NO780473L - Fremgangsmaate til fremstilling av indolylglykokasyrederivater - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører nye indolylglyoxylsyrederi-

vater spesielt 3-Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyrederivater med den generelle formel

hvor Y betyr eventuelt foretret eller acylert hydroxy, R

betyr Hydrogen eventuelt substituert Laverealkyl eller Cycflroalkyl og - OR^ betyr eventuelt foretret Hydroxy hvori

enten R^betyr laverealkyl, Laver éa/lkoxy, Cycloalkyl, Hyd-

roxy, Phenoxy, Halogen eller Nitro, R^betyr Laverealkyl, Laverealcoxy eller Hydroxy R^og R^betyr uavhengig av hver-

andre Hydrogen eller Laverealkyl i det minst<g>en av restene R^, R^, R^ og R^betyr i 5 - og/eller 6-stilling bundet

Laverealkyl eller R^og R,, betyr sammen til to naboplasserte Karbonatomer bundet Alkylen med 3 til 5 kjedekarbonatomer

og R^og R^betyr Hydrogen samt deres salter som fremgangs-

måte til deres fremstilling, videre farmasøytiske prepa--

rater inneholdene forbindelsene med formelen I eller salter herav, og anvendelsen av de nye forbindelser.

I sammenheng med foreliggende beskrivelse innehol-

der "lavere" betegnede organiske rester og forbindelser spesielt til og med 7»fortrinnsvis til og med h Karbonato-

mer •

Laverealkyl da for eksempel Meifihyl, Aethyl,n-Pro-

pyl, Isopropyl, n-Butyl eller n-Pentyl.

Foretret Hydroxy er for eksempel eventuelt substituert Laverealkoxy -OR .

o

Substituenter av substituert Laverealkyl Rrresp-ektiv Rq er Hydroxy eller Laverealkoxy idet en eller flere substituenter kan være tilstede.

Laverealkoxy betyr for eksempel Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy', Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, tert. - Butyloxy, n-Pentyloxy eller n-Hexyloxy.

Hydroxy- eller Laverealkoxy-laverealkyl er spesielt 2-/eller 3 Hydroxy-laverealkyl for eksempel 2-Hydroxy-athyl, 3-Hydroxyprppyl eller 2,3-Dihydroxy-propyl, eller 2- eller 3 Laverealkoxy-laverealkyl, for eksempel 2-Methoxyathyl, 2-Aéthoxyathyl eller 3-Methoxypropyl.

Cycloalkyl inneholder fortrinnsvis 5 til 8, i første rekke 5-7 ringatomer og er for eksempel Cyclopen-tyl eller Cycloheptyl eller fremfor alt Cyclohexyl.

I

Phenoxy er fortrinnsvis usubstituert Phenoxy, kan imidlertid også være substituert med Laverealkyl<:>som Methyl, Laverealkoxy som Methoxy, Halogen som Klor og/eller Nitro.

Halogen er spesielt Halogen med atomnummer til og med 35, d. v. s. Fluor, Klor eller Brom.

Acylert Hydroxy er eksempelvis fra en organisk Carboksylsyre avledet Acyloxy. Som karboksyjlsyre kom.r mer det derved fortrinnsvis i betraktning eventuelt substituerte alifatiske eller, aromatiske karboksyisyrer som eventuelt fenylsubstituerte Alkan- eller Alkenkarboksylsy-rer, fortrinnsvis en av de nevnte Laverealkyl - eller der-av avléder Laveralkenylresteholdige Laverealkan - respek-tive Lav eralkenkarboksylsyr er samt aromatiske karboksylsy-rer, for eksempel Benzosyre eller Pyridinkarboksylsyrer.

I de nevnte syrer kan aromatiske rester eventuelt være substituert med Laverealkyl, Laveralkoxy, Halogen og/eller Nitro. Acylert Hydroxy er således fortrinnsvis rettlinjet eller forgrenet Laverealkanoyloxy, for eksempel Acetoxy, Propionoloxy, i ' Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy eller Pivaloyloxy, eller eventuelt som angitt substituert<*>Fenylacetyloxy - alfafenylpropionyloxy-, Benzyoloxy-, Nicotinoyloxy-, Isonicotinoyloxy - eller Picolyloxyrester.

Ved R og R^ sammen dannet Alkylen med 3 til 5 karbonatomer er spesielt rettlinjet Alkylen,som 1,3-Propylen eller 1,4-Butylen eller i annen rekke 1,5-Pentylen.

