NO178147B - Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav - Google Patents
Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO178147B NO178147B NO920913A NO920913A NO178147B NO 178147 B NO178147 B NO 178147B NO 920913 A NO920913 A NO 920913A NO 920913 A NO920913 A NO 920913A NO 178147 B NO178147 B NO 178147B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- group
- quinone derivative
- tolerable salt
- pharmacologically tolerable
- production
- Prior art date
Links
- 150000004059 quinone derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 29
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 7
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 claims description 5
- WWYFKRSBSWBEGV-SFQUDFHCSA-N (2e)-2-[(4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid Chemical group O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C(\C=C(/CCCCCC=2C=NC=CC=2)C(O)=O)=C1C WWYFKRSBSWBEGV-SFQUDFHCSA-N 0.000 claims description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072268 Drug-induced liver injury Diseases 0.000 claims description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019728 Hepatitis alcoholic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 claims description 3
- 208000002353 alcoholic hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 claims description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008865 drug-induced hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 claims description 3
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003595 thromboxanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- -1 n-pentyl (amyl) group Chemical group 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical class C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N (5z,8s,9r,10e,12s)-9,12-dihydroxy-8-[(1s)-1-hydroxy-3-oxopropyl]heptadeca-5,10-dienoic acid Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H](O)[C@H]([C@@H](O)CC=O)C\C=C/CCCC(O)=O FMNQRUKVXAQEAZ-JNRFBPFXSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N Thromboxane B2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1OC(O)CC(O)C1CC=CCCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 3
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BESZAYRJLFRBGE-QGOAFFKASA-N (2e)-2-[(4-hydroxy-2,5-dimethoxy-3,6-dimethylphenyl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid Chemical compound CC1=C(O)C(OC)=C(C)C(\C=C(/CCCCCC=2C=NC=CC=2)C(O)=O)=C1OC BESZAYRJLFRBGE-QGOAFFKASA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004057 1,4-benzoquinones Chemical class 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 2
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 2
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- INCFVGHBFCHCBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphoryl-7-pyridin-3-ylheptanoate Chemical compound CCOC(=O)C(P(=O)(OCC)OCC)CCCCCC1=CC=CN=C1 INCFVGHBFCHCBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHMRSIZVGQIOKW-SFQUDFHCSA-N (2e)-2-[(2,5-dihydroxy-4-methoxy-3,6-dimethylphenyl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid Chemical compound CC1=C(O)C(OC)=C(C)C(O)=C1\C=C(C(O)=O)/CCCCCC1=CC=CN=C1 KHMRSIZVGQIOKW-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- FHKAZCUUKBRHOV-KCUXUEJTSA-N (2e)-2-[(4-methoxy-2,5-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C(\C=C(/CCCCCC=2C=NC=CC=2)C(O)=O)=C1C FHKAZCUUKBRHOV-KCUXUEJTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CKQVIVNVLKSGMC-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trimethoxy-3,6-dimethylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C(OC)=C(C=O)C(C)=C1OC CKQVIVNVLKSGMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HXLWKECIXBHJSQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3,5-dimethyl-6-[2-(morpholine-4-carbonyl)-7-pyridin-3-ylhept-1-enyl]cyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C(C)=C1C=C(C(=O)N1CCOCC1)CCCCCC1=CC=CN=C1 HXLWKECIXBHJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 description 1
- ZTLBNLWBIMJSES-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-ylpentan-1-ol Chemical compound OCCCCCC1=CC=CN=C1 ZTLBNLWBIMJSES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000080208 Canella winterana Species 0.000 description 1
- 235000008499 Canella winterana Nutrition 0.000 description 1
- KJUHHMZXGOQCRW-QMGGKDRNSA-N Cl.CC=1C(=O)C(OC)=C(C)C(=O)C=1/C=C(C(=O)OCC)\CCCCCCC1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.CC=1C(=O)C(OC)=C(C)C(=O)C=1/C=C(C(=O)OCC)\CCCCCCC1=CC=CN=C1 KJUHHMZXGOQCRW-QMGGKDRNSA-N 0.000 description 1
- DEUYDBLKBILWRW-YFMOEUEHSA-N Cl.O=C1C(C)=C(O)C(=O)C(C)=C1\C=C(C(O)=O)/CCCCCC1=CC=CN=C1 Chemical compound Cl.O=C1C(C)=C(O)C(=O)C(C)=C1\C=C(C(O)=O)/CCCCCC1=CC=CN=C1 DEUYDBLKBILWRW-YFMOEUEHSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011891 EIA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001662043 Icterus Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 description 1
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N calcium ionophore A23187 Natural products N=1C2=C(C(O)=O)C(NC)=CC=C2OC=1CC(C(CC1)C)OC1(C(CC1C)C)OC1C(C)C(=O)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940017545 cinnamon bark Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YUHUSYHDRUFNDW-LTGZKZEYSA-N ethyl (2e)-7-pyridin-3-yl-2-[(2,4,5-trimethoxy-3,6-dimethylphenyl)methylidene]heptanoate Chemical compound CC=1C(OC)=C(OC)C(C)=C(OC)C=1/C=C(C(=O)OCC)\CCCCCC1=CC=CN=C1 YUHUSYHDRUFNDW-LTGZKZEYSA-N 0.000 description 1
- RKZWXEWAGMTSTO-OQKWZONESA-N ethyl (2e)-8-pyridin-3-yl-2-[(2,4,5-trimethoxy-3,6-dimethylphenyl)methylidene]octanoate Chemical compound CC=1C(OC)=C(OC)C(C)=C(OC)C=1/C=C(C(=O)OCC)\CCCCCCC1=CC=CN=C1 RKZWXEWAGMTSTO-OQKWZONESA-N 0.000 description 1
- UFVZZXYTXIFBMO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(5-methoxy-2,4-dimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dien-1-yl)methylidene]-7-pyridin-3-ylheptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC=1C(=O)C(C)=C(OC)C(=O)C=1C=C(C(=O)OCC)CCCCCC1=CC=CN=C1 UFVZZXYTXIFBMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229940044631 ferric chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K iron trichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].Cl[Fe+]Cl NQXWGWZJXJUMQB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910000464 lead oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical compound [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001289 polyvinyl ether Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/55—Acids; Esters
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Suspension Of Electric Lines Or Cables (AREA)
- Inorganic Insulating Materials (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Insulated Conductors (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et kinonderivat med utmerket aktivitet som legemiddel.
Blant inflammatoriske mediatorer, har leukotriener og tromboksaner i den senere tid oppnådd oppmerksomhet. Hver gir inflammasjon alene eller de virker sammen med hverandre til å gi inflammasjon eller deltar i fortsettelsen av inflammasjon. Det er imidlertid funnet få forbindelser som utviser både leuko-trienproduksjons-inhiberende aktivitet og tromboksan-produksjons-inhiberende aktivitet.
Det er nå gjennomført utstrakte undersøkelser i flere år for å oppnå en forbindelse som har begge de ovennevnte aktiviteter, og det er funnet at et kinonderivat som vil beskrives nærmere i det etterfølgende, utviser begge i et godt avbalansert aktivitetsforhold og er utmerket som en såkalt dobbel inhibitor. Den foreliggende oppfinnelse baserer seg på disse funn.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører et kinonderivat som er representert ved følgende generelle formel (I) eller et farmakologisk tålbart salt derav:
hvori A er en gruppe med formelen (hvori R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, alkoksyalkoksygruppe, sykloalkylalkoksygruppe, tiolgruppe eller en tioalkylgruppe,• med den betingelse at R3 og R<4> ikke samtidig er en lavere alkoksygruppe), eller en gruppen representert ved formelen:
(hvori R<3>, R4 og R<5> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, alkoksyalkoksygruppe, sykloalkylalkoksygruppe, tiolgruppe eller en tioalkylgruppe, med den betingelse at R<3> og R<4> ikke samtidig er en lavere alkoksygruppe, X og Y er like eller forskjellige og er hver en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe),
R<1> er en pyridylalkylgruppe, og
B er en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en morfolinoksogruppe.
Foretrukne kinonderivater eller farmakologisk tålbare salter derav i henhold til oppfinnelsen inkluderer et hvori R<1> i den generelle formel (I) er som nevnt i det foregående, R<3> er en lavere alkoksygruppe, R<4> er en lavere alkylgruppe, R<5> er en lavere alkylgruppe, X og Y er en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe, og B er en karboksylgruppe.
Enda mer foretrukne kinonderivater eller farmakologisk tålbare salter derav i henhold til oppfinnelsen inkluderer et hvori R<1 >i den generelle formel (I) er en pyridylheksylgruppe eller en pyridylpentylgruppe, R<3> er en metoksygruppe eller en metylgruppe, R<4> er en metylgruppe eller en metoksygruppe, R<5> er en metylgruppe eller en metoksygruppe, X er en hydroksylgruppe eller en metoksygruppe og Y er en hydroksylgruppe eller en metoksygruppe.
Kinonderivatet eller det farmakologisk tålbare salt derav i henhold til oppfinnelsen er fordelaktig valgt fra gruppen bestående av de nedenfor angitte kinonderivater: - (E)-3-(2-metoksy-3,5-dimetyl-l,4-benzokinon-6-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre - (E)-3-(2-metoksy-5,6-dimetyl-l,4-benzokinon-3-yl)-2-[5-(3-pyridyl)penty1]-2-propensyre - (E)-3-(2-metoksy-5,6-dimetyl-l,4-benzokinon-3-yl)-2-[6-(3-pyridy1)heksy1]-2-propensyre - (E)-3-(2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)penty1]-2-propensyre - (E)-3-(2,5-dihydroksy-4-metoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre - (E) -3-(2,3,5-trimetoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre.
Kinonderivatet eller det farmakologisk tålbare salt derav i henhold til oppfinnelsen er ytterligere fordelaktig (E)-3-(2-metoksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[5-(3-pyridyl)-pentyl]-2-propensyre.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en leukotrienproduksjonsinhibitor og/eller tromboksanproduksjons-inhibitor som omfatter et kinonderivat eller farmakologisk tålbart salt derav i henhold til oppfinnelsen som aktiv bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer ytterligere et terapeutisk og forebyggende middel for sykdommer for hvilke leukotrienproduksjonsinhibitor og/eller tromoksanproduksjons-inhibitor er effektive, omfattende et kinonderivat eller farmakologisk tålbart salt derav i henhold til oppfinnelsen som aktiv bestanddel.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av kinonderivatet eller et farmakologisk tålbart salt derav i henhold til oppfinnelsen og en farmasøytisk tålbar bærer.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor produksjonen av leukotrien er øket, og/eller en sykdom hvor produksjonen av tromboksan A2 er øket.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører ytterligere anvendelse av et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av astma, kronisk hepatitt, akutt hepatitt, medikament-indusert hepatitt, virushepatitt, alkoholisk hepatitt, ikterus, cirrhose, hjerteinfarkt, angina pectoris, cerebral embolisme, cerebral trombose, renal isuffisiens, nefrose og nefritt.
I den ovennevnte definisjon av forbindelsen (I) i' henhold til oppfinnelsen, er den lavere alkylgruppe som definert med hensyn til R<3>, R<4> og R<5> en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med fra 1 til 8 karbonatomer, og eksempler derpå omfatter metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe, isopropylgruppe, n-butylgruppe, isobutylgruppe, sek-butylgruppe, tert-butylgruppe, n-pentyl(amyl)gruppe, isopentylgruppe, neopentyl-gruppe, tert-pentylgruppe, 1-metylbutylgruppe, 2-metylbutylgruppe, 3-metylbutylgruppe, 1,2-dimetylpropylgruppe, n-heksyl-gruppe, isoheksylgruppe, 1-metylpentylgruppe, 2-metylpentylgruppe, 3-metylpentylgruppe, 1,1-dimetylbutylgruppe, 1,2-dimetylbutylgruppe, 2,2-dimetylbutylgruppe, 1,3-dimetylbutylgruppe, 2,3-dimetylbutylgruppe, 3,3-dimetylbutylgruppe, 1-etylbutylgruppe, 2-etylbutylgruppe, 1,1,2-trimetylpropylgruppe, 1,2,2-trimetylpropylgruppe, 1-etyl-l-metylpropyl-gruppe, l-etyl-2-metylpropylgruppe, heptylgruppe og oktylgruppe. Blant disse grupper er metylgruppe, etylgruppe, n-propylgruppe og isopropylgruppe særlig ønskelige.
Den lavere alkoksygruppe som definert med hensyn til R<3>, R<4> og R<5> er en som er avledet fra den ovennevnte lave alkylgruppe og eksempler derpå inkluderer metoksygruppe, etoksygruppe og n-propoksygruppe, hvor en metoksygruppe er mest ønskelig. Alkoksygruppen som utgjør alkoksyalkylgruppen som definert med hensyn til R<3>, R<4> og R<5> har fra 1 til 8 karbonatomer, foretrukket 1 eller 2 karbonatomer, mens alkylgruppen, dvs. alkylenkjeden som utgjør denne, har fra 1 til 10 karbonatomer.
Alkoksyalkoksygruppen som definert med hensyn til R<3>, R<4> og R<5 >er en som er avledet fra den ovennevnte lavere alkoksygruppe og eksempler derpå inkluderer metoksymetoksygruppe, metoksy-etoksygruppe, etoksyetoksygruppe og metoksypropoksygruppe.
Sykloalkylgruppen som utgjør sykloalkylalkoksygruppen som definert med hensyn til R<3>, R4 og R<5> har fra 3 til 7 karbonatomer, foretrukket 5 eller 6 karbonatomer, mens alkoksygruppen er den som er definert over med hensyn til den lavere alkoksygruppe.
Alkylgruppen som utgjør tioalkylgruppen som definert med hensyn til R<3>, R<4> og R<5> har fra 1 til 8 karbonatomer, foretrukket 1 eller 2 karbonatomer.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse kan både R<3> og R<4 >ikke samtidig hver være en lavere alkoksygruppe som & n metoksygruppe.
Den mest ønskelige kombinasjon av R<3>, R<4> og R<5> er det tilfellet hvori en av R<3>, R<4> og R<5> er en lavere alkoksygruppe som en metoksygruppe og de andre er hver en lavere alkylgruppe som en metylgruppe og etylgruppe, som kan være like eller forskjellige fra hverandre.
Alkylgruppen som utgjør pyridylalkylgruppen som definert med hensyn til R 1, dvs. alkylenkjeden, har fra 1 til 10 karbonatomer, foretrukket fra 2 til 8 karbonatomer, og ytterligere foretrukket fra 4 til 6 karbonatomer.
Det farmakologiske tålbare salt i henhold til den foreliggende oppfinnelse inkluderer salter av uorganiske syrer som hydroklorid, hydrobromid, sulfat og fosfat, salter av organiske syrer som acetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat og toluensulfonat, og aminosyresalter som arginat, aspartat og glutamat.
Videre kan kinonderivatet i henhold til oppfinnelsen danne et metallsalt som natriumsalt, kaliumsalt, kalsiumsalt og magnesiumsalt. Det farmakologisk tålbare salt i henhold til oppfinnelsen inkluderer disse metallsalter.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan være til stede som geometriske isomerer (inkluderende cis- og trans-isomerer) fordi de har en dobbeltbinding i molekylet.
Representative fremgangsmåter for fremstilling av- forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vil nå beskrives nærmere.
Fremstillingsprosess 1
(hvori X, Y, R<1>, R3, R<4>, R<5> og B i de ovennevnte formler (II) og (III) er som angitt over).
I det ovennevnte reaksjonsskjerna er forbindelsen (II) og (III) forbindelser i henhold til oppfinnelsen. Som man ser fra reaksjonsskjemaet, kan benzokinonderivatet som er representert ved formelen (III) fremstilles ved at hydrokinonderivatet med formelen (II) reageres med et oksydasjonsmiddel, mens hydrokinonderivatet (II) kan fremstilles ved at benzokinonderivatet (III) reduseres.
I forbindelse med oksydasjonen av hydrokinonderivatet med formelen (II), anvendes f.eks. cerium (IV) ammoniumnitrat, ferrikloridheksahydrat eller blyoksyd som et oksydasjonsmiddel. Mengden oksydasjonsmiddel som anvendes er foretrukket fra 2 til 10 ganger, uttrykt i mol, mengden av hydrokinoner. Det foretrukne løsningsmiddel som anvendes i oksydasjonen inkluderer acetonitril, benzen, etylacetat, dioksan, etanol, 1,2-dimetoksyetan og blandinger derav med vann. Oksydasjonen gjennomføres ved en reaksjonstemperatur på fra 0 til 80°C, foretrukket fra 0 til 20°C. Reaksjonstiden er generelt fra omtrent 1 til 12 timer.
Ved reduksjon av kinonderivatet til hydrokinonderivatet som er en av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, anvendes natriumborhydrid eller natriumhydrosulfitt foretrukket som et reduksjonsmiddel. Løsningsmidlet som foretrukket anvendes i reaksjonen inkluderer etanol, tetrahydrofuran, etylacetat, 1,2-dimetoksyetan og blandinger derav med vann. Reaksjonstemperaturen er foretrukket fra 0 til 40°C, særlig fra 0 til 20°C.
Fremstillingsprosess 2
Hydrokinonderivatet (II') som er en av de tilsiktede forbindelser i henhold til oppfinnelsen kan også fremstilles ved hjelp av den følgende prosess:
(hvori R<1>, R3, R<4>, R5, X og Y i det ovennevnte reaksjonsskjerna hver er som angitt over, og B' er en gruppe valgt blant dem som er definert med hensyn til B, unntatt en karboksylgruppe).
Mer spesielt kan en tilsiktet forbindelse med den generelle formel (II) fremstilles ved at et aldehydderivat med den generelle formel (IV) reageres med et fosfonat med den generelle formel (V) i nærvær av en base gjennom Wittig-reaksjonen (se f.eks. J.A.C.S., 83, 1733 (1961)).
Basen som anvendes i denne reaksjon inkluderer alkalimetall-hydrider som natriumhydrid og kaliumhydrid, og alkalimetall-alkoholater som natriummetylat, natriumetylat og kalium-tert-butoksyd. Foretrukne eksempler på løsningsmiddel for anvendelse deri inkluderer benzen, toluen, diklormetan, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er fra 0 til 100°C, foretrukket fra 20 til 80°C.
Fremstillingsprosess 3
Et hydrdkinonderivat som er representert ved den generelle formel (I) hvori B er en karboksylgruppe, kan fremstilles ved hjelp av den følgende prosess:
(hvori R<1>, R3, R<4>, R<5>, X, Y og B' i det ovennevnte reaksjonsskjerna er som angitt i det foregående).
Mer spesielt kan en forbindelse med den generelle formel (VI) som er en tilsiktet forbindelse i henhold til oppfinnelsen, fremstilles ved at en forbindelse med generell formel (II') forsepes med en alkalisk forbindelse i henhold til en konvensjonell prosess.
Denne forsepning gjennomføres ved anvendelse av en konvensjonell alkalisk forbindelse som alkoholisk kaustisk soda eller pottaske.
Forbindelsen (VI) som er fremstilt ved hjelp av denne prosess kan lett oksyderes til en forbindelse med generell formel (VII) og som er en av de tilsiktede forbindelser i henhold til oppfinnelsen, på en lignende måte som beskrevet i fremstillingsprosess 1.
(hvori R<1>, R3, R<4>, R<5>, X og Y i det ovennevnte reaksjonsskjerna hver er som angitt over).
Fremstillingsprosess 4
En forbindelse med generell formel (I) hvori B er en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en morfolinoksogruppe kan fremstilles ved hjelp av den følgende prosess:
(hvori R<1>, R3, R<4>, R<5> og B' i det ovennevnte reaksjonsskjerna hver er som angitt over).
Når den tilsiktede forbindelse (II') eller (VIII) er en ester, kan denne fremstilles ved forestring av en karboksylsyre med generell formel (VII) i henhold til en konvensjonell prosess.
Løsningsmidlet som anvendes i denne forestringen kan være ethvert som er inert overfor forestringen. Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men varierer avhengig av typen av det reaktive derivat.
Når den tilsiktede forbindelse (II') eller (VIII) er et amid, kan den fremstilles ved at en karboksylsyre med generell formel (VII) eller et reaktivt derivat derav omdannes til et tilsvarende amid ved hjelp av en konvensjonell prosess.
Det reaktive derivat av forbindelsen (VII) inkluderer syrehalider som syreklorid og syrebromid, syreazid, aktive estere derav med N-hydroksybenzotriazol eller N-hydroksy-succinimid, symmetrisk anhydrid og blandede syreanhydrider derav med alkylkarbonsyre eller p-toluensulfonsyre.
Når forbindelsen (VII) er en fri karboksylsyre, gjennomføres foretrukket amideringen av forbindelsen (VII) i nærvær av et kondensasjonsmiddel som disykloheksylkarbodiimid og 1,1'-karbonyldiimidazol.
Amideringen gjennomføres med et organisk løsningsmiddel som er inert overfor amideringen, f.eks. pyridin, tetrahydrofuran, dioksan, eter, benzen, toluen, xylen, metylenklorid, dikloretan, kloroform, dimetylformamid, etylacetat eller acetonitril.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesielt begrenset, men varierer avhengig av typen av det reaktive derivat.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan illustreres ved hjelp av det etter-følgende reaksjonsskjema: I det etterfølgende skal det nå beskrives forsøkseksempler for å illustrere virkningen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen.
Forsøkseksempel
Inhiberende aktivitet overfor produksjon av leukotrien B4 (LTB4) og tromboksan B2 (TxB2) fra rotte-abdominal infiltrasj onscelle.
Forsøksmetode.
10 ml av en 6 % (vekt/volum) oppløsning av glykogen (type II fra Oyster, Sigma) i fysiologisk saltvann ble injisert inn i bukhulen hos en hanrotte av typen Fisher med en vekt fra 150 til 200 g. Etter 20 til 24 timer ble abdominale eksudasjons-celler tatt ut, vasket og suspendert i Hanks saltoppløsning (HBSS) i en konsentrasjon på 5 x 10<6>/ml. Denne suspensjon ble helt over på en dyrkingsplate med 96 brønner (med handelsnavnet Costar) hvor en testforbindelse som var fortynnet til en forhåndsbestemt konsentrasjon var innført i en mengde på 10 |il/brønn, eller i en mengde på 100 ^l/brønn. Platen ble deretter inkubert ved 37°C i 5 min. Kalsiumionofor A-23187 (med handelsnavnet Calbiochem) ble tilsatt til en slutt-konsentrasjon på 2 fig/ml. Etter reaksjon ved 37°C i ytterligere 10 min. ble platen plassert på is og en BW755C oppløsning ble tilsatt til en endelig konsentrasjon på
100 |IM. Den oppnådde plate ble sentrifugert ved 15000 rpm i 10 min. Supernatanten ble fjernet og mengden av LTB4 og TxB2 i supernatanten ble bestemt ved hjelp av enzymimmunoassay med et EIA kit som er markedsført av Cayman.
Resultater.
De inhiberende aktiviteter (IC50) for hver forbindelse (vist ved eksempelnummeret som beskrevet i det etterfølgende) mot produksjonen av leukotrien B4 og tromboksan B2 er gitt i tabell 1.
Fra resultatene oppnådd i de ovennevnte forsøkseksempler ser man at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen har en inhiberende aktivitet overfor produksjonen av både leukotriener (LT) og tromboksan (Tx).
Følgelig er kinonderivatene i henhold til den foreliggende oppfinnelse effektive for sykdommer for hvilke en leukotrien-produksjonsinhiberende aktivitet og/eller en tromboksan-A2-produksjonsinhiberende aktivitet er effektiv. Eksempler på slike sykdommer inkluderer astma, forskjellige lever-forstyrrelser (som kronisk hepatitt, akutt hepatitt, medikamentindusert hepatitt, virushepatitt, alkoholisk hepatitt, ikterus og cirrhose), ischemiske hjerteforstyrrelser (som hjerteinfarkt og angina pectoris), cerebrale ischemiske sykdommer (som cerebral embolisme og cerebral trombose) og forskjellige nyresykdommer (som renal insuffisiens, nefrose og nefritt).
Videre er forbindelsene i henhold til oppfinnelsen meget sikre og er følgelig svært gunstige.
Ved anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen som inhibitor mot produksjon av leukotrien og/eller tromboksan for å behandle eller forebygge forskjellige sykdommer, kan de til-føres oralt i form av et pulver, granul, kapsel eller som en sirup, eller parenteralt som stikkpiller, injeksjoner, eksterne preparater eller i dråpeform. Skjønt dosen av forbindelsen varierer markert avhengig av symptomet, pasientens alder og typen sykdom, er den generelt fra 0,1 til 2000 mg, foretrukket fra 2 til 500 mg, og ytterligere foretrukket fra 5 til 150 mg pr. voksen person pr. dag, og den kan tilføres i en eller flere porsjoner pr. dag.
Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan omdannes til farmasøytiske preparater ved anvendelse av vanlig" anvendte hj elpestoffer.
Et fast preparat for oral tilførsel i henhold til oppfinnelsen fremstilles ved tilsetning av en bærer, og om nødvendig et bindemiddel, et oppløsningsmiddel, smøremiddel, fargestoff og/eller smaksstoff til en aktiv bestanddel hvorpå den oppnådde blanding formes til tabletter, belagte tabletter, granuler, pulver eller kapsler.
Eksempler på bæreren inkluderende laktose, maisstivelse, sukrose, glukose, sorbitol, krystallinsk cellulose og silisiumdioksyd, og eksempler på bindemidlet inkluderer polyvinylalkohol, polyvinyleter, etylcellulose, metylcellulose, gummi arabicum, tragant, gelatin, skjellakk, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, kalsiumcitrat, dekstrin og pektin, og smøremidlet inkluderer magnesiumsterat, talkum, polyetylenglykol, silika og herdet vegetabilsk olje, fargemidlet inkluderer dem som er godkjent som farmasøytiske tilsetningsmidler og smaksstoffet inkluderer kakaopulver, minturter (mentol), aromatisk pulver, mintolje (peppermynteo1je), borneol og pulverformet kanelbark. Tablettene og granulene kan om nødvendig passende belegges med sukker, gelatin o.lign.
Injeksjoner i henhold til den foreliggende oppfinnelse fremstilles ved tilsetning av et pH-modifiserende middel, buffer, stabilisator og/eller oppløsningsmiddel til en aktiv bestanddel hvorpå blandingen omdannes til injeksjoner for subkutan, intramuskulær eller intravenøs tilførsel.
Eksempler på forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse vil nå Beskrives nærmere i det etterfølgende.
Fremstillingen av utgangsforbindelsene som anvendes for fremstilling av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen vil beskrives i de etterfølgende undereksempler.
Symbolene i de kjemiske formler som er gitt i det- etter-følgende har henholdsvis følgende betydning: Me: metylgruppe. Et: etylgruppe, n-Bu: n-butylgruppe, N-Hep: n-heptylgruppe, MOMO: metoksymetoksygruppe.
Undereksempel 1
Etyl-2-dietylfosfono-7-(3-pyridyl)heptanoat
221 g 5-(3-pyridyl)pentanol ble oppløst i metylenklorid (2 Tf), hvoretter 142 g trietylamin ble tilsatt. Mesylkorid (161 g) ble dryppet inn i den oppnådde blanding under avkjøling med is. Etter endt inndrypping, ble den oppnådde
blanding omrørt ilt. med avkjøling på is. Det organiske lag ble vasket to ganger med vann, tørket over magnesiumsulfat og destillert i vakuum for å fjerne løsningsmiddelet. En lyserød olje ble oppnådd som en rest.
Separat ble natriumhydrid (55 % oljesuspensjon, 59 g) suspendert i N,N- dimetylformamid (500 ml) etterfulgt av dråpevis tilsetning av 300 g trietylfosfonacetat. Den oppnådde blanding ble omrørt ved 50 til 60°C ilt. med etterfølgende tilsetning av en oppløsning av den ovennevnte rest (en lyserød olje) i N,N-dimetylformamid (500 ml). Den oppnådde blanding ble omrørt ved 50 til 60°C i 18 t. Etter endt reaksjon ble etylacetat (3 =f) tilsatt til reaksjonsblandingen og denne ble vasket to ganger med en mettet vandig natriumkloridløsning. Det organiske lag ble tørket over vannfri magnesiumsulfat og destillert i vakuum for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble renset ved silikagel-kolonnekromatografering [n-heksan/etylacetat (30 % - 50 %), etylacetat-metanol (5 %)] til å gi 226 g av tittelforbindelsen som en lyserød olje.
Eksempel 1
Etyl-(E)-3-(2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2 -[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propenoat. 24 g (0,6 mol) 60 % natriumhydrid ble suspendert i 200 ml N,N-dimetylformamid og den oppnådde suspensjon ble omrørt ved romtemperatur.
En oppløsning av 222 g (0,6 mol) av etyl-2-dietylfosfono-7-(3-pyridyl)heptanoatet (et Wittig-reagens) fremstilt i undereksempel 1 i 300 ml N,N-dimetylformamid ble gradvis dryppet inn i den ovennevnte suspensjon. Etter endt inndrypping ble den oppnådde blanding omrørt ved romtemperatur i It. til å gi en transparent oppløsning. En oppløsning av 122 g (0,54 mol) 2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylbenzaldehyd i 200 ml N,N-dimetylformamid ble dryppet inn i den transparente oppløsning. Den oppnådde blanding ble omrørt over natten ved oppvarming ved 50°C.
Reaksjonsblandingen ble helt over i 1 if isvann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert 2 ganger med 1 =jf etylacetat. Det organiske lag ble tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Resten ble underkastet silikagelkolonnekromatografi [løsningsmiddel: n-heksan - etylacetat (10 % - 30 %)/n-heksan].
177 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en lysegul olje.
<l>H-NMR (400 MHz. CDCI3) 6 (<pp>m);
1.21 (tt, J = 7.5. 7.5Hz. 2H). i.35 (t. J =
7.1Hz. 3H). 1.38 (tt. J = 7.5. 7.5Hz. 211). 1.46
(tt. J = 7.5. 7.5Hz. 2H). 2.07 (5. 3H). 2.16 (t.
J = 7.5Hz. 2H). 2.16 (s. 3H) . 2.48 (t. j = 7.5Hz.
2H). 3.54 (s. 3H), 3.76 (s. 3H). 3.82 (s. 3H).
4.12 (q. J = 7.1Hz. 2H). 7.16 (dc . J = 5.5.
7.8Hz. 1H). 7.39 (dt. J = 1.5. 5.5Hz. 1H). 7.45
(s. 1H). 8.36 (d. J = 1.5Hz. 1H). 8.39 (dd, J =
1.5. 5.5Hz. 1H).
Eksempel 2
(E)-3-(2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)-
177 g (0,39 mol) av esteren fremstilt i eksempel 1 ble oppløst i 500 ml etanol med påfølgende tilsetning av 100 ml av en vandig løsning av 7 8 g natriumhydroksyd. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp ilt. med etterfølgende tilsetning av 1 i isvann. Den oppnådde blanding ble nøytralisert med 6N saltsyre. Den oppnådde blanding ble ekstrahert to ganger med 1 { etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en vandig løsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. 159 g av tittelforbindelsen ble oppnådd i form av en fargeløs olje.
Hl-NMR (400 MHz . CDCI3) 6 (ppm):
1.24 (tt. J = 7.6. 7.6Hz. 2H). 1.47 (tt. J = 7.6.
7.6Hz. 2H). 1.52 (tt. J = 7.6, 7.6Hz. 211).' 2.09
(s. 3H). 2.17 (s. 3H). 2.20 (t. J = 7.6Hz. 211).
2.54 (t. J = 7.6Hz. 2H). 3.57(s, 3H). 3.78 (s.
3H), 3.83 (s. 3H). 7.23 (dd. J = 5.0. 7.6HZ.1H).
7.48 (bd. J = 7.6Hz. 1H). 7.59 (s. 111). 8.46 (bs.
211) .
Eksempel 3
(1) (E)-3-(2-metoksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre.
159 g (0,39 mol) av karboksylsyren fremstilt i eksempel 2 ble oppløst i en blanding av acetonitril (800 ml)/vann (400 ml).
Den oppnådde løsning ble avkjølt i et isbad med etterfølgende gradvise og dråpevise tilsetning av 700 ml av en vandig oppløsning av 527 g (0,96 mol) cerium (IV) ammoniumnitrat. Den oppnådde blanding ble omrørt i 30 min. og pH ble justert til 5 med en mettet oppløsning av natriumhydrogenkarbonat med påfølgende tilsetning av 3 I vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert to ganger med 6 { etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og destillert for å fjerne løsningsmidlet. Den oppnådde olje ble krystallisert fra en liten mengde etylacetat til å gi 114 g av en gul krystall. Denne krystall ble rekrystallisert fra en blanding av etanol og vann til å gi 90 g av tittelforbindelsen.
Smp: 134 - 135 °C
'h-NMR (400 MHz, CDC13) 6 (<pp>m):
1.26 (tt. J = 7.0. 7.0Hz, 2H). 1.50 (tt. J = 7.0.
7.0Hz. 2H), 1.61 (tt, J = 7.0. 7.0Hz. 2H). 1.95
(s. 3H) . 1.96 (s. 3H). 2.1.2 (t..1 = 7.0Hz. 2H) .
2.60 (t, J = 7.0Hz, 2H). 4.01 (s. 3H), 7.26 (s.
1H). 7.27 (dd. J = 5.0, 8.5Hz. 1H). 7.55 (bd. J =
8.5Hz. 1H). 8.44 (bd. J = 5.0Hz. 1H). 8.50 (bs.
1H) .
(2) (E)-3-(2-metoksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyrehydroklorid.
Et hydroklorid av forbindelsen som beskrevet over (1) ble fremstilt ved hjelp av en vanlig prosedyre.
Smp: 138 - 139 °C
'H-NMR (400 MHz. DMS0-d6) 6 ?<p>m):
1.18 (tt. J = 7.2. 7.2Hz. 2H). 1.37 (tt. J = 7.2.
7.2Hz 2H). 1.54 (tt, J = 7.2. 7.2Hz. 2H), 1.82
(s, 3H). 1.84 (s. 2H). 2.04 (t, J = 7.2Hz . 2H).
2.71 (t. J = 7.2Hz. 2H). 3.92 (s. 311), 7.04 (d, J
= 1.2Hz. 1H). 7.97 (dd. J = 2.4, 8.0Ilz, 1H), 8.41
(d, J = 8.0Hz. 1H). 8.76 (d. J = 5 . 6Hz . III). 8.79
(s, 1H).
Eksempel 4
(E)-3-(2,5-dihydroksy-4-metoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre.
1,0 g av kinonet fremstilt i eksempel 3 (1) ble suspendert i 150 ml etylacetat og den oppnådde suspensjon ble blandet med en oppløsning av 2 g natriumhydrosulfitt i 50 ml vann. Det organiske lag ble separert, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til å gi 660 mg av tittelforbindelsen som en hvit amorf substans.
<l>H-NMR (400 MHz, CDCI3) 6 (PPm) ;
1.21 (tt, J = 7.0, 7.0Hz. 2H), 1.44 (tt..1 = 7.0.
7.0Hz. 2H). 1.51 (tt. J = 7.0. 7.0Hz. 211). 2.06
(s. 3H). 2.17 (s. 3H). 2.23 (t, J = 7.0Hz. 2H),
2.54 (t. J = 7.0Hz. 2H). 3.76 (s. 3H), 5.22 (bs.
2H). 7.26 (dd. J = 5.5, 7.0Hz. 1H). 7.43 (s. 1H).
7.51 (dd. J = 1.5, 7.0Hz. 1H), 8.40-8.47 (m. 2H).
Eksemplene 5 til 22
Forbindelsene som er angitt i de etterfølgende tabellene 2 til 7 ble hver fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 1.
Eksempel 23
Etyl-(E)-3-(2-metoksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[6-(3-pyridyl)heksyl]-2-propenoathydroklorid.
0,60 g av etyl-(E)-3-(2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[6-(3-pyridyl)heksyl]-2-propenoatet fremstilt i eksempel 13 ble oppløst i en blanding av acetonitril (20 ml) og vann (10 ml). Den oppnådde oppløsning ble omrørt under avkjøling med is med etterfølgende tilsetning av 1,66 g cerium (IV) ammoniumnitrat i porsjoner. Den oppnådde blanding ble omrørt under avkjøling med is i 3 timer med etterfølgende tilsetning av 100 ml etylacetat. Den oppnådde blanding ble vasket to ganger med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og deretter med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert til 10 ml, adsorbert på en silikagelkolonne og eluert med en blanding av etylacetat og n-heksan (1 : 1). Fraksjonene som inneholdt den tilsiktede forbindelse ble kombinert og tørr hydrogenkloridgass ble boblet gjennom blandingen i 1 min. Løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Det ble oppnådd 0,40 g av tittelforbindelsen i form av en gul olje.
<*>H-NMR (DMS0-d6) 6 (p<p>m); ;1.07-1.33 (m, 6H). 1.23 (t, J = 7.0Hz. 3H). ;1.45-1.57 (t, J = 8.0Hz. 2H). 1.80 (s. 3H). 1.81 ;(s. 3H). 2.03 (t. J = 8.0Hz. 2H), 2.49 (t. J = ;8.0Hz. 2H). 3.91 (s. 3H). 4.18 (q. J = 7.0Hz. ;2H). 7.03 (s. 1H). 7.93 (bt. J = 8.0 Hz, 1H). ;8.37 (bd. J = 8.0Hz. 1H). 8.73 (d. J = 8.0Hz. ;1H). 8.76 (s. 1H). ;Eksemplene 24 til 41 ;Forbindelsene som er angitt i de etterfølgende tabellene 8 til 13 ble hver fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 2. ;Eksempel 42 (E)-3-(4-hydroksy-2,5-dimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre. ;1,85 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 41 ble oppløst i 15 ml aceton med etterfølgende tilsetning av 2,5 ml ;konsentrert saltsyre. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur i 10 t., nøytralisert med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble destillert for å fjerne løsnings-midlet. 7,59 g av tittelforbindelsen ble oppnådd som en hvit, glassaktig substans. ;'H-NMR (CDC13) fl (ppm) ; ;1.21 (tt, J = 7.5, 7.5Hz, 2H), 1.49 (tt. J = 7.5, ;7.5Hz. 2H), 2.12 (s. 3H) , 2.17 (s. 3H). 2.02. (t. ;J = 7.5Hz. 2H), 2.50 (t. J = 7.5Hz. 2H). 3.56 (s. ;3H). 3.74 (s. 3H.i. 7.18-7.28 (m. 1H). 7.24 (d. ;J = 5.5Hz. 1H). 7.39 (s. 1H). 8.35-8.50 (m. 2H). ;Eksempel 43 ;(E)-3-(2-hydroksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyrehydroklorid. ;1,26 g (E)-3-(4-hydroksy-2,5-dimetoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre fremstilt i eksempel 42 ble oppløst i en blanding av acetonitril (60 ml) og vann (30 ml). Den oppnådde oppløsning ble avkjølt til istemperatur med etterfølgende gradvise og dråpevise tilsetning av 2 0 ml av en vandig oppløsning av 3,63 g cerium (IV) ammoniumnitrat. En 5 % vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat ble tilsatt til den oppnådde oppløsning for å justere pH til 6. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vakset med vann, tørket over magnesiumsulfat og filtrert. 1,6 ml 6N saltsyre og 100 ml etanol ble tilsatt til filtratet og løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Resten ble rekrystallisert fra etanol til å gi 0,80 g av tittelforbindelsen i form av en gul krystall. ;'H-NMR (DMS0-dfi) 6 (ppra); ;1.05-1.18 (m, 2H). 1.20-1.38 (tu, 2H). 1.40-1.54 ;(in.. 2H), 1.73 (s, 3H). 1.80 (s. 3H), 2.00 (bt. J ;= 7.0Hz, 2H). 2.66 ( z. J = 7.0Hz. 2H). 7.04 (bs. ;1H). 7.91 (dd. J = 5.0. 8.0Hz. 1H). 8.35 (bd. J = ;8.0Hz, 1H). 8.65-8.30 (m, 1H). 8.75 (s, 1H). ;MS; 370 (MH<*>).
Eksemplene 44 til 62
Forbindelsene som er angitt i de etterfølgende tabellene 14 til 20 ble hver fremstilt på samme måte som angitt i eksempel 3 .
Eksempel 63
Etyl-3-(2-metoksy-3,5-dimetyl-l,4-benzokinon-6-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-propenoathydroklorid.
1 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 4 6 ble oppløst i 10 ml etanol etterfulgt av tilsetning av 0,7 ml konsentrert svovelsyre. Den oppnådde blanding ble oppvarmet med tilbakeløp i 12 t., avkjølt, nøytralisert og ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved hjelp av silikagelkolonnekromatografi [etylacetat (0—» 30 %)/heksan]. Resten ble oppløst i en liten mengde etanol med etterfølgende tilsetning av 0,25 ml konsentrert saltsyre. Den oppnådde blanding ble konsentrert i vakuum til å gi tittelforbindelsen som en gul olje.
<t>ø-NMR (400 MHz. DMS0-d;) 5 (ppm);
1.17 (tt, J = 8.0. 8.0Hz. 2H). 1.27 (t. J
6.4Hz. 3H). 1.36 (tr. J=8.0. 8.0Hz. 2H). 1.55
(tt. J = 8.0. 8.0Hz. 2H), 1.85 (s. 3H). 1.88 (s.
3H). 2.07 (t. J = 8.0Hz. 2H). 2.73 (t. J = 8.0Hz.
2H). 3.88 (s. 3H).4.20 (q. J = 6.4Hz. 2H). 7.06
(s. 1H). 8.00 (dd. J = 1.6. 8.0Hz. 1H). 8.45 (d.
J = 8.0Hz. 1H). 8.78 (d. J = 5.2Hz. 1H). 8.31 (s.
IH) .
Eksempel 64
3-(2-metoksy-3,5-dimetyl-l,4-benzokinon-6-yl)-2-[5- (3-pyridyl)pentyl]-1-okso-l-morfolinyl-2-propen.
1,4 g av forbindelsen fremstilt i eksempel 46 ble oppløst i 200 ml diklormetan. Den oppnådde oppløsning ble vasket to ganger med 100 ml av en 10 % vandig oppløsning av natriumhydrosulfitt. Diklormetanlaget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. 20 ml N,N-dimetylformamid og 1 g natriumhydrosulfitt ble tilsatt til resten. Den oppnådde blanding ble avkjølt til 0°C med etterfølgende dråpevise tilsetning av 1,1 g difenylfosforylazid, 0,32 g morfolin og 0,38 g trietylamin i denne rekkefølge. Den oppnådde blanding ble omrørt ved romtemperatur dag og natt med etterfølgende tilsetning av vann. Den oppnådde blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske lag ble omrørt med gjennombobling av luft i 2 t., vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved silikagelkolonnekromatografi (etylacetat) til å gi 0,71 g av tittelforbindelsen i form av en orange olje.
'h-NMR (400 MHz, CDC13) 6 (ppm);
1.27 (tt. J = 8.0. S.OHz, 2H). 1.36 (tt. J = 8.0.
8.0Hz. 2H). 1.55 (tt. J = 8.0. 8.0Hz. 2H). 1.98
(s. 6H). 2.10 (t. J = 8.0Hz. 2H) . 2.55 (t, .) -
8.0Hz. 2H). 3.65-3.SO (m. 8H),<3.96 (s. 3H). 5.97
(d. J = 1.2Hz. 1H), r.18 (dd. J = 3.6. 8.011z.
III). 7.44 (dt. J = 1.2. S.OHz, 1H). 8.39 (d. J =
1.5Hz. 1H). 8.42 (dc. J = 1.5. 3.6Hz. 1H).
Toksisitetstest (1)
Test i forbindelse med gjentagende oral tilførsel til rotter i 4 uker.-
Metode.
30 og 100 mg/kg av forbindelsen som oppnådd i eksempel 3 ble tilført oralt til hunrotter Sic:SD som var 7 uker gamle (hver gruppe besto av 5 dyr) i 4 uker. Forbindelsen ble-suspendert i en 0,5 vekt% vandig oppløsning av metylcellulose og tilført en gang pr. dag.
Under tilførselsperioden ble dyrenes generelle tilstand observert og kroppsvekt og fødeinntak ble målt. Etter endt tilførsel ble det utført hematologisk undersøkelse, hemo-biokjemisk undersøkelse, urinanalyse og autopsi og organer ble veid. Videre ble lever og nyre undersøkt pato-histologisk under et optisk mikroskop.
Resultater.
Det ble ikke observert forandringer i doser på 30 og 100 mg/kg.
Toksisitetstest (2).
Test i forbindelse med repeterende oral tilførsel til hunder i 4 uker.
Metode.
3 0 og 100 mg/kg av forbindelsen som oppnådd i eksempel 3 ble tilført oralt til beagle-hunder av hunkjønn med en alder på 8 måneder (hver gruppe besto av 2 dyr) i 4 uker. Forbindelsen ble finfordelt sammen med laktose og tilført en gang pr. dag.
I tilførselsperioden ble dyrenes generelle tilstand observert og kroppsvekt og fødeinntak ble målt. Etter at første, syvende og den endelige tilførsel var gjennomført, ble det utført hemo-biokjemisk undersøkelse. Etter fullføring av den syvende og den endelige tilførsel', ble hematologisk undersøkelse og urinanalyse ytterligere gjennomført. Videre ble autopsi gjennomført og organer ble veid etter den endelige tilførsel. Lever, nyrer og binyrer ble undersøkt pato-histologisk under et optisk mikroskop.
Resultater.
Det ble ikke observert noen forandring i hver av dosene på 30 og 100 mg/kg.
Den dosen av forbindelsen oppnådd i eksempel 3 som ble vurdert til ikke å innvirke toksikologisk var 100 mg/kg.
Claims (11)
1. Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav, karakterisert ved den generelle formel (I):
hvori A er en gruppe med formelen:
(hvori R<3>, R<4> og R<5> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, alkoksyalkoksygruppe, sykloalkylalkoksygruppe, tiolgruppe eller en tioa1kylgruppe, med den betingelse at R<3> og R<4> ikke samtidig er en lavere alkoksygruppe) eller en gruppe med formelen:
(hvori R<3>, R4 og R<5> er like eller forskjellige og er hver et hydrogenatom, en hydroksylgruppe, lavere alkylgruppe, lavere alkoksygruppe, alkoksyalkylgruppe, alkoksyalkoksygruppe, sykloalkylalkoksygruppe, tiolgruppe eller en tioa1kylgruppe, med den betingelse at R<3> og R<4> ikke samtidig er en lavere alkoksygruppe, X og Y er like eller forskjellige og er hver en hydroksylgruppe eller en lavere alkoksygruppe),
R<1> er en pyridylalkylgruppe, og
B er en karboksylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe eller en morfolinoksogruppe.
2. Inhibitor for produksjon av leukotriener, karakterisert ved at den omfatter et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
3. Inhibitor for produksjon av tromboksaner, karakterisert ved at den omfatter et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
4. Terapeutisk og forebyggende middel for sykdommer for hvilke en inhibitor for leukotrienproduksjon er effektiv, karakterisert ved at det omfatter et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
5. Terapeutisk og forebyggende middel for sykdommer for hvilke en inhibitor for tromboksanproduksjon er effektiv, karakterisert ved at det omfatter et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 som aktiv bestanddel.
6. Farmasøytisk preparat,
karakterisert ved at det omfatter en terapeutisk effektiv mengde av kinonderivatet eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 og en farmasøytisk tålbar bærer.
7. /Anvendelse av et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor produksjon av leukotrien er øket.
8. Anvendelse av et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom hvor produksjon av tromboksan A2 er øket.
9. Anvendelse av et kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom valgt fra gruppen bestående av astma, kronisk hepatitt, akutt hepatitt, medikamentindusert hepatitt, virushepatitt, alkoholisk hepatitt, ikterus, cirrhose, hjerteinfarkt, angina pectoris, cerebral embolisme, cerebral trombose, renal insuffisiens, nefrose og nefritt.
10. Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1,
karakterisert ved at kinonderivatet er valgt fra gruppen bestående av de etterfølgende kinonderivater: - (E)-3-(2-metoksy-3,5-dimetyl-l,4-benzokinon-6-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre - (E)-3-(2-metoksy-5,6-dimetyl-l,4-benzokinon-3-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre - (E)-3-(2-metoksy-5,6-dimetyl-l,4-benzokinon-3-yl)-2-[6-(3-pyridyl)heksyl]-2-propensyre - (E)-3-(2,4,5-trimetoksy-3,6-dimetylfeny1)-2-[5-(3-pyridyl)-pentyl]-2-propensyre - (E)-3-(2,5-dihydroksy-4-metoksy-3,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre - (E)-3-(2,3,5-trimetoksy-4,6-dimetylfenyl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre.
11. Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav som angitt i krav 1,
karakterisert ved at kinonderivatet er (E)-3-(2-metoksy-3,6-dimetyl-l,4-benzokinon-5-yl)-2-[5-(3-pyridyl)pentyl]-2-propensyre.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4470991 | 1991-03-11 | ||
| JP17816191 | 1991-07-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO920913D0 NO920913D0 (no) | 1992-03-09 |
| NO920913L NO920913L (no) | 1992-09-14 |
| NO178147B true NO178147B (no) | 1995-10-23 |
| NO178147C NO178147C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=26384670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO920913A NO178147C (no) | 1991-03-11 | 1992-03-09 | Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5329010A (no) |
| EP (1) | EP0503426B1 (no) |
| JP (1) | JP3310687B2 (no) |
| KR (1) | KR950005198B1 (no) |
| CN (1) | CN1064679A (no) |
| AT (1) | ATE146778T1 (no) |
| AU (1) | AU643125B2 (no) |
| CA (1) | CA2062263A1 (no) |
| DE (1) | DE69216124T2 (no) |
| DK (1) | DK0503426T3 (no) |
| ES (1) | ES2095969T3 (no) |
| FI (1) | FI921006A (no) |
| GR (1) | GR3022885T3 (no) |
| HU (1) | HUT67036A (no) |
| IE (1) | IE920595A1 (no) |
| MX (1) | MX9201047A (no) |
| NO (1) | NO178147C (no) |
| NZ (1) | NZ241897A (no) |
| RU (1) | RU2049776C1 (no) |
| TW (1) | TW267165B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69705324T2 (de) | 1996-12-26 | 2001-10-11 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | N-hydroxyharnstoffderivate und sie enthaltende medizinische zubereitungen |
| WO1999024426A1 (fr) | 1997-11-11 | 1999-05-20 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Derive de n-hydroxyuree et medicament le contenant |
| US7179860B2 (en) * | 2001-03-13 | 2007-02-20 | Liwei Cao | Crosslinked polymer electrolyte membranes for heat, ion and moisture exchange devices |
| RU2504584C2 (ru) * | 2011-03-03 | 2014-01-20 | Закрытое акционерное общество "Научно-исследовательский институт "Аджиномото-Генетика" (ЗАО АГРИ) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРРОЛОХИНОЛИНОХИНОНА (PQQ) С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ БАКТЕРИИ РОДА Methylobacterium ИЛИ Hyphomicrobium |
| US9359275B2 (en) | 2012-02-23 | 2016-06-07 | Children's Medical Center Corporation | Natural product antibiotics and analogs thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58177934A (ja) * | 1982-04-13 | 1983-10-18 | Takeda Chem Ind Ltd | ベンゾキノン誘導体 |
| JPS60139646A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-07-24 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | ナフタレン誘導体 |
| IL81264A (en) * | 1986-01-30 | 1990-11-05 | Takeda Chemical Industries Ltd | Quinone derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| FI102273B (fi) * | 1989-09-11 | 1998-11-13 | Eisai Co Ltd | Kinonijohdannaiset, niiden valmistaminen ja niiden farmakologinen käyt tö |
-
1992
- 1992-02-25 US US07/840,862 patent/US5329010A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-02-25 IE IE059592A patent/IE920595A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-03-02 DK DK92103555.6T patent/DK0503426T3/da active
- 1992-03-02 AT AT92103555T patent/ATE146778T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-03-02 EP EP92103555A patent/EP0503426B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-02 ES ES92103555T patent/ES2095969T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-02 DE DE69216124T patent/DE69216124T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-03-04 CA CA002062263A patent/CA2062263A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-06 JP JP04971292A patent/JP3310687B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-03-06 FI FI921006A patent/FI921006A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-03-09 NO NO920913A patent/NO178147C/no unknown
- 1992-03-09 NZ NZ241897A patent/NZ241897A/en unknown
- 1992-03-10 RU SU925011145A patent/RU2049776C1/ru active
- 1992-03-10 KR KR1019920003921A patent/KR950005198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-03-10 MX MX9201047A patent/MX9201047A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-03-10 TW TW081101809A patent/TW267165B/zh active
- 1992-03-10 HU HU9200807A patent/HUT67036A/hu unknown
- 1992-03-10 AU AU12193/92A patent/AU643125B2/en not_active Ceased
- 1992-03-11 CN CN92101567A patent/CN1064679A/zh active Pending
-
1997
- 1997-03-21 GR GR970400567T patent/GR3022885T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0503426A1 (en) | 1992-09-16 |
| US5329010A (en) | 1994-07-12 |
| NZ241897A (en) | 1996-01-26 |
| FI921006A0 (fi) | 1992-03-06 |
| AU643125B2 (en) | 1993-11-04 |
| FI921006A (fi) | 1992-09-12 |
| MX9201047A (es) | 1992-09-01 |
| CN1064679A (zh) | 1992-09-23 |
| HUT67036A (en) | 1995-01-30 |
| CA2062263A1 (en) | 1992-09-12 |
| AU1219392A (en) | 1992-09-17 |
| DE69216124D1 (de) | 1997-02-06 |
| ES2095969T3 (es) | 1997-03-01 |
| KR950005198B1 (ko) | 1995-05-19 |
| NO178147C (no) | 1996-01-31 |
| RU2049776C1 (ru) | 1995-12-10 |
| EP0503426B1 (en) | 1996-12-27 |
| DK0503426T3 (da) | 1997-06-09 |
| KR920018025A (ko) | 1992-10-21 |
| JP3310687B2 (ja) | 2002-08-05 |
| NO920913D0 (no) | 1992-03-09 |
| NO920913L (no) | 1992-09-14 |
| HU9200807D0 (en) | 1992-05-28 |
| IE920595A1 (en) | 1992-09-23 |
| DE69216124T2 (de) | 1997-05-22 |
| ATE146778T1 (de) | 1997-01-15 |
| TW267165B (no) | 1996-01-01 |
| GR3022885T3 (en) | 1997-06-30 |
| JPH0578321A (ja) | 1993-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR920005815B1 (ko) | 퀴논 유도체 및 약리학적 이용 | |
| KR20010101339A (ko) | 벤조피란 및 벤즈옥세핀, 이들을 함유하는 제약학적조성물 및 제조 방법 | |
| US5750558A (en) | Oxime derivatives of indole and indene compounds as inhibitors of prostaglandin biosynthesis | |
| US4758586A (en) | Indolyl compounds and hyposensitivity use thereof | |
| JP3040182B2 (ja) | イミダゾピリダジン誘導体、その用途及び製造法 | |
| NO178147B (no) | Kinonderivat eller et farmakologisk tålbart salt derav | |
| US4714765A (en) | Rhodanine derivatives and process for preparing the same | |
| US5214065A (en) | Dc-89 derivatives | |
| US5036065A (en) | Benzothiadiazepine derivatives | |
| JPH07304736A (ja) | インドール誘導体 | |
| SU982544A3 (ru) | Способ получени 5,8-дигидро-5-этил-8-оксофуро (3,2в)-1,8-нафтиридин-7-карбоновой кислоты или ее соли | |
| US5578596A (en) | 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivatives, and production method and use thereof | |
| US3894057A (en) | Tetrahydrobenzofuranylphenoxycarboxylic acids, esters | |
| US5248692A (en) | DC-89 derivatives as anti-tumor agents | |
| JPH08119920A (ja) | 三環式アニリド誘導体 | |
| JPS6136284A (ja) | チアゾリジン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2008201756A (ja) | トリプトファン誘導体、その製造方法及びそれを有効成分とするインドールアミン酸素添加酵素阻害剤 | |
| JP2535532B2 (ja) | ベンゾジオキソ−ル誘導体 | |
| AU708849B2 (en) | Novel pyridazine compounds | |
| JPS62205043A (ja) | ９，１０−ジヒドロ−フエナントレン誘導体およびその製法 | |
| WO2001000588A1 (fr) | Composes de benzimidazole et medicaments les contenant | |
| HU180589B (en) | Process for producing dihydronicotinic acid derivatives | |
| KR20030046086A (ko) | 신규한 카테콜 피라졸 유도체, 그 제조방법 및 이를포함하는 약제학적 조성물 | |
| JPH02212486A (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
| JPS59216888A (ja) | ５―オキソ―５Ｈ―〔１〕ベンゾピラノ〔２，３―ｂ〕ピリジン誘導体，その製造法および治療剤 |