JPS6229522A - 肝臓疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、無置換またはアルキル置換−１，３−ペンゾ
ジオキソールを必須成分とする肝臓疾患治療剤に関する
。

灸肌Δ資盈 肝臓は人間の身体の中の最大の臓器で、その機能は多岐
にわたり、しかも極めて重要な役割を果たしている。こ
の臓器は、例えば三大栄養素である炭水化物、蛋白質並
びに脂肪の同化、体内で生成した毒素の解毒、および胆
汁の生成、分泌などを行い、生命維持の中心を司ってい
る。

肝臓は強靭な臓器であるが、時によって体外から侵入し
たウィルスや有害物質によって、障害を受け、急性肝炎
、慢性肝炎、肝硬変および黄だんなどの疾病を生じるこ
とがある。従来、これら肝臓疾患の治療薬として、甘草
の成分であるグリチルリチン、ある種のビタミン剤およ
びホルモン剤などが使われているが、その効果は到底満
足すべきものではなく、真の肝臓疾患治療剤の開発が望
まれている。

最近、前出らは五味子成分の薬理学的研究の結果、分子
中のメチレンジオキシ基が肝障害抑制作用の活性基とな
り得るのではないかと推論している［薬学雑誌、１０２
巻、５７９−５８８頁（１９ｇ２）コ。

しかしながら、上記の推論の根拠となった化合物である
サフロール［後記式（１）においてＲ１が５位のアリル
基、Ｒ′が水素である不飽和アルキルベンゼン誘導体］
自体は、肝障害抑制作用を有するものの、変異原性が有
り、実用に供し得ない［ミューチージョン・リサーチ（
Ｍｕｔａｔｉｏｎ　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）、５７巻、＋
１５−１２１頁（＋９７８）参照］。かかる知見を背景
にして、あるいは独自の研究に基づいて、多（の研究者
が肝臓疾患治療薬の開発にとりくんでいるが、分子中に
メチレンジオキシ基を有し、臨床に供し得る肝臓疾患治
療薬として開発に成功した、あるいは現在開発されつつ
ある化合物には、ゴミジンＡ［ＧｏｍｉｓｉｎＡ、薬学
雑誌、前掲］（■）、デスオキシポドフィロトキシン［
ケミカットアンド・ファーマシウチカル・プリチン（Ｃ
ｈｅｌ！ｌ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　）、３０巻、３８１７−３
８２１頁（１９ｇ２）］（Ｉ）およびトリトクアリン［
応用薬理、２９巻、３８１−３８９頁（１９８５）］（
ＩＶ　）が挙げられる。これらの化合物の構造を以下に
示す。

（Ｉｌｌ） これらの化合物は、実用に供し得る肝臓疾患治療剤とし
有用なものであるが、治療活性はそれ程強くなく、かっ
、構造が複雑である為、合成が容易でないという欠点を
も有する。

発明の目的 本発明者らは、上記の先行技術およびその他の情報に基
づき、分子中にメチレンジオキシ基を有する各種の化合
物について鋭意検討を重ねた結果、意外にも、メチレン
ジオキシ基で置換されたベンゼン、即ち１．３−ベンゾ
ジオキソール自体、およびその低級飽和アルキル置換体
が、前記の複雑な構造を有する既知化合物群よりも遥か
に強い肝臓疾患治療活性を有し、かっ、サフロールに見
られる様な変異原性を示さない事実を見出した。本発明
は、かかる知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明は式（【）； ［式中、Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素または炭
素原子数１〜５の直鎖状または分枝状の飽和アルキル基
を表わす］ で示される無置換またはアルキル置換−１，３−ベンゾ
ジオキソールを必須成分として含有する肝臓疾患治療剤
を提供するものである。

式（１）で表わされる化合物は、大部分が既知の化合物
であり、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方がアルキルで
ある化合物（ｒ）は、例えば以下に示す合成経路に従っ
て製造することができる。

［上記式中、Ｒ′′　とＲ１′は炭素数１〜５の直鎖状
又は分枝状のアルキル基を示す。Ｒ’Ｇよ炭素数１〜４
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を、Ｒ４は水素原子、
メチル基またはエチル基を示す。ただしＲ３とＲ４の炭
素数の和は４を越えない。Ｘはハロゲン原子を表わす］
ｔ この合成経路に従って式（Ｈの化合物を製造するには、
公知の方法［例えば、欧州特許出願（Ｅｕｒ。

Ｐａｔ、Ａｐｐｌ、ＥＰ）　８２，６８１やジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイアティ（Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｎ＋、Ｓｏｃ、）、１０３巻、３１７３−
３１７７頁（１９８１）］により合成した４−あるいは
５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソールと金属マグネ
シウムを反応させてグリニヤール試薬とし、次いでこの
グリニヤール試薬とハロゲン化アルキルを反応させるか
、あるいはグリニヤール試薬とアルデヒド又はケトンを
反応させて得られるアルコールを水素化分解する。また
、アルキル置換カテコールとジハロゲノメチレンを塩基
の存在下に反応させることによっても式（１）に相当す
る化合物が得られる。このものをさらにハロゲン化した
後、グリニヤール試薬を調製し、前記と同様の反応を行
うことによってビスアルキル置換−１，３−ベンゾジオ
キソール（１）を得ることができる。

式（１）で表わされる化合物の代表例を示せば次の通り
である。

ＲＳ）での測定値を示す。

式（１）で表わされる化合物を肝臓疾患治療剤として使
用するには、当該化合物を単独で、又は慣例に従って製
薬的に許容し得る賦形剤、希釈剤、補助剤を用いて散剤
、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を調製し、通常
の方法によって経口的に、又は非経口的に適用する。式
（１）の化合物の投与量は、患者の年令、性別、体重、
症状等によって変動するが、経口投与の場合、体重１に
ｇ当たり１日に０．１〜５０ｚｇ、好ましくはｌ−１０
５Ｉ９、非経口投与の場合、体重Ｌｋｇ当たり１日に０
．０５〜２５１９、好ましくは０．５〜５１Ｎ９の範囲
が有利である。

なお投与は１日量を数回に分けて投与するのが好ましい
。なお、症状によっては、この上履の薬用量を超えて投
与する必要の生ずることもあり得るが、式（【）の化合
物のマウスにおける急性毒性値（５０％致死量）は経口
投与で２５００　ｙ９／に９体重以上、腹腔内注射で１
３００　ｍｇ／ｋｇ体重以上であって、その毒性は極め
て低く、安全性に問題はない。

以下に式（１）で示される化合物の製造例、薬理試験、
毒性試験、製剤例を挙げ、本発明を更に詳細に説明する
。

製造例１ マグネシウム（旧状）０．７３９（３０ミリモル）と無
水テトラヒドロフランｌ０ｒｘＱをとり、窒素雰囲気下
、５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール約１９を加
える。反応が進行し始めたら、残りの５−ブロモ−１，
３−ベンゾジオキソール［全量６．０３９＜３０ミリモ
ル）コを無水テトラヒドロフラン２０酎に溶かした液を
撹拌しながらゆっくりと滴下し、さらに９０分間加熱還
流する。冷却後、反応液にヨウ化メチル５．１１９（３
６ミリモル）を撹拌下に滴下し、撹拌しながら５０℃付
近で３時間加熱を続ける。冷却後、反応液を氷水３００
＊ｆ２に注ぎ、３０％硫酸でコンゴレッド酸性とした後
、ベンゼン３００ｍＱで抽出する。ベンゼン溶液を５％
重炭酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残
留物を減圧蒸留すると、無色油状の。

５−メチル−１，３−ベンゾジオキソール１．８２ｇ（
４４，６％収率）を得る。

製造例２ マグネシウム（旧状）１．２２９（５０ミリモル）と無
水テトラヒドロフラン１ｏａｃをとり、窒素雰囲気下、
５−ブロモ−１，３−ベンゾジオキソール約１ｇを加え
る。反応が進行し始めたら、残りの５−ブロモ−１，３
−ベンゾジオキソール［全量１０．０ｇ（５０ミリモル
）〕を無水テトラヒドロフラン４０好に溶かした液を撹
拌しながらゆっくりと滴下し、さらに９０分間加熱還流
する。冷却後、反応液にアセトアルデヒド２．２０ｈ（
５０ミリモル）を滴下し、そのまま１時間撹拌を続けた
後、さらに撹拌しながら３０分間加熱還流する。冷却後
、反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液１００ｙＱに注
ぎ、エーテル２００村で抽出する。エーテル溶液を水洗
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去し、粗
製の１−（３，４−メチレンジオキシフェニル）エチル
アルコール７．４ｇを得る。

このものをエタノール７５次Ｃに溶解し、１０％パラジ
ウム炭素０．７５９と濃塩酸的２１を使用して常温常圧
下で水素化分解を行う。反応液を胛過し、ろ液を濃縮し
た後、残留物をエーテル１００ｕＱに溶解する。エーテ
ル溶液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去した後残留物を減圧蒸留すると、無色油状の５
−エチル−１，３−ベンゾジオキソール３．０３９（４
０，４％収率）を得る。

上記製造例中のアセトアルデヒドにかえてプロパナール
２．９０９（５０ミリモル）、又はアセトン２．９０１
／（５０ミリモル）、又はｎ−ブチルアルデヒド３．６
１９（５０ミリモル）、又はメチルエチルケトン３．６
１ｇ（５０ミリモル）、又はペンタナール４．３０ｇ（
５０ミリモル）、又は３−ペンタノン、１．３０ｙ（５
０ミリモル）を用いることにより、５−プロピル刊、３
−ベンゾジオキソール３．６０ｙ（４７，９％収率）、
５−イソプロピル−１，３−ベンゾジオキソール５．４
２９Ｃ６６，０％収率）、５−ｎ〜ブチル−１，３−ベ
ンゾジオキソール４．５１ｇ（５０，６％収率）、５−
ｓｅｃ−ブチル−１，３−ベンゾジオキソール５，４７
ｇ（６１，４％収率）、５−ｎ−ペンチル−１，３−ベ
ンゾジオキソール５．５２ｇ（５７，４％収率）、およ
び５−（Ｉ−エチルプ・ロビル）−１，３−ベンゾジオ
キソール６．１５り（６４，０％収率）をそれぞれ得る
。

製造例３ ３−メチルカテコール４．９７９（４０ミリモル）、臭
化メチレンｑ　　２＋ｇ（５３ミリモル）、無水炭酸カ
リウム１２．０９お上びＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド
５０酎を、撹拌しなから１１０’Ｃ付近で５時間加熱す
る。冷却後、反応液に水２５０吋を加え、エーテル４０
０ＭＱで抽出する。エーテル溶液を２％水酸化ナトリウ
ム水溶液および水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去した後、残留物を減圧蒸留
する。と、無色油状の４−メチル−１，３−ベンゾジオ
キソール３．２２ｇ（５９，１％収率）を得る。

製造例４ ４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール１０．１ｉ＋
（７４ミリモル）と氷酢酸７０ＪＩ７２をとり、水冷下
に臭素１１．８９（７４ミリモル）を撹拌しながらゆっ
くりと滴下し、滴下終了後さらに２０時間撹拌を続ける
。反応液に水２００ｍＱを加えた後、ペンゼン３００ｘ
Ｑで抽出する。ベンゼン溶液を水洗した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去した後減圧蒸留を行
い、ｂｐｓｏ１２０℃付近の留分として、５−ブロモ−
４−メチル−１，３−ベンゾジオキソール１０．２９Ｃ
６４，１％収率）を得る。この５−ブロモ−４−メチル
−１，３−ベンゾジオキソール６．４５９（３０ミリモ
ル）を用いて製造例１と同様の反応を行い、４．５−ジ
メチル−１，３−ベンゾジオキソール１．６３ｇ（３６
，２％収率）を得る゛。

薬理試験 肝臓疾患治療剤としての効力判定は、通常、被験物質お
よび肝障害惹起物質を試験動物に投与し、その肝障害抑
制作用を調べることによって行われる。肝障害惹起物質
としては四塩化炭素、クロロホルム、チオアセトアミド
、Ｄ−ガラクトサミン等が知られているが、本試験に於
ては、肝障害の病態モデルを作るのに最も広く用いられ
ている四塩化炭素を用いた。また、被験物質の肝障害抑
制作用は、肝細胞の壊死を反映して上昇する血清中のグ
ルタミック・オキザロアセチブクトランスアミナーゼ（
ＧＯＴ）活性を指標として検索した。四塩化炭素によっ
て肝障害を起こした場合、肝細胞の壊死にともなって細
胞成分の逸脱が起こり、血清中のＧＯＴ活性か顕著に上
昇するので、四塩化炭素による肝障害のレベル並びに被
験物質によるその障害の抑制作用を知るには、血清中の
（ＩＣＯＴ活性を測定するこの方法が最も適当である。

試験に用いた動物は１ｅｆｔ系の雄マウスで、１群につ
き５匹を使用した。４週令、体重１８〜２２ｇのものを
購入し、恒温恒湿（２３士ピＣ１５５±５゛％）の飼育
室で固型飼料（ＭＰ、オリエンタル酵母工業製）および
水を自由に与えて１週間予備飼育し、その中で生育良好
なものを選んで試験に供した。試験動物を予め１９時間
絶食したのち、被験物質を経口投与又は腹腔内注射し、
その３０分後に四塩化炭素を０．０１５ｍＱ／に９体重
［オリーブ油溶液（Ｉ　ＯｒｔｔＱ１ｋｇ体重）として
コの割合で腹腔内注射し、更にその２４時間後、腹大動
脈より採血し、ついで遠心分離（３０００ｒｐｍ、　１
０分）により血清を分離し、そのＧＯＴ活性を測定した
。尚、被験物質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、
経口投与および腹腔内注射のいずれの場合も、１０ｘ（
１／ｋｇ体重の投与液量で投与した。血清中のＧＯＴ活
性はリッピ（Ｌｉｐｐｉ）らの酵素法［クリ二カ・キミ
力・アクタ（Ｃ１ｉｎｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔ
ａ、）、２８巻、４３１−４３７頁（１９７０＞］に従
って測定し、結果を表１および表２に示した。

表！　肝障害抑制作用（経口投与） （表１つづき） 表２　肝障害抑制作用（腹腔的投与） （表２つづき） 以上の薬理試験から明らかなように、本発明化合物は経
口投与および腹腔内注射ともに１２．５ｕ／に９体重以
上の投与量で四塩化炭素による肝細胞壊死の為に生じる
著明な血清ＧＯＴ活性の上昇を押さえ、明らかな肝障害
抑制作用を示した。

毒性試験 試験に用いた動物はＩＣＲ系の雄マウスで、１群につき
８匹を使用した。４週令、体重１８〜２２９のものを購
入し、恒温恒星（２３±１℃、５５±５％）の飼育室で
固型飼料（ＭＦ’、オリエンタル酵母工業製）および水
を自由に与えて１週間予備飼育し、その中で成育良好な
ものを選んで試験に供した。試験動物はあらかじめ１６
時間絶食したのち被験物質を経口投与または腹腔内注射
した。被験物質は５％アラビアゴム水溶液に懸濁させ、
経口投与および腹腔内注射のいづれの場合ら、１０Ｍ（
１／に９体重の投与液量で投与した。投与３３６時間後
の死亡率から５０％致死ｍをファンデルベルデン（Ｖａ
ｎ　ｄｅｒ　Ｗａｅｒｄｅｎ）法［伴義雄：医薬品研究
法、１０１−１０２頁、朝食書店（１９７０）］により
算出した。結果を表３に示す。

以上の毒性試験から明らかなように、本発明化合物の急
性毒性値（５０％致死量）は経口投与の場合２５００１
１９／に９体重以上、腹腔的注射の場合１３００１１ｇ
／に９体重以上で、その毒性は極めて低く、医薬品とし
ての利用に充分堪え得るものである。

製剤例！　散剤 ５重量部の本発明化合物を９５部のラクトースと均等に
混和し、散剤とする。

製剤例２　顆粒剤 ５重量部の゛本発明化合物を９３部のラクトースと混合
し、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤とし
て用いて常法に従って顆粒とする。

製剤例３　錠剤 ５重量部の本発明化合物を９１部のラクトースと混合し
、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として
用いて常法に従って顆粒とした後、１部のタルクおよび
１部のステアリン酸マグネジ。

ラムを加え、圧縮成型して錠剤を得る。

製剤例４　カプセル ５重量部の本発明化合物を９３部のラクトニスと混合し
、２部のヒドロキシプロピルセルロースを結合剤として
用いて常法に従って顆粒とし、ハードゼラチンカプセル
に充填する。

製剤例５　注射剤 １重量部の本発明化合物を２．５部のポリオキシエヂレ
ン硬化ヒマシ浦および９６．５部の生理食塩水と共に加
温混合した後、滅菌して注射剤とする。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は互いに独立して水素また
   は炭素原子数１〜５の直鎖状または分枝状の飽和アルキ
   ル基を表わす］ で示される化合物を必須成分とする肝臓疾患治療剤。 ２、Ｒ＾１が炭素原子数２〜４の飽和アルキル基であり
   、Ｒ＾２が水素である式（ I ）の化合物を必須成分と
   する第１項に記載の治療剤。 ３、Ｒ＾１が５位のプロピル基である第２項に記載の治
   療剤。