KR900006448B1 - 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 니페디핀, 니솔디핀, 니카르디핀 등과 같은 공지의 1,4-디히드로피리딘 유도체와 비교해 칼슘길항적 활성을 갖는 디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다. 또한 이 유도체는 종래의 것과 다른 효과로써 약한 음성 이노트로픽 효과를 갖는다.
칼슘 길항작용을 갖는 화합물은 안기나 펙토리스, 고혈압, 대뇌혈관기능장애, 부정맥 등과 같은 순환계 질병의 치료에 유용하며, 그들의 높은 치료효과가 증명되고 있다. 특히 1,4-디히드로피리딘 유도체로 명명된 화합물류가 칼슘 길항물질로서 연구되고 있다. 공지의 칼슘 길항물질로서 예를들면 니페디핀(미합중국특허 3,485,847), 니솔디핀(일본 특허공보 56-47185), 4-아미노-1,4-디히드로피리딘 유도체(일본 특허공보 57-20306), 2-피리딜-1,4-디히드로피리딘 유도체(일본 미심사 특허공보 54-48796)가 예시된다.
그러나 본 발명과 관련된 피라졸로디히드로피리딘 유도체 및 그의 칼슘 길항작용은 아직 어떤 문헌에도기재되어 있지않다.
본 발명은 디히드로피라졸로 (3,4-b)피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
1) 일반식(I)의 디히드로피라졸로 (3.4-b)피리딘 유도체.
Figure kpo00001
(식중 X 및 X1은 각각 2,3 및/또는 6위치(들)에 위치할 수 있는 수소, 니트로 또는 할로겐이고; R1은 C1-C4알킬이며; R2는 수소, C1-C4알킬, C4-C6시클로알킬 또는 페닐이고: R3는 수소, C1-C8직쇄 또는 측쇄 알킬, 또는 C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있는 C7-C7시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, C7-C9아르알킬, C1-C4알킬옥시카르보닐 또는 산소 또는 질소를 함유한 5-또는 6-원복소환기이다)
2) 일반식(II)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 일반식(I)의 디히드로피라졸로 (3,4-b)피리딘 유도체의 제조방법.
Figure kpo00002
(식중 X, X1, R1, R2및 R3는 상기에 정의한 바와같다)
3) 일반식(I)의 디히드로피라졸로 (3,4-b)피리딘 유도체 및 그의 약학적으로 무독인 산부가염 및 약학적 담체중에서 선택된 하나 이상을 함유하는 의약조성물.
본 발명의 화합물(I)은 항 고혈압작용 및 관상혈관확장작용을 갖는 칼슘 길항물질로 분류되며, 안기나펙토리스, 고혈압, 대뇌혈관기능장애, 부정맥 등과 같은 순환계 질병의 치료에 유용하다. 화합물(I)은 생쥐에 약한 급성독성을 나타내는 약음성 이노트로픽 효과를 갖는다.
본 발명의 화합물(I)은 미카엘 첨가 및 α,β-불포화 케톤에 의한 복소환기의 동시 환화반응에 의해 제조된다. 이 제조방법은 신규 방향족 축합 디히드로피리딘을 제공한다는 점에서 신규한 것이다.
상기한 일반식(I)-(Ⅲ)의 정의에 있어서, 할로겐은 플루오로, 염소, 브롬 및 요오드가 있고, 특히 염소가 바람직하며: C1-C4알킬은 직쇄 또는 측쇄 저급알킬, 예를들면, 메틸, 에틸, i-프로필, t-부틸등이 있으며: C4-C6시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있으며; C1-C8직쇄 또는 측쇄 알킬은 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부필, n-펜틸, 3-메틸펜트-3-일, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등이 있으며: C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 4-메틸시클로헥실, 1-에틸시클로헥실 등이 있으며: 치환 또는 비치환된 페닐기에 있어서 치환체는 예를들면 염소, 트리플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등이 있고, 이와같은 페닐기로는 페닐, 3-클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, C7-C9아르알킬은 벤질, 펜에틸, 페닐프로필, 톨릴메틸 등이 있으며; C1-C4알킬옥시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, i-프로폭시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등이 있으며: 산소 또는 질소함유 5-또는 6-원복소환기는 α-피리딜, β-푸릴, 1-메틸이미다졸-2-일 등이 있다.
