HU201756B - Process for producing new dihydro-pyrrolo(1,2-b)isoquinoline-dion-oxime derivatives - Google Patents
Process for producing new dihydro-pyrrolo(1,2-b)isoquinoline-dion-oxime derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU201756B HU201756B HU885579A HU557988A HU201756B HU 201756 B HU201756 B HU 201756B HU 885579 A HU885579 A HU 885579A HU 557988 A HU557988 A HU 557988A HU 201756 B HU201756 B HU 201756B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- isoquinoline
- solution
- dione
- found
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Λ találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű új dihidro-pirrolol 1,2-b J-izokinolin-dion-oxim-származékok előállítására. A (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű memóriajavító hatású hatóanyagok előállításának köztitermékei. Az (I) általános képletben
- X jelentése hidrogén-, klór-, fluor- vagy brómatom, 1-4 szénatornos alkilcsoport vagy 1-4 szénatornos alkoxicsoport;
- R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, adott esetben a fenilgyűrün egy halogénatommal vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil—(1—5 szénatomos alkil)-csoport, 1-4 szénatomos alkanoilcsoport, adott esetben a fenilgyűrűn egy halogénatomnial vagy egy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil—(1—4 szénatomos alkanoíD-csoport, és
- Rí jelentése 112, 0 vagy -NR2R3, — R2 és Ra egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatornos alkilcsoport vagy R2 és ft) a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt (a) általános képletű csoportot alkot és ---R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil— cső port.
A (II) általános képletben
- X jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport.
A (II) általános képletű vegyűleteket lényegében vízmentes közegben melegítve alakítjuk olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése oxigénatom. A kapott vegyületet NHR2R3 általános képletű vegyülettel reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületeket nyerünk, amelyekben Rl jelentése -NR2R3 - Rí, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott.
A (II) általános képletű vegyűleteket úgy állítjuk elő, hogy;
A lépés
Egy (VII) általános képletű vegyület karboxilcsoportját megfelelő reagenssel, például tionil-kloriddal sav-kloriddá alakítjuk, és a kapott (Vlla) általános képletű sav-kloridon Friedel-Crafts reakcióval gyűrűzárást hajtunk végre, így a (VIII) általános képletű vegyületet nyerjük.
A reagáltatást általában úgy hajtjuk végre, hogy a (VII) általános képletű vegyületet és tionil-kloridot megfelelő oldószerben, igy például diklór-metánban oldjuk, és az oldatot visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a Friedel-Crafts reakciót úgy végezzük, hogy az előző lépésben kapott sav-klorid-oldathoz alumíniuni-trikloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten keverjük.
B lépés
A (VIII) általános képletű vegyületet hidroxil-aminnal kezelve az előzőekben említett (II) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az oxiniképzési reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy például (Vili) általános képletű vegyület szuszpenziójához hidroxii-amin-hidrogén-kloridot, vizet, etanolt és gyenge bázist, például nátrium-acetátot adunk, és a szuszpenziót visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A következőkben néhány, a találmány szerint előállított vegyületet sorolunk fel; l,10a-Dihidro-pirrolo[ 1,2-b lizokinolin-3,10[2H,5H ]-dion-oxim;
7- Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[ 1,2-b Jizokinolin-3,10[2H,5H j-dion-oxim;
8- KIór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion-oxim;
9- Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[ 1,2-b Jizokinolin-3,10[2H,5H]-dion-oxim;
Az alábbi példák a találmány közelebbi megvilágítására szolgálnak anélkül, hogy a találmányt a példákra kívánnánk korlátozni.
A példákban a .szűréssel szárított megjelölésen molekulaszitán való szűrést értünk.
