hvor Ri er H2, R er hydrogen og X har den ovenfor angitte betydning, med en forbindelse av formelen R5-COCI hvor R5er laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl slik at man får en forbindelse av formelen I hvor Rj er H2, X har den ovenfor angitte betydning og R er

hvor R0har den ovenfor angitte betydning, eller f) eventuell omsetning av en forbindelse av formelen I hvor Ri er H2, R er hydrogen og X har den ovenfor angitte betydning, med maursyre-eddiksyreanhydrid slik at man får en forbindelse av formelen I hvor Ri er H2, X har den ovenfor angitte betydning og R er g) eventuell reduksjon av en forbindelse av formelen I hvor Ri er H2, X har den ovenfor angitte betydning og R er resten 0 it -CR5, hvor R0er hydrogen, laverealkyl, aryllaverealkyl eller diaryllaverealkyl, slik at man får en forbindelse av formelen I hvor Rj er H2, X har den ovenfor angitte betydning og R er -CH2-R6, hvor R0har den ovenfor angitte betydning, h) og eventuell fremstilling av de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene derav.

12. Forbindelse,karakterisert vedat den har formel II hvor X er H, halogen, laverealkyl, laverealkoksy, -CF3eller -OH.

13. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel II,karakterisert vedat den innbefatter ringslutning av en forbindelse av formelen Vila

hvor X har den ovenfor angitte betydning, under Friedel-Crafts-betingel-ser slik at man får en forbindelse av formelen

og omsetning av den oppnådde forbindelsen med hydroksylamin.