본 발명의 목적 화합물(I)은 α,β-불포화 케톤 시약(II)를 하기 도식에 따라 5-아미노피라졸 화합물(Ⅲ)과 반응시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
Figure kpo00003
(식중 X, X1, R1, R2및 R3는 상기에 정의한 바와같다)
상기 반응은 용매 부재 또는 존재하에 수행된다.
반응에 사용된 용매로는 메탄올, 에탄올, i-프로판올, t-부탄올, 에필렌글리콜 등과 같은 알콜성 용매: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 탄화수소용매; 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 글림, 디글림 등과 같은 에테르용매: 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소: 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르용매: 및 아세트산, 디메틸포름아미드 등이 예시될 수 있다. 필요하다면, 산 또는 무기염기가 촉매로써 사용될 수 있다. 산촉매로써, 황산, 염산, 인산 등과 같은 무기산: p-톨루엔술폰산, 아세트산, 포름산 등과 같은 유기산: 삼플루오르화붕소, 염화아연, 염화알루미늄, 염화망간, 염화주석 등과 같은 루이스산이 예시될 수 있다. 유기염기 촉매로써, 트리에틸아민, 피리딘, 피롤리딘, 피페리딘 등이 예시될 수 있다. 반응은 실온 또는 가열(20-100℃)하 수행되며, 보통 수시간∼수일에 완결된다.
이 반응에 사용된 출발 5-아미노피라졸 화합물 및 α,β-불포화 케톤 시약은 하기의 방법에 의해 제조된다.
(1) 5-아미노피라졸 화합물(Ⅲ)의 제조.
5-아이노피라졸 화합물(Ⅲ)은 하기 반응도식에 나타낸 바와같은 3가지 방법에 따라 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
(상기 도식에서, R2및 R3는 상기에 정의한 바와같고 M은 알칼리금속을 나타낸다)
상기 반응식에서, R3가 수소인 5-아미노피라졸 화합물(III)의 방법 A에 따라 토실화 및 R2를 도입한 후 염기에 의해 토실기를 제거함으로써 화합물(Ⅳ)로 부터 제조될 수 있다.(Chem.Ber.98(1965)).
R3가 수소 및 알콕시카르보닐이 아닌 화합물(Ⅲ)은 방법 B에 따라 히드라진 또는 메틸-또는 페닐-히드라진(IV)를 β-케토니트릴(Ⅶ)로 환화반응시킴으로써 제조될 수 있다. β-케토니트릴(Ⅶ)는 산클로라이드(Ⅷ)를 리튬아세토니트릴(Ⅸ)로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. R3가 알콕시카르보닐인 화합물(Ⅲ)은 히드라진(Ⅵ)를 알킬 3-시아노 피루베이트(X)의 알칼리금속염과 환화반응시킴으로써 제조된다.
(2) α,β-불포화 케톤 시약(II)의 제조.
하기 반응도식에 따라 알데히드(ⅩⅠ)를 아세토 아세트산 에스테르(ⅩⅡ)로 축합함으로써 α,β-불포화 케톤 시약(II)을 제조한다. (J.Chem.Soc., 81 1212(1902), Chem.Ber.29 172(1896), Ann. 218 170(1883), J.Chem. Soc., 3092(1962) ).
Figure kpo00005
(식중 X, X1및 R1은 상기에 정의한 바와 같다)
상술한 α,β-불포화 케톤 시약(II)과 반응시킴으로써 5-아미노피라졸 화합물(Ⅲ)로 부터 제조된 본 발명의 화합물은 하기와 같이 예시된다.
에틸 3-클로로펜틸-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로 (3, 4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로-(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 1,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로-(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 1,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로-(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-이소프로필-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리던-5-카르복실레이트, 메틸 3-(n-부틸)-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로부틸-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로펜틸-1,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로이소프로필 3-시클로펜틸-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-시클로펜틸-1, 6-디메틸-4-(2-클로로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-시클로펜틸-1, 6-디메틸-4-(2,6-디콜로로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-시클로헥실 메틸 에틸 3-페닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 1,3-디페닐-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-페닐-1, 6-디에틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-페닐-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-페닐-1,6-디메틸-4-(2-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3-클로로페닐)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-(3,5-디클로로페닐)-1,6-디메틸-4-(3-니트르페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3,5-디클로로페닐)-1,6-디메틸 -4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3-시아노페닐)-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3-메톡시카르보닐페닐)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로파라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(3-에톡시카르보닐페닐)-1,6-디에틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(α-피리딜)-1,6-디에틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(β-푸릴)-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-메톡시카르보닐-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-에톡시카르보닐-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-에톡시카르보닐-l, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-이소프로폭시카르보닐-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 에틸 3-(4-메톡시페닐)-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸러(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 1,3-디시클로펜틸-6-메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-이소부틸-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-(t-부틸)-1,6-디베틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-(n-펜틸)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸3-(3-메틸펜트-3-일)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로프로필-1,6-디에틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로헥실-1,6-디에틸-4-(2-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-시클로헵틸-1, 6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-(4-메틸시클로헥실)-1,6- 디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, 메 틸 3-(1-에틸시클로헥실)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4, 7-디히드로피라졸로(3,4-b )피리딘-5-카르복실레이트, 메틸 3-(1-메譴甄瑁�2-일)-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트.
효과, 목적
본 발명의 화합물은 칼슘 길항작용을 기초로 한 고혈압작용 및 관상혈관확장작용을 가지며 또한 혈소판응집작용을 갖는다. 그러나 저독성을 갖는 약제로써 불필요한 불쾌한 심장수축 저해작용을 갖지 않는다.
하술된 화합물의 생물적 시험은 하기와 같이 수행된다.
(화합물)
(A):니페디핀, (B) 메틸 3-시클로펜틸-1,6-디메틸-4-(3-니트로펜틸)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트, (C) 에틸 3-시클로펜틸-l,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트 히드로클로라이드.
(1) 항 고혈압작용
(실험 방법)
심장수축압이 약 160mmHg인 암컷 자연 고혈압 쥐(이후 SHR로 약칭함)를 마취하지 않고 사용한다. SHR을 50℃에서 2-3분간 가온한 후, 심장수축혈압을 피지오그라프 및 일렉트로피그모마노메타(DMP-4B 및 PE-300, Narco Biosystems, Inc., Houston)을 사용한 테일-커프(tail-cuff)방법에 의해 직접 측정한다. 각 화합물을 체중 1kg당 3mg의 량으로 SHR에 복막내 투여한다.
[표 1]
Figure kpo00006
(2) 관상혈관확장작용
음성 이노트로픽 작용
(실험방법)
성이 각각 다른 기니피그(체중:400-800g)의 머리를 때려, 동맥 경동맥을 절단하고 정맥혈을 뺀다. 분리된 심장을 란겐도르프 방법에 따라 500cm H2O의 압력으로 관류시킨다.(Basic Pharmacology & Therapeutics, 9(4), 181(1981)). 27℃에서 0.5% 탈피부린화 혈액을 함유한 크렙스-링거 중탄산용액을 관류액으로 사용하며, 여기에 95% 산소 및 5% 이산화탄소를 계속 도입한다. 관류흐름을 적수계에 놓는다. 그의 증가 또는 감소는 관상 혈관확장 또는 혈관 수축을 나타낸다.
정점의 근육강화운동 수축은 F-D 픽업(SB-1T, Nihon Koden)에 의해 렉티코더(Recticorder)(RJG3006, Nihon Koden)에 관상관류액의 적수(適數)로 기록된다. 각 화합물을 0.1㎍, 1㎍ 및 10㎍의 양으로 아로타캐뉼라와 연결된 고무관에 투여 한다. (결과)
[표 2]
관상 혈관확장 작용
Figure kpo00007
[표 3]
음성 이노트로픽 작용
Figure kpo00008
(3) 급성 독성
실험방법
암컷 DS 생쥐(체중:20g)에, 화합물을 정맥 투여 한후 LD50값을 브라운리의 상 및 하 방법에 의해 계산한다.
(J.Am.Sat.As.,48 262(1953)).
결과
[표 4]
Figure kpo00009
상술한 결과를 고려해 보면, 본 발명의 화합물은 현저한 항 고혈압 및 관상혈관 확장작용을 가지나, 낮은 급성독성을 갖는 약음성 이노트로픽 작용을 가지므로 인체 또는 동물에 대한 역효과가 거의 없는 순환계에 작용하는 약제로써 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 인체 또는 동물에 경구 또는 비경구 투여될 수 있으며 투여 방법에 따라 각종 투여형태로 제제 될 수 있다. 예를 들면, 정제, 캡슐, 필, 과립, 미세과립, 수용액, 유제 등이 제조될 수 있다. 약학적 제제에 있어, 락토오즈, 슈크로오즈, 녹말, 셀룰로오즈, 활성, 마그네슘스테아레이트, 산아마그네슘, 황산칼슘, 분말상 아라빅고무, 젤라틴, 소듐 아르기네이트, 소듐 벤조에이트, 스테아르산 등의 공지의 담체 또는 희석제가 사용될 수 있다. 주사액으로서 주사용 증류수, 식염수, 링게르용액등 또는 참기름의 현탁액이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구 투여시 성인은 1일 약 1-50mg 및 정맥내 주사시 약 0.5∼20mg의 양으로 투여될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예 및 참고예에 의해 더욱 상세히 설명된다.
[실시예 1]
에틸 3-시클로펜틸-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00010
10㎎의 t-부탄올에 녹인 0,83g(5밀리몰)의 5-아미노-3-시클로펜틸-1-메틸피라졸 1 및 1.32g(5밀리몰)의 에틸 3-니트로벤질리덴 아세테이트 2의 혼합물을 80℃에서 질소기체하 3일간 가열한다. 혼합물을 감압하 농축하고, 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시킨 후, 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨수용액으로 차례로 세척한다. 이 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피 한다. 클로로포름-에틸아세테이트(20:1) 분획으로부터 2g의 표제 화합물을 황색오일물질로서 수득한다.
Figure kpo00011
NMR : δCDCl31.17(3H.t), 1.00-2.80(9H, m), 2.38, 3.67(3H×2, s), 4.03(2H, q), 5.25(1H, s), 7.13-8.10(4H, m)
표제화합물(2g)을 에테르-염산 혼합물로 처리하여 히드로클로라이드로 전환시키고, 이것을 아세톤으로 재결정하여 1.75g의 히드로콜로라이드를 수득한다.(수율 78.4%) m.p 170-173℃
원소분석
Figure kpo00012
Figure kpo00013
[실시예 2-42]
실시예 1과 같은 방법으로, 표 5에 기재된 화합물이 제조될 수 있다. 표 6 및 7은 각 생성물의 데이타, 즉 물리적 상수, 원소분석, IR 스펙트라 및 NMR 스펙트라를 나타낸다.
Figure kpo00014
[표 5]
Figure kpo00015
Figure kpo00016
Figure kpo00017
* 히드로클로라이드
[표 6]
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[표 7]
Figure kpo00021
Figure kpo00022
[실시예 43]
조성(정제)
에틸 3-시클로펜틸-1,6-디메틸-4-(3-니트로페닐)-4,7-디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘-5-카르복실레이트 ................................... 10㎎
옥수수전분 ................................... 50㎎
젤라틴 ................................... 7.5㎎
아비셀(미세결정형 셀룰로오즈) ................................... 25㎎
마그네슘 스테아레이트 ................................... 2.5㎎
총95㎎
상기 조성을 하나의 정제로 제조한다.
[참고예 1]
i) 5-아미노-3-이소프로필-1-메틸피라졸의 제조.
Figure kpo00023
2m1의 에탄올에 녹인 8.0g(72밀리몰)의 1-시아노-3-메틸-2-부타논 4 및 3.4g(73.8밀리몰)의 메틸히드라진 5의 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 감압하 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카겔에 크로마토그래피 한다. 클로로포름 분획을 사염화탄소로 재결정 하여 8.48g(84.6% 수율)의 무색 프리즘형 표제 화합물을 수득한다.
m.p.111-112℃
NMR: δCDC131.20(6H,d), 2.60-3.10(1H, m), 3.40(2H, bs), 3.60(3H, s), 5.30(1H, s)
ⅱ) 1-시아노-3-메틸-2-부타논의 제조
Figure kpo00024
무수테트라히드로푸란에 녹인 0.2몰의 n-부틸리튬 용액(l00ml)에 12㎖의 테트라히드로푸란에 녹인 8.2g(0.2밀리몰)의 아세토니트릴 용액을 질소기체하 -70℃에서 30분 이내에 적가한다. 2시간 후, 18m1의 테트라히드로푸란에 녹인 10.65g(0.1밀리몰)의 이소부티릴 클로라이드 용액을 적가한다. 1시간후, 반응 혼합물을 l0% 염산으로 산성화하고, 에테르로 추출한후, 추출물을 염화나트륨수용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 증발 시킨다. 잔류물을 증류하여 8.05g(72.5% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
m. p. 62 -65℃
NMR:δCDC131.2(6H,d), 2.6-3.1(1H, m), 3.5(2H, m)
[참고예 2-19]
참고예 1과 같은 방법으로, 표 8에 기재된 화합물이 제조될 수 있다.
[표 8]
Figure kpo00025
[참고예 20]
에틸 5-아미노-1-메틸피라졸-3-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00026
100ml의 에탄올에 녹인 10g(61.3 밀리몰)의 에틸 3-시아노피루베이트 소듐염 10 및 9.0(61.3 밀리몰)의 메틸히드라진 설페이트
Figure kpo00027
의 혼합물을 실온에서 3일간 교반하고 감압하 농축한다. 생성된 잔류물에 중탄산나트륨수용액 및 염화나트륨수용액을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 6번 추출한후, 황산마그네슘으로 건조시키고 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피한다. 에틸아세테이트 용출액으로부터 6.54g(62.9% 수율)의 황색오일형 표제화합물
Figure kpo00028
을 수득한다.
NMR: δCDC131.35(3H,t), 3.71(3H, s), 3.76(2H, bs), 4.35(2H, q), 6.03(1H, s)
[참고예 21]
메틸 5-아미노-1-메틸피라졸-3-카르복실레이트의 제조
40m1의 메탄올에 녹인 48mg(2.1 밀리몰)의 소듐 용액에 2.0mg(11.8 밀러몰)의 5-아미노-3-에톡시카르보닐-1-메틸피라졸을 가하고, 혼합물을 밤새 환류한 후, 감압하 증류 시킨다. 생성된 잔류물에 소량의물 및 염화나트륨을 가하고, 혼합물을 클로로포름으로 6번 추출한다. 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 실리카겔 컬럼에 크로마토그래피한 후, 에틸아세테이트로 용출시켜 1.37g(74.1% 수율)의 표제 화합물을 수득한다.
m. p. 101-102℃
NMR:δCDC133.71(3H, s), 3.86(3H, s), 3.90(2H, bs), 6.05(1H, s)
[참고예 22]
이소프로필 5-아미노-1-메틸피라졸-3-카르복실레이트의 제조
참고예 19와 같은 방법으로 표제 화합물이 수득 될 수 있다. (수율:72.9%)
m. p. 86 -87℃
NMR:δCDC131.37(6H,d), 3.72(3H, s), 3.75(2H, bs), 5.23(1H, m)
[참고예 23]
메틸 2-니트로벤질리덴 아세테이트의 제조
Figure kpo00029
40ml의 벤젠에 11.6g(0.1몰)의 메틸아세토아세테이트 13, 15g(0.1몰)의 2-니트로벤즈알데히드 12.3ml의 아세트산 및 0.8ml의 피페리딘을 가하고, 혼합물을 실온에서 3일간 방치한 후, 12g(0.1몰)의 황산마그네슘을 가한다. 반응 혼합물을 4일간 교반하고 여과한다. 벤젠을 유거하고, 잔류물을 에탄올로 재결정하여 22.5g(90.0% 수율)의 무색프리즘형 표제화합물 14를 수득한다.
m. p. 100 -101℃
NMR:δCDC132.47(3H,s), 3.60(3H, s), 7.23-8.37(4H, m)

Claims (1)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅲ의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 디히드로피라졸로(3,4-b)피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00030
    (상기 식중, X 및 X1은 각각 2, 3 및/또는 6위치에 위치한 수소, 니트로 또는 할로겐이며, R1은 C1-C8직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C3알킬에 의해 치환될 수 있는 C3-C7시클로알킬, 치환 또는 비치환된 페닐, C7-C9아르알킬, C1-C4알킬옥시카르보닐, 또는 산소 또는 질소 함유 5-또는 6-원 복소환기이다.
KR1019830004704A 1982-10-05 1983-10-04 디히드로피라졸로[3,4-b]피리딘 유도체의 제조방법 KR900006448B1 (ko)

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