JPS61212585A - ベンゾ〔ｃ〕‐１，５‐ナフチリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、記憶を高めるのに有用な、式〔式中、Ｘは■
、ハロゲノ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＦ、
、または−〇Ｈであり；ＲはＨ１低級アルキル、アリー
ル低級アルキル、ジアリール低級アルキル、低級アルカ
ノイル、アリール低級アルカ・ノイルまたはジアリール
低級アルカノイルであシ：そしてＲ１はＨｓ、　Ｏまた
は−ＮＲ，Ｒ３であシ、Ｒ８およびＲ３は独立的にＨ−
またけ低級アルキルであり、あるいはそれ、らの結合し
低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール、ア
リール低級アルキルまたはりアリール低級アルキルであ
る）を構成する〕 で示される新規化合物、またはそれらの薬学的に許容し
うる酸付加塩、それらの合成方法、記憶を高めるのに有
効な量のかかる化合物を含む薬学的組成物、およびかか
る化合物を記憶を高めることが必要な患者に投与するこ
とによる当該患者の治療方法に関する。

本発明はまた、化合物Ｉの合成用中間体として有用な、
一式 （式中Ｘは前述のとおりである） で示される新規化合物にも関する。

本明細書全体にわたって、所定の化学式または名称はそ
れらのすべての立体、光学および幾何異性体（それらが
存在する場合）、およびそれらの薬学的に許容しうる酸
付加塩、および例えば水和物などそれらの溶媒和物を包
含するものとする。

全明細書にわたシ、次のような用語に関する一般的ルー
ルが適用される。

特段の記載または示唆のない限シ、低級アルキルという
用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝
鎖状アルキル基を表わす。

前記低級アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イン−プロピル、ｎ−ブチル、イン−ブチル、
５ｅａ−ブチル、ｔ−ブチルおよび直鎖状−および分枝
鎖状ペンチルおよびヘキシルが含まれる。

特段の記載または示唆のない限シ、低級アルコキシとい
う用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分
枝鎖状アルコキシ基を表わす。前記低級アルコキシ基の
例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソー
プはポキン。

ｎ−ブトキシ、イン−ブトキシ、　５ｅｃ−ブトキシ、
ｔ−ブトキシおよび直鎖状−および分枝鎖状ペントキシ
およびヘキソキシが含まれる。

特段の記載または示唆のない限シ、ハロゲンという用語
は、弗素、塩素、臭素または沃素を意味するものとする
。

特段の記載または示唆のない限シ、アリールという用語
は、各々独立的に低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはＣＩ＋′３である０、１．２または３個の置
換弁を有するフェニル基であシ、そしてジアリールとい
う用語は各々相互に独立している２個のかかるアリール
基を、意味するもの′とする。

低級アルカノイルという用語は低級アルカン酸のカルボ
キシル基からヒドロキシ基を除くことによシ得られる基
を意味するものとし、従ってそれは１例えばホルミル、
アセチルなどを包含する。

アリール低級アルカノイルという用語は、アリール置換
弁を有する低級アルカノイル基を意味するものとし、ま
た低級アルカノイルおよびアリールは前記定義に係るそ
れぞれの意味を有する。

本発明の化合物は、下記工程の１またはそれ以上をたど
ることによって製造される。それら合成工程の記述全体
にわたって、Ｘ、ＲおよびＲ０〜凡の定義は、特段の記
載または示唆のない限シ前述のとおシであシ、また後述
のＲ５は低級アルキル、アリール低級アルキルまたはジ
アリール低級アルキルを意味するものとし、そして後述
の馬は■、低級アルキル、アリール低級アルキルまたは
りアリール低級アルキルを意味するものとする。

工程Ａ 下記式■の化合物を環化して下記式■の化合物とする。

Ｃｏ、Ｈ （ＩＩＩ）　　　　　　　　　（［Ｖ）かかる環化け、
典型的には、化合物■の水性溶液を還流した後単離し、
そして酸性メタノールでニステール化することによシ行
われる。

工程Ｂ 化合物■をＮａＨなどの強塩基の存在下に下記式Ｖの化
合物と反応させて、下記式■の化合物とする。

（Ｖ）　　　　　　　　　　（Ｖｌ） かかる反応は、好都合には、無水芳香族化合物、す表わ
ち、トルエンなどの好ましい溶媒中。

約８０〜１００℃の温度で行われる。

工ＳＣ 化合物■を加水分解して下記式■の化合物とする。

（■） かかる加水分解は、好都合には、化合物■およびアルカ
リ性物質例えば水酸化ナトリウムを含有する水性系の中
でスチーム浴を用いて行われる。

工程り 化合物■のカルボキシル基をチオニルクロライドなど適
当な剤を用いてその酸クロライドに転化し、そして得ら
れた酸クロライｒ化合物をフリーデル−クラフッ条件下
に環化して下記式■の化合物とする。

（■） かかる反応は典型的には、化合物■およびチオニルクロ
ライドを適当な溶媒、例えばジクロロメタンに溶解し、
そしてその溶液を還流することにより行われる。フリー
デル−クラフッ反応は典型的には、酸クロライド形成工
程後に残る溶液にＡｔＣ１＠を添加しそして得られた混
合物を周囲温度またはそれよシ低い温度で攪拌すること
Ｋよシ行われる。

工程Ｘ 化合物■をヒドロキシルアミンと反応させて前述の化合
物■とする ■十　ＮＨ，ＯＨ→　■ 前記オキシム形成反応は、好都合には、例えば、化合物
■、ヒドロキシルアミン塩酸塩、水。

エタノールおよび弱塩基例えば酢酸ナトリウムよシ々る
懸濁液を調製し、そしてその懸濁液を還流することによ
シ行われる。

工程ア 式■のオキシム化合物を実質的に無水の酸性媒質中で加
熱することにより下記の式Ｘａの化合物に転化する。

（Ｉａ） 前記反応は、激しく攪拌された大過剰のポリリン酸に化
合物■を約１００〜１５０℃の温度で添加することによ
り行うのが好都合であるが、この反応は一種のいわゆる
ｗｏｌｆｆ−ｓｅｍｍｘｅｒ芳香化反応（例えば「Ｍｅ
ｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｆ　ＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｉｇｒ
ａｔｉｏｎｓ　Ｊ、第４巻、Ｂ、Ｂ、　Ｔｈｙａｇａｒ
ａｊａｎ編、Ｗ１ユｅｙ−工ｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　
、ニューヨーク、１９７１年参照）とも考えられるので
、塩化水素、酢酸および酢酸無水物の混合物であるいわ
ゆるＢｅｃｋ−ｍａｎｎ　混合物の使用を含め、　’Ｉ
Ｆｏｌｆｆ−８ｅｍｍｌｅｒ芳香化反応に用いられる他
の適切な、反応条件を用いて前記反応工程を行うことも
できる。

工程Ｇ 化合物Ｉａを式ＮＨＲｓＲｓのアミンと反応させて下記
式１ｂの化合物とする。

（Ｉｔ）） かかる反応は典型的には、’ｒｉｃｔｔおよび適当な溶
媒、例えば無水テトラヒＰロフランなどの存在下に約０
〜４０℃の温度で行われる。

工程■ 化合物Ｉａを式ｚ−Ｈａｔ（式中Ｒ６は既に定義したと
おりであり、セしてＨａｔは臭素、塩素または沃素であ
る）の化合物と反応させて、下記式ＩＣの化合物とする
。

かかる反応は、典型的には、酸捕獲剤例えばＫＯＨカど
の存在下に適当な溶媒例えばりメチルスルホキシド巾約
２０〜５０’Ｃの温度で行われる。

工程工 化合物Ｈａを還元して下記式Ｈａの化合物とする。

（Ｔ（１） かかる還元は、例えば、適当な溶媒例えば無水テトラヒ
ドロフラン中周囲温度またはその近傍で化合物Ｉａをジ
ボランと反応させることにより行われる。

方法Ｊ 化合物Ｉ（ｌを弐Ｒ６Ｃ０Ｃ１（式中Ｒ６は既に定義し
たところであるがただしそれは水素ではない）の化合物
と反応させて下記式Ｈｅの化合物とする。

Ｉ （ＩＱ） かかる反応は好都合には、適当な溶媒例えばピリジン、
または過剰の酸クロライｒ中２０〜５０℃の温度で行わ
れる。

馬が水素である場合には、化合物７ｅは、化合物Ｉａを
蟻−酢酸無水物と反応させることによシ製造される。典
型的には、この反応は、まず酢酸無水物と濃縫酸（剥身
ば９５〜９９％）から約４０〜６０℃で蟻−酢酸無水物
を調製することＫよシ製造し１次いで得られた溶液に化
合物！ｄを添加しそして反応混合物を約８０〜１００℃
で加熱することによシ行われる。

（ｒｅ） 工程に 化合物Ｈｅ（式中Ｒ６は既に定義したとおシであり、’
Ｒ６＝Ｈの場合も含む）を還元して下記式Ｉｆの化合物
とする。

前記還元は１例えば、適当な溶媒例えば無水テトラヒド
ロフラン中周囲温度またはその近傍で化合物Ｉｅをジボ
ランと反応させることによシ行われる。

本発明の弐■のナフチリジン化合物は、プリン作動性機
能低下により特徴付けられる各種の記憶機能障害例えば
アルツハイメル病などの治療に有用である。この有用性
は、これら化合物のアセチルコリンエステラーゼを阻害
しそしてそれによって脳中アセチルコリンレベルを高め
る能力によって表わされる。

コリ／エステラーゼ阻害測定 アセチルコリンエステラーゼ阻害能はＫｌｌｍａｎら（
１３１ｏａｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍａａｏｌ、７．８８　
（１９６１）　）の光度計法によ〕測定した。

（従来化合物） この有用性は、更に、暗所回避測定におけるこれら化合
物のプリン作動的に欠如した記憶を回復させる能力によ
り実証される（それらは、従来よシ知られる化合物よシ
も広い用量範囲にわたって一般的に活性があシ、治療上
顕著に有利である）。

暗所回避測定法 この測定法では、マウスが２４時間不快刺激を記憶する
能力を試験する。マウスを暗所隔室を含む箱に入れる。

床上の金属板を通して電気ショックが付与されるその暗
所隔室に強力な白熱光を用いてマウスをおいたてる。マ
ウスを試験装置から取シ出しそして２４時間後に、再び
その電気ショックを記憶する能力を試験した。

記憶障害の原因となることが知られている抗コリン作動
剤であるスコポラミンを試験箱にマウスを最初にさらす
前に投与しておくとマウスは２４時間後に試験箱に入れ
た後間もなく暗所隔室に再度入る。このスコポラミンの
作用は活性供試化合物によシ阻害され、暗所隔室への再
入室までの時間間隔が長くなる。

活性化合物についての結果は、試験箱に入れた時点と暗
所隔室に再入室した時点の間隔増加として表わされると
ころの、スコポラミン作用が阻害される動物群のチとし
て表わされる。

チリジン　　　　　　　　　　　１．２５　　　　　　
２７２．５　　　　　　　２５ （従来化合物） タ　　り　　リ　　ン　　　　　　　　　　　　Ｏ，ｔ
５３　　　　　　　　　　１３有効量の本発明化合物は
、各種方法のいずれの方法によって患者に投与してもよ
く１例えばカプセルまたは錠剤として経口的に、滅菌溶
液または懸濁液として非経腸的に、また場合によっては
滅菌溶液として静脈内に投与してもよい。

遊離塩基最終生成物は自体有効ではあるが、安定性、結
晶化上の便宜、溶解度の増大などの為に、それらの薬学
的に許容しうる酸付加塩として組成、投与してもよい。

本発明の薬学的に許容しうる酸付加塩の調製に有用な駿
には無機酸例えば塩酸、臭化水素酸。

硫酸、硝酸、リン酸および過塩素酸、および有機酸例え
ば酒石酸、クエン酸、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、フマ
ール酸およびシュウ酸などが含まれる。

本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤または可食性
担体と共に経口投与してもよく、あるいはそれらをゼラ
チンカプセル中に封入してもよく、あるいはそれらを錠
剤に圧縮してもよい。経口療法のための投与目的には、
本発明の活性化合物を賦形剤に配合されてもよく、マた
錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロ
ップ、ウェーハ、チューインガムなどとして用いてもよ
い。これらの製剤は少くとも０．５−の活性化合物を含
むべきであるが個々の剤型に応じて変えてもよく、また
ユニットの重量の４チル約７０％とするのが好都合であ
シうる。かかる組成物中の活性化合物量は、適当な投与
量が得られるようなものとする。本発明の好ましい組成
物および製剤は経ロ投与貴ユニット動形が１．０〜３０
０１Ｈ１の活性化合物を含むように調製される。

錠剤、丸剤、カプセル、トローチなどは次のような成分
を含有してもよい：結合剤例えばマイクロクリスタリン
セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦形剤
例えばデンプンまたはラクトース、崩壊剤例えばアルギ
ン酸、プリモグル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ　）、ニアーｙス
ｆｉ−ｆナト；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム
またはステロテックス（５ｔｅｒｏｔｅｘ　）　；滑剤
例えばコロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばシュ
クロースまたはサッカリンを添加してもよくあるいは香
味付与剤例えば啄／４−ミント、サリチル酸メチルまた
はオレンジ香味付与剤を添加してもよい。投与量ユニッ
ト動形がカプセルの場合には、それは上記のタイプの物
質のほかに、液状担体例えば脂肪油を含んでいてもよい
。他の投与量ユニット動形は嶋該投与量ユニットの物理
的形態を改良するその他の各種物質を例えばコーティン
グとして含んでいてもよい。すなわち、錠剤または丸剤
を、砂糖、シェラツクまたはその他の腸溶被覆剤で被覆
してもよい。シロップは活性化合物のほかに、シュクロ
ースを甘味剤として、またある種の保存剤１色素、着色
料および７レーパを含有してもよい。これら様様な組成
物の調製に用いられる材料は薬学的に純粋で、しかも使
用量において無毒性であるべきである。

非経腸療法のための投与目的には１本発明の活性化合物
を溶液または懸濁液中に配合してもよい。これらの製剤
は少くとも０．１チの活性化合物を含有すべきであるが
、その重量の０．５〜約３０チの範囲で変化させてもよ
い。かかる組成物中の活性化合物量は適当な投与量が得
られるようなものとする。本発明の好ましい組成物およ
び製剤は非経腸投与ユニットが０．５〜１００岬の活性
化合物を含むように調製される。

溶液または懸濁液は、次の成分を含んでいてもよい二滅
菌希釈剤例えば注射用水１食塩水溶液、固定油、Ｉリエ
チレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール
またはその他の合成溶媒；抗菌剤例えばベンジルアルコ
ールまたはメチル、Ｑラペン類；抗酸化剤例えばアスコ
ルビン酸ま九は重亜硫酸ナトリウム；キレート剤例えば
エチレンジアミン西酢酸；緩衝剤例えばアセテート、シ
トレートまたはホスフェート。

および張度調節剤例えば塩化ナトリウムまたはデキスト
ロース。非経腸製剤は使捨てシリンジまたはガラスまた
はプラスチック製の多数回投与量含有バイアルに封入し
てもよい。

（新規であると信じる中間体化合物を含む）本発明化合
物の例としては次のものがあげられる： 田−１−（（３−フルオロフェニル）メチルツー５−メ
トキシカルボニル−２−ピロリジノン：田−１−（（３
−クロロフェニル）メチルツー５−メトキシカルボニル
−１−ピロリジノン；ｍ−１−［：（４−メトキシフェ
ニル）メチルツー５−メトキシカルボニル−２−ピロリ
ジノン：田−１−（：（３−メチルフェニル）メチルツ
ー５−メトキシカルボニル−２−ピロリジノン：（：ｌ
３−１−（（３−フルオロフェニル）メチルツー５−オ
キンー２−ピロリジンカルボン酸；（ｆｌ−１−［：（
３−クロロフェニル）メチルツー５−オキソ−２−ピロ
リジンカルボン酸：ｍ−１−（（４−メトキシフェニル
）メチルツー５−オキンー２−ピロリジンカルボン酸；
（＝ｌ：１−１−［：（３−メチルフェニル）メチルツ
ー５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸；１．１０ａ
−ジヒドロピロロ［’ｌ、２−１）’ｌイソキノリンー
３．１０　Ｃ２Ｈ，５Ｈ）−ジオン；１．１０ａ−０ヒ
ドロ−７−フルオロピロロ［１，２−１）］］イソキノ
リンー３，１０　Ｃ２Ｈ，５Ｈ）−ジオン； ７−クロロ−１，１０＆−ジヒドロピロロ〔１，２−ｂ
）インキノリン−３，１０［２ａ、５Ｈ）−ジオ／　； １．１０ａ−ジヒドロ−８−メトキシピロロ［１，２−
ｂ：ｌイソキノリン−３，１０（２Ｈ，５Ｈ：１−ジオ
ン； ９−クロロ−１，１０１−ジヒドロピロロ〔１，２−）
〕〕インキノリンー３．１０２Ｈ，５Ｈ）−ジオン； １．１０ａ−ジヒドロビｏｏ（１，２１））イソキノリ
ン−３，１０（２Ｈ，５Ｈ］−ジオンオキシム；７−ク
ロロ−’＋’Ｏａ−ジヒドロピロロ〔１，２−）〕〕イ
ソキノリンー３．１０２Ｈ，５Ｈ］−ジオンオキシム； ８−クロロ−’＊１０ａ−ジヒドロピロロ〔１，２−ｂ
ｌインキノリン−３，１０（２Ｈ，５１１１〕−ジオン
オキシム； ９−クロロ−１，１０ａ−ジヒドロピロロ〔１，２−ｂ
）イソキノリン−３，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンオキ
シム； １、１０　＆−ジヒドロー８−メトキシピロロ〔１，２
−ｂ〕イソキノリン−３，１０［２Ｈ，５Ｈ］−ジオン
オキシム； １．１Ｑａ−ジヒドロ−７−メチルピロロ〔１，２−ｂ
）インキノリン−３，１０［２１！、　５Ｈ〕−ジオン
オキシム； １．４−ジヒドロベンゾ（ｃ〕−１，５−ナフチリジン
−２（３１−オン； ８−クロロ−１，４−ジヒドロベンゾ［”ｃ］−１，５
−ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン； ９−ｊ　ｅｌ　Ｏ−１，４’）　ヒ）’　ｏ　ベンゾ（
ｃ）−１，５−ナフチリジン−２（３Ｈ）−オン； ３．４−ジヒドロ−２−メチルアミノベンゾ［”（！”
］　−］１．５−ナフチリジン；３４−ジヒドロ−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾ（ｃ〕−１，
５−ナフチリリン％水和物： １．４−ジヒドロ−１−フェニルメチルベンゾ（０）　
−１１５−ナフチリジン−２（５，Ｈ）−オン；１．２
，３，４−テトラヒドロベンズ（ｃ）　−１，５−ナフ
チリジン； ８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（ｃ
）　−１，５−ナフチリジン： ９−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ　。

ｒｅ）　−１，５−ナフチリジン； ８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔
Ｃ〕−１，５−ナフチリジン： ９−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（
ｃ）　−１，５−ナフチリジン； １−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロベンズ〔
Ｃ〕−１，５−ナフチリジン； １−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
（０〕−１，５−ナフチリジン； １−（フェニルアセチル）　−１，２，３，４−テトラ
ヒドロベンゾ（Ｑ）　−１，５−ナフチリジン：１−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（’）　−
１ｔｓ−ナフチリジンジ塩酸塩；１−（２−フェニルエ
チル）　−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ［Ｑ］
　−１，５−ナフチリジン；および １−フェニルメチル−１，２，３，４−テトラヒドロベ
ンズ［ｃ〕−１，５−ナフチリジン。

本発明を例示するために以下の実施例を示す。

実施例　１ 水素化ナトリウム（鉱油中５０％分散液として２４．０
Ｏｆ）をシーブ乾燥したトルエン（３×１００ｍＡ）を
用いて洗浄した。次にシーブ乾燥トルエン（５００ｄ）
をそのＮａＨに添加し、その攪拌懸濁液を田−メチルピ
ログルタメー）（７１，５８？）のシーブ乾燥トルエン
（５０ｇＩｔｌ）中の溶液を用いて４５分間かけて滴下
処理した。そのフラスコをこの間中、ヒート・シンク（
ｈｅａｔ　５ｉｎｋ）として役立つ油浴に浸漬した。田
−メチルピログルタメート溶液の添加完了後、フラスコ
の内部温度を６５℃に上げその温度に３０分間維持した
。次にそのフラスコを周囲温度に冷却し、そしてその溶
液を３−フルオロペンジルブロマ（１’（１００Ｐ）Ｏ
−７−ブ乾燥）ルｚｙ（５０ｄ）中の溶液を用いて１０
分間かけて滴下処理した。

その添加完了後、フラスコの内部温度を９０℃に上げそ
して、シリカゲルおよび酢酸エチルを用いた薄層クロマ
トグラフィ分析（以下ＴＩ、Ｃ分析とする）が出発物質
の不存在を示すまでその温度に保った。未だ熱時に、そ
の懸濁液をセライト（Ｃｅ１ｉｔｅ　）ノｑツドを通し
て真空濾過しそして濃縮して、放置すると固化する油状
物（９０ｆ）を得た。その固体をヘキサン（１００ｄ）
から再結晶して７Ｂ、６９ｆのほぼ純粋な結晶（ｍ、ｐ
。

４６〜５１℃）を得た。６ｆの試料をヘキサン（３０ｄ
）から再結晶して５．５１９の結晶（ｍ、ｐ、　５２〜
５５℃）を得た。

分析値（Ｃｘ３Ｈ１ａＦＮＯ３） 計算値　Ｃ６２，１２チ　Ｈ５，６２％　Ｎ５．５８％
実測値　Ｃ６１，７２チ　Ｈ５，５５％　Ｎ５．６０％
実施例　２ 水素化ナトリウム（鉱油中５０−分散液として２３．３
８ｆ）をシーブ乾燥トルエンで洗浄した。

次にシーブ乾燥トルエン（１０００ｓｕ）をそのＮａＨ
に添加し、その攪拌懸濁液を田−メチルピログルタメー
ト（６３，Ｏｒ）のシーブ乾燥トルエン（７５ｍ）中の
溶液を用いて４５分間かけて滴下処理した。そのフラス
コをこの間中ヒート・シンクとして役立つ油浴に浸漬し
た。（ト）−メチルピログルタメート溶液の添加が完了
した後、浴温を６５℃に上げた。３０分間加熱後、油浴
を除き、そしてその溶液を３−クロロベンジルブロマイ
ド（１０（１）のシーブ乾燥トルエン（５０ｄ）中の溶
液を用いて１０分間かけて滴下処理した。添加完了後、
油浴を再び置き、そしてその溶液を１００℃で２時間加
熱した。次にセライトをその混合物に添加し、そして未
だ熱時Ｋ、その混合物をセライト／Ｑツドを通して真空
ｒ過した。そのｒ液を濃縮して得られた油状物を冷蔵庫
内で窒素下に貯蔵した。

１１．２（ｌのその油状物をシリカゲルカラムおよびメ
タノールを用いた高速液体クロマトグラフィ（以下［１
）Ｉ、Ｃ）により精製して８．１０　ｆの油状物を得た
。試料をアブデルハルデン（ＡＭｓｒｈａｌｌｅｎ　）
ピストル内でトルエンを用いて乾燥した。

分析値（Ｃ１ｓＣ１５Ｈ１４ＣＬ　） 計算値　Ｃ５８，３３チ　Ｅ［５，２７チ　Ｎ５．２３
％実測値　Ｃ５８，１３４Ｈ５，３０％　　Ｎ５．１７
％実施例　３ 水素化す）　１７ウム（鉱油中５０％分散液２７．８１
）をシーブ乾燥トルエン（３Ｘ１００１Ｒ１）を用いて
洗浄した。次九シーブ乾燥トルエン（５００ゴ）をＮａ
ＦＩに添加し、その掃拌懸濁液を（ト）メチルビログ化
タメート（８３，０３ｇ）のシーブ乾燥トルエン（５０
ｍ）中の溶液を用いて４５分間かけて滴下処理した。そ
のフラスコをこの間中ヒート・シンクとして役立つ油浴
に浸ｆｆｉした。印メチルビ造グルタメート溶液の添加
完了後、浴温を８０℃（内部温晩６５℃）に上げた。３
０分間加熱後、そのフラスコを室温まで冷却し、そして
その溶液を４−メトキシベンジルクロライド（１００Ｎ
）のシーブ乾燥トルエン（５０ｉｄ）中の溶液を用いて
１０分間かけて滴下処理した。添加完了後、その混合物
を８５℃（内部温度）に加熱した。未だ熱時に、その混
容物を真空濾過し、そしてその炉液を濃縮して油状物を
得な。

１０．９のその油状物の精製をａｐｂｃ　（シリカゲル
カラム、酢酸エチルで溶出）により行って４．８５．９
の油状物を得虎。試料をアブデルハルデンぜストル中、
トルエンを用いて乾燥した。

分析値（０１４Ｈ□、Ｎｏ、　） 計算値　０６５．８４４　　Ｈ６，５１４Ｎ５．３２％
実測ｆ１［０６３，６２１ＴＩ６．７１％　Ｎ５．０４
％実施ｆ１１４ １９、　ＯＯ＃の水酸化−ナトリウムはレットの水２２
５ｄ中の溶液を１１５．５２ｇの田−１−［：（３−フ
ルオロフェニル）メチル］−５−メトキシカルボニル−
２−ピロリジノンで処理しそしてその混合物を４時間加
熱した（スチーム浴）。

その溶液を周囲温度まで冷却しそしてジエチルエーテル
（３Ｘ２５０ｍ）で抽出した。その水性相を濃塩酸で約
聞＝１まで酸性化した。その水性相をジクロロメタン（
２Ｘ３００ｍ／）で抽出し、そして合一有機相をＮａ１
ＳＯ４で乾燥し念。その溶液を真空濾過し、そしてその
炉液を濃縮して得られた油状物は放置すると固化した。

その固体を３Ｑ（１ｍｌのトルエンから再結晶して７２
．１６Ｆの結晶（ｍ、ｐ、１１４〜１１６．５℃）を得
た。

分析値（Ｃ１ｔＨ１ａＦＮＯ３） 計算値　Ｃ６（Ｊ、７３＊　　Ｈ５，１０４Ｎ５．９１
１実測値　Ｃ６α５１ｔ６　Ｈ５，２１Ｎ５．７７１実
施例　５ １６．００ｇの水酸化ナトリウムペレットノ水１６５１
Ｒ１中の溶液を９９．０　Ｉ　Ｆ　（７）田−１−（（
３−クロロフェニル）メチルツー５−メトキシカルボニ
ル−２−ピロリジノンで処理し、そしてスチーム浴を用
いて２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却しそして
ジエチルエーテル（２Ｘ３００１１）で抽出した。その
水性相を４５ＷＬｌの濃塩酸で酸性化し、そしてジクロ
ロメタン（３Ｘ２００ＷＬｔ）で抽出した。結晶がその
ジクロロメタンから沈殿した。それら結晶（８α２１１
１溶媒によシ湿潤）を６５℃で一夜真空乾燥し九七の固
体を８００１１７のトルエンから再結晶して５４．７２
１１の結晶（ｍ、１）、１４４〜１４６℃）を得た。そ
れら結晶を８５℃で一夜真空乾燥した。

分析値（ＯｌｓＨｚｍＯＩＮＯｓ　） 計算［０５４７９％　　Ｈ４，７７ｅｌＩ　Ｎ５．５３
ｑｂ実測ｆｉ１　０５７．０５優　Ｈ４，８０チ　Ｎ５
．４９俤実施例　６ １６．８０．ｆｉ＋の水酸化ナトリウムペレットノ水１
７５ｍｊ中の溶液を、７５．９の（ｎ−１−（（４−メ
トキシフェニル）メチルツー５−メトキシカルボニル−
２−ピロリジノンで処理し、そしてその混合物をスチー
ム浴を用いて２時間加熱した。その溶液を室温まで冷却
し、そしてジエチルエーテル（２Ｘ３００ｍ）で抽出し
た。その水性相を５０１ｒＬｌの濃塩酸を用いて約聞＝
１−１で酸性化し、そしてジクロロメタン（３ｘ２５０
ｍ＋＋？）で抽出した。乾燥（Ｎａ１ＳＯ４）有機相を
真空濾過し、そして濃縮して得られた油状物は放置する
と固化した（８０．１７）。その固体をトルエン（３０
０ｍ）から再結晶して３４．１８．！ｉ＋の結晶（ｍ、
ｐ、１ｏ３〜１０４．５℃）を得た。

分析値（０ｚａＨｚｓＮＯ４） 計算値　Ｃ６２，６２係　Ｈ６，０７チ　Ｎ　５．６２
係実測ｆ０１　０６２．４８％　　Ｃ６，０５４Ｈ５，
５４１実施例　７ １１６８．９の（→−Ｎ−ベンジルピログルタミン酸（
１！＋、Ｏａｍｐａｉｇｎｓおよびり、　Ｐ、　Ｍａｔ
ｔｈｅｗｅ　、　、Ｔ、　Ｈａｔ。

Ｏｈｓｍ、、１２，３９１（１９７５）参照）、１００
ｍの（Ｊ、　ａｈａおよび１滴のりメチルホルムアミド
（ＤＭＦ’　）から調製した溶液Ｋ　７．５７　ｇ＋７
）　ＩＥＯｃＡ’ｓを滴加した。その混合物を５１１間
還流し、そして周囲温度で一夜放肴した。その反応混合
物を氷−塩浴中で冷却した。水分を排除しながら、そし
て激しく攪拌しながら塩化アルミニウム（２２，６Ｉ）
を少量ずつ添加した。添加中の温度は１０℃を超えなか
った。その混合物をｔ５時間横押し、次いで氷を徐々に
添加した。その混合物を水とａＨ，ａｔ、の間に分配し
た。ＱＨ２０Ｊａ相を水洗し、乾燥しく　Ｎａ２５Ｏ４
）、濾過しそして蒸発させて１０．９の粗製生成物を得
た。トルエンから再結晶して７．４５．９の結晶（ｍ、
ｐ、１０３〜１０５℃）を得た。

分析値（０１ｔａＦＩ、ｘＨＯ＊　） 計算値　０７ｔ６２４　　Ｈ５，５１１１１６，９６ｅ
６実測直　０７１３６チ　Ｈ５，４３４Ｈ６，８５憾実
施例　８ ヱ ５α００，９の田−１−（（３−フルオロフェニル）メ
チルシー５−オキソ−２−ピロリジンカルボン酸のシー
ブ乾燥ジクロロメタン（４５Ｑａｇ）中の溶液に、２１
４８，９のチオニルクロライドを添加し、そして得られ
た溶液を５時間攪拌し還流した。その溶液の赤外スペク
トルは酸クロライドの存在を示した。周囲温度で一夜放
置後、その溶液を５℃に冷却し、そして８４．９の塩化
アルミニウムを激しく攪拌しながら少量ずつ添加した。

反応は発熱的であり、また気体が徐々に発生した。その
混合物を周囲温度で３時間攪拌した。その反応を氷塊お
よび水を添加するととＫよシ急冷した。２相となった混
合物を分離し、そして水性相をジクロロメタン（４Ｘ１
５０ｄ）で抽出した。合一有機相を乾燥させ（ｇａａｓ
ｏａ）そして濃縮して固体（６９，７３，９）を得た。

゛その固体をＨＰＬＯ（シリカゲル、酢酸モチルで溶出
）によシ精製して３７．２３　ｆｉの７−フルオロ異性
体と４１の９−フルオロ異性体を得た。その７−フルオ
ロ異性体を酢酸エチル（４ｏｏｙ）から再結晶して２ａ
６３ＪｆｌＣ１結晶（ｍ、ｐ、１６０〜１６３℃）を得
た。

分析値（０ｘｓｌ！ｘｏＦＮＯｓ　） 計算値　０６５．７０憾　Ｈ４，６０４１１６，３９４
実測値　ａ６５．６０１　　Ｈ４，６８憾　ｗ６．２７
％実施例　９ ヱ ２５．３ｉの（ト）−１−（（！ｌ−クロロフェニル）
メチル〕−５−オキソー２−ピロ１Ｊジンカルボン酸の
シープ乾燥ジクロロメタン（２０１１Ｌｌ）中ノ溶液に
１３．０９．９のチオニルクロライドを°添加し、そし
て得られた溶液を、水分を排除したから６時間攪拌し還
流した。その溶液の赤外スペクトルは酸クロライドの存
在を示した。周囲温度で一夜放置後、その溶液を５℃に
冷却・し、そして４０．９の塩化アルミニウムを水分を
排除しながら、そして激しく攪拌しながら少量ずつ添加
した。その反応はわずかに発熱的であり、また固体が沈
殿し始めた。そのフラスコを断続的にスチーム浴で加熱
して反応速度を高めた。各加熱の後、気体発生をおさま
らせた。加熱によプ気体発生が生じなくなったら、氷塊
を加えて反応を急冷した。次に水をその混合物に添加し
、そして相分離した。水性相をジクロロメタンで抽出し
、そして合一有機相を乾燥させた（Ｎａ、ｓｏ、）。

その混合物を真空濾過し、そして濃縮して得られる固体
に酢酸エチルを添加し、そして得られた混合物を真空濾
過して１　ｔ５６，９の固体を得た。

その固体を真空下に一夜乾燥した。

酢酸エチル洗液を濃縮して１　（１３０，９の固体を得
た。ＴＬＯ分析（シリカ、酢酸エチル）は、２つの固体
収穫物の組成が同一であることを示した。合一固体をＨ
ＰＬＯ（シリカゲル、酢酸エチル　　　゛で溶出）Ｋよ
シ精製して１６．３５．９の固体を得、これを酢酸エチ
ル（２５０ｔＪ）から再結晶して１２．０．９の固体（
ｍ、ｐ、　１５　Ｃｌ３〜１５４℃）を得も分析値（Ｃ
ｕＨｌｏＣＪＮＯａ　） 計Ｘ直　０６ｔ１６＊　　Ｈ４，２８％　　Ｎ５．９４
％夾測値　Ｃ６α７９ｔ６Ｆ！４．４１９１．　　Ｎ５
．８９壬ヱ ７−クロロー１．１０ａ−ジヒドロピロロ〔１，２−ｂ
）インキノリン−３，１０（２Ｈ，５Ｈ）−ジオンを与
える反応からの副生成物として９−クロロ−１，１０ａ
−ジヒドロピｏｏ（１，２ｂ）（ソキノリン−３，１０
（２１，５Ｈ）−ジｔ７をＨＰＬＯ（シリカゲル、酢酸
エチル）Ｖｃよシ単離した。

２回の反応から全部で３．５５．９の９−クロロ異性体
を得、これを１００−の酢酸エチルから再結晶して２．
０３，９の結晶（ｍ、ｐ、１９８〜２０２℃）を得た。

分析ｆｌ！　（０ｚｘＦ１ｘｏＯＩＮＯｓ　）計算値　
０６Ｌ１６１　　Ｈ４，２８９６Ｎ５．９４％実測ｆ１
［０６α７９チ　Ｈ４，３８チ　Ｎ５．８３係実施例　
１１ ２０＊１（Ｄ９５慢ｘ、タノール中の２．５２の１．１
０ａ−ジヒドロピロ０（１，２−ｂ）イソキノリン−３
，１０（２１１，５Ｈ）−ジオン、１０−の水中の１７
２２のヒドロキシルアミン塩酸塩、および１０ｄの水中
の３．７？の酢酸ナトリウム３水和物よりなる混合物を
７時間還流し、次いで周囲温度で一夜放置した。生成物
が反応混合物から結晶化して２．２ｆの結晶を得た。９
５％１！ＩｔＯＨから再結晶して１１’の結晶（ｍ、ｐ
、２０６〜２０９℃）を得た。

分析値（ＯｘａＨｌｇＮａＯａ　） 計算値　Ｇ６６．６Ｓチ　Ｎ５．６０チ　Ｎｉ２．９５
壬実測値　０６６．３６チ　Ｈ５，５９係　Ｎ１２．９
３壬ンオキシム ９、０　Ｏｆの７−り０ロー１，１０ａ−ジヒドロピロ
ロ（１，２−１）インキノリン−３、１０（２１゜５Ｔ
１〕−ジオンの９５ｑｂエタノール（６５ｍｌ　）中の
懸濁液を、水（３５ｍ）中の１α４０ｆの酢酸ナトリウ
ム３水和物および水（３５ｍ１）中の５．３１Ｆのヒド
ロキシルアミン塩酸塩から調製される予め混合された溶
液で処理した。その懸濁液を還流加熱したところ１０分
後に溶液が形成され九。１時間還流後、沈殿が形成され
始め、そして加熱をさらＩＣｌ３時間続けた後、その混
合物を周囲温度に放冷した。その沈殿を真空濾過により
単離し、そして４０℃で真空乾燥しもその固体をｎ−プ
ロパノール（３００ｒＩＬｌ）から再結晶して６．４５
９の結晶（ｍ、ｐ、　２４９〜２５２°Ｃ）を得た。

分析ｆｉｌ　（ｃｌ、ｉｌｌｃｚＭ、ｏ、　）計算ｌｉ
１　０５７．５０９６　　Ｈ４，４２１Ｎ１ｔ１７％実
測ｆｉｌ　　Ｃ５７，３３％　〜４．５１％　　Ｎ１ｔ
１１俤ンオキシム １２．６５Ｆの８−り”　　１．１０ａ−ジヒドロピロ
ロ（１，２−ｂ）イソキノリン−３、１０（２Ｈ。

５１−ジオン（実施例１２の７−クロロ化合物と実質的
に同じ方法によシ製造される、ｍ、　ｐ。

１３０〜１３６℃）の９５チエタノール（８５ｍＡり中
の攪拌懸濁液を、水（４８ｍ）中の酢酸ナトリウム３水
和物（１４，５６Ｆ）および水（４８ＷＬｌ）中のヒド
ロキシルアミン塩酸塩（７，４４ｆ　）　カら調製され
た予め混合された溶液で処理した。

その撹拌懸濁液を還流加熱し、そしてその間に溶液が形
成され、その後結晶沈殿を分離した。

２時間還流後、その混合物を冷却し、そして沈殿を集め
そして５０係水性エタノールで２回洗浄した。４０℃で
一夜真空乾燥して１（１９５Ｆの固体（ｍ、ｐ、２２ｚ
ｓ〜２６α５℃）を得た。その固体をｎ−プロ・々ノー
ル（３００ｄ）から再結晶してα５６？の結晶（ｍ、ｐ
、ｚ２９〜２３５℃）を得た。

分析値（０ｕＨ１ｘＣＩＮｚＯ２） 計算値　ＣＪ　５７．５０俤　１４．４２％　　１１ｔ
１７チ実測値　０５７．１８チ　Ｈ４，４ｉｑ６Ｎ１ｔ
２１係ンオキシム ｔｏｏｆの９−クロロ−ｊ、１０ａ−ジヒドロピロロ（
１，２−’ｂ）インキノリン−３、１０（２Ｈ。

５Ｈ）−ジオンの９５優エタノール（１０ｒｆＬｔ）中
の懸濁液を、水（５＋ｌｌ）中のｔ１７１の酢酸ナトリ
ウム３水和物シよび水（５ｄ）中のα６０？のヒドロキ
シルアミン塩酸塩から調製された予め混合された溶液で
処理した。その懸濁液を還流加熱したところ、１５分後
に溶液が形成された。１時間還流後、沈殿が形成し始め
た。加熱をさらＶｃ１５時間続けた後、その混合物を周
囲温度まで放冷した。その沈殿を真空濾過により単離し
、そして４０℃で真空乾燥した。

その固体（ＣＪ、７５ｆ　）を、同様にして得られた肛
９２？の物質と合一し、９５％エタノール（１（］Ｏｄ
）から再結晶してｔ２５ｆの結晶（ｍ、ｐ。

２６０〜２６５°Ｃ）を得た。

分析値（Ｃｌ２ＴｏｘＣＩＮｚＯ２） 計算値　ａ５７．５０％　　Ｈ４，４２１Ｎ１１１７％
実測値　０５７．ｓ５壬　Ｈ４，４ｏ＊　　Ｎ１ｔ０４
＄１１５℃に加温された３００ｆの激しく攪拌されたポ
リリン酸に、１０ｆの１．１０ａ−ジヒドロピロロ（１
，２−ｂ〕−イソキノリン−３，１０（Ｈ，５Ｈ）−ジ
オンオキシムを添加した。その混合物をこの浴温に１０
分保った。内部温度は１３５〜１４０℃に上昇した。次
にその混合物を１５００ｍｌの氷水に注ぎ、そしてその
混合物を５０’１ＮａＯＨで約−＝８まで塩基性化し、
そして得られた結晶沈殿を集めて７．１４　ｆの粗製生
成物を得た。酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムでの
クロマトグラフィにより４．８ｆの純粋な生成物（ｍ、
ｐ、２２５℃）を得た。

分析値（ＣｘａＨｉｏＮｓＯ） 計算値　Ｃｊ７２．６９４　　Ｎ５．０８俤　Ｎ１４．
１３係実測値　Ｃ７２，５３％Ｎ５．２６４　　Ｎ１４
．１４１１０５℃に加熱し九１１０ｆの激しく攪拌され
たポリリン酸に１α２１ｆの７−クロロ−１，１０ａ−
ジヒドロピロロ（１，２−ｂ）インキノリン−３，１０
〔２Ｈ２５Ｈ〕−ジオンオキシムを添加し九浴温を１０
５℃に２５分間保った。しかしながら、そのオキシムを
添加すると内部温度は１４５℃に上がった。その混合物
を８００ゴの水に注ぐことにより反応を急冷し、次いで
さらに３ｏ。

ｄの水をその混合物に添加した。その混合物を５０チ水
酸化ナトリウムを用いて約聞＝１１の塩基性とするとそ
こで沈殿が混合物から分離し始めた。多量の無機リン酸
塩が形成されるため、その混合物を水で希釈して約２０
１とした。沈殿を真空下にＰ集しそして６０　’Ｃで一
夜真空乾燥した。

その固体を１２００ｍ１のｎ−プロ／にノールから再結
晶して６．１ｆの結晶（ｍ、ｐ、　２Ｌｊ　〜２８４℃
）とした。それら結晶を５０’Ｃで一夜真空乾燥した。

分析値（ＣｘａＨｇＯＪＮ２０　） 計算値　ａ、ｓ　１８９％　　Ｎ３．９’ｏ＊　　Ｎ１
２．０４４実測１ｉ１［Ｃ６２，００４Ｎ５．９７％　
　Ｎ１２．０Ｏ＊９−りｏｏ−１，４−ジヒｐｃｔベン
ゾ（：ｃ）　−１，５撹拌された熱（１００℃）ボＩＪ
　リン酸（７０？）Ｋ微粉状８−クロロ−１，１０ａ−
ジヒＰロビロ０（１，２−１）−イソキノリ７−３．１
０（２Ｈ。

５Ｈ）−ジオンオキシム（５，０１Ｐ）を１回で全部添
加した。発熱反応が始まり、そして短時間でおさまつ九
。そのオキシムを添加してから１４分後にその反応混合
物を水（２５０ｄ）中傾瀉した。その懸濁液を水で希釈
して全量を約４００ｔｎｌとし、そして冷却しながら５
０優水酸化ナトリウム溶液で塩基性化した。その混合物
をＣＨ２ＣＨ２Ｃ４２（２０００で抽出し、乾燥しく　
Ｎａ２８０４　）、炉遇しそして濃縮して５．６ｆの固
体を得た。その物質をＴｌｐＬａ　（シリカゲル、酢酸
エチルで溶出）Ｋよシ精製して４．５２の固体を得た。

ｎ−プロ／々ノールから再結晶して２．９２　ｔの結晶
（ｍ、ｐ。

２８５〜２８６℃）を得た。

分析［（ＣｘａＨｅＯＩＮ２０　） 計算値　０６１．９５チ　Ｎ３，９０チ　Ｎ１２．０４
チ実測値　（：！６ｔ９７チ　Ｎ３．９２優　Ｎ１　ｔ
９９９９チメ＋ル７ミン（３ｏｉ）、１．４−シ？、）
’ロペンゾ（ｃ）　−１，５−ナフチリジン−２（３Ｈ
）−オン（５，４１１）およびシーブ乾燥テトラヒドロ
フラン（４５ｏｄ）よりなる溶液を攪拌しそして氷水で
冷却し、そして四塩化チタニウム（３，０ｄ、５．２ｆ
　）とシーブ乾燥テトラヒドロフラン（２２０ｍ／）と
の予め形成された錯体を用いて３０分間かけて滴下処理
した。得られた混合物を冷却しながら１時間攪拌した後
周囲温度で３．５時間攪拌した。周囲温度で一夜放置後
反応を水（１００ｘ／）および１０％ＮａＯＨ溶液（３
０ｄ）でクエンチした。その懸濁液を濾過し、そして濃
縮して２相残基（声１０）を得た。その混合物をジクロ
ロメタン（２Ｘ２００ｍ）で抽出し、乾燥しくＮζ５０
４）、濾過し、そして蒸発乾個した（残留換型）ニア、
６６Ｐ）。その残留物をａｐＬｃ（シリカゲル、酢酸エ
チル中の１０％ｖ／ｖメタ　　　　゛ノール）によシ精
製した。適切な両分を濃縮して得た５、１１の精製物を
トルエン（３５ｍ７）から再結晶して３．５６　ｆの結
晶（ｍ、ｐ、　１４４〜１４５℃）を得た。

分析値（０１，Ｈ工、馬） 計算値　０７３．９１チ　Ｈ６，２０係実測値　０７３
．７４％　Ｅ［６，１５係水和物 Ｔｉ０１４とテトラヒドロフランとの錯体を、シリンジ
を介して攪拌しながらそして氷水で冷却しながら（また
水分を排除しながら）テトラヒドロフラン（２００ｄ）
をＴｉｃ！Ｊ４（２，８プ、４．８４１）で滴下処理す
ること釦より製造した。得られ九懸濁液をテトラヒドロ
フラン（５０１１１１１ｊ）で処理して得られたその錯
体の溶液を（サイドアームなしの）滴下漏斗に移した。

１，４−ジヒドロベンゾ（ｃ）　−１，５−ナフチリジ
ン−２（３Ｎ−オン（３，３９ｆ）、テトラヒドロフラ
ン（２７５ｍｌ）および１−メチルビイラジン（３４ｄ
）の攪拌された氷水冷却溶液を３５分間かけて水分を排
除しながらＴｉ０ＡＩ４−テトラヒドロフラン錯体で滴
下処理した。次にその混合物を周囲温度で一夜攪拌した
。その反応を約１分間かけて水（１００ｍ）を添加する
ことＫよシクエンチし九得られた混合物を粗い等級のひ
・だ付きＰｉを通してＦ遇しそしてそのＦ液を濃縮して
テトラヒドロフランを除去した。１０４　ＮａｏＨで塩
基性化し、そしてＣＥａＣｊｌｓ　（２ｘ　２５０　ｍ
ｌ　）で抽出し念後、乾燥した（　Ｎａ１８０４　）有
機相を濾過しそして蒸発させて得られた油状物（５，１
７Ｆ）は、ＴＬＯ（シリカゲル、メタノール）分析によ
ればいくつかの成分を含有していた。その油状物をＨＰ
ＬＣ（シリカゲル、メタノールで溶出）により精製して
４られ＆３．９３Ｆの粘稠油け７１ｃ（シリカ／Ｆ’／
Ｉ／、メタノール）により純粋であることが認められた
。この試料および同様の方法にょシ製造したもう１つの
試料を合一しそして前述の如（Ｈ１’ＩＩＧによシ再精
製して得られた４、　４８９の油状物はτ１１，０　（
シリカゲル、メタノール）にょシ純枠であることが認め
られた。

分析ｆｉｌ［（Ｃ！ｌ？Ｈ１１ＯＮ＆　・α５１１１０
）計算［ｃ７ｃＬ５６％　　Ｎ７．３２％実測［Ｃ７０
，０５１１３１％ １．４−ジヒドロベンゾ（ｃ）　−１，５−ナフチリジ
ン−２（３Ｈ）−オン（３，９７Ｆ）のりメチルスルホ
キシｒ（シープ乾燥、８０ゴ）中の攪拌溶液を、粉末状
水酸化カリウム（２，６４ｆの８５チＫＯＨ）およびベ
ンジルプロマイ）’（３，７６ｒ）で順次処理した。そ
の溶液を周囲温度で１．５時間攪拌し、分離漏斗に移し
、水（４００ｍｊ）で希釈し、そして酢酸エチル（２ｘ
２５０ｍｊ）で抽出した。その有機相を水（２Ｘ２００
ｍｊ）洗し、乾燥しく　Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しそして
蒸発させて固体（４，９ｆ　）を得た。９５チエタノー
ル（３２ｍ）から再結晶して３．３５　ｆの結晶（ｍ、
ｐ、　１５３．５〜１５５．５℃）を得九。

分析値（Ｃ３ｘｏＢｚａＮｓＯ） 計算値　０７９．１４＝Ｊ　　Ｎ５．５９１　　Ｎ９．
７１　’１実測値　０７ａ９５１　Ｎ５．６５４　　Ｎ
９．６５％フチリジン １．４−ジヒドロベンゾ（ｃ）−Ｌ５−ナフチリリ７−
２（３Ｈ）−オニ／Ｃ４，０ｆ）（Ｄ’／−ブ乾燥テト
ラヒドロフラン（４ｏｏＷＬｌ）中の攪拌溶液を乾燥窒
素雰囲気下にテトラヒドロ７ラン（６２−）中の（Ｌ９
８Ｍポランを用いて数分間かけて処理した。得られた懸
濁液を周囲温度で５時間攪拌し、その間に溶液が形成さ
れた。周囲温度で一夜放置後、その溶液を氷酢酸（１６
１Ｒ１）で処理した後数分間攪拌した。次にその溶液を
１゜チ水酸化す）　ＩＪウム溶液（１８０１１１７）で
処理して２相系を得た。回転蒸発器で濃縮しテトラヒド
ロフランを除いて得られた固体の懸濁液を０Ｈ２ＯＡｔ
＊（２Ｘ８００ｍ）で抽出した。合一し乾燥（Ｎａ＝８
０．）した有機相を濃縮して固体（５，ＩＥＨ’、一応
ボラン錯体として同定）を得た。その固体の氷酢酸（１
５ｍ／）中の懸濁液を徐々＜＠　Ｈａｔ　（５０＋／）
で処理し九。気体発生の止んだところでその混合物を数
分間加温し、次いで周囲温度でｃＬ５時間攪拌した。そ
の溶液をガラスウールを通して濾過し、そしてその炉液
を氷（３００ｍ）および水（１００ｍ）で希釈し、次い
で５０チ水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性とし
た。その混合物をＣＨ，ＣＩ、で抽出し、乾燥しく　Ｎ
ａ、１８０４　）、濾過しそして濃縮乾個した（　Ａ７
　ｆ　）。アセトニトリル（２０ｍｊ）から再結晶して
得られた１９７Ｆの結晶性物質を、２．０１ｆの同様に
して製造された生成物と合一させた。その物質をａｐｂ
ｃ　（シリカゲル、酢酸エチル中５％メタノールで溶出
）によシ精製して３．７２　ｆの固体を得た。アセトニ
トリル（２ｏｄ）から再結晶して３．０ＩＰの結晶（ｍ
、ｐ、　１２４．５〜１２７．５°Ｃ）を得た。

分析１ｆＬ（０ｘａＥ！ｘｓＮｇ　） 計算値　０７ａ２３１　　Ｎ６．５７４実測値　０７７
９１４　　Ｎ６．５６９６９−クロロ−１，４−ジヒＰ
ロペンゾ（ｃ、ｌ−１，ｓ−ナフチリジン−２（３Ｈ）
−オン（５，８２ｆ）のシーブ乾燥テトラヒドロフラン
（６００＋１ｆｌ）中の攪拌懸濁液をテトラヒドロフラ
ン（１５０ｍ）中の１Ｍボランを用いて迅速に処理し、
そして得られた溶液を周囲温度で４８時間攪拌した。そ
の溶液を１０係水酸化ナトリウム溶液（１２５ｍ）で滴
下処理しく気体発生が認められた）、濃縮してテトラヒ
ドロフランを除き、そして残留懸濁液を一過した。その
フィルターケーク（生成物のボラン錯体）を氷酢酸（４
ｏｍ）に懸濁し、そして窒素下に濃塩酸で処理した（３
５Ｍ、気体発生が認められ九）。周囲温度で１時間攪拌
後、その溶液を破砕氷（ｓＯｏｗｙ）上に傾瀉し、水（
ｊＯＯｍＡりで希釈しそして５０％水酸化ナトリウム溶
液を用いて塩基性化した。得られた懸濁液をジクロロメ
タン（２ｘ３５ｏｍ）で抽出し、そして合一した乾燥（
Ｎａ２ＳＯ４）有機相を蒸発させて固体（５，８４Ｆ）
を得た。ＴＬＯ分析（シリカゲル、酢酸エチル）は、主
生成物および３種類の不純物の存在を示した。その物質
をＢＰＬＯ（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）によシ精
製して４、６４　ｆの精製物質を得た。アセトニトリル
（１２５ｄ　）から再結晶して３．５４　Ｆの針状晶（
ｍ、ｐ、　１８５〜１８６℃）を得た。

分析！ｉ！［（０ｘ２Ｈｚ□０ＪＮ２　）計算＠　　０
６５．９１憾　Ｎ５．０１　　Ｎ１２．８１憾実測値　
Ｃ！６５．８８俤　［５，１９憾　Ｎ１２．９０チ購−
酢酸無水物を、３Ｑｍｌの酢酸無水物を１３、５　ｒｔ
ｔｌの９５〜９７チ蟻酸で処理しそして得られた溶液を
５０℃で４０分間攪拌することによシ製造した。１．２
，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｃ）　−１，５−ナフ
チリジン（５，Ｏｆ　）をその溶液に１回で全部添加し
た後８６℃で３．５時間加熱した。激しい気体発生が加
熱の最初の１時間の間認められた。ＴＴ、＋Ｏ分析（シ
リカゲル、酢酸エチル中ＩＣｌメタノール）は出発物質
の存在を示し、そしてその溶液を１００℃に一夜保つ喪
。冷却反応溶液を３００Ｍの氷水中に傾瀉し、セして５
Ｑ％ＮａＯＨ溶液で塩基性化した。ＣＦｉ２Ｃ１＊抽出
（２×１５（１／）後、合一し乾燥した（Ｎａ２ＳＯ２
）有機相をＦ通しそして濃縮して得られた油状物はＴＬ
Ｃ分析によれば依然出発物質を含有していた。酢酸無水
物（６０ｍ）と９５〜９７チ癖酸（２７ｍ）から製造し
た混合無水物をその油状物−添加し、そしてその溶液を
５８℃で撹拌した。再び気体発生が認められた。その溶
液を８５℃で２時間攪拌しく気体発生はおさまった）、
次いで前述の如くクエンチした。’Ｉ’ＬＣ分析は出発
物質の不存在を示した。粗製生成物（５，２ｆ　）を熱
トルエン（Ｉ　ＱｍＪ）中に溶解し濾過し、この溶液を
シクロヘキサン（４５ｍ）で徐々ニ希釈しそして結晶種
を入れるととくよシ再結晶すると３．０：１Ｍ’の結晶
（ｍ、ｐ、５ｓＮ８８℃）が得られた。

分析（＊　（ＣｘｓＨｌｇＮａＯ） 計算値　０７３．５７憾　Ｈ５，７０チ　Ｎ１３．２Ｃ
ｌチ実測［０７３，８８優　Ｈ５，９９チ　Ｎ１３．１
９係１．２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｃ）　−１
，５−ナフチリジン（４，６ｆ　）およびＫＯＨ−乾燥
ビリジン（５０ｍ／）の攪拌溶液をベンゾイルクロライ
）”（ａ４　Ｆ　）を用いて１分間かけて滴下処理した
。結晶性沈殿が生じた。攪拌懸濁液を１２５時間加熱し
くスチーム浴）、そして得られた溶液を次に周囲温度で
一夜攪拌したところその間に結晶性沈殿が生じた。その
混合物を水（２００ゴ）中に傾瀉し、１０チ水酸化ナト
リウム溶液で塩基性化し、そしてジクロロメタンで抽出
した。乾燥（Ｎａ２５Ｏ４）有機相を濾過しそして蒸発
乾個したー（７，４７１の結晶性固体）。トルエンから
再結晶して６．２５　ｆの結晶（ｍ、ｐ、　２０　ａ５
〜２１１１５℃）を得た。その物質の一部（アリコート
）（４，８ＩＰ）を更に調製用ＨＰｖａ　（シリカゲル
、酢酸エチルで溶出）により精製した。適切な両分を濃
縮し、そして残留物をトルエン（１００ｄ）から再結晶
して４．１４Ｐの結晶（ｍ、ｐ、　２．０８〜２１０℃
）を得た。

分析呟（ＣｘｏＨｚａＮａＯ”） 計算値　（：！７９．１４％　　Ｈ５，５９％　　Ｎ９
．７１４実測値　Ｃ！　７９．０８憾　ＥＩ５．８２チ
　Ｎ９５８憾実施例　２５ １．２，３．４−テトラヒドロベンゾ（ｃ）　−１，５
−ナフチリジン（６，２Ｓｌ）を冷フェニルアセチルク
ロライ）”（３５ｍ）で処理し念。物質はほとんど溶解
し、次いで沈殿が分離した。その混合物をエーテル（５
０ｄ）で希釈し、そしてその沈殿を真空濾過することに
よシ単離し、そして２回エーテル洗浄した。そのフィル
ターケークを水（１００１７／）に溶解し、そしてその
溶液を１０チ水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性化し
、そしてジクロロメタン（２×１００ｍ）で抽出した。

合一し乾燥（Ｎａ２ｓｏａ　）　した有機相を炉遇しそ
して濃縮して得られた油状物（５，４ｆ　’）をＨＰ’
Ｌ（！　（シリカゲル、酢酸エチルで溶出）により精製
した。適切な両分を合一しそして濃縮して油状物（４，
７６Ｐ）を得た。エーテルで磨砕しそして結晶種（油状
物を含むフラスコの頚部に形成された種結晶）を入れて
２．６８ｆの結晶（ｍ、ｐ、８ａｓ〜８９．５℃）を得
た。

分析［（ＣａｏＨｘａＮ２０　） 計算値　（！　７９．４５俤　Ｈ６，ＯＯ係　Ｎ９２６
チ実測値　０７９．５０係　Ｈ瓜１０チ　Ｍ　９．２５
係１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
（ｃ）　−１，５−ナフチリジン（９，６ｆ　）のシー
ブ乾燥テトラヒドロフラン（１ｏｏｏｉ）中の溶液を窒
素下に６０秒間かけて過剰の１ＭボランーテトラヒＰロ
フラン錯体（Ｂ５ｄ）で処理した。周囲温度で４８時間
攪拌後、その溶液を、１０係水酸化ナトリウム溶液を用
いて滴下処理して（ＮａＯＨ添加初期に激しい気体発生
があった）得られた２相液体を濃縮してテトラヒドロフ
ランを除いた。残留油−水混合物をＣ馬Ｃｊａ　（２ｘ
３００１ｄ）で抽出し、そして合一し乾燥（Ｎａ２８０
４）した有機相を濾過し、そして濃縮して油状物（ボラ
ン錯体）を得た。その油状物の氷酢酸（２５ｍ）中の溶
液をＩ１１／々−ジ下に濃塩酸（３５ゴ）で徐々に処理
した。周囲温度で［１５時間攪拌した後、その溶液を氷
片（５００７ｎｌ）上に傾瀉し、水（３ＱＱｔＡ’）で
希釈し、そして５０チ水酸化ナトリウム溶液を用いてア
ルカリ性とした。

０ＨｓＱｂ　（２Ｘ　３００　Ｒ／　）で抽出しそして
乾燥（Ｎ８２ＳＯ４）有機相を濃縮して流動性油状物（
ｚ５９１）を得た。その油状物は、ＴＬＯ分析（シリカ
ゲル、酢酸エチル）によれば３種類の有意不純物と目的
生成物を含有していた。１回目の精製をａｐＩＩｃ　（
シリカゲル、酢酸エチルで溶出）により行って１８５Ｆ
の２成分油状物（１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ
（ａ）−１，５−ナフチリジンと目的生成物）を得た。

分離を至適化するために再循環法を用いて同様な方法に
よ〕さらにＨＰＬＯ精製してｔ６６ｆの生成物を油状物
として得た。その生成物を１．３８　ｆの同様にして製
造された物質と合一し、そしてそれら油状物のメタノー
ル溶液を過剰のエーテル性塩化水素で処理した。得られ
た溶液を濃縮して得られ九五４４２の粗製物質を無水エ
タノール（１ｓｏｍＪ）から再結晶してｒ：Ｊ、Ｂ２ｆ
の結晶を得た。母液を濃縮しそして残留物を無水エタノ
ール（１００ｍ／）から再結晶してｔ４５？の結晶を得
る。２０ツトの物質をＴＬＣ分析（シリカゲル、メタノ
ール）により同一性を確認した後で合一して２．２５　
ｆの結晶（ｍ、ｐ、２０６〜２０９℃（気体発生を伴い
ながら転移）、２６１〜２７４°Ｃ）を得た。

分析値（Ｃ工、Ｈ工４Ｎ２・２ＨＯ１’）計算値　Ｃ５
７，５８係　Ｈ５，９５優　Ｎ１α６３チ実測値　Ｃ！
５７．５２％　　Ｈ６，２５％　Ｎ１α２３％ラヒＰロ
ペンゾＣＣ）　−１，Ｓ−ナフチリジン１−（フェニル
アセチル）　−１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ（
ａ）　−１，５−す７チリシン（５，１１Ｐ）のシーブ
乾燥テトラヒドロフラン（３００ｍ／）中の攪拌溶液は
、テトラヒドロフラン（６８ｍ）中の１Ｍボランで迅速
に処理した。

得られた溶液を窒素雰囲気下に水分を排除しながら一夜
攪拌した後２４時間放置した。１０％水酸化す）　ＩＪ
ウム溶液（６０ｍ）を滴加することＫよシクエンチし、
次いで濃縮してテトラヒドロフランを除去し念。油−水
相混合物を更に水（１００ＷＬｌ）で希釈し、そしてジ
クロロメタン（２Ｘ２００Ｒ／）で抽出した。合一乾燥
（ＮａｌＳＯ４）有機相を戸遇しそして濃縮して粘稠油
状物（生成物のポラン錯体）を得喪。その油状物の氷酢
酸（３０ｍ）中の溶液を窒素下に濃塩酸（１５Ｍ）で注
意深く処理した（激しい気体発生が認められた）。周囲
温度で１時間攪拌後、そ。溶液を破砕氷（５００ゴ）上
に傾瀉し、水（２００ｄ）で希釈し、そして５０チ水酸
化ナトリウム溶液で塩基性化した。その混合物をＣＨｓ
Ｃｂ　（２Ｘ　２５０−）で抽出し、そして合一および
乾燥（Ｎａ１８０４）した有機相を濾過しそして濃縮し
て油状物（４，７２ｆ）を得た。ＴＬｃ分析（シリカゲ
ル、酢酸エチル）はその油状物が目的生成物と１．２，
３．４−テトラヒｒロベンゾ（ｃ）　−１，５−ナフチ
リジンとの混合物であることを示した。その混合物を調
製用ＨＰＬＣ（シリカゲル、酢酸エチルで溶出、重複画
分は祈しＡカラムを用いて再精製）にょシ分離して得ら
れた１９２Ｐの粘稠油状物としての生成物を同様にして
製造された物質と合一して２．５２Ｆの純粋な生成物を
得た。

分析値

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ＸはＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、−ＣＦ＿３または−ＯＨであり；ＲはＨ、低級ア
   ルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アルキ
   ル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイル、ま
   たはジアリール低級アルカノイルであり；そしてＲ＿１
   はＨ＿２、Ｏまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３であり、Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は独立的にＨまたは低級アルキルであり、あ
   るいはそれらの結合している窒素原子と共に ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿４はＨ
   、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール、
   アリール低級アルキルまたはジアリール低級アルキルで
   ある）を構成する〕 で示される化合物およびそれらの薬学的に許容しうる酸
   付加塩。 ２）Ｒが水素であり、Ｘが水素またはハロゲンであり、
   そしてＲ＿１が酸素である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ３）１，４−ジヒドロベンゾ〔ｃ〕−１，５−ナフチリ
   ジン−２（３Ｈ）−オンである特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４）Ｒが水素であり、Ｘが水素またはハロゲンであり、
   そしてＲ＿１がＨ＿２または−ＮＲ＿２Ｒ＿３であり、
   Ｒ＿２およびＲ＿３が独立的にＨまたは低級アルキルで
   あるかまたはそれらの結合している窒素原子と共に▲数
   式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿４は水素ま
   たは低級アルキルである）を構成する特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ５）１，２，３，４−テトラヒドロベンゾ〔ｃ〕−１，
   ５−ナフチリジンである特許請求の範囲第４項の化合物
   。 ６）３，４−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラ
   ジニル）ベンゾ〔ｃ〕−１，５−ナフチリジンである特
   許請求の範囲第４項記載の化合物。 ７）Ｒが低級アルカノイルまたはアリール低級アルカノ
   イルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ８）１−（フエナセチル）−１，２，３，４−テトラヒ
   ドロベンゾ〔ｃ〕−１，５−ナフチリジンである特許請
   求の範囲第７項記載の化合物。 ９）特許請求の範囲第１項記載の化合物を活性成分とし
   て薬学的に許容しうる担体と共に含有する薬学的組成物
   。 １０）コリン作動性機能低下により特徴付けられる記憶
   機能障害の治療に有用な医薬を調製するための特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物の使用。 １１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸはＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
   キシ、−ＣＦ＿３、または−ＯＨであり、ＲはＨ、低級
   アルキル、アリール低級アルキル、ジアリール低級アル
   キル、低級アルカノイル、アリール低級アルカノイルま
   たはジアリール低級アルカノイルであり；そしてＲ＿１
   はＨ２、Ｏまたは−ＮＲ＿２Ｒ＿３であり、Ｒ＿２およ
   びＲ＿３は独立的にＨまたは低級アルキルであり、ある
   いはそれらの結合している窒素原子と共に ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿４はＨ
   、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、アリール、
   アリール低級アルキルまたはジアリール低級アルキルで
   ある）を構成する〕 で示される化合物またはその薬学的に許容しうる酸付加
   塩の製造方法であつて、 ａ）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II で示される化合物を実質的に無水の酸性媒 質中で加熱して式 I （式中Ｒは水素であり、Ｒ＿１は
   酸素であり、そしてＸは前記定義どおりである） の化合物とし、 ｂ）所望により、得られた化合物を式ＮＨＲ＿２Ｒ＿３
   （式中Ｒ＿２およびＲ＿３は前記定義どおりである）の
   アミンと反応させて式 I （式中Ｒは水素 であり、Ｒ＿１は−ＮＲ＿２Ｒ＿３であり、そしてＸは
   定義どおりである）の化合物とし、 ｃ）所望により、式 I （式中Ｒは水素であり、Ｒ＿１
   は酸素でありそしてＸは定義どおりである）の化合物を
   式Ｒ＿５−Ｈａｌ（式中Ｒ＿５は低級アルキル、アリー
   ル低級アルキルまたはジ アリール低級アルキルであり、そしてＨａｌは臭素、塩
   素または沃素である）の化合物 と反応させて式 I （式中Ｒ＿１およびＸは前記定義ど
   おりでありそしてＲは低級アルキル、アリール低級アル
   キルまたはジアリール低 級アルキルである）の化合物とし、 ｄ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１は酸素であり、Ｒ
   は低級アルキル、アリール低級アルキル またはジアリール低級アルキルであり、そ してＸは前記定義どおりである）の化合物 を還元して式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、Ｒは水
   素であり、そしてＸは定義どおりである）の化合物とし
   、 ｅ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、
   Ｒ＿は水素であり、そしてＸは定義どおりである）の化
   合物を式Ｒ＿６ＣＯＣｌ（式中Ｒ＿６は低級アルキル、
   アリール低級アルキルまたはジ アリール低級アルキルである）の化合物と 反応させて式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、Ｘは定
   義どおりであり、そしてＲ＿は▲数式、化学式、表等が
   あります▼（式中Ｒ＿６は定義どおりである）である）
   の化合物とし、あるいは ｆ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、
   Ｒは水素であり、そしてＸは定義どおりで ある）の化合物を蟻−酢酸無水物と反応さ せて式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、Ｘは定義どお
   りであり、そしてＲは▲数式、化学式、表等があります
   ▼である）の化合物とし、 ｇ）所望により、式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、
   Ｘは定義どおりであり、そしてＲは基▲数式、化学式、
   表等があります▼（式中Ｒ＿６は水素、低級アルキル、
   アリール低級アルキルまたはジアリール低級アルキ ルである）である）の化合物を還元して式 I （式中Ｒ＿１はＨ＿２であり、Ｘは定義どおりであ
   り、そしてＲは−ＣＨ＿２−Ｒ＿６（式中Ｒ＿６は定義
   どおりである）である）の化合物とし、 ｈ）そして所望により、その薬学的に許容しうる酸付加
   塩を製造する ことよりなる前記製造方法。 １２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中ＸはＨ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、−ＣＦ＿３または−ＯＨである）で示される化合物
   。 １３）式VIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼VIIａ （式中Ｘは前記定義どおりである） で示される化合物をフリーデル−クラフツ条件下に環化
   して式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII で示される化合物とし、そして得られた化合物をヒドロ
   キシルアミンと反応させることよりなる式IIの化合物の
   製造方法。