Salter av forbindelsermSdrtfioimel I er i første rekke farmasøytisk anvendbare salter, idet som salter spesielt kommer på tale syreaddisjonsalter med egnede uorganiske eller organiske syrer for eksempel med fosfor - eller svovelsyre, klor - eller Bromhydrogensyre, eddik-, 'glykol-, malein-fumar -, eple-, vin-, sitron-, benzo-, salicyl-, embon-,ni-kotin-, metansulfonT,22-Hydroxyetansulfon-, 4-Meth^lbenzen-sulfon-, eller 2-Naftalinsulfonsyre, videre også som mellom-produkter anvendbare syreaddisjonsalter, for eksempel med Pikrin-, Pikrolon-, Flavian-, Reinecke- eller Perchlorsyre. Videre kan forbindelser med formel I hvoriRR betyr Hydrogen også danne indre salter eller salter med baser. Salter med baser er for eksempel Alkalimetall - eller Jordalkalimetall-for eksempel Natrium-, Kalium-, Magnesium - eller Kalsium-salter, videre Ammoniumsalter med Ammoniakk eller Aminer som Lavere^^<y->'-eller Hydroxylaverealkylaminer for eksempel Trimethylamin, Triethylamin eller Di (2-hydroxyethyl)-amin.

Med forbindelsen med formel I hvor Y betyr Hydroxy, kan også foreligge den ved hjelp av formel

omtalte tautomeren (desmotrope) 3-Ketoform.

De nye forbindelser viser verdifulle farmakologi-ske egenskaper. Spesielt har de antiallergiske virkninger som for eksempel kan påvises på rotte i doser fra ca. 0,3 til ca.

10 mg. pr. kg. ved intravenøs og iædoser fra ca.il til ca. 100

mg. pr kg. ved oraladminiétrering i passiv kutan Anafylaxdld-prøve (PCA-reaksjon), som gjennomføres analog den av Goose og Blair immunologi bind 16 side 7^9 (1969) omtalte metode idet den passive kutane Anafylaxi frembringes etter den av Ovary progressiv allergi bind 5 side k59 (1958) omtalte fremgangsmåte. Forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er derfor anvendbare som hemmere av allergiske reaksjoner for eksempel i behandlingen og Prophylaxe av allergiske sykdommer som

astma såvel extrinsic som også intrinsic astma eller andre

allergiske sykdommer som høyfeber, konjunktivitis, urticaria og eksemer.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelse med formel I hvori Y har den angitte, betydning R og Rq betyr uavhengig av hverandre Hydrogen, Laverealkyl med inntil h Karbonatomer Hydroxylaverealkyl med til og med k Karbonatomer, Hydroxylayeralkyl med til og med h Karbonatomer , hvori Hydroxy er bundet i 2dg-/ellér 3-stilling eller Laverealkoxylaverealkyl med til og med 7 Karbonatomer hvori Laver ealkylgruppen er bundet i 2- eller 3- stilling og hvori enten R^betyr Laverealkyl med til og med h Karbonatomer ©^.-G^-Cycloalkyl, Hydroxy, Laver ealkoxy med til og med h Karbonatomer, Halogen med atomnummer til og med 35 eller Nitro og R^, R^og R^uavhengig av hverandre betyr Hydrogen eller Laveralkyl med til og med h Karbonatomer i det minste en av restene Er, R£, R^og R^betyr i 5j_ og/eller 6-stilling bundet Laverealkyl med inntil k Karbonatomer eller R^og R^sammen danner i 5,6 - stilling bundet rettlxnjet Alkylen med 3 til 5 Karbonatomer og R^og R^betyr Hydrogen "§åmt salter av overnevnte forbindelser spesielt tilsvarende far-masøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelse med

formel

hvori Y betyr Hydroxy, C^-C^- Alkoxy som Methoxy eller Eth-oxy eller C^- C^- Alkanoyloxy, som Acetoxy, R^og R^ betyr uavhengig av hverandre Hydrogen eller Laverealkyl med til og med h Karbonatomer for eksempel Mefthyl eller Aethyl, Hydroxylaverealkyl med til og med h Karbonatomer hvori Hydroxy er bundet i 2-/eller 3- stilling for eksempel 2-Hyd-roxyathyl eller 2,3-Di-hydroxy-propyl, eller Laverealkoxy-laverealkyl med til og med 4 Karbonatomer hvori Lavereal/-koxygruppen er bundet til 2- eller 3-stilling for eksempel 2-Methoxyathyl, og hvori enten en av restene Rr. og Rg betyr Laverealkyl med til og med h Karbonatomer for eksempel Methyl, en av de gjenblivene rester Rg, R^, og Rg betyr 7

Hydrogen, Laverealkyl med til og med 4 Karbonatomer for eksempel Methyl, Halogen med atomnummer til og med 35 for eksempel Klor, Laverealkoxy med til og med 4 Karbonatomer for eksempel Methoxy, Hydroxy eller Nitro og den tredje av restene Rg, R^ og Rg betyr Hydrogen eller Laverealkyl med inntil 4 Karbonatomer for eksempel Methyl eller Rg betyr Hydrogen og R^ og Rg danner sammen Alkylen med 3 eller 4 kjedekarbonatomer for eksempel 1,3-Propylen samt salter og overnevnte forbindelser spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelse med formel I av hvori Y betyr Hydroxy R^og R,, betyr Hydrogen eller Laverealkyl meddtil og med 4 Karbonatomer for eksempel Merfjhyl eller Aethyl eller i annen rekke Hydroxylave-?e realkyl med til og med 4 Karbonatomer hvori Hydroxy er bundet i 2- og/eller 3-stilling for eksempel 2-Hydroxyethyl eller 2,3- Dihydroxy-propyl, eller Laverealkoxylaverealkyl med til og med 4 Karbona tørrfor hvori den La v er ealkyl gruppen er bundet i 2- eller 3- stilling for eksempel Methoxy-ethyl og hvori Rg, R^, og Rg betyr Hydrogen eller Methyl eller R^ og Rg sammen betyr 1,3—Propylen eller 1,4 Bmtyien^ j idet- minst en av restene R^ og Rg er forskjellig fra Hydrogen spesielt hvori Y betyr Hydroxy Rq betyr Hydrogen eller Laverealkyl med inntill4 Karbonatomer som Methyl eller Aethyl , |rR .betyr Laver ealkyl med inntil 4 Karbonatomer som Methyl eller Aethyl, Rg betyr Hydrogen og minst en av restene R_ og RD betyr Laverealkyl med inntil 4 Karbonatomer som Methyl, og den andre betyr eventuelt Hydrogen eller R,-, og

Rg danner sammen 3- til ^- ledet Laverealkylen som 1,3-propylen som salter av overnevnte forbindelser spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

Forbindelsen med formel I fremstilles i og for seg kjent måte idet en forbindelse med den generelle formel

hvori R, R , R , R„ , R , og R, har den angitte betydning

+ 4 pv

betyr en Oniumgruppe og X~betyr anionresten av en syre eller et salt hherav hydrolyseres og hvis ønskelig over-føres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønskeig overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et annet salt i den frie forbindelse eller i et annet salt.

I et utgangsmaterigile med formel II som vanligvis dannes in situ forstår man med en oniumgruppe en positivt ladet gruppe hvis frie valens går ut fra det positivt ladede Heteroatom, spesielt Nitrogen videre Svovelatom.

Foretrukket som rest X^p er en Ammonium<g>ru<pp>e hvori Nitrogenatomer eventuelt kan være mono - di-eller trisubsti-tuert med mono, eller bivalente substituenter. Slike substituenter er spesielt de/av alifatisk karakter som eventuelt substituerte mono - eller diva-iente alifatiske samt cyclo-aldifatiske, cycloalifatiskalifatisk eller aralifatiske Hydro-karbonrester i første rekke Laverealkyl eller Laverealkylen hvori Karbonatomer kan være erstattet med Heteroatomer som Oksygen -eller eventuelt for eksempel med Laverealkyl, som Methyl substituerte Nitrogenatomer for eksempel Methyl, Aethyl, 3 - Oxa-n-butyl, 1,4-Butylen, 1,5-Pentylen, 3-Oxa-1,5-pentylen eller 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen, videre Cycloalkyl, for eksempel Cyclohexyl, eller Phenyllaverealkyl,

for eksempelBenzyl.Foretrukket Ammoniumgr^uppejii "ff erde'

med formel

hvori Ra og R^betyr Hydrogen eller fortrinnsvis Laverealkyl for eksempel Meithyl eller Aéjfch^l eller sammen danner Laverealkylen hvor et Karbonatom kan være erstattet med et Oksygenatom eller et eventuelt substituert for eksempel La-verealkylert Nitrogenatom for eksempel 1,5-Pentylen, 3-0xa-1,5-pentylen eller 3-Methyl-3-aza-1,5-pentylen. Som ydderligere substituent av Nitrogenatomet i en Ammoniumgruppe kommer det for eksempel på tale en Amidinogruppe i overnevnte delformel Ila kan derfor R& ^ for eksempel "også bety

Amidino og R, Hydrogen.

Ydderligere Oniumgrupper er Sulfoniumgrupper, som for eksempel er substituert ved mono- eller divalente substituentral aliphatisk karakter, som de overnevnte spesielt med Laverealkyl eller Laverealkylen hvori Karbonato-mene kan være erstattet med Heteroatomer som Oksygen eller eventuelt'for eksempel med'Laverealkyl som Methyl, substiiu tuerte Nitrogenatomer for eksempel Methyl, Aethyl, 1,4-Butylen eller 1 ,5-Pentylen, /og fortrinnsvis inneholder en 5-0xidogruppe.' Slike grupper ér i første rekke de med for-

hvori Rcog R^betyr Laverealkyl, for eksempel Methyl, eller sammen danner Laverealkylen for eksempel 1,4 - Butylen eller 1,5-PSntylen og n betyr 0 eUrler fortrinnsvis 1.

Anioner X^-* av syrer er i første rekke de av sterke syrer som uorganiske syrer\lfor eksempel en Halogen - som Klor - videre Bromhydrogensyre eller også svovelsyre eller av sterke organiske Carboksyl - eller Sulfonsyrer. Anionet X^1 betyr derfor i første rekke et Halogen spesielt Klorani-onet.

Hydrolyse foretas fortrinnsvis ,i surt medium spesielt ved behandling med fortynnet syre som mineral - for eksempel Halogenhydrogensyre, som saltsyre elier Bromhydrogensyre videre svovelsyre. Derved kan man arbeide i nærvær av et organisk fortrinnsvist med vann blandbart oppløsning - eller fortynningsmiddel hvis nødvendig under avkjøling eller oppvarming (for eksempel i et temperaturområde fra ca.O°C til ca. 100°C), i et lukket kar og /eller i en inertgassat-mo.sfære.

Utgangsmateriale med formel II kan for eksempelvis fåes i det substituert Anilin^itoea formel

hvori R'er forskjellig fra Hydrogen og betyr en gruppe R eller Acyl, som Laverealkanoyl eller eventuelt substituert Ben-zyol, for eksempel Formyl, Acetyl eller Benzpyl, eller syre-addisjonssalt herav omsettes med 2,3-Di-X-maleinsyreanhydrid hvori resten X betyr like eller forskjellig reaksjonsdyktig, foresterte Hydroxygrupper for eksempel med 2,3 - Dihalogen-spesielt 2,3-Diklor-maleinsyreanhydride, i nærvær av en Lewis-syre, for eksempel Aluminiumklorid1 og en således dannet forbindelse med formel hvori X haarv overnevnte betydning, og i første rekke betyr Halogen spesielt Klor hvis nødvendig med behandlig med en base som et Alkalimetall-, for eksempel Natriumhydroxid ringsluttes til en forbindelse med formelen

eventuelt under avspaltning av Acyl R.'

I overnevnte Anilinforbindelse med formel III hår restene R^, R,,, R^, og R^overnevnte betydninger, med det unntak at R^ikke betyr Nitro. En Laverealkoxygruppe R^og/ eller R^kan under reaksjonsbetingelsene få Friedel-Crafts-reaksjon omdannes i Hydroxy, og hvis ønsker,vvéd Alkylering igjen tilbakeføres i en Laverealkoxygruppe.

I et etter overnevnte fremgangsmåte oppnåelige mellomprodukt/med formel V kan den frie Carboxylgruppe for eksempel ved behandling av syren med formel V forestres med en eventuelt substituert Laverealkanol i nærvær av en syre eller et kondensasjonsmiddel eller for dannelse av en Hydroxylaver ealkylJester, med Epoxylaverealkan, eller ved om-setting av et Alkalimetallsalt av syren med et eventuelt substituert Laverealkylhalogenid eller de laverealkylsulfat eller ved behandling av det tilsvarende syreklorid med en eventuelt substituert Laverealkanol for eksempel i nærvær av et basisk middel. Derved kan i et foresteringsreagens substituentene foreligge i funksjonelt modifisert form og deretter frigjøres i det forestrede mellomprodukt. Således kan man som forestringsreagen for eksempel anvende 2,3-Epoxy-propylklorid og i den dannede ester hydrolysere 2,3-Epoxy-propylgrupperingen efterpå til den ønskede 2,3-Dihyd-r o xy -pr o py 1 gr upp er ing. ■

Videre kan en Nitrogruppe for eksempel ved behandling med salpetersyre,hvis nødvendig,! nærvær av svovelsyre innføres i den<g>arbocycliskaromatiske del åv Indolringen. Videre kan en Hydroxygruppe , for eksempel med behandling med et Laverealkylsulfat i nærvær av en base for eksempel av Kaliumkarbénat omdannes i en Laverealkoxygruppe.

I et mellomprodukt.med formel V kan gruppen X for

i og for seg kjent måte omdannessi oniumgruppen X®, av ut-gangs mat er ial e med formel II idet dannelsen av utgangsmateriale vanligvis foregår in situ. Således kan man behandle en forbindelse med formel V med Ammoniak eller et Amin, for eksempel en forbindelse med formel R a - NH - R, (Vi), og deretter danne den ønskede Ammoniumgruppe hvis nødvendig, Med behandling med en syre eventuelt også i surt medium av Hydrolyseraksjon ifølge oppfinnelsen. Analog kan man behandle et mellomprodukt med formel V et Sulfoxid eller et Sulfid,

og således komme til det ønskede utgangsmaterialemed formel II, hvori etyr en