1. Példa
1,10a-Dihidro-pirroIo[ 1,2-b JÍ2okinolin-3,10[2H,5H]-dion előállítása
11,68 g (+)-N-benzil-piroglutaminsav [lásd az E. Campaigne és D.P. Matthews, J. Hét. Chem., 12, 391 (1975) szakirodalmi helyen] 100 ml diklór-metánban és 1 csepp dimetil-formamidban (DMF) készült oldatához 7,57 g SOCl2-t csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán ót szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A reakcióelegyet ezután sós jégfürdóbe hűtjük. Erőteljes keverés közben, a nedvesség kizárásával részletekben hozzáadunk
22,6 g alumínium-kloridot. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérséklete nem haladta meg a 10 °C-t. A reakcióelegyet ezután 1,5 órán át keverjük, majd apránként jeget adunk hozzá. Az elegyet ezután víz és diklór-metán között osztjuk meg. A diklór-metános fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk, majd bepároljuk. Ily módon 10 g nyersterméket nyerünk. A nyersterméket toluolból átkristályositva 7,45 g kristályos anyagot kapunk. A kapott anyag olvadáspontja 103-105 °C.
Elemzési eredmények a C12H11NO2 képlet alapján:
számított: C%=71,62; H%=5,51; N%=6,96; talált: C%=71,36; H%=5,43; N%=6,85.
HU 201756 Β
2. Példa l,10a-Dihidro-7-fluor-pirrolo[l,2-b]ízokinolin-3,10[2H,5H]-dion előállítása
50,00 g (±)-1-[ (3-f luor-fenil)-metil]-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav 450 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához 27,48 g tionil-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett 5 órán át forraljuk. Az oldat infravörös spektruma azt mutatja, hogy sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni iiagyjuk, majd 5 °C-ra hűtjük és 84 g alumínium-kloridot adunk hozzá részletekben erős keverés mellett. A reakció exoterm, és lassú gázfejlódés kiséri. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jégdarabokat és vizet adunk. A kétfázisú elegyet ezután szétválasztjuk, a vizes fázist 4x150 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Ily módon 69,73 g szilárd anyagot nyerünk.
A kapott szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 37,23 g 7-fluor izomert és 4 g 9-fluor izomert nyerünk. A 7- fluor-izomert 400 ml etil-acetátból átkristályositva 28,63 g kristályos terméket nyerünk. Λ kapott termék olvadáspontja 160-163 °C. Elemzési eredmények a C12H10FNO2 képlet alapján:
számított: C%=65,70, H%=4,60, N%=6,39; talált: C%=65,60, H%=4,68, N%=6,27.
3. Példa
7-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5Hj-dion előállítása
25,37 g (±)-l-[(3-klór-fenil)-metil]-5-oxo-2-pirrolidinkarbonsav 20 ml szűréssel szárított diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 13,09 g tionil-kloridot, és a kapott oldatot keverés és visszafolyás mellett, a nedvesség kizárásával 6 órán át forraljuk. Áz infravörös spektrum szerint az oldatban sav-klorid van jelen. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és erős keverés mellett, a nedvesség kizárásával részletekben 40 g aluminium-kloridot adunk hozzá. A reakció enyhén exoterm, és a reakció során szilárd anyag kiválása indul meg. A lombikot időnként gőzfürdőben melegítjük a reakciósebesség növelésére. Minden melegítés után hagyjuk, hogy a gázfejlódés csillapodjon. Amikor a melegítés már nem hoz létre gázfejlődést, a reakcióelegybe jégdarabokat adunk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton szárit4 juk. A reakcióelegyet vákuumban szűrjük, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyaghoz etil-acetátot adunk, és a kapott elegyet vákuumban szűrjük. Ily módon 11,56 g szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot éjszakán át vákuumban szárítjuk.
Az etil-acetátos mosóoldatok bepárlásával 10,30 g szilárd anyagot nyerünk. TLC elemzés alapján - szilícium-dioxidon, etil-acetáttal - azt találtuk, hogy a két termék azonos összetételű. Az egyesített szilárd anyagot HPLC eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens alkalmazásával tisztítjuk. Ily módon 16,35 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot 250 ml etil-acetátból átkristályositva 12,0 g szilárd terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 150,5-154 °C.
Elemzési eredmények a C12H10CINO2 képlet alapján:
számított: C%=61,16; H%=4,28; N%=5,94; talált: C%=60,79; H%=4,41; N%=5,89.
4. Példa
9-Klór-1,1 Oa-dihid vo-pirrolo[l,2- b Jizokinolin-3,10(2H,5Hl-dion előállítása
HPLC eljárással, szilikagél és etil-acetáL eluens alkalmazásával 9-klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-diont különítünk el kisebb termékként olyan reakcióelegyből, amely 7-klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]ízokinolin-3,10[2H,5H]-diont is tartalmaz. Két reakcióból összesen 3,55 g 9-klór-izomert nyerünk. Ezt az izomert 100 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,03 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 198-202 °C.
Elemzési eredmények a C12H10CINO2 képlet alapján:
számított: C%=61,16, H%=4,28, N%=5,94;
talált: C%=60,79, H%=4,38, N%=5,83.
5. Példa
1,10a-Dihidro-pirrolo[ 1,2- b Jizokinolin-3,10[2H, 5H J- dión -oxim előállítása ml 95%-os etanolban lévő 2,5 g 1,10a-dihidro-pirrolo(l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion, 10 ml vizben lévő 1,72 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid és 10 ml vízben lévő 3,7 g nátrium-acetát-trihidrát elegyét 7 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A termék a reakcióelegyből kikristályosodik. Ily módon 2,2 g kristályos terméket kapunk. Ezt 95%-os etanolból átkristályositva 1,4 g kristályos terméket nyerünk.
A kapott termék olvadáspontja 206-209 °C. Elemzési eredmények a C12H12N2O2 képlet alapján:
számított: C%=66,65, H%=5,60, N%=12,95;
talált: C%=66,36, H%=5,59,. N%=12,93.
HU 201756 Β
6. Példa
7-Klór-l,l Oa-dihidro-pirrolo[ 1,2-b]izokinolin-3,10(2ll,5HJ-dion-oxim előállítása
9,00 g 7-klór-l,10a-dÍhídro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion 65 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 35 ml vízben oldott 10,40 g nátrium-acetát-trihidrát és 35 ml vízben oldott 5,31 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid előzetesen öszszekevert oldatát. A szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, körülbelül 10 perc forrás után a szuszpenzió oldattá alakul. Az elegyet 1 órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd a csapadék kezd kiválni. A melegítést további 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A kivált csapadékot vákuumszüréssel elkülönítjük, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyagot 300 ml n-propanolból átkristályositjuk. Ily módon 6,45 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 249-252 °C.
Elemzési eredmények a C12H11CIN2O2 képlet alapján:
számított: C%=57,50, H%=4,42, N%=11,17; talált: C%=57,33, H%=4,51, N%=11,11.
7. Példa
8-Klor-l,10a-dihldro-pirrolo[l,2-b]Í2okinolin-3,10[2H,5H}-díon-oxim előállítása
Lényegében a 7-klór-vegyületnek a 6. példában ismertetett eljárásához hasonlóan előállított, 130-136 °C olvadáspontú, 12,65 g 8-klór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion 85 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 48 ml vizben oldott 14,56 g nátrium-acetát tríhidrát és 48 ml· vízben oldott 7,44 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid előzőén elegyített oldatait. A kevert szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, miközben oldat képződik, majd az oldatból kristályos csapadék válik ki. Az elegyet két órán át visszafolyás mellett forraljuk, majd lehűtjük és a kivált csapadékot leszűrjük, 50%-os vizes etanollal kétszer mossuk, majd éjszakán át 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Ily módon 10,95 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 227,5-230,5 °C. A kapott anyagot 300 ml n-propanolból átkristályositva 8,56 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 229-235 °C. Elemzési eredmények a C12H11CIN2O2 képlet alapján számított: C%=57,50, H%=4,42, N%=11,17; talált: C%=57,18, H%=4,41, N%=11,21.
8. Példa
9-Klór-l,10a-dihidro-pirrolo[ 1,2-bJizokinolin-3,10(2H,5llJ-diort-oxim előállítása
1,00 g 9-klór-l,10a-dihidro-pirrolo(l,2-b]izokinolin-3,10(2H,5H]-dion 10 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 5 ml vizben oldott 1.17 g nátrium-acetát-trihidrát és 5 ml vízben oldott 0,60 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid előzetesen elegyített oldatát. A szuszpenziót visszafolyás mellett forraljuk, 15 perc alatt oldat képződik. A visszafolyás mellett végzett forralást 1 órán ét folytatjuk, ekkor csapadék kezd kiválni. A melegítést további 1,5 órán át folytatjuk, majd az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. A csapadékot vákuumszüréssel elkülönítjük, majd 40 °C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
A kapott 0,75 g szilárd anyagot hasonló módon kapott 0,92 g anyaggal egyesítjük, és 100 ml 95%-os etanolból átkristályositjuk. Ily módon 1,25 g kristályos terméket kapunk. A kapott termék olvadáspontja 260-265 °C. Elemzési eredmények a C12H11CIN2O2 képlet alapján:
számított: C%=57,50, H%=4,42, N%=11,17;
talált: C%=57,55, H%=4,40, N%=ll,04.
9. Példa
1,1 Oa-Dihidro- 7-me til-pirrolo( 1,2-b (izo kinolin-3,10[2H,5H]-dion előállítása
31,49 g (±)-l-l(3-metil-fenil)-metil]-5-oxo-2-pirrolidinonkarbonsav 800 ml vízmentes diklór-metánban készült oldatához hozzáadunk 17,67 g tioníl-kloridot, és a kapott oldatot 5 órán át keverés mellett, nedvesség kizárásával visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át állni hagyjuk, majd jeges vízben hűtjük (3 °C), és erőteljes keverés mellett 54,0 g alumínium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet
1,5 órán át jégfürdóben hűtve keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, a keverést folytatjuk, és a reakcióelegyet időszakosan 3 órán át gőzfürdőn melegítjük, hogy a reakciósebességet növeljük. Ezután a reakciót jégdaraboknak és víznek a reakcióelegyhez való hozzáadásával leállítjuk, a két fázist elkülönítjük, és a vizes fázist összesen 1000 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd olajjá pároljuk be. A kapott olajat éjszakán ét hűtés mellett tároljuk.
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát eluens 150 ml/perc áramlási sebessége mellett tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és szárazra pároljuk. A kapott szilárd anyagot 150 ml etil-acetátból átkristályositva 5
-4HU 201756 Β
15,21 g szilárd anyagot nyerünk. A kapott termék olvadáspontja 117-119,5 °C.
Elemzési eredmények a CnHuNOz képlet alapján:
.számított: C%=72,52, Ii%=6,09, N%=6,51, talált: C%=72,26, H%=6,11, N%=6,54.
10. Példa
7,8-DikIór-l,10a-dihidro-pirrolo[ l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5H]-dion előállítása
20,05 g (+ )—1—[ (3,4—diklór—fenil)—metil]—5— -oxo-2-pirrolidinkarbonsav 500 ml vízmentes [5 diklór-metánnal készült oldatához 5,6 ml tionil-kloridot adunk, és a kapott oldatot keverés melletL, a nedvesség kizárásával éjszakán út visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
Az oldat IR spektruma sav-klorid jelen- 20 létét mutatja. Az oldatot jeges vízbe hűtjük, és 27,84 g alumínium-kloridot adunk hozzá kis részletekben. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 4,5 órán át keverjük, majd a reakciót jégdarabok és viz adagolásával leállít- 25 juk. A fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist összesen 450 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot éjszakán át hütve tároljuk. 30
A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással, szilikagélen, etil-acetát 150 ml/perc áramlási sebességgel való alkalmazásával tisztítjuk. így 14 g szilárd terméket nyerünk, amelyet 350 ml etil-acetátból 35 átkristályositva 8,37 g szilárd anyagot kapunk.
Op.: 189-192 °C. '
Elemzési eredmények a C12H9CI2NO2 képlet alapján: .10 számított: C%=53,36, Η%=3,36, N%=5,19, talált: C%=53,16, H%=3,52, N%=5,12.
11. Példa 45
8-Bróni-l,10a-dihidi'o-pirrolo( 1,2-b jizokinolin-3,10[2H,5HJ-dion-oxim előállítása
88,31 g 8-bróin-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2- 50 -b]izokinoiin-3,10[2H,5H 1-dion 550 ml 95%-os etanolban készült szuszpenziójához hozzáadjuk 85,73 g nátrium-acetát-trihidrát 300 ml vízben készült oldalának és 43,78 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid 300 ml vízben készült oldatának az elegyét. Az oldatot ezután viszszafolyató hűtő alatt 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten hütjük, minek során csapadékkiválás indul meg. A kapott csapadékot vákuumszüréssel elkülönítjük. A szilárd anyagot 1800 ml 95%-os etanolból átkristályositva 28,37 g kristályos terméket nyerünk.
Op.: 241-242 °C.
Elemzési eredmények a Ci2HnBrN2O2 képlet alapján:
számított: C%=48,83, H%=3,76, N%=9,49, talált: C%=48,70, H%=3,91, N%=9,37.
12. Példa
7,8-Diklóv-l,10a-dihidro-pirrolo( 1,2-b Jizokinolin-3,10[2H,5H]-dion-oxim előállitása
6,37 g 7,8-diklór-l,10a-dihidro-pirrolo[l,2-b]izokinolin-3,10[2H,5HJ-dion 40 ml 95%-os etanolban készült kevert szuszpenziójához hozzáadjuk 3,28 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid '25 ml vízben készült oldatának és 6,42 g nátrium-acetát-trihidrát 25 ml vízben készült oldatának előre elkészített elegyét. Az oldatot ezután 2,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot ezután jeges fürdőbe hűtjük, a hűtés során kiváló csapadékot vákuumszüréssel elkülönítjük és 250 ml 95%-os etanolból átkristályositjuk. így 5,29 g kristályos terméket nyerünk.
Op.: 245-246 °C.
Elemzési eredmények a C12H1QCI2N2O2 képlet alapján:
számított: C%=50,55, H%=3,54, N%=9,83;
talált: C%=50,57, H%=3,45, N%=9,74.
Claims (1)
1. Eljárás a (II) általános képletű dihidro-pirrolo[ 1,2-b ]izokinolin-dion-oxim-származékok előállítására - a képletben X jelentése hidrogénatom, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport -, azzal jellemezve, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet - ahol X jelentése a tárgyi körben megadott - hidroxil-aminnal reagáltatunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/711,327 US4652567A (en) | 1985-03-13 | 1985-03-13 | Benzo(c)-1,5-naphthyridines useful for treating a patient having drug induced memory impairment in need of memory enhancement |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU201756B true HU201756B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=24857642
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861028A HU197007B (en) | 1985-03-13 | 1986-03-11 | Process for producing benzo(c)-1,5-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising them as active ingredient |
| HU885579A HU201756B (en) | 1985-03-13 | 1986-03-11 | Process for producing new dihydro-pyrrolo(1,2-b)isoquinoline-dion-oxime derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU861028A HU197007B (en) | 1985-03-13 | 1986-03-11 | Process for producing benzo(c)-1,5-naphthyridine derivatives and pharmaceuticals comprising them as active ingredient |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4652567A (hu) |
| EP (1) | EP0197318B1 (hu) |
| JP (1) | JPS61212585A (hu) |
| KR (1) | KR860007255A (hu) |
| AT (1) | ATE52510T1 (hu) |
| AU (1) | AU590748B2 (hu) |
| CA (1) | CA1248108A (hu) |
| DE (1) | DE3671017D1 (hu) |
| DK (1) | DK114386A (hu) |
| ES (4) | ES8707528A1 (hu) |
| FI (1) | FI861001A (hu) |
| GR (1) | GR860681B (hu) |
| HU (2) | HU197007B (hu) |
| IL (1) | IL78117A0 (hu) |
| NO (1) | NO163489B (hu) |
| NZ (1) | NZ215439A (hu) |
| PH (1) | PH22279A (hu) |
| PT (1) | PT82187B (hu) |
| ZA (1) | ZA861837B (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4766217A (en) * | 1984-01-13 | 1988-08-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Preparation of 5,6-dihydro-pyrrolo[2,1-a]isoquinolines |
| US5202440A (en) * | 1987-10-05 | 1993-04-13 | Pfizer Inc. | Certain 9-amino-2-(or 4)-oxa 1,2,3,4-tetrahydro- or 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydro-acridines |
| WO1989002739A1 (en) * | 1987-10-05 | 1989-04-06 | Pfizer Inc. | 4-aminopyridine derivatives |
| US5994367A (en) | 1997-03-07 | 1999-11-30 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Method for treating tumors using 2-aryl-naphthyridin-4-ones |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2273533A1 (fr) * | 1974-06-04 | 1976-01-02 | Ferlux Sa | Nouveaux derives n-substitues d'acides pyrrolidones-2 carboxyliques-5 |
| US4297358A (en) * | 1979-01-16 | 1981-10-27 | Ciba-Geigy Corporation | Novel 4,7-phenanthroline derivatives and pharmaceutical compositions containing them and their use |
| BE880455A (fr) * | 1979-01-22 | 1980-06-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques a base d'une benzo (c) (1,6) naphtyridine |
-
1985
- 1985-03-13 US US06/711,327 patent/US4652567A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-03-07 AT AT86103085T patent/ATE52510T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-07 EP EP86103085A patent/EP0197318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-07 DE DE8686103085T patent/DE3671017D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-11 HU HU861028A patent/HU197007B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-11 CA CA000503758A patent/CA1248108A/en not_active Expired
- 1986-03-11 FI FI861001A patent/FI861001A/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-03-11 IL IL78117A patent/IL78117A0/xx unknown
- 1986-03-11 NZ NZ215439A patent/NZ215439A/xx unknown
- 1986-03-11 PH PH33508A patent/PH22279A/en unknown
- 1986-03-11 ES ES552874A patent/ES8707528A1/es not_active Expired
- 1986-03-11 HU HU885579A patent/HU201756B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-03-12 AU AU54658/86A patent/AU590748B2/en not_active Ceased
- 1986-03-12 NO NO860933A patent/NO163489B/no unknown
- 1986-03-12 GR GR860681A patent/GR860681B/el unknown
- 1986-03-12 DK DK114386A patent/DK114386A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-03-12 ZA ZA861837A patent/ZA861837B/xx unknown
- 1986-03-12 JP JP61052750A patent/JPS61212585A/ja active Pending
- 1986-03-13 PT PT82187A patent/PT82187B/pt unknown
- 1986-03-13 KR KR1019860001804A patent/KR860007255A/ko not_active Application Discontinuation
- 1986-11-17 ES ES557207A patent/ES8801269A1/es not_active Expired
- 1986-11-17 ES ES557208A patent/ES8800941A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-10-15 ES ES557768A patent/ES8801270A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA861837B (en) | 1987-06-24 |
| ES557207A0 (es) | 1988-01-01 |
| ES552874A0 (es) | 1987-08-01 |
| ES557208A0 (es) | 1987-12-01 |
| AU590748B2 (en) | 1989-11-16 |
| ES8801270A1 (es) | 1988-01-01 |
| DK114386A (da) | 1986-09-14 |
| EP0197318A1 (en) | 1986-10-15 |
| NO860933L (no) | 1986-09-15 |
| PT82187B (en) | 1988-01-07 |
| NO163489B (no) | 1990-02-26 |
| KR860007255A (ko) | 1986-10-10 |
| JPS61212585A (ja) | 1986-09-20 |
| ES8800941A1 (es) | 1987-12-01 |
| CA1248108A (en) | 1989-01-03 |
| FI861001A0 (fi) | 1986-03-11 |
| EP0197318B1 (en) | 1990-05-09 |
| DK114386D0 (da) | 1986-03-12 |
| DE3671017D1 (de) | 1990-06-13 |
| AU5465886A (en) | 1986-09-18 |
| IL78117A0 (en) | 1986-07-31 |
| ES8707528A1 (es) | 1987-08-01 |
| GR860681B (en) | 1986-07-14 |
| HU197007B (en) | 1989-02-28 |
| US4652567A (en) | 1987-03-24 |
| PT82187A (en) | 1986-04-01 |
| PH22279A (en) | 1988-07-14 |
| NZ215439A (en) | 1990-03-27 |
| ES8801269A1 (es) | 1988-01-01 |
| HUT40658A (en) | 1987-01-28 |
| FI861001A (fi) | 1986-09-14 |
| ES557768A0 (es) | 1988-01-01 |
| ATE52510T1 (de) | 1990-05-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2862374B2 (ja) | Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン | |
| US4585771A (en) | Antiinflammatory imidazole derivatives | |
| HU195813B (en) | Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance | |
| JP4634793B2 (ja) | 梗塞および狭心症の治療のためのｎｈｅ−１抑制剤としてのｎ−（（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１ｈ−イソインドール−１−イル）アセチル）グアニジン誘導体 | |
| FI77865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara benso/b/pyrrolo/3,2,1-j,k//1,4/bensodiazepinderivat. | |
| KR19990063850A (ko) | Nmda 길항제로서의 테트라히드로퀴놀린 | |
| KR900006448B1 (ko) | 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 | |
| US4767756A (en) | 3-substituted benzazepines | |
| EP0581107A1 (en) | Method of preparation of physostigmine carbamate derivatives from eseretholes | |
| HU201756B (en) | Process for producing new dihydro-pyrrolo(1,2-b)isoquinoline-dion-oxime derivatives | |
| JPH0316343B2 (hu) | ||
| Jiang et al. | α-Cyclization of tertiary amines. Part 1 | |
| US4495187A (en) | Method of using [1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline-4-amine derivatives as antidepressant and antifatigue agents | |
| US4053600A (en) | Tricyclic 1,2,4-triazolo-quinazolines | |
| Charles et al. | Bicyclic heterocycles with nitrogen at the ring junction. Part 2. Application of the Dakin–West reaction to the synthesis of imidazo [5, 1-f]-1, 2, 4-triazin-4 (3 H)-ones | |
| US4764616A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines | |
| HU196408B (en) | Process for producing tetrahydro-imidazo-quinazolines and stimulators of cardiac action containing them | |
| JPH02178285A (ja) | イミダゾキノキサリンの化学的製造方法および該方法に使用する中間体 | |
| JPH0686435B2 (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| CS203184B2 (en) | Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones | |
| Varlamov et al. | Intramolecular [4+ 2] cycloaddition of furfurylsubstituted homoallylamines to allylhalides, acryloyl chloride and maleic anhydride | |
| Ning et al. | Carbon-nitrogen vs nitrogen-nitrogen bond formation in nitrenoid cyclization reactions. Pyrolysis of 3-azido-4-(2-pyridyl) carbostyrils | |
| JPS6333378A (ja) | ピリド〔１，８〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤 | |
| JPS61137885A (ja) | １，８−ナフチリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4723007A (en) | Benzopyrrolobenzodiazepines and quinobenzodiazepines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |