HU201046B - Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them - Google Patents

Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201046B
HU201046B HU881039A HU103988A HU201046B HU 201046 B HU201046 B HU 201046B HU 881039 A HU881039 A HU 881039A HU 103988 A HU103988 A HU 103988A HU 201046 B HU201046 B HU 201046B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
hydrogen
alkyl
benzodioxol
Prior art date
Application number
HU881039A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49867A (en
Inventor
Yoshitake Ogata
Makoto Ikeda
Seiichiro Nomoto
Makoto Okita
Naoyuki Shimomura
Toshihiko Kaneko
Takashi Yamanaka
Ieharu Hishinuma
Junichi Nagakawa
Kazuo Hirota
Kaname Miyamoto
Toru Horie
Tsuneo Wakabayashi
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP62082258A external-priority patent/JP2535528B2/ja
Priority claimed from JP62103724A external-priority patent/JP2535532B2/ja
Priority claimed from JP62105509A external-priority patent/JP2535533B2/ja
Priority claimed from JP62105508A external-priority patent/JP2588193B2/ja
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of HUT49867A publication Critical patent/HUT49867A/hu
Publication of HU201046B publication Critical patent/HU201046B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/56—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új benzodioxol-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Májműködési zavarok kezelésére alkalmas gyógyszerek kifejlesztése igen bonyolult, minthogy 5 a májműködési zavarok okai, formái és patofiziológiája igen különböző és a legtöbbször egyáltalában nem kézenfekvő.
Májmfiködési zavarok kezelésében és megelőzésében elterjedten alkalmazott, illetve klinikailag 10 hatásosnak bizonyult gyógyszerek reprezentatív példáiként megemlíthetjük a glicirrhizin-készítményeket. Bár a glicirrhizin-készítményekről általában feltételezik, hogy hatásosak májbaj, cirrhózis és hepatitisz kezelésében, illetve sebészi beavatkozást 15 követően a máj megvédésében, ezeknek a készítményeknek egyike sem bizonyul hatásosnak, továbbá alkalmazásukkor nehézségként jelentkezik, hogy szteroid jellegű hátrányos mellékhatásuk van.
A glicirrhizin vonatkozásában egyébként utalunk a 20 Merck Index 8. kiadásának 502. oldalára. A glicirrhizin-készítmények további hátránya, hogy orális beadással hatástalanok, beadhatók viszont kétségkívül intravénás injekciók formájában.
Ilyen körülmények között igen nagy igény áll 25 fenn olyan gyógyászati hatóanyagokra, amelyekkel a májműködési zavarok jó hatásfokkal, biztonságosan és orális beadás útján kezelhetők.
A jelen találmány feltalálói hosszabb idő óta tanulmányozták azokat a növényeket, amelyeket a 30 népi gyógyászatban hasznosítanak. Azt találták, hogy az (A) képletű 2-/(fenil-metil)-tritio/-etanol és a (B) képletű cubebin hatásosak májműködési rendellenességek kezelésére. Ezek a hatóanyagok a Petivelia alliacea L. és Cinnamonum porrectum 35 (Roxb.) Kosterm, elnevezésű növényekből nyerhetők.
A jelen találmány feltalálói ezek után az említett vegyületeket mint alapvegyületeket használva legkülönbözőbb vegyületeket szintetizáltak, és vizsgál- 40 ták ezeknek az előállított vegyületeknek a farmakológiai hatását. E vizsgálatsorozat eredményeképpen felismerték, hogy a későbbiekben azonosított (I) általános képletű benzodioxol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik nagyobb bizton- 45 sággal felhasználhatók kiváló hatásfokkal májműködési zavarok kezelésére.
A találmány szerinti benzodioxol-származékok kémiai szerkezetétől eltérő szerkezetű májműködési rendellenességek kezelésére alkalmazható ve- 50 gyűleteket ismertettek a következő két szabadalmi publikációban.
így a 29522/1987. számú japán közrebocsátási iratból olyan benzodioxol-származékok váltak ismertté, amelyek benzodioxol-gyűrűjének fenil ré- 55 széhez telített alkilcsoport kapcsolódik. Ezek a vegyületek jórészt ismert vegyületek.
A 39583/1987. számú japán közrebocsátási iratból (13-benzodioxol-5-il)-metil-tio-származékok váltak ismertté. Ezeknek a vegyületeknek az eseté- 60 ben azonban a kénatomjukhoz kapcsolódó csoport egy heterociklusos csoport, például piridin, pirimidin vagy tiadiazol, így szerkezetük nyilvánvaló módon különbözik a találmány szerinti vegyületek szerkezetétől. 65
Miként a korábbiakban említettük, a jelen találmány azon a felismerésen alapul, hogy a fenti (A) és (B) képletfi, növényi komponensekként elkülönített vegyületeket alapul véve állíthatók elő a májműködési zavarok kezelésre alkalmas vegyületek, vagyis a jelen találmány elvileg is különbözik az említett két közrebocsátási iratban ismertetett találmánytól
A találmány tárgyát képezi tehát eljárás az új (I) általános képletű benzodioxol-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az (I) általános képletben T, U, V és W jelentését az alábbiakban felsorolt (a) és (b) jelzésű csoportokban definiáljuk.
(a) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és Wjelentése (XV) képletű csoport, továbbá R1 és Ryegymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt
4-6 tagú karbociklusos gyűrűt jelent, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ha X jelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom;
(b) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és W jelentése (XXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R? és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy fenŰ-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1,, míg.Y jelentése karboxilcsoport vagy -COONÍRjfR5) általános képletfi csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha Y jelentése karboxilcsoport, akkor n értéke 1.
A találmány tárgya továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely fenti (I) általános képletű benzodioxol-származékon túlmenően a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokat tartalmazzák.
Az (I) általános képletű vegyületek két vegyületcsoportra, mégpedig az (I-a) és (I-b) általános képletű csoportokra oszthatók. Mindezek a csoportok a következőképpen definiálhatók.
(I-a) általános képletü vegyületek
Ezek képletében R1 és R+egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R” és R3 együtt 4-6 tagú karbociklusos gyűrűt jelenthetnek, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R* jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport,
-2HU 201046 Β ha X jelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom.
Az (I-a) általános képlet R1 és R2 helyettesítői jelentésében az alkilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil-, 5 η-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, tercbutil-, η-pentil-, 1-etil-propil- vagy izoamilcsoport lehet. Ezek közül a metil-, etil-, η-propil-, izopropilés n-butilcsoport egyenes vagy elágazóláncú alkilcsoportot, például metil-, etil-, η-propil-, n-butil-, 10 izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-vagy terc-butilcsoportot jelenthet, Ezek közül a metil-, etil- és spropilcsoport előnyös. R2 és R3 együtt 4-6 tagú karbociklusos gyűrűt is alkothat. Ilyen csoportokat mutatunk be a 15. és 17. példákban. 15 (I-b) általános képletü vegyületek
Az (I-b) általános képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy feni-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1, míg Y jelentése karboxilcsoport vagy -COON(R4)(R5) általános képletű csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó qlkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoi >
Az (I-b) általános képletű vegyületek R és R helyettesítői vonatkozásában az alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot, például metil-, etil-, n-propil-, η-butil-, izopropil-, izobutil-, 1-metil-propil-, tercbutil-, η-pentil-, 1-etil-propil-, izoamil- vagy n-hexilcsoportot értjük. R , Rrés R5 megfelelő, de rövidebb l&icú aÚilcsoportokat jelenthetnek.
R1, R2 és R3 vonatkozásában a fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportra előnyös példaként említhetjük a benzil- és a fenetilcsoportot.
Az (I-a) általános képletű vegyületek közül külentése kénatom, R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, míg R~és R2 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentenek Ezek közül a vegyületek közül is különösen előnyösek azok az (I-a) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 hidrogénatom, R1 hidrogénatontL R2 n-propilcsoport, X jelentése kénatom és R4 jelentése hidrogénatomot jelentenek, n értéke 1 és Y jelentése karboxilcsoport. illetve ezeknek a vegyületeknek a nátriumsói.
A későbbiekben ismertetésre kerülő farmakológiai teszteknél felhasznált összes vegyület fontos vegyület a találmány szempontjából. Az (I-a) általános képletű vegyületek közül az la. táblázatban említett 1-5. vegyületek, illetve az (I-b) általános képletű vegyületek közül az lb. táblázatban említett 1., 2., 4., 8., 10., 11„ 12., 13. és 15. vegyületek a leginkább előnyösek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói szokásos nemtoxikus sók. Példaképpen ezekre a sókra megemlíthetjük az alkálifémek, így például a kálium és a nátrium; a földalkálifémek, például a kálcium és a magnézium sóit, továbbá szerves aminokkal, így például trimetil-aminnal, trietil-aminnal, piridinηβζ pikolinnal, diáklohextl-aminnal vagy N.N’-dibenztl-etilén-diammnal képzett sókat, ammóniumsókat, és továbbá — a helyettesítőktől függően — szervetlen savakkal, például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval vagy foszforsavval, illetve szerves savakkal, például ecetsavval, maleinsawal, borkősavval, metán-szulfonsawal, benzolszulfonsawal vagy toluol-szulfonsawal, illetve aminosavakkal, például argíniane], aszparaginsawal vagy glutaminsawal képzett savaddiciós sókat. Ezek a sók továbbá hidrátokat képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek a jelenlévő helyettesítők jellegétől függően aszimmetrikus szénatomot tartalmazhatnak és így optikai izomerek formájában lehetnek. Természetesen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mindezeket az izomereket
Miként a későbbiekben ismertetendő 1. és 2. kísérleti példák eredményeiből látható, a találmány szerinti vegyületek igen jelentős mértékben gátolják a D-galaktóz-amin vagy szén-tetraklorid által okozott májműködési zavart. így a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek rendkívül előnyösen hasznosíthatók májműködési zavarok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaként így tehát a találmány szarinti eljárással előállított vegyületek felhasználhatók mint terápiás és megelőző hatású hatóanyagok állatok és ember esetén különböző májműködési zavarok gyógyítására. Közelebbről, felhasználhatók krónikus vagy akut hepatitisz, gyógyhatású anyagok okozta májkárosodás, vírusos hepatitisz, alkoholos hepatitisz és choloplania, sőt cirrhózis (mint ezeknek a megbetegedéseknek a legvégső szimptómája) kezelésére.
A 3. kísérleti példa eredményei alapján szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületeknek igen alacsony a toxicitásuk és így biztonságuk kiváló. Ezért a találmány szerinti vegyületek igen értékes gyógyhatású anyagok, figyelembe véve, hogy általában beadásuk ismételten hosszabb időn át történik, figyelembe véve a májműködési zavarok jellegét.
Ha a találmány szerinti vegyületeket májműködési zavarok terápiás és megelőző kezelésére hasznosítjuk, beadásuk történhet orálisan például por, granula, kapszula vagy szirup formájában vagy pedig parenterálisan például kúp, injekciós készítmény, extemális készítmény vagy cseppek formájában. Bár dózisuk nagymértékben függ a kezdendő májműködési zavar tüneteitől és típusától, valamint a kezelendő személy korától és súlyától, általában felnőttek esetében naponta ez a dózis 0,1 mg és 1000 mg, előnyösen 2 mg és 500 mg, különösen előnyösen 5 mg és 100 mg közötti egyszeri vagy többszöri beadással.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását szokásos módon végezhetjük.
így példáid orális beadásra alkalmas szilárd készítmények előállítása során hordozóanyagot és kívánt esetben például kötőanyagot, szétesést elősegítő anyagot, csúsztatóf és/vagy színező adalékot al3
-3HU 201046 Β kalmazunk, az említett segédanyagokkal a hatóanyagot összekeverjük és a kapott keveréket például tablettákká, bevonatos tablettákká, granulákká, porokká vagy kapszulákká alakítjuk.
A hordozóanyagokra példaképpen megemlít- 5 hetjük a laktózt, kukoricakeményítőt, szacharózt, glükózt, szorbitot, kristályos cellulózt és a sziliciumdioxidot, míg a kötőanyagra például a polivinil-alkoholt, polivinil-étert, etil-cellulózt, metil-cellulózt, gumiarábikumot, tragantgyantát, zselatint, sel- 10 lakot, hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-metil-cellulózt, kaldum-citrátot, dextrint és pektint. A csüsztatókra példaképpen megemlíthetjük a magnézium-sztearátot, talkumoL polietilén-glikolt, szilícium-dioxidot és a hidrogénezett növényi olajo- 15 kát, mig a színezék bármely, a gyógyszergyártásban szokásosan használt színezék lehet. Használhatunk továbbá ízesítőszereket is, így például por alakú kakaót, mentolízt, aromás port, mentaolajat, borneolt és porított fehéjat. Természetesen a tabletták és a 20 granulák be lehetnek vonva cukorral, zselatinnal vagy más alkalmas bevonóanyaggal.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó injekciós készítmények előállítása során a hatóanyagot kívánt esetben egy, a pH beállítására alkalmas 25 ágenssel, pufferrel, stabilizálószerrel vagy szolubilizálőszerrel keveijük össze, majd ismert módon szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injektálásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti vegyületek korábbiakban 30 említett gyógyhatásút a következőkben ismertetett farmakológiái kísérleti eredmények támasztják alá az (I-a)—(I-b) általános képletű vegyületek vonatkozásában.
(I-a) általános képletű vegyületek la. Kísérleti példa
D-galaktóz-amin által patkányokon kiváltott májkárosodás elleni hatás
Kísérleti módszer: 40
180 g körüli tömegű, hím Físcher-patkányoknak (F344) szubkután injektálás útján 300 mg/kg D-galaktóz-amint adunk be májkárosodás kiváltása céljából. Mindegyik kísérleti vegyületet feloldjuk desztillált vízben, majd a kapott oldatot 50 mg/kg 45 dózisban orálisan beadjuk a D-galaktóz-amin injektálása után 1 órával.
A D-galaktóz-amint 200 mg/ml koncentrációjú oldat formájában használjuk. Ezt az oldatot úgy állítjuk elő, hogy a D-galaktóz-amint feloldjuk fizio- 50 lógiás sóoldatban, majd az (gy kapott h(g D-galaktóz-amin-oldat pH-értékét beállítjuk 7,0-ra 10 n vizes kálium-hidrorid-oldattaL
A D-galaktóz-amin injektálása után 48 órával a patkányok faroki vénájából vért veszünk. A vér ko- 55 aguládós idejét meghatározzuk az ún. hepaplastintesztben (HPT), és a vérplazma GFT-aktivitását enzimatikus módszerrel meghatározzuk.
A kísérleti vegyületek által a májkárosodás gátlásában kifejezett aktivitást százalékokban az la. táblázatban adjuk meg.
2a. Kísérleti példa
Szén-tetrakloriddal kiváltott májkárosodás elleni hatás
Kísérleti módszer
180 g körüli tömegű, hím Físcher-patkányoknak (F344) intraperitoneális injekció útján 0,5 ml/kg dózisban szén-tetrakloridot adunk be májkárosodás kiváltása céljából. A kísérletben a szén-tetrakloridot olívaolajjal 0,25 ml/ml végkoncentrációra hígítjuk.
A kísérleti vegyületeket desztillált vízben feloldva orálisan adjuk be a szén-tetraklorid beadása után 1 órával 100 mg/kg dózisban.
A szén-tetraklorid injektálása után 24 órával a patkányok faroki vénájából vért veszünk. A májkárosodás indexeként a vérplazmában meghatározzuk enzimatikus módszerrel a GPT-aktivitást. A kísérleti vegyületeknek a májkárosodás vonatkozásában kifejtett gátló hatását százalékokban a 2a. táblázatban adjuk meg (I-b) általános képletű vegyületek lb. Kísérleti példa
Az la. kísérleti példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy a D-galaktózamint fiziológiai sóoldattal alkotott oldata formájában 400 mg/kg dózisban adjuk be, míg a kísérleti vegyületeket 100 mg/kg dózisban 0(5 tömeg%-os metil-cellulóz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában használjuk. A kapott eredményeket az lb. táblázatban adjuk meg.
2b. Kísérleti példa
Az la. kísérleti példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy mindegyik kísérleti vegyületet 100 mg/kg dózisban 0(5 tómeg%-os metil-cellulőz-oldattal alkotott szuszpenzió formájában használjuk. A kapott eredményeket a 2b. táblázatban adjuk meg.
Az (I-a)—(I-b) általános képletű vegyületek toxikológiaivizsgálata
A kísérletekhez 7 hetes, közel 30 g tömegű hűn ddy-egereket használunk. Az la. és lb. táblázatokban felsorolt vegyületeket 800 mg/kg dózisban orálisan adjuk be az egereknek 4 napon át. Egyetlen egér sem pusztul el.
-4HU 201046 Β
Ί la. Táblázati (I-a-1) általános képletű vegyületek
Vegyület száma Példa száma) R1 R2 R3 Gátlást arány (%)
HPT GPT
1. vegyület (2. példa) -CH2CH2CH3 H H 83 90
2. vegyület (4. példa) -CH3 -CH3 H 96 78
3. vegyület (6. példa) -CH3 H -CH3 94 81
4. vegyület (8. példa) -CH2CH3 H -ch3 100 100
5. vegyület (11. példa) -CH2CH3 H -CH2CH3 96 82
6. vegyület (13. példa) H H -ch3 51 45
7. vegyület (15. példa( H -(CH2)2- 86 56
8. vegyület (17. példa) H -(CH2)3- 100 92
2a. Táblázat:
Vegyület száma:
Gátlást arány (%) GPT
1.
2.
3.
4.
lb. Táblázat:
Vegyület száma (megfelelő példa száma) Szerkezeti képlet Gátlási arány (%)
HPT GPT
1. (28.) (CLXXn) 100 84
2. (30.) (CLXXIV)83 76
3. (32.) (CLXXVI)IOO 100
4. (34.) (CLXXVffl) 100 89
5. (36.) (CLXXX) 67 97
6. (38.) (CLXXXII) 100 100
7. (40.) (CLXXXIV) 67 83
8. (42.) (CLXXXVI) 96 100
9. (44.) (CLXXXVH) 67 88
10. (46.) (CXC) 96 100
11. (47.) (CXO) 68 97
12. (48.) (CXCII) 76 75
-5HU 201046 Β
10
Vegyűlet száma (megfelelő példa száma) Szerkezeti képlet Gátlási arány (%)
HPT GPT
13. (50.) (CXCIV) 17 50
14. (51.) (CXCV) 32 33
15. (52.) (CXCVI) 50 42
16. (53.) (CXCVH) 76 96
17. (54.) (cxcvm) 70 91
2b. Táblázat:
Vegyűlet száma Szerkezeti képlet Gátlási arány (%)
HPT GPT
1. (CLXXn) 100 94
2. (CLXXIV) 100 95
4. (CLXXVÜI) 100 94
8. (CLXXXVI) 75 89
9. (CLXXXII) 100 97
12. (cxcn) 100 92
17. (CXCIX) 75 89
A találmány szerinti vegyületeket a találmány értelmében a következőkben ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő. 30 (I-a) általános képletü vegyületek előállítása al) eljárás /X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása/ 35
Az eljárást az A. reakctövázlqtban mutatjuk be.
Ebben a reakcióvázlatban R1 R2 és R3 jelentése a korábban megadott, míg R“* jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.
Az eljárás során valamely (Π) általános képletű 40 alkoholt valamely (ΙΠ) általános képletű tiollal reagáltatunk, egy (IV) általános képletű terméket kapva. A reagáltatást rendszerint oldószer alkalmazása nélkül, vagy pedig a reakció során közömbösen viselkedő szerves oldószerben hajtjuk végre. 45
E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (igy például benzolt, toluolt vagyxilolt), étereket (például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (így például diklór-metánt, 50 kloroformot vagy szén-tetrakloridot), észtereket (például etil-acetátot), ketonokat (például acetont vagy metil-etil-ketont), acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy ecetsavat. A reagáltatást jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy néhány órán át 55 tartó melegítés közben hajtjuk végre. A reagáltatás könnyebben megy végbe, ha katalizátorként egy savat, például kénsavat, p-tduol-szulfonsavat vagy D10-kámfor-szulfonsavat használunk.
a2) eljárás /X helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása/
Ezt az eljárást a B reakcióvázlatban mutatjuk be.
Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogén- 65 atom, míg R1, R2, R3 és R4 jelentése a korábban megadott
Az eljárás során valamely (V) általános képletű halogén-származékot valamely (ül) általános képletű tiollal reagáltatunk az előállítani kívánt (IV) általános képletű vegyületek előállítása céljából.
A reagáltatást oldószer nélkül vagy a reakció körülményei között közömbös szerves oldószer jelenlétében, jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy néhány órán át tartó melegítés közben hajtjuk végre. Oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket ((gy például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), ketonokat (például acetont vagy metil-etilketont), alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), halogénezett szénhidrogéneket (például kloroformot vagy szén-tetrakloridot), acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. A reagáltatás könnyebben megy végbe, ha dehidrohalogénezőszerként egy bázist, így egy alkálifém-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot (például nátriumhidrogén-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-karbonátot), egy alkálifém-hidroxidot (például nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot), vagy pedig egy szerves bázist (például trietil-amint, piridint vagy dietil-anilint), vagy nátrium-hidridet használunk.
a(i) eljárás
IX helyén kénatomot és R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása/
Ezt az eljárást a C. reakdóyázbtban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R2 és R3 jelentése a korábban megadott, míg R4, jelentése azonos R4 jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, azaz csak rövidszénláncú alkilcsoportot jelent.
Az eljárás értelmében valamely (X) általános
-6HU 201046 Β képletű észtert—mely maga is a célvegyületek közé tartozik—szokásos módon hidrolizálunk, hogy egy megfelelő (TV)’ általános képletű karbonsavszármazékot kapjunk. Közelebbről a hidrolízist szokásos módon egy bázis vagy sav jelenlétében egy alkalmas oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, víz és metanol elegyében, víz és etanol elegyében, víz és tetrahidrofurán elegyében, acetonitril és víz elegyében vagy víz és aceton elegyében hajtjuk végre. Azé célra alkalmazható bázisok közé tartoznak alkálifém-karbonátok (például nátriumvagy kálium-karbonát) és alkálifém-hidroxidok (példáulnátrium- vagy tálium-hidroxid). Azé célra alkalmazható savak közé tartozik például a hidrogén-klorid vagy a kénsav.
a(ii) eljárás fX helyén szulfinilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása/
Ezt az eljárást a D. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R‘, R , R3 és Rjelentése a korábban megadott.
Az eljárás értelmében a korábbiakban ismertetett eljárások valamelyikével előállított (IV) általános képletű vegyületek valamelyikét egy megfelelő (XI) általános képletű vegyületté oxidáljuk. Közelebbről ügy járunk el, hogy valamely (IV) általánoe képletű vegyületet oldószerben feküdünk, majd a kapott oldathoz ekvimoláris mennyiségben oaádálószert, például hidrogén-peroxidot, perecetsavat, 3-klór-perbenzoesavat vagy nátrium-hipokloritot adagolunk szárazjég és etanol vagy jég és víz elegyével végzett hűtés közben. Oldószerként e célra használhatunk aromás szénhidrogéneket (például benzolt, toluolt vagy xilolt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot), vizet, alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), etil-acetátot, acetont vagy ecetsavaL a(iii) eljárás
IX helyén szulfonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása/
Ezt az eljárást az E. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R, R3 és Rjelentése a korábban megadott.
Az eljárás során valamely, a korábbiakban ismertetett eljárások valamelyikével előállított (IV) általános képletű vegyületet oxidálunk egy megfelelő (XII) általános képletű vegyületté. Közelebbről ügy járunk el, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet oldószerben oldunk, majd a kapott oldathoz legalább két mólekvivalensnyi mennyiségben oxidálóezert, például hidrogén-peroxidot, perecetsavat, 3-klór-perbenzoesavat, nátrium-hipokloritot vagy nátrium-metaperjodátot adunk jeges hűtés közben vagy szobahőmérsékleten. E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket ((gy például benzolt, toluolt vagy xilolt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklórmetánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot), vizet, alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), etilacetátot, acetont vagy ecetsavaL
Eljárhatunk továbbá ügy is, hogy valamely, például a fenti a(ii). eljárással előállított (XI) általános képletű szulfomd-származékot feloldjuk oldószerben, példáid kloroformban, majd az (gy kapott oldathoz oxidálószert, például 3-klór-perbenzoesavat adunk.
A találmány oltalmi körébe tartozó, gyógyászatilag elfogadható sók elöáliíthatók például úgy, hogy valamely R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsav-származékot egy alkálifém-hidrogén-karixmáttal (például nátriumhidrogén-karbonáttal vagy kálium-hidrogén-karbonáttal), alkálifém-karbonáttal (pL nátrium-karbonáttal vagy kálium-karbonáttal) vagy alkálifémhidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatunk, egy megfelelő gyógyászatilag elfogadható sót, például nátrium- vagy káliumsót kapva.
(I-b) általános képletü vegyületek bl) eljárás
Az eljárást az F. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Rl, R2 és R3 jelentése a korábban megadott.
Az eljárás értelmében valamely (II) általános képletű vegyületet a (Ila) képletű merkapto-ecetsawal reagáltatunk, egy (TV) általános képletű vegyületet kapva. A reagáltatást oldószer nélkül vagy a reakció során közömbös szerves oldószerben, jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy néhány órás melegítés útján hajtjuk végre szokásos módon. E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket ((gy például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket ((gy például diklór-metánt, kloroformot vagy szén-tetrakloridot), észtereket ((gy például etil-acetátot), ketonokat ((gy például acetont vagy metil-etil-ketont), acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy ecetsavaL A reakció lefolyása segíthető katalizátorként egy sav, például kénsav, p-toluol-szulfonsav vagy D-10 kámfor-szulfonsav alkalmazásával
2b) eljárás
Az eljárást a G. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban Hal jelentése halogénatom vagy metán-szulfonilnoxi-vagy p-toluol-szulfonil-axicsoport, míg R1, R , R3 és n jelentése a korábban megadott.
Az eljárás értelmében valamely (V) általános képletű vegyületet a (ΙΠ/a) képletű merkapto-ecetsawal reagáltatunk, egy (VI) általános képletű vegyületet kapva.
Közelebbről úgy járunk el, hogy a reagáltatást oldószer nélkül vagy a reakció során közömbös szerves oldószerben, jeges hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy néhány órás melegítés körizen szokásos módon hajtjuk végre. E célra oldószerként használhatunk például aromás szénhidrogéneket (így például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket ((gy például acetont vagy metil-etil-ketont), alkoholokat (így például metanolt vagy etanolt), halogénezett szénhidrogéneket ((gy például kloroformot vagy szén-tetrakloridot), acetonitrilt, N,N-dimetil-formamidot vagy dimetil-szulfoxidot. A reakció lefutása elősegíthető, ha dehidrohalogénező7
-7HU 201046 Β szerként a reakcíóelegyhez például egy alkálifémkarbonátot vagy -hidrogén-karbonátot (így például nátrium-hidrogén-karbonátot), alkálifém-hidroxidot (így például nátrium- vagy kálium-hidroxidot), nátrium-hidridet vagy pedig egy szerves bázist (például trietil-amint, piridint vagy dietil-anilint) adunk.
A bl) és b2) eljárásoknál a halogénatom lehet klór-, bróm- és jódatom, melyek közül rendszerint a bróm- és jódatomot használjuk.
Ebben a reakcióvázlatban R4 és lejelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, míg R\ R , R3 és n jelentése a korábban megadott.
Az eljárás értelmében valamely (VI) általános képletű karbonsav-származékot vagy ennek reakcióképes származékát (ezek a vegyületek például a fenti bl) vagy b2) eljárásokkal állíthatók elő) valamely (Vü) általános képletfi aminnal reagáltatjuk, egy (VIII) általános képletű vegyületet kapva.
A (VI) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak savhalogenidek (fgy például a savkloridok és a savbromidok), savazidok, reakcióképes észterek (így például N-hidroxi-benztriazollal vagy N-hidroxi-szukcinímiddel képzett észterek), szimmetrikus savanhidridek és vegyes savanhidridek (így például alkán-karbonsavakkal vagy p-toluol-szulfonsawal képzett vegyes savanhidridek).
Ha a (VI) általános képletű vegyületeket szabad karbonsav formájában használjuk, akkor előnyös a reagáltatást egy kondenzálószer, így például diciklohexil-karbodiimid vagy Ι,Γ-karbonil-diimidazol jelenlétében használni.
Az eljárás gyakorlati végrehajtása során a (VI) általános képletfi vegyületeket vagy reakcióképes származékaikat és a (VII) általános képletű vegyületeket ekvimoláris mennyiségekben használjuk, vagy pedig valamelyiküket csekély feleslegben alkalmazzuk. A reagáltatást a reakció során közömbös szerves oldószerben, így például piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban, metilén-kloridban, diklór-etánban, kloroformban, dimetil-formamidban, etil-acetátban vagy acetonitrilben hajtjuk végre.
Bizonyos reakcióképes származékok alkalmazása esetén a reakció lefutását előnyösen befolyásolja bázis, így például trietil-amin, piridin, pikolin, lutidin, Ν,Ν-dimetil-anilin, kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid adagolása.
A reakcióelegy nem lényeges paraméter, és így az alkalmazott reakcióképes származék típusától függően változhat.
b(ii) eljárás
Az eljárást az I. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R1, R , R3 és n jelentése a korábban megadott.
Közelebbről úgy járunk el, hogy például a fenti bl) vagy b2) eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületek valamelyikét oldószerben, így például benzolban, kloroformban vagy dimetíl-formamidban feloldjuk, majd a kapott oldathoz tionilkloridot, oxalil-kloridot, foszfor-oxid-trikloridot vagy foszfor-pentakloridot adunk. Az ekkor kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben vagy visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben vagy szobahőmérsékleten reagálni hagyjuk, amikor a (VI) általános képletű vegyületnek megfelelő savkloridot kapjuk. Ehhez a savkloridhoz azután hozzáadjuk a (IX) képletű glicin például vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal vagy vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet keverés és jeges hűtés közben reagálni hagyjulclgy egy (X) általános képletű glicin-származékot kapunk.
A (X) általános képletű gücín-származékok olyan (1-4)) általános képletfi vegyületeknek felelnek meg, amelyek képletében R*vagy R5 jelentése karboxi-metil-cso port.
Az ebbe a csoportba tartozó (I) általános képletfi vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói például ügy állíthatók elő, hogy valamely (VI) általános képletű karbonsav-származékot /olyan (I-b) általános képletű vegyületnek felel meg, amelynek képletében Y jelentése karboxilcsoport/ vagy (X) általános képletű glicin-származékot /olyan (I-b) általános képletfi vegyületnek felel meg, amelynek képletében R4 vagy R5 jelentése karboxi-meülcsoport/ például egy alkálifém-hidrogén-karbonáttal (így például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal), alkálifém-karbonáttal (így például nátriumvágy kálium-karbonáttal) vagy alkálifém-hidronddal (pl. nátrium- vagy kálium-hidroxiddal) reagáltatunk.
A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Ezek a példák az (I-a)—(Ib) általános képletű vegyületek csoportjainak megfelelően vannak csoportosítva, illetve részben a kiindulási vegyületek előállítására vonatkoznak.
(I-a) általános képletü vegyületek
1. Referenciapélda
2- (l,3-Benzodioxol-5-il)-2-propanol — (XXVII) képletfi vegyület
500 ml tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 600 ml 13 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldatot, majd az így kapott keverékhez -20 ’C-on végzett hűtés közben hozzáadjuk 93,45 g 5-acetil-13benzodioxol 900 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az ekkor kapott reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 1 órán át keveijük, majd vizet adunk hozzá. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Szűrés után a szűrletet bepároljuk. így 97 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk olaj formájában.
^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) δ: 1,54 (s, 6H), 1,72 (széles s, IH), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H).
Referenciapélda
2-(l,3-Benzodioxol-5-il)-propén — (XXVHI) képletű vegyület
-8HU 201046 Β kapjuk olaj formájában. Ή-NMR-spektrum
14,52 g 2-(l,3-benzodioxoí-5-il)-2-propanol 200 ml benzollal készült oldatához katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd az (gy kapott reakcióelegyet Dean-Stark típusú vízleválasztó feltéttel ellátott, rövid nyakú Kjei- 5 dahl-lombikban 23 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. 10 így 14,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet (90 MHz, CDCb) & 2,08 (széles s, 3H), 4,8-5,0 (m, IH), 5,19 (széles s, IH),
5,89 (s,2H), 63-7,0 (m,3H). 15
3. referenciapélda l-(6-Metil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanol — (XXIX) képletű vegyület ml 1,4 mólos, dietil-éterrel készült metil-líti- 20 um-oldat és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét -40 ’C-ra lehűtjük nitrogén-atmoszférában, majd az elegyhez 5,0 g szilárd (6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-karboxaldehidet adunk. Az így kapott reakcióelegy hőmérsékletét 1 óra leforgása alatt fo- 25 kozatosan szobahőmérsékletre emeljük. Ezt követően vizet adunk a reakcióelegyhez, majd a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 30 fehér csapadékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályositjuk. így 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 61-62 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR-spektrum (90MHz, CDCb) 8:139 (d, 35
J=7Hz, 3H), 1,72 (széles s, IH), 2,22 (s, 3H), 4,99 (m, 1H), 5,83 (s, 2H), 633 (s, IH), 6,94 (s, IH).
4. Referenciapélda l-(6-Metil-13-benzodioxol-5-il)-l-propanol — 40 (XXX) képletű vegyület
Szobahőmérsékleten 032 g magnézium forgácsból, 20 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 1,4 g bróm-etánból készült Grignard reagenshez cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (6-metil-13*benzodio- 45 xoI-5-il)-karboxaldehid 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez telített ammónium-klorid-oldatot adunk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradó- 50 kot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepá- 55 roljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2fXl g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 7172 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjában. 60
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:0,92 (t,
J=7Hz, 3H), 1,68-1,92 (m, 2H), 1,80 (széles s, IH),
2,20 (s, 3H), 4,72 (t, J - 7Hz, IH), 5,82 (s, 2H), 632 (s, IH), 6,88 (s, IH).
5. Referenciapélda ' l-(6-Etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propanol — (XXXI) képletű vegyület
034 g magnézium forgácsból, 10 ml vízmentes tetrahidrofuránból és 2,4 g bróm-etánból készült grignard-reagenshez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,2 g (6-etil-13-benzodioxol5-il)-karboxaldelud 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán át állni hagyjuk Ezt követően telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 3,9 g mennyiségben nyers alkoholt kapunk sárga olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciókban.
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (t, J=7Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 232-23O (m, 2H), 4,76 (t, J=7Hz, 1H), 5,84 (s, 2H), 638 (s, IH), 6,88 (s, IH).
6. Referenciapélda
5,6-(Metilén-dioxi)-indán-l-ol—(ΧΧΧΠ) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 2,4 g lítium-alumínium-hidrid 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 30 g 5,6(metilén-dioxi)-indán-l-on 120 ml tetrahidrofuránnal készölt oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 2,4 ml vizet, majd 2,4 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 73 ml vizet adunk. Az oldhatatlan részt kiszűrjük, majd a szűrletet desztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterrel mosva 243 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 92-94 ’C olvadáspontú halványbarna kristályok formájában.
^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) 8:1,76 (d, J « 7Hz, IH), 1,93 (m, IH), 238-3,08 (m, 3H), 5,10 (m, IH), 5,92 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,83 (s, IH).
J.Pétóa /l-(l,3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsav — (XXXIII) képletű vegyület
103 g l-(13*benzodioxol-5-il)-l-butanol, 733 g merkapto-ecetsav, 0,1 g D-10-kámfor-szulfonsav és 500 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd 2000 ml dietilétert adunk hozzá. Vízzel végzett mosás után a terméket újraoldjuk 750 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban, majd további 100 ml nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk. Az így kapott oldatot ezután dietil-éterrel, majd kloroformmal mossuk, tömény sósavval megsavanyitjuk és 800 ml, majd 400 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így 132 g mennyiségben nyers terméket kapunk. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etilacetát, hexán és hangyasav 100:900:1 térfogatarányú elegyét használva. így 127 g mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában. Ezt az olajat π-hexánból kristályosítjuk, amikor 115 g mennyiségben fehér kris9
-9HU 201046 Β tályos por alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 59-61 ’C.
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) δ: 0,88 (m, 3H), 1,12-132 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,92 és 3,03 (ABq, J = 15Hz, 2H), 3,92 (t, J=7Hz, IH), 5,92 (s, 2H), 6,68-6,80 (m, 3H).
2. Példa /l-(13-benzodioxoI-5-iI)-butil-tio/-ecetsav-nát riumsó — (XXXIV) képletű vegyület
100g/l-(l,3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsav 500 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 372 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd azeotróp desztilláció útján az etanolt és a vizet eltávolítjuk és a maradékhoz dietil-étert adunk megszilárdítása céljából. Az így képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 102 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 193207 ’C olvadáspontú (bomlik) fehér por dákjában.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ: 0,82(t,J=7,3Hz,3H), 1,11-1,26 (m,2H), 139-1,77 (m, 2H), 2,64 és 2,73 (ABq, J - 13,9Hz, 2H), 3,87 (dd, J=9,2Hz, 6,2Hz, IH), 5,97 (s, 2H), 6,71 (dd, J=8,1Hz, 1,8Hz, IH), 6,79 (d, J=8,1Hz, IH), 6,84 (d, J = 1,8Hz, IH).
Tömegspektrum (a továbbiakban az MS rövidítéssel jelöljük) (FAB) m/z: 291 (MH*).
3. Példa /2-(13-benzodioxol-5-il)-2-propil-tio/-ecetsav - (XXXV) képletfi vegyület g 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-propanolhoz hozzáadunk 600 ml benzolt, 593 g merkapto-ecetsavat és katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradék pH-értékét 10-re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Etil-acetáttal végzett mosás után jeges hűtés közben a vizes fázist 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extrahálást végzünk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szfiij&k és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítva 62,70 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
A fentiekben ismertetett módon 38,73 g 2-(1(3benzodioxol-5-il)-propénből 37(32 g cím szerinti vegy&letet állíthatunk eló.
A termék olvadáspontja 783-80 ’C.
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) δ: 1,68 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,3Hz, IH), 6,86 (dd, J = 8,3Hz, 2,5Hz, IH), 6,99 (d, J=23Hz, ÍH), 8,0-9,0 (széles, IH).
4. Példa /2-(lj3-benzodÍoxol-5-il)-2-propil-tio/-ecetsav -nátriumsó — (XXXVI) képletű vegyület
A 2. példában ismertetett módon 99,88 g /2-(13benzodioxol-5-il)-2-propil-tio/-ecetsavból 107,62 g mennyiségben a dm szerinti vegyulet állítható elő 2293-230,5 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ:
1,54 (s, 6H), 2,69 (s, 2H), 5,98 (s, 2H), 6,80 (d,
J=8,1Hz, lH),6,88(dd, J=8,1Hz, 1,8Hz, 1H),7,O6 (d,J = 1,8Hz, IH).
MS (FAB) m/z: 277 (MH).
5. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecets av—(XXXVII) képletű vegyület
3,7 g merkapto-ecetsav, katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsav és 3,2 g l-(6-metíl-13benzodioxol-5-il)-etanoI 100 ml benzollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd vízzel mossuk és 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist etil-acetáttal mossuk, 1 n sósavoldattal megsavanyftjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk, amikor 4,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 933-943 ’C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) δ: 131 (d, J=7Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,92 és 3,12 (ABq, J = 16Hz, 2H), 439 (q, J=7Hz, IH), 5,85 (s, 2H), 634 (s, IH), 6,94 (s, IH), 10,12 (m, IH).
& Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecets av-nátriumsó — (XXXIX) képletű vegyület
3,85 g /l-(5-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/· ecetsavból a 2. példában ismertetett módon 4,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható eló 189-192 ’C olvadáspontú (bomlik) fehér kristályok alakjában.
^-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dó) δ: 139 (d, J=7,0Hz, 3H), 2£4 (s, 3H), 2,78 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,0Hz, IH), 5,92 (m, 2H), 6,68 (s, ÍH), 6,92 (s,lH).
MS (FAB) m/z: 277 (MH).
7. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-l-propil-tio/ecetsav — (XL) képletű vegyület
2(27 g l-(6-metiI-13-benzodioxoI-5-il)-l-propaηοζ 0,1 g p-toluol-szulfonsav és 132 g merkaptoecetsav 80 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, a képződő vizet eltávolítva. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes fázist meglúgosítjuk és dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes fázist megsavanyftjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így halványsárga csapadékot kapunk. Ezt azután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2,83 g mennyiségben a cftn szerinti vegyületet kapjuk 98-99 ’C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) δ: 0,88 (t, 7Hz, 3H), 1,60-2,12 (m, 2H), 2^4 (s, 3H), 2,96 és 3,08 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,26 (dd, J=9Hz, 7Hz, IH), 5,92 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,98 (s, IH).
-10HU 201046 Β & Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-l-propil-tio/ecetsav-nátriumsó — (XLI) képletű vegyület
2,83 g /l-(6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propil-tio/-ecetsavból a 2. példában ismertetett módon
2,9 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 215-216 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-de) δ: 0,78 (t, J=7Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,7S-1,86 (m,lH), 231 (s,3H), 2,71 és 2,73 (ABq, J=13,0Hz, 2H), 4,07 (dd, J=9,2Hz, 5,9Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,86 (s, 1H).
MS (FAB) m/z: 291 (MH*).
9. Példa /l-(6-etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propil-tio/-e cetsav-etil-észter — (XLII) képletű vegyület
3,9 g l-(6-etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propanol, 0,1 g p-toluol-szulfonsav és 333 g merkapto-ecetsav-etil-észter 80 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk, miközben a képződött vizet eltávolítjuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyhez vizet adunk, majd benzollal extrahálást végzünk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 1:9 térfogatarányú elegyét használva. így 4,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen, átlátszó olaj formájában.
^-NMR-spektrum (90 MHz, CDCfe) & 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (t,J=7Hz, 3H), 136 (t,J=7Hz, 3H), 130-2,12 (m, 2H), 2,44-2,80 (m, 2H), 2,96 és 3,08 (ABq, J = 14Hz, 2H), 4,16 (q, J-7Hz, 2H), 434 (dd, J=9Hz, 7Hz, 1H), 5,92 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 7,00 (s, 1H).
10. Példa /l-(6-etil-13-benzodioxol-5-il)-l-propil-tío/-e cetsav—(XÚn) képletű vegyület
4,0 g /l-(6-etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propiltio/-ecetsav-etil-észter és 2,6 g nátrium-hidroxid 20 ml víz és 20 ml etanol elegyével készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd azetanolt ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel mossuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 88-89 °C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR-spektrum (90 MHz, CDCb) & 0,92 (t, J=7Hz, 3H), 1,16 (t, J=7Hz, 3H), 136-2,12 (m, 2H), 2,24-2,76 (m, 2H), 2,95 és 3,08 (ABq, J = 16Hz, 2H), 430 (t, J=7Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 638 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 9,72 (széles s, 1H).
11. Példa /l-(6-etil-13-benzodioxol-5-il)-l-propil-tio/-e cetsav-nátriumsó — (XLIV) képletű vegyület
2,83 g /l-(6-etíl-13-benzodioxol-5-il)-l-píopiltío/-ecetsavból a 2. példában ismertetett módon 3,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő
211-223’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ: 0,79 (t, J=7Hz, 3H), 1,09 (t, J=7Hz, 3H), 1,63-1,70 (m, 1H), 130-138 (m, 1H), 2,47-236 (m, 1H), 2,602,67 (m, 1H), 2,73 és 2,77 (ABq, J = 13,9Hz, 2H), 4,06 (dd, J=8,4Hz, 63Hz, 1H), 5,93 (m, 2H), 6,69 (s, 1H), 637 (s, 1H).
MS (FAB) m/z: 305 (MFT).5
ÍZ Példa /(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-ecets av—(XLV) képletű vegyület
6,0 g 5-(klór-metil)-6-metil-13-benzodioxol, 6,0 g merkapto-ecetsav és 63 g nátrium-hidroxid 130 ml 50 térfogat%-oe vizes etanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a vizes elegyet etilacetáttal mossuk. A vizes fázist ezután 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. Az igy kapott kristályokat végül diizopropil-éterből átkristályosítjuk, amikor 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 90-92 ’C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
*H NMR (90 MHz, CDCfe): delta 230 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 536 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,70 (s,lH).
13. Példa /(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-metil-tÍo/-ecets av-nátriumsö—(XLVI) képletú vegyület
1,6 g /(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-metil-tio/ecetsavból a 2. példában ismertetett módon 1,7 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható eló 214-215 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 233 (s, 3H), 2,85 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (s,lH).
MS (FAB, Neg) m/z: 239 (M-Na).
14. Példa /5,6-(metilén-dioxi-indán-l-il/-tioecetsav — (XLVII) képletű vegyület
0,94 g 5,6-(metilén-dioxi)-indán-l-ol, 0,98 g merkapto-ecetsav és katalitikus mennyiségű D-10kámfor-szulfonsav 30 ml benzollal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd vízzel mossuk és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A terméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 1,14 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk halványbarna olaj formájában.
-11HU 201046 Β *Η NMR (90 MHz, CDCb): delta 2,07-3,09 (m,
4H), 3,22 (s, 2H), 437 (m, IH), 5,88 (s, 2H), 6,61 (s,
1H), 6,77 (s, IH), 9,72 (m, 1H).
15. Példa 5 /5,6-(metilén-dioxi)-indán-l-i]/-tÍoecetsav-nátr iumsó — (XLVHI) képletű vegyület
2,4 g /5,6-(metilén-dioxi)-indán-l-Íl/-tioecetsavból a 2. példában ismertetett módon 23 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 210-224 10 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 2,01 (m,
IH), 2,39 (m, IH), 2,67 (ddd, J = 15,4Hz, 8,4Hz,
4,4Hz, IH), 2,84 (m, IH), 2,89,239 és 2,94 (ABq, 15 J = 13,6Hz, 2H), 4,28 (dd, J=73Hz, 4,0Hz, IH),
5,96 (m, 2H), 6,76 (s, IH), 6,84 (s, IH).
MS (FAB, Neg) m/z: 251 (M-Na).
Iá Példa 20 /6,7-(metilén-dioxi)-tetralin-l-il/-tioecetsav— (XLIX) képletű vegyület
0,2 g lítium-alumínium-hidrid 20 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához jeges hűtés közben 1,2 g 6,7-(metilén-dioxi)-l-tetralont adunk, 25 majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük, és ezután jég és víz elegyével lehűtjük. Ezt követően 0/2 ml vizet, majd 0/2 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidraxid-oldatot és végül 0,6 ml vizet adagolunk. Az oldhatatlan részt 30 szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet bepároljuk.
A kapott kristályos maradékhoz 1,1 g merkaptoecetsavat és katalitikus mennyiségű D-10-kámforszulfonsavat adunk, majd az így kapott keveréket 30 ml benzolban visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 35 órán át forraljuk Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 40 majd az oldószert ledesztilláljuk. A kristályos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiárén tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így
1,4 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 138-139 ’C olvadáspontú fehér kristályok alakjá- 45 bán.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,6-23 (m, 4H),2,65 (m, 2H), 3,20 és 3,34 (ABq, J - 16Hz, 2H),
4,18 (m, IH), 5,83 (s, 2H), 6,45 (s, IH), 6,79 (s, IH).
17. Példa /6,7-(metilén-dioxi)-tetralin-l-i]/-tioecetsav-ná triumsó — (L) képletű vegyület g /6,7-(metilén-dioxi)-tetralin-l-il/-tioecetsavból a 2. példában ismertetett módon 13 g 55 mennyiségben a dm szeritni vegyület állítható elő 180-184’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dó) δ: 1,63 (m,
IH), 1,85 (m, IH), 1,95 (m, 2H), 2^9 (m, 2H), 2,89 60 és 3,04 (ABq, 13,9Hz, 2H), 4,18 (m, IH), 5,91 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,93 (s,lH).
MS (FAB) m/z: 289 (MH+).
18. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-szulfmi]/ -ecetsav—(LI) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 2,0 g /l-(6-metü-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsav 40 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 1,7 g 80%-os 3-klörperbenzoesavat, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Ezután a kristályos oldhatatlan anyagot szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. így 0,24 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet (egyetlen diasztereomer formájában) kapjuk 129-130 °C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή-NMR (90 MHz, DMSO-ds) δ: 1,53 (d, J=7Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,13 és 3,54 (ABq, J=14Hz, 2H), 4,26 (q, J=7Hz, IH), 5,92 (s, 2H),
6.72 (β,ΙΗ), 6,86 (s,lH).
Az előzőekben említett szűrési műveletnél kapott szűrletet bepároljuk, amikor kristályos maradékot kapunk, amelyet azután benzollal mosunk. A mosófolyadékot betöményúve kristályos maradékot kapunk, amelyet dietil-éterrel mosunk. Ekkor
1,4 g mennyiségben a cím szerinti vegyületnek megfelelő másik diasztereomert kapjuk 111-112 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,52 (d, J=7Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,51 és 3,60 (ABq, J=14Hz, 2H), 437 (q, J=7Hz, IH), 5,92 (s, 2H),
6.73 (s,3H).
19. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-butil-szulfinil/-ecet sav—(LII) képletű vegyület
2,9 g /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-butil-tio/-ecetsavból a 18. példában ismertetett módon színtelen olaj formájában 2,0 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk, mint 3:1 tömegarányú diasztereomer-elegyet (NMR-rel meghatározva).
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ: 0,86 (t, J=73Hz, 3H x 3/4), 0,88 (ζ J=7,6Hz, 3H x 1/4), 1,14-133 (m, 2H), 130-2,07 (m, 2H), 239 és 3,55 (ABq, J = 14,4Hz, 2H x V4)3,40 és 3,43 (ABq, J=143Hz, 2Hx 3/4), 3,85 (dd,J=9,2Hz, 7,0Hz, IH x 1/4), 4,04 (dd, J=11,9Hz, 3,9Hz, IH x 3/4), 6,02 (s, 2H), 6,74-6,95 (m, 3H).
20. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-szulfonil/ -ecetsav—(Lin) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 2,0 g /l-(6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsav oldatához 3,4 g 80%os 3-klór-perbenzoesavat adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez benzolt adunk, majd a képződött kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kristályokat etil-acetátban feloldjuk, majd az oldhatatlan részt kiszűijük. A szűrletet bepároljuk, majd a képződött kristályos maradékot dietil-éterrel mossuk. így 0,9 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 143-144 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér kristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,62 (d,
J=7Hz, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,96 és 4,36 (ABq, J=15Hz, 2H), 4,92 (q, J=7Hz, IH), 5,94 (s, 2H), 6,74 (s, IH), 6,87 (s, IH).
-12HU 201046 Β (I-b) általános képletü vegyüietek
7. Referenciapélda
2-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-propanol — (CL) képletű vegyület 5
600 ml 13 mólos, dietil-éterrel készült metü-lítium-oldathoz hozzáadunk 500 ml tetrahidrofuránt, majd 93,45g 5-acetiI-lJ-benzodioxol 900 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját. Az adagolás során a reakcióelegy hőmérsékletét-20’C-on tart- 10 juk hűtéssel, majd ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, majd a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves f&ást telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát 15 fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 97 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
JH NMR (90 MHz, CDCb): delta 134 (s, 6H),
1,72 (széles s, IH), 5,88 (s, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H). 20
8. Refemciapélda
2-(13-benzodioxol-5-il)-propén — (CLI) képletű vegyület
14,52 g 2-(13-benzodioxol-5-il)-2-propanol 200 ml benzollal készült oldatához katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet rövid nyakú, Dean-Stark típusú vízelválasztó feltéttel ellátott Kjeldahl-lombikban 2/5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-ddattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürletet bepárolva 14,33 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk ólai formájában.
XH NMR (90 MHz, CDCb): deka 2,08 (széles s, 3H), 4,8-5,0 (m, IH), 5,19 (széles s, IH), 5,89 (s, 2H), 6,5-7,0 (m,3H).
9. Referenciapélda l-(6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanol — (CLII) képletű vegyület ml 1,4 mólos, dietil-éterrel készült metil-lítium-oldathoz hozzáadunk 50 ml vízmentes tetrahidrofuránt, majd az így kapott oldatot -40 ’C-ra lehűtjük nitrogén-atmoszférában. Ezután hozzáadunk 5,0 g szilárd (6-metil-13-benzodioxol-5-il)karboxaldehidet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 órán át. Ezután vizet adunk a reakcióelegyhez, majd dietil-éterrel extrahálást végzünk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott fehér csapadékot diizopropil-éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 23 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 61-62 ’C olvadáspontú, színtelen
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,39 (d, J=7Hz, 3H), 1,72 (széles s, IH), 2/22 (s, 3H), 4,99 (m, IH), 5,83 (s, 2H), 6,53 (s, IH), 6,94 (s, IH).
10. Referenciapélda l-(6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propanoI — (CLIII) képletű vegyület 65
Szobahőmérsékleten 0J2 g magnézium forgácsból, 20 ml vfementes tetnhrdroforánból és 1,4 g bróm-etáhból készült Grignard-reagenshez cseppenként hozzáadjuk 2,0 g (6-metil-13-benzodioxol-5-il)-karboxaldehid 15 ml vfementes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. Ezótán telített vizes ammónium-klorid-oidatot adunk hozzá, majd a kapott elegyböl az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2/Σ! g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 71-72 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 0,92 (t, J=7Hz,3H), 1,68-1,92 (m,2H), 1,80 (széless, IH), 230 (s, 3H), 4,72 (t, J=7Hz, IH), 5,82 (s, 2H), 6/52 (s, IH), 6,88 (s, IH).
11. Referenciapélda
1- (6-etil-l,3-benzodioxol-5-il)-l-propanol — (CLIV) képletű vegyület
Szobahőmérsékleten 0,54 g magnézium forgácsból, 10 ml vízmentes tetrahjdrofuránból és 2,4 g bróm-etánból készült Grignard-reagenshez cseppenként hozzáadjuk 3/2 g (6-etil-l,3-benzodioxol5-il)-karboxaldehid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 2 órán ál állni hagyjuk. Ezután telített vizes ammónium-klorid-oidatot adunk a reakcióelegyhez; majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, majd az etraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így 3,9 g mennyiségben a nyers cím szerinti vegyületet kapjuk sárga olaj formájában. Ezt az olajat további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciókban.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 0,96 (t, J=7Hz, 3H), 1,18 (ζ J «7Hz, 3H), 1,72 (m, 3H), 232-230 (m, 2H), 4,76 (t, J=7Hz, IH), 534 (s, 2H), 638 (s, 1H),638 (s, IH).
12. Referenciapélda
2- (13-benzodioxol-5-il)-2-butanol — (CLV) képletű vegyület
340 mg magnézium forgácshoz 15 ml tetrahidrofuránt és katalitikus mennyiségű jódot adunk, majd az így kapott keverékhez nitr^éngáz-áramban kis adagokban 1,59 gbróm-etánt adunk úgy, hogy a reakcióelegy enyhén forrásban legyen. Az így kapott reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük és hozzáadjuk 2 g 5-acetil-13-benzodioxol tetrahidrofuránnal készült oldatát Az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percen át keverjük, majd telített vizes ammónium-klorid-oidatot és vizet adunk hozzá. A kapott elegyet etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. így 237 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként.
-13HU 201046 Β
13. Referenciapélda
5-(kl6r-metil)-6-izopropil-13-benzodioxol — (CLVI) képletű vegyület g 37%-os formaiin, 13 ml tömény sósavoldat és 100 ml etil-acetát elegyét 55 ’C-ra felmelegítjük, majd gáz alakú hidrogén-kloridot vezetünk át rajta. Ezt követően a kapott elegyhez cseppenként hozzáadjuk 7,5 g 5-izopropil-13-benzodioxol 20 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az Így kapott reakcióelegyet 2(5 órán át keveijük, majd lehűtjük és benzolt adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 10,22 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 331 (sept, J=7,2Hz, IH), 5,88 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 6,91 (s, IH).
14. Referenciapélda
5-bróm-6-izopr opil- 1,3-benzodioxol — (CLVII) képletű vegyület
2,94 g 5-izopropil-13-benzodioxol 30 ml széntetrakloriddal készült oldatához-5’Cés + 5C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 3,15 g elemi bróm 5 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát, majd az (gy kapott reakcióelegyet 10 ’C-on 83 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyen nitrogéngázt vezetünk át, majd telftett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk hozzá. Az ekkor kapott elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot telftett vizes nátrium-ldorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrlet bepárlásakor 4,38 g mennyiségben nyers olajként a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 331 (sept J=7,2Hz, IH), 5,88 (s, 2H), 6,70 (s, IH), 6,91 (s, IH).
15. Referenciapélda
5-(6-izoprop3-13-benzodioxol)-karboxaldehid — (CLVIII) képletű vegyület
-40 “C-on 234 g 5-bróm-6-izopropil-13-benzodioxol (nyers olaj) 50 ml vízmentes dietil-éterrelkészült oldatához hozzáadunk 7,8 ml 1,6 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot majd az (gy kapott elegyet -10 “C-ra melegítjük és ezután visszahűtjük -50 ’C-ra, ezt követően pedig 4,48 ml Ν,Ν-dimetil-formamidot adunk hozzá. Az (gy kapott reakcióelegyet keverés közben melegítjük úgy, hogy hőmérséklete lassan 0 ’C-ot éljen eL Ezt követően a reakcióelegyet 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, 30 percen át keveijük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexánt használva. így 1,40 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): delta 1,28 (d, J=6,5Hz, 6H), 3,84 (sept, J=6,5Hz, IH), 5,96 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 733 (s, IH).
16. Referendapélda alfa-(6-izopropU-13-benzodioxol-5-il)-benzilalkohol —CŰX) képletű vegyület
-60 “C-on 2,08 g 5-(6-izopropil-13-benzodioxol5 5-il)-karboxaldehid vízmentes dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 8,lml 2,0 mólos, ciklohexán és dietil-éter T3 térfogatarányú elegyével készült fenil-lftium-oldatot majd az így kapott reakcióelegyet 1 éjszakán át keveijük olyan módon, hogy hő10 mérséklete lassan szobahőmérsékletre emelkedjék. Ezután a reakcióelegyhez jég és víz elegyét adjuk, majd a kapott vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telftett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2.-98 térfogatarányü elegyét használva. így 2,49 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk szín20 télén hasábkristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,03 (d, J=6,8Hz,
3H),l,18(d,J=63Hz,3H),2,Q3(d,J=13Hz, IH), 3,18 (m, IH), 5,86 (s, 2H), 6,05 (d, J - 1,8Hz, IH), 6,72 (s, IH), 6,84 (s, IH), 7,05-7,4 (m, 5H).
17. Referenciapélda
5-(ciano-metil)-6-izopropil-1,3-benzodioxol — (CLX) képletű vegyület
6,9 g 5-(klór-metil)-6-izopropil-13-benzodioxol
100 ml dimetil-szulfomddal készült oldatához 3,12 g nátrium-cianidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük és ezután az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk, majd az (gy kapott keveré35 két vízzel, majd telftett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. így 6(26 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers olajként.
*H NMR (90 MHz, CDCb): δ 131 (d,J-7,2Hz,
6H), 2,96 (sept, J - 73Hz, IH), 3,60 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,73 (széles s, 2H).
(6-izopropil-l,3-benzodioxol-5-il)-ecetsav — (CLXI) képletű vegyület
632 g, nyers olaj formájú 5-(óano-metil)-6-izopropil-13-benzodioxol 120 ml etanollal készült oldatához 40 ml vizet és 1234 g nátrium-hidroxidot adunk, majd az (gy kapott reakcióelegyet 20 órán át keveijük, miközben hőmérsékletét 100 “C-on tartjuk oíajfürdő segítségévek Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékhoz vizet adunk. Az (gy kapott vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, majd tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így 631 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk nyers kristályos anyagként THNMR(90MHz,CDCb):81,17(d,J»63Hz,
6H), 2,99 (sept J=63Hz, IH), 338 (s,2H), 5,85 (s,
2H), 6,60 (s, IH), 6,72 (s, IH).
19. Referenciapélda
2-(6-izopropil-13-benzodíoxol-5-il)-etanol — .jt.
-14HU 201046 Β (CLXII) képletű vegyület
Jeges hűtés közben 1,6 g Utium-aliunfhium-hidrid 40 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk 6,25 g, nyers kristályos formájú (6-izopropü-13-benzodioxol-5-il)ecetsav 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Az így kapót reakcióelegyet ezután 1 éjszakán át keveijük, majd jeges hűtés közben egymás után 1,6 ml vizet, 1,6 ml 15%-os vizes nálrium-hidroxid-oldatot és43 ml vizet adunk hozzá. Akapott reakcióelegyet szűrj ük, majd a szűrletet bepároljuk. Amaradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. így 4,51 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként 1HNMR(90MHz,CDCb):61,19(d,J«63Hz, 6H), 13-1,6 (széles, IH), 232 (t, J»63Hz, 2H), 3,10 (sept, J -63Hz, IH), 3/5-3,9 (széles, 2H), 534 (s, 2H), 6^9 (s, IH), 6,72 (s, IH).
20. Referenciapélda (6-benzil- l,3-benzodioxol-5-il)-ecetsav — (CLXHI) képletű vegyület
6,0 g 5-benzil-13-benzodioxol 100 ml etil-acetáttal készült oldatát 55 ’C-on cseppenként hozzáadjak 10 ml tömény sósavoldat, 20 ml etil-acetát és 22 g 37%-os formadin elegyéhez, mintán ezen az elegyen gáz alakú nitrogén-kloridot buborékoltatunk át. A reagáltatást az említett hőmérsékleten 13 órán át hajtjuk végre. Ezt követően areakcióelegyet vízzel négyszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 10,6 g mennyiségben a nyers kförszármazékot kapjuk halványsárga olaj formájában.
7,1 g nyers klór-származékot (tisztftatlan) feloldunk 50 ml dimetil-szulfoxidban, majd a kapott oldathoz 2,0 g gondosan megőrölt nátrium-cianidot adunk. A reakciót ezután 2 órán át lefolyni hagyjuk, majd a reakcióelegyhez vizet adunk és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,4 g mennyiségben a nyers danoszármazékot kapjuk sárga olaj formájában.
Ezt a ciano-származékot és 7 g nátrium-hidroxidot feloldunk 20 ml etanol és 20 ml víz elegyében, majd az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vákuumdesztillálásnak véljük alá az etanol eltávolítása céljából, majd a maradékhoz 200 ml vizet adunk. Az így kapott elegyet dietil-éterrel mossuk, majd 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk és ezután kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölöt szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az így kapott barna színű csapadékot etil-acetátból átkristályositjuk, amikor 1,83 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 116-117 ’C olvadáspontú, halványsárga tűknstályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): 6 3,48 (s, 2H), 338 (s,2H),536 (s,2H),636 (s, 1H),6>64 (s, 1H),63O7,40 (m, 5H), 8,40-10,0 (széles s, IH).
21. Referenciapélda
2-(6-benzil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanol — (CLXIV) képletű vegyület ’C-on 038 g lítium-alumínium-hidrid vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához hozzáadjuk 132 g (6-benzü-13-benzodiaxtá-5-il)ecetsav 22 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát cseppenként, majd az így kapott reakdőelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 4 napon át állni hagyjuk. Víz adagolása után a reakcióelegyet szüljük a kivált csapadék eltávolítása céljából, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott sárga színű olajos maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 23 térfogatarányú elegyét használva. így 1,42 g mennybégben a cén szerinti vegyületet kapjuk 64-65 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): 6 2,76 (t, J=7Hz, 2H), 3,64 (m,2H), 3,90 (s,2H),536(s,2H), 636 (s, IH), 6,66 (s, IH), 630-734 (m, 5H).
21. Példa /1-(1,3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsav — (CLXV) képletű vegyület
103 g l-(13-benzodioxol-5-iI)-l-butanol, 733 g merkapto-ecetsav, 0,1 gD-10-kámfor-szulfonsavés 500 ml benzol keverékét visszafolyaló hűtő alkalmazásával 2 órán &t forraljuk, majd 2000 ml dietilétert adunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, majd egymás után 750 ml és 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, dietil-éterrel, majd kloroformmal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és 800 ml, majd 400 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat Asszeöntjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az ekkor kapott 132 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát, hexán és hangyasav 100:900:1 térfogatarányú elegyét használva. Az ekkor kapott 127 g színtelen olajat n-hexánból kristályosítjuk, amikor 115 g mennyiségben a din szerinti vegyületet kapjuk 59-61 ’C olvadáspontú, fehér kristályos por alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): 6 038 (m, 3H), 1,12-132 (m, 2H), 1,78-1,94 (m, 2H), 2,92 és 3,03 (ABq, J - 15Hz, 2H), 3,92 (t, J - 7Hz, IH), 5,92 (s, 2H), 6,68-630 (m,3H).
22. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-metil-etil-tio/-ecets av—(CLXVI) képletű vegyület g 2-(l,3-benzodioxol-5-il)-2-propanolhoz hozzáadunk 600 ml benzolt, 593 g merkapto-ecetsavat és katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsavat, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk és ezután az oldószert ledesztüláljuk. A maradék pHértékét 10-re beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxidoldattal, majd az (gy kapott elegyet etil-acetáttal mossuk és ezután jeges hűtés közben 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk. Kloroformmal végzett extrahálást követően az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott nyers kristályokat diizopropŰ-éterből átkristályosítva 15
-15HU 201046 Β
62,70g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk színtelen kristályok alakjában.
A fenti műveletsort megismételjük, azzal a különbséggel, hogy a megfelelő propanol helyett 38.73 g 2-(13-benzodioxol-5-il)-propént használunk. így 3702 g mennyiségben a 783-80 ’C olvadáspontú : δ 1,68 (s, 6H), 2,99 (s, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,64 (d, J=83Hz, IH), 606 (dd,J=83Hz, 23Hz, IH), 609 (d, J=2,5Hz, IH), 8,0-9,0 (széles, IH).
cím szerinti vegyületet kapjuk. Ή NMR (90 MHz, CDCb) juk és vákuumban bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 20 g mennyiségben a dm sze5 rintivegyületetkaRjuk88-89’Colvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 0,92 (ζ J«7Hz, 3Η),1,16(ζί=7Ηζ,3Η),136-2,12(ηι,2Η),2342,76 (m,2H), 2,95 és 3,08 (ABq, J“ 16Hz, 2H), 4,20 (ζ J - 7Hz, IH), 538 (s,2H), 638 (s,lH), 6,90 (s,
IH), 9,72 (széles s, IH).
23. Példa /l-(6-metil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanoIhoz hozzáadunk 3,7 g merkapto-ecetsavat és katalitikus 15 mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsavaL majd ezután 100 ml benzolt. Az (gy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, vízzel mossuk és 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az extraktumot etil-acetáttal 20 mossuk, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk A kapott kristályos maradékot diizopropil-éterből átkristályosítva 43 g mennyiségben a cím szerinti ve- 25 gyületet kapjuk 933-943 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.
XH NMR (90 MHz, CDCb): 8 131 (d, J=7Hz,
3H), 2,66 (s, 3H), 2,92 és 3,13 (ABq, J = 16Hz, 2H),
439(q,J=7Hz, IH), 5,85 (s,2H), 634(s,lH),6,94 30 (s, IH), 10,12 (m, IH).
24. Példa /2-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-l-propanol,
0,1 g p-toluol-szulfonsav és 102 g merkapto-ecet- 35 sav 8 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán át forraljuk miközben a képződött vizet eltávolítjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd a vizes elegyet meglúgosítjukésdietil-éterrelmossukEzutánavizesele- 40 gyet megsavanyitjuk, majd kloroformmal extraháljuk A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az (gy kapott halványsárga csapadékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluáló- 45 szerként etil-acetát és hexán 2:8 térfogatarányú elegyét használva. így 2,83 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 98-99 ’C olvadáspontú, fehér kristályok alakjában.
XH NMR (90 MHz, CDCb): δ 0,88 (t, J=7Hz, 50 3H), 1,60-2,12 (m, 2H), 234 (s, 3H), 2,96 és 3,08 (ABq, J=14Hz, 2H), 436 (dd, J=9Hz, 7Hz, IH),
5,92 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 6,98 (s, IH).
25. Példa 55 /l-(6-etil-13-benzodioxol-5-il)-propil-tio/-ecet sav—(CLXIX) képletű vegyület
4,0 g/l-(6-etíl-13-benzodioxol-5-il)-propil-tio/ecetsav-etil-észter és 2,6 g nátrium-hidroxid 20 ml víz és 20 ml etanol elegyével készült oldatát vissza- 60 folyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd az etanolt ledesztiliáljuk A maradékot dietiléterrel mossuk, majd a vizes fázist megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk A szerves extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárít- 65
26. Példa /(6-metil-13-benzodioxol-5-iI)-metiI-tio/-ecets av— (CLXX) képletű vegyület
6,0 g 5-(kl6r-metil)-6-l,3-benzodioxoL 6,0 g merkapto-ecetsavés 60 g nátrium-hidroxid 130 ml 50%-os vizes etanollal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd bepároljuk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, majd 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. A kapott nyers kristályokat diizopropil-éterből átkristályosítva 1,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 90-92 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
XH NMR (90 MHz, CDCb): 8 230 (s, 3H), 3,14 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 6,60 (s, IH), 6,70 (S.1H).
27. Példa /l-(13*benzodioxol-5-il)-2-metil-propil-tio/-e cetsav — (CLXXI) képletű vegyület g l-(13-benzodioxol-5-il)-2-metil-l-propanol, 13 g merkapto-ecetsav, katalitikus mennyiségű ptoluol-szulfonsav és 50 ml benzol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 50 órán át forraljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. Az extraktumot kloroformmal mossuk, híg sósavoldattal megsavanyitjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyét használva. így 2,14 g mennyiségben a chn szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként.
JH NMR (90 MHz, CDCb): 8 0,81 (d, J=7Hz, 3H), 1,09 (d, J=7Hz, 3H), 1,80-233 (m, IH), 238 és 3,01 (ABq, J = 15,1Hz, 2H), 3,73 (d, J=9,0Hz, IH), 5,89 (s,2H), 6,61-6,89 (m,3H), 8,18-8,69 (széles s,lH).
28. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-2-metil-propil-tio/-e cetsav-nátriumsó — (CLXXII) képletű vegyület
2,14 g /1-(1,3-benzodioxol-5-il)-2-metil-l-propil-tio/-ecetsav 3,99 ml 2 n vizes nátrium-hidroxidoldattal készült oldatához etanolt adunk, majd az
-16HU 201046 Β így kapott elegyből az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékhoz dietil-étert adunk, amikor csapadék válik ki. Ezt a csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk. így 2,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk243-250’C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
NMR (90 MHz, CDCb): 80,75 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,01 (d, J=7,0Hz, 3H), 1,61-232 (m, IH), 2,62 és 2,70 (ABq, J=13,5Hz, 2H), 3,63 (d, J=83Hz, IH), 5,97 (s, 2H), 630-7,02 (m, 3H).
MS (FAB) m/z: 313 (MNa+).
29. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-pentil-tio/-ecctsav — (CLXXIII) képletű vegyület
A 27. példában ismertetett módon 2 g 1-(1,3benzodioxol-5-il)-l-pentano!ból 2,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő színtelen olaj formájában.
1H NMR (90 MHz, CDCb): δ0,70-0,98 (m, 3H), 1,04-1,54 (tn, 4H), 1,60-2,02 (m, 2H), 2,90 és 3,02 (ABq, J = 14,4Hz, 2H), 3,88 (t, J=7Hz, IH), 5,90 (s, 2H), 6,62-6,90 (m, 3H), 6,62-7,34 (széles s, IH).
30. Példa /l-(13-benzodkaol-5-il)-pentil-tio/-ecetsav-ná triumsó — (CLXXTV) képletű vegyület
A 28. példában ismertetett módon 2,0 g/1-( 1/3benzodioxol-5-il)-pentil-tio/-ecetsavból 1,9 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 232-242’C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
JH NMR (90 MHz, CDCb): 60,62-0,80(m, 3H), 0,94-138 (m, 4H), 134-138 (m, 2H), 2,67 és 2,75 (ABq, J-133Hz, 2H), 333(1, J-7,0Hz, 1H),5,97 (s, 2H), 6,60-6,90 (m, 3H).
MS (FAB) m/z: 327 (MNa+).
31. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-metil-propil-tio/-e cetsav (CLXXV) képletű vegyület ml benzol, 139 g merkapto-ecetsav, katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrát és
2,27 g 2-(13-benzodioxol-5-il)-2-butanol (nyers olaj) keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 11 órán át forraljuk, majd lehűtjük és benzolt adunk hozzá. Az így kapott elegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A lúgos fázist elválasztjuk, etil-acetáttal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. így 1,11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.
Ή NMR (90MHz, CDCfe): 6032 (d, J=73Hz, 3H), 1,66 (s,3H), 1,7-2,1 (m, 2H),5,90(s, 2H),6,65 (d, J=7,9Hz, IH), 6,82 (dd, J=7,9Hz és 13Hz, IH), 6,96 (d, J- 1,8Hz, IH), 7,4-8,6 (széles, IH).
32. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-metil-propil-tio/-e cetsav-nátriusó—(CLXXVI) képletű vegyület ' A28.példábanismertetettmódonl,04g/1-(13benzodioxol-5-il)-l-metil-propil-tio/-ecetsavból 1,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyület áltttható elő olyan fehér por formájában, amelynek olvadáspontja 280 ’C-nál nagyobb.
Ή NMR (90 MHz, DMSO-dó): 60,72 (széles t, J« 7,2Hz, 3H), 133 (s, 3H), 1,6-2,1 (m, 2H), 2,70 (ABq, J - 133Hz, Δν »203), 5,97 (s, 2H), 63-7,1 (m,3H).
MS (FAB) m/z: 313 (MNa+), 291 (MH+).
33. Példa //l-/l-(13-benzodioxol-5-il)-2-fenil/-etil/-tio/ecetsav—(CLXXVH) képletű vegyület
A 27. példában ismertetett módon 5,0 g /1-(1/3benzodioxol-5-il)-2-fenil/-etán-l-olból 5,5 g mennyiségbe0 a cím szerinti vegyület állítható elő 99-100 ’C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
5H NMR (90 MHz, CDCb): 6 2,92 és 3,04 (ABq, J = 14,4Hz, 2H), 2,88-336 (m, 2H), 4,20 (t, J=73Hz, IH), 5,90 (s,2H),6,48-6,76(m,2H), 634 (s, IH), 6,88-736 (m, 5H), 930-10,0 (széles, IH).
34. Példa //l-/l-(l/3-benzodioxol-5-il)-2-fenil/-etil/-tio/ecetsav-nátriumsó—(CLXXVHI) képletű vegyület.
A 28. példában ismertetett módon 2,0 g Hl-tl· (l,3-benzodioxol-5-il)-2-feniV-ctiV-tio/-ecetsavból
1,7 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 201-215 *C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
^-NMR (400 MHz, DMSO-ds) 6: 2,71 és 2,79 (ABq, J = 13,9Hz, 2H), 3,00 (dd, J-9,2Hz és 13,7Hz, IH), 3,12 (dd, J=63Hz és 13,9Hz, IH),
4,19 (dd,J=6,2Hz és 9,5Hz, IH), 5,95 (m,2H), 6,64 (dd, J»13Hz és 8,1Hz, IH), 6,72 (d, J «7,7Hz, IH), 6365 (d, J «13Hz, IH). 7,08-7,19 (m, 5H).
MS (FAB) m/z: 339 (MH+).
35. Példa /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-butil-tifl/-ece tsav — (CLXXIX) képletű vegyület
036 g magnézium forgácsból, 10 ml tetrahidrofuránból és 4,4 g 1-bróm-propánból készült Grignard-reagenshez szobahőmérsékleten cseppenként hozzáadjuk 5,0 g (6-metil-l/3-benzodioxol-5il)-karboxaldehid 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük és ezután hozzáadunk telített vizes ammónium-klorid-oldatot. Az így kapott elegyet dietil-éterrel extraháljuk, majd a szerves extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárújuk és bepároljuk. így 5,6 g mennyiségben (6-metil-l/3-benzodia»Dl-5-il)-bután-l-oít kapunk, amelynek olvadáspontja 653-663 ’C diizopropil-éter és petroléter elegyéből végzett átkristályosítás után.
JH NMR (90 MHz, CDCb): 6 0,92 (m, 3H), 1,16-130 (m, 5H), 231 (s, 3H), 433 (m, IH), 535 (s, 2H), 635 (s, IH), 6,92 (s, IH).
Ezt a vegyületet használjuk a következő reakcióban további tisztítás nélkül.
-17HU 201046 Β
5,6 g (6-metil-13-benzodioxol-5-il)-bután-l-ol, g merkapto-ecetsav és katalitikus mennyiségű D-10-kámfor-szulfonsav 60 ml benzollal készült oldatát visszafolyató hűtó alkalmazásával 3 órán át forraljuk, majd etil-acetátot adunk hozzá. Az igy 5 kapott elegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist ezután etil-acetáttal mossuk, 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, 10 majd bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen osdopkromatográfíásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva. Az így kapott színtelen kristályokat diizopropil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 4,1 g mennyiségben a cím sze- 15 rinti vegyületet kapjuk 77,5-78 ’C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában.
JH NMR (90 MHz, CDCb); δ 0,88 (m, 3H), 1,10-130 (m, 2H), 1,60-1,90 (m, 2H), 2/22 (s, 3H),
239 és 3,05 (ABq, J = 16Hz, 2H), 4,26 (t,J=7Hz, 20
1H), 536 (s, 2H), 632 (s, 1H), 639 (s, 1H).
2,01 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 213-215 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér por
36. Példa /l-(6-metil-l,3-benzodioxol-6-il)-butil-tio/-ece tsav-nátriumsó — (CLXXX) képletű vegyület 25
A 28. példában ismertetett módon 3,0 g /1-(6metil-13*benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsavból 3/2 g mennyiségben a dm szerinti v^yület állítható elő 233-236 °C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában. 30 1H-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 0,82 (t, J=73Hz, 3H), 1,12-1,27 (m, 2H), 1,58-1,68 (m,
1H), 1,70-1,79 (m, 1H), 2^1 (s, 3H), 2,67 és 2,71 (ABq, J = 13,9Hz, 2H), 4,15 (dd, J »6,2Hz és 8,8Hz, 1H), 5,93 (m,2H), 6,67 (s,lH),637(s, 1H). 35
MS (FAB) m/z: 327 (MNa+), 305 MH3).
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,13 (d, J=6,8Hz, 6H),237(s,2H), 3,20 (sept, J-63Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 537 (s, 2H), 6,74 (s, 1H)6,76 (s, 1H).
MS (FAB) m/z: 313 (MNa*), 291 MH*).
39. Példa /alfa-(6-izopropil-l>3-benzodioxöl-5-il)-benziltio/-ecetsav—(CLXXXUI) képletű vegyület
1,2 g alfa-(6-izopropil-l,3-benzodioxol-5-il)benril-alkohol 10 ml benzollal készült oldatához 490 mg merkapto-ecetsavat és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav-monohidrátot adunk, majd az (gy kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, ezután pedig lehűljük és benzolt adunk hozzá. A kapott elegyet vízzel mossuk, majd 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A lúgos fázist elválasztjuk, tömény sósavoldattal megsavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűríetet desztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként hexáin és kloroform 3:7 térfqgatarányú elegyét használva. így 1,42 g mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 113,5-114,5 ’C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,05 (d, J=63Hz, 3H), 132 (d, J=7,2Hz, 3H), 3,10 (s, 2H), 3^8 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 5,7-6,0 (m, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,98 (s,lH), 7,05-7,60 (m,5H).
37. Példa /(6-izopropil-13-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-e cetsav — (CLXXXI) képletű vegyület
2,1 g merkapto-ecetsav, 3 g nátrium-hidroxid, 25 ml etanol és 25 ml víz folyékony elegyéhez hozzáadjuk 3,3 g 5-(klór-metil)-6-izopropil-l,3-benzodioxol (nyers olaj) 10 ml etanollal készült szuszpenzióját majd az így kapott reakcióelegyet 80 ’C-on tartjuk 40 percen át Ezt követően a reakcióelegyet betöményitjük, majd a maradékhoz vizet adunk. Az (gy kapott vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyitjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vfezel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor 2,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 83-84’C olva40 rH NMR (90 MHz, CDCb): δ 1£1 (d, J « 7,2Hz, 6H), 3,16 (s, 2H), 3,18 (sept, J - 7,2Hz, 1H), 332 (s, 2H), 5,90 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,6-8,0 (széles, 1H).
38. Példa /(6-izopropil-13-benzodioxol-Sil)-metil-tio/-c cetsav-nátriumsó (CLXXXII) képletű vegyület
A28. példában ismertetett módon 2,03g/(6-izopropil-l,3-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-ecetsavból
40. Példa /alfa-(6-izopropil-13-benzodioxol-5-il)-benziltia/-ecetsav-nátriumsó—(CLXXXIV) képletű vegyület
A 28. példában ismertetett módon L28 g /alfa(6-izopropil-l,3-benzodioxol-5-il)-benzil-tic/-ece tsavból 131 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 199-203 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
NMR (90 MHz, CDCb): δθ,93 (d, J - 6,8Hz, 3H), 1,14 (d, J=63Hz, 3H), 2,78 (s, 2H), 3,0-3,7 (m, 1H), 5,68 (s, 2H), 53-6,05 (m, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,05-7,45 (m, 5H).
MS (FAB) m/z: 389 (MNa*).
41. Példa /(6-benzil-l,3-benzodÍQxol-5-il)-inetil-tio/-ecet sav — (CLXXXV) képletű vegyület
A17. példában ismertetett módon 3,5 g 6-benzil-5-(klör-metil)-l,3-benzodioxolból 0,93 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 99,5-100,5 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.
NMR (90 MHz, CDCb): δ 3,10 (s, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,98 (s, 2H),536 (s, 2H), 634 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,92-735 (m, 5H), 8,00-830 (széles, 1H).
Példa /(6-benzil-l,3-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-ecet sav-nátriumsó—(CLXXXVI) képletű vegyület
A 28. példában ismertetett módon 0,93 g /(6-18HU 201046 Β benzil-l,3-benzodioxol-5-il)-metil-tio/-ecetsavból a cím szerinti vegyület állítható elő 0,93 g mennyi* ségben 195-205 aC olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 236 (s, 2H),
3,65 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 5,94 (s, 2H), 6,64 (s, IH), 637 (s, IH), 7,16-7,18 (m, 3H), 735-739 (m, 2H).
MS (FAB) m/z: 339 (MH+).
43. Példa /2-(6-ίζορτσρ0-13^ηζο<1κΗ)ο1-5-ί1)-βϋ1-ϋο/-6 cetsav—(CLXXXVÜ) képletfi vegyület
2,41 g 2-(6-izopropü-L3-benzodioxol-5-il)-etanol 50 ml metilén-kloriddal készük oldatához hozzáadunk 3^1 g trietil-amint, majd az így kapott keverékhez -10 ’C-on cseppenként hozzáadunk 331 g metán-szulfonil-kloridot. Az (gy kapott reakcióelegyet az említett hőmérsékleten 40 percen át keveijük, majd jég és víz elegyét adjuk hozzá. Az ekkor kapott elegyet 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és a szűrletet bepároljuk. Akkor nyers olajként a megfelelő metán-szulfonát-származékot kapjuk.
Ennek a származéknak 15 ml etanollal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 1,60 g merkaptoecetsav, 23 g nátrium-hidroxid, 15 ml etanol és 15 ml víz keverékéhez. Az (gy kapott reakcióelegyet 80-90’C-on 2 órán át keverjük, majd bepároljttk és a maradékhoz vizet adunk. A kapott vizes elegyet etil-acetáttal mossuk, tömény sósavoldattal megsavanyítjuk és Idorformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel moesuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használva, így 2,72 g mennyiségben a cüa szerinti vegyületet kapjuk 753-76 ’C olvadáspontú, színtelen hasábkristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,18 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,81 (széles s, 4H), 3,04 (sept, J=7,2Hz, 1H), 334 (s, 2H), 5,83 (s, 2H), 636 (s, IH), 6,69 (s, IH), 8,1-9,0 (széles, IH).
44. Példa /2-(6-izopropil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-e cetsav-nátriumsó—(CLXXXVIH) képletű vegyület
A 28. példában ismertetett módon 236 g /2-(6izopropil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsavból
2,45 g mennyiségben a cím szerinti vegyület állítható elő 213-215 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér por alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,12 (d, J - 6,8Hz, 6H), 2,45-235 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 3,04 (sept, J=63Hz, IH), 5,85 (m, 4H), 2,96 (s, 2H), 3,04 (sept, J=63Hz, IH), 5,86 (s,2H), 6,66(5,1H),6,74 (s,lH). . .
MS (FAB) m/z: 372 (MNa+), 305 MH3).
45. Példa /2-(6-benzil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecet sav—(CLXXXIX) képletfi vegyület
A 24. példában ismertetett módon 1,4 g 2-(6benzil-l,3-benzodioxol-5-il)-etanolból 0,93 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő színtelen, átlátszó olaj formájában.
Ή NMR (90 MHz, CDO3): δ2,44-2,96(m,4H),
3,14 (s,2H), 3,90 (s,2H), 538 (s,2H), 636 (s,lH), 6,64 (s, IH), 6,76-736 (m, 5H).
46. Példa /2-(6-benzil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecet sav-nátriumsó—(CXC) képletfi vegyület
A 28. példában ismertetett módon 0,93 g/2-(6benzil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsavból 1,0 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő 185-205 ’C olvadáspontú (bomlik), fehér por alalrjáhan ^-NMR (400 MHz, DMSO-dö) δ: 230-234 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 2H), 239 (s, IH), 3,90 (s, IH), 5,93 (s, IH), 639 (s, IH), 630 (s, IH), 7,1220 7,18 (m, 3H), 7,25-7,28 (m, 2H).
MS(FAB)m/c353MH+).
47. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-metil-etil-tio/-acetá 25 tamid—(CXCI) képletű vegyület
500 mg /l-(13-benzodioxol-5-il)-l-metil-etiltio/-ecetsav 10 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,79 ml tionil-kloridot, majd az (gy kapott elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keveijük s ezután az oldószert ledesztilláyuk. A maradékhoz 33 ml tetrahidrofuráirf adunk, nujd az (gy kapott elegyet cseppenként hozzáadjuk 30 ml vizes ammónium-hidroxid-oldathoz. Az ekkor kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keretjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és a szűr letet bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatagráfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil40 acetát és hexán térfogatarányfi elegyét használva. így 240 mg mennyiségben a dm szerinti vegyületet kapjuk 70-713 olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 1,67 (s, 6H), 2,95 (s, 2H), 53-5,7 (széles s, IH), 6,68 (d, J-7,9Hz,
IH), 637 (dd, J-7,9Hz és 13Hz, IH), 6,99 (d, J-13HZ.1H).
MS (FAB) m/z: 507 (2MH+), 254 MH+).
48. Példa
N-metil-/l-(L3-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ace tamid — (CXCÜ) képletfi vegyület
A 47. példában ismertetett módon 2,7 g /1-(13benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsavból 40%-os vi55 zes metil-amin-oldatot használva 23 g mennyiségben a dm szerinti vegyület állítható elő színtelen olaj formájában.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 0,87 (m, 3H),
1,10-1,50 (m, 2H), 1,67-1,93 (m, 2H), 2,72 (d,
J~5Hz,3H),3,00(s,2H),3,62(t,J=7Hz,lH),538 (s, 2H), 630-6,73 (m, 3H), 638 (m, IH).
MS (FAB) m/z: 281 (M+).
49. Példa /l-(13-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-acetamid —
-19HU 201046 Β *H NMR (90 MHz, CDCb): δ 133 (d, J=7Hz,
3H), 237 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 3,08 és
3,19 (ABq, J = 14Hz, 2H), 434 (q, J=7Hz, 1H),
5,85 (s, 2H), 635 (s, 1H), 6,94 (s, 1H).
MS (FAB) m/z: 281 (M+).
(CXCin) képletű vegyűlet
A 47. példában ismertetett módon 2,7 g /1-(13benzodioxoI-5-il)-butil-tio/-ecetsavból 1,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyűlet állítható elő olyan fehér por formájában, amelynek olvadás- 5 pontja 91-92 °C etil-acetát és diizopropil-éter elegyéből végzett átkristályosítás után.
Ή NMR (90 MHz, CDCb): δ 0,88 (m, 3H), 1,11-130 (m, 2H), 1,68-1,94 (m, 2H), 2,93 és 3,02 (ABq, J=17Hz, 2H), 3,68 (t, J=7Hz, 1H), 5,46 10 (széles s, 1H), 5,89 (s, 2H), 6,45 (széles s, 1H),6326,75 (m,3H).
MS(FAB)m/z:267(M+).
50. Példa 15 /l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-aceta mid — (CXCIV) képletű vegyűlet
A 47. példában ismertetett módon 2,6 g /1-(6metil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsaM>ól 13 g mennyiségben a cím szerinti vegyűlet állítható elő 20
121-122 ’C olvadáspontú, fehér por alakjában.
JH NMR (90 MHz, CDCb): δ 133 (d, J = 7Hz,
3H), 2/22 (s, 3H), 2,93 és 3,05 (ABq, J=16Hz, 2H),
431 (q, J=7Hz, 1H), 5,68 (széles s, 1H), 5,85 (s,
2H), 630 (széles s, 1H), 633 (s, 1H), 6,87 (s, 1H). 25
MS m/z: 253 (M+).
51. Példa /2-(6-etil-l,3-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-acetam id — (CXCV) képletű vegyűlet 30
A 24. példában ismertetett módon 2,0 g /2-(6etil-13-benzoioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsavból 1,1 g mennyiségben a din szerinti vegyűlet állítható elő 98-99 ’C olvadáspontú, színtelen kristályok alajában. 35
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) δ: 1,10 (t,
J=7,5Hz, 3H), 2,49-234 (m, 2H), 2,68-2,77 (m,
4H), 3,11 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,76 (s,
1H), 7,01 (s, 1H), 7,43 (s, 1H).
MS (FD) m/z: 267 (M+). 40
Példa
N,N-dimetil-/l-(6-metil-13-benzodioxol-5-il)etil-tioZ-acetamid — (CXCVI) képletű vegyűlet
2,6 g /l-(6-metil-l,3-benzodÍQxol-5-il)-etil-tÍQ/- 45 ecetsav 20 ml benzollal készült oldatához 1,4 ml tionil-kloridot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. Ekkor barna színű olajként a megfelelő savkloridot kapjuk. 50
Külön műveletként 2,0 g nátrium-hidroxidot feloldunk 10 ml vízben, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben dimetil-amin-hidrokloridot adunk.
Az így kapott elegyhez ezután cseppenként hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon el- 55 őállított savkloridot, majd az ekkor kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keveijük és ezután vízbe öntjük. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ama- 60 radékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátés hexán 5:95 térfogatarányú elegyét használva. így 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. 65
53. Példa
N,N-dimetil-/2-(6-etil-13-benzodioxol-5-il)-eti l-tio/-acetamid — (CXCVII) képletű vegyűlet
Az 52. példában ismertetett módon 2,0 g /2-(6etil-13-benzodioxol-5-il)-etil-tio/-ecetsavból és 2,7 g dietil-aminból 2,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyűlet állítható elő halványsárga ólai formájában.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) & 1,01 (t, J=7,1Hz, 3H), 1,10 (t, 7,5Hz, 3H), 1,12 (t,
J=7,1Hz, 3H), 232 (q, J=7/3Hz, 2H), 2,68-2,78 (m, 4H), 335 (q, J=7,0Hz, 2H), 333 (q, J=7,0Hz, 2H), 339 (s, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,76 (s, 1H).
MS(FD)m/z:323(M+).
54. Példa
N-/2-/(13-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-l-oxo-et il/-amino-ecetsav—(CXCVIII) képletű vegyűlet
1,4 g /(13-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-ecetsav 10 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 0,8 ml tionil-kloridot, majd az így kapott elegyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával 13 órán át forraljuk és ezután vákuumban bepároljuk. Ekkor maradékot kapunk.
Külön műveletként 0,43 g nátrium-hidroxidot feloldunk 4 ml vízben, majd a kapott oldathoz 0,8 g glidnt adunk. Az előző bekezdésben ismertetett módon előállított maradékot kis mennyiségű tetrahidrofuránban feloldjuk, majd ezt az oldatot cseppenként hozzáadjuk az előbb említett elegyhez jég és víz elegyével végzett hűtés közben. Az így kapott reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vizet adunk hozzá. Ezután tömény sósavoldattal megsavanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. így barna olajat lápunk. Ezt az olajat diizopropil-éterből kristályosítva 1,0 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 95-96 ’C olvadáspontú, halványbarna színű kristályok alakjában.
2H NMR (90 MHz, CDCb): δ 0,87 (m, 3H), 1,10-130 (m, 2H), 1,68-1,93 (m, 2H), 3,02 és 3,07 (ABq, J=17Hz, 2H), 3,76 (t, J«7Hz, 1H), 3,99 (t, J=5Hz, 2H), 5,88 (s, 2H), 6,63-6,75 (m, 3H), 7,16 (m, 1H), 7,49 (széles s, 1H).
55. Példa
N-/2-/(13-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-l-oxo-et il/-amino-ecetsav-nátrium-só — (CXCIX) képletű vegyűlet
A 28. példában ismertetett módon 03 g N-/2(13-benzodioxol-5-il)-butil-tio/-l-oxo-etil/-amino -ecetsavból 03 g mennyiségben a cím szerinti vegyűlet állítható elő 264-270 ’C olvadáspontú (bom20 lik), fehér por alakjában.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de) & 0,82 (t,
J = 73Hz, 3H), 1,11-138 (m, 2H), 1,67-1,80 (m, 2H), 2,80 és 3,03 (ABq, J=15,0Hz, 2H), 3/25 (d, J=4,0Hz, 2H), 3,91 (dd, J=6,6Hz és 8,8Hz, 1H),
-20HU 201046 Β
5,99 (s, 2H), 6,73 (dd, J=1,5Hz és 7,7Hz, IH), 6,80 (d, J = 7,7Hz, IH), 6,87 (d, J = 1,5Hz, IH), 7,44 (széles s, IH).
MS (FAB) m/E 370 (MNa+), 348 (MH+).

Claims (6)

1. Eljárás az (I) általános képletű benzodioxolszármazékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képletben (a) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és Wjelentése (XV) képletű csoport, továbbá R1 és Rregymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalma, zó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt 4-6 tagú karbodklusos gyűrűt jelent, és Xjelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsopoit, az- 20 zal a megkötéssel, hogy R1 jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ha X jelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom;
(b) T jelentése hidrogénatom, U jelentése hid- 25 rogénatom, V jelentése R3 és W jelentése (XXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkii-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 30 vagy L míc Y jelentése karboxilcsoport vagy -COON(R4)(^) általános képletű csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 je- 35 lentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkii- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) a tárgyi körben (a) pontban felsorolt helyettesítőket tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, 40 azaz az (I-a) általános képletű vegyületek és ezek közül az X helyén kénatomot tartalmazók, azaz a (IV) általános képletű vegyületek előállítására al) valamely (ID álalános képletű vegyületet — a képletben R1, RZ és R3 jelentése a tárgyi körben 45 magadott—valamely (ΠΙ) általánosképletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott—reagáltatunk, vagy a2) valamely (V) általános képletű vegyületet— aképletbenR1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben 50 megadott, míg Hal jelentése halogénatom—valamely (IQ) általános képletű vegyülettel—a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben egy (gy kapott, 55 (i) R4 helyén alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületet R4 helyén hidrogénatomot hordozóvá hidrolizálunk és/vagy (ii) X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet X helyén szulfinilcsoportot 60 tartalmazóvá oxidálunk legalább egy mólekvivalens oxidálószenei és/vagy (iii) X helyén kénatomot vagy szulfinilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet X helyén szulfonilcsoportot tartalmazóvá oxidálunk lég- 65 alább két mólekvivalens, illetve legalább egy mólekvivalens oxidálószerrel és/vagy (iv) R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I-a) általános képletű vegyülettel gyógyászatilag elfogadható sót képzőnk, vagy
b) a tárgyi körben (b) pontban felsorolt helyettesítőket tartalmazó (I) általánoe képletű vegyületek, azaz az (I-b) általános képletű vegyületek előállítására bl) valamely (Π) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott—a (Illa) képletű vegyülettel—reagáltatunk és így Y helyén karboxilcsoportot hordozó n= 0 értékű (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy b2) valamely (\Q általános képletű vegyületet— a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Hal jelentése halogénatom—a (Illa) képletű vegyülettel reagáltatunk és így Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I-b) általános képletű vegyületet, azaz valamely (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben (i) valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VII) általános képletű vegyülettel—a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk és (gy Y helyén -CONR^5 általános képletű (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy (ii) valamely (VI) általános képletű vegyületet a (IX) képletű vegriilettel reagáltatunk és (gy Y helyén -COONRk.5 általános képletű csoportot, de ezen belül R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén karboxi-metilcsoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő és/vagy (iii) szabad karboxilcsoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.03.03.)
2. Eljárás az (I-a) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képletben T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és W jelentése (XV) képletű csoport, továbbá R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot jelentenek, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy R2 és R3 együtt 4-6 tagú karbodklusos gyűrűt jelent, és X jelentése kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése legalább három szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ha Xjelentése kénatom és R3 és R2 jelentése egyaránt hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy az X helyén kénatomot tartalmazók, azaz a (IV) általános képletű vegyületek előállítására al) valamely (ID álalános képletű vegyületet — a képletben R1, Rz és R3 jelentése a tárgyi körben magadott—valamely (ΙΠ) általános képletű vegyülettel — a képletben R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, vagy a2) valamely (V) általános képletű vegyületet — a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Hal jelentése halogénatom—valamely (UI) általános képletű vegyülettel—a képlet21
-21HU 201046 Β ben R4 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk, és kívánt esetben egy így kapott, (i) R4 helyén alkilcsoportot hordozó (IV) általános képletű vegyületet R4 helyén hidrogénatomot hordozóvá hidrolizálunk és/vagy (ii) X helyén kénatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet X helyén szulfinilcsoportot tartalmazóvá oxidálunk legalább egy mólekvivalens oxidálószerrel és/vagy (iii) X helyén kénatomot vagy szulfinilcsoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet X helyén szulfonilcsoportot tartalmazóvá oxidálunk legalább két mólekvivalens, illetve legalább egy mólekvivalens oxidálószerrel és/vagy (iv) R4 helyén hidrogénatomot hordozó (I-a) általános képletű vegyülettel gyógyászatilag elfogadható sót képzünk. (Elsőbbsége: 1987.03.03.)
3. Eljárás az (I-b) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, a képletben
T jelentése hidrogénatom, U jelentése hidrogénatom, V jelentése R3 és W jelentése (XXV) általános képletű csoport, és az utóbbiban R1 és Rz egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, fenil- vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkilcsoportot jelentenek, n értéke 0 vagy 1, míg Y jelentése karboxilcsoport vagy -COON(Rj(R5) általános képletű csoport (ebben a képletben R4 és R5 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomot tartalmazó ríkilvagy karboxi-metilcsoportot jelentenek) és R3 jelentése hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogyha Y jelentése karboxilcsoport, akkor n értéke 1, azzal jellemezve, hogy bl) valamely (Π) általános képletű vegyületet— a képletben R1, RZ és R3 jelentése a tárgyi körben megadott—a (Illa) képletű vegyülettel—reagáltatunk és így Y helyén karboxilcsoportot hordozó n= 0 értékű (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy b2) valamely (V) általános képletű vegyületet— a képletben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben megadott, míg Hal jelentése halogénatom — a (Illa) képletű vegyülettel reagáltatunk és (gy Y helyén karboxilcsoportot tartalmazó (I-b) általános képletű vegyületet, azaz valamely (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő, és kívánt esetben (i) valamely (VI) általános képletű vegyületet valamely (VH) általános képletű vegyülettel—a képletben R4 és R5 jelentése a tárgyi körben megadott — reagáltatunk és (gy Y helyén -COONRk5 általános képletű (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő, vagy (ii) valamely (VI) általános képletű vegyületet a (IX) képletű vegyülettel reagáltatunk és így Y helyén -COONlŰR5 általános képletű csopcwtot, de ezen belül R4 helyén hidrogénatomot és R5 helyén karboxi-metilcsoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületet állítunk elő és/vagy (iii) szabad karboxilcsoportot hordozó (I-b) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.09.28.)
4. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodioxol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.03.03.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodioxol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 2. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1988.03.04.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 3. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű benzodioxol-származékot — a képletben a helyettesítők jelentése az 3. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1987.09.28.)
HU881039A 1987-03-04 1988-03-03 Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them HU201046B (en)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4914187 1987-03-04
JP62082258A JP2535528B2 (ja) 1987-04-03 1987-04-03 〔２−（１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル）エチル〕チオ誘導体
JP62103724A JP2535532B2 (ja) 1987-04-27 1987-04-27 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP62105509A JP2535533B2 (ja) 1987-04-28 1987-04-28 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP62105508A JP2588193B2 (ja) 1987-04-28 1987-04-28 ベンゾジオキソ−ル誘導体
JP24349287 1987-09-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49867A HUT49867A (en) 1989-11-28
HU201046B true HU201046B (en) 1990-09-28

Family

ID=27550353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881039A HU201046B (en) 1987-03-04 1988-03-03 Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5110956A (hu)
EP (1) EP0281098B1 (hu)
KR (1) KR910005428B1 (hu)
CN (1) CN88101155A (hu)
AU (1) AU600800B2 (hu)
CA (1) CA1311241C (hu)
DE (1) DE3876114T2 (hu)
DK (1) DK114388A (hu)
ES (1) ES2052622T3 (hu)
FI (1) FI880905A (hu)
GR (1) GR3006337T3 (hu)
HU (1) HU201046B (hu)
NO (1) NO880922L (hu)
NZ (1) NZ223725A (hu)
PH (1) PH26101A (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5245053A (en) * 1990-05-04 1993-09-14 American Cyanamid Company Substituted 5-(2-(2-aryl-2-hydroxyethyl)-amino)propyl)-1,3-benzodioxoles
US5559105A (en) * 1992-07-17 1996-09-24 Smithkline Beecham Corporation Endothelin receptor antagonists
US5932741A (en) * 1997-01-31 1999-08-03 Hoechst Marion Roussel Imidazole-5-carboxylic acid compounds
KR100632794B1 (ko) * 2004-01-26 2006-10-13 한상민 1,3-벤조디옥솔-5-릴메틸 메틸 설폰 및 그 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 미백용 조성물
CN101798297B (zh) * 2009-02-11 2013-02-27 中国科学院上海药物研究所 大叶蒟素的化学合成方法
WO2012173842A2 (en) * 2011-06-13 2012-12-20 Fmc Corporation Purification process for para-methallylpyrocatechol

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2112069B1 (hu) * 1970-09-11 1973-12-21 Ciba Geigy Ag
JPS5021949B2 (hu) * 1972-08-15 1975-07-26
JPS6229522A (ja) * 1985-07-29 1987-02-07 Shin Nippon Yakuhin Kk 肝臓疾患治療剤
JPS6239583A (ja) * 1985-08-14 1987-02-20 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ベンゾジオキソ−ル誘導体及びその製造法

Also Published As

Publication number Publication date
NO880922L (no) 1988-09-05
CA1311241C (en) 1992-12-08
DE3876114D1 (de) 1993-01-07
DK114388A (da) 1988-09-05
GR3006337T3 (hu) 1993-06-21
KR910005428B1 (ko) 1991-07-29
AU600800B2 (en) 1990-08-23
AU1276488A (en) 1988-09-15
HUT49867A (en) 1989-11-28
KR880011140A (ko) 1988-10-26
NO880922D0 (no) 1988-03-02
PH26101A (en) 1992-02-06
FI880905A0 (fi) 1988-02-26
CN88101155A (zh) 1988-09-28
ES2052622T3 (es) 1994-07-16
US5110956A (en) 1992-05-05
EP0281098B1 (en) 1992-11-25
DE3876114T2 (de) 1993-04-22
EP0281098A1 (en) 1988-09-07
NZ223725A (en) 1989-09-27
FI880905A (fi) 1988-09-05
DK114388D0 (da) 1988-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL131190B1 (en) Process for preparing novel derivatives of dihydropyridine
WO1993021155A1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2599740A1 (fr) Derives de benzo(b)thiophene de benzo(b)furannecarboxamides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant
CA1314050C (fr) Derives de l&#39;amino tetrahydro-5,6,7,8 naphto ¬2,3b| furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2635104A1 (fr) Derives d&#39;indolone, leur preparation et leur application en therapeutique
HU210746B (en) Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
LU85354A1 (fr) 1-pyrimidinyloxy-3-hetarylalkylamino-2-propanols,leur preparation et leurs utilisations
HU201046B (en) Process for production of new derivatives of benzodioxol and medical compositions containing them
FR2649612A1 (fr) Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
EP0412899A2 (fr) Dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR100317147B1 (ko) 3-(2-아미노-4-티아졸릴)-ｌ-알라닌 및 그의 제조 방법
HU190007B (en) Process for producing new aromatic prostacylin analogues
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
EP0117961B1 (fr) Nouveaux dérivés hétérocycliques substitués par un radical aminé, leurs procédé d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0632035B1 (fr) Nouvelles aminoalkylchromones, leur procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
KR890000021B1 (ko) 아릴옥시사이클로알칸올 아미노 알킬렌 아릴케톤 및 이의 제조방법
HU209890B (en) Process for producing n-substituted 2-aminomethyl-2,3-dihydro-pyrano[2,3-b]pyridine derivatives
CA1209142A (fr) Procede d&#39;obtention de nouvelles cyanoguanidines et des compositions pharmaceutiques en renfermant
HU202222B (en) Process for producing thiophene derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
CA1313871C (fr) Derives de l&#39;acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA1313872C (fr) Acetamides derives de la dihydro-2,3 phenyl-3 benzofurannone-2, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SK62293A3 (en) Substituted (benzothiazolyl and quinaxalyl-methoxy) phenyl-acetic acid derivatives
DK156391B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-aminopyrrolderivater
FR2571965A1 (fr) Medicaments a base de nouveaux derives de la 4 h-dioxino-(4,5-c)-pyridine.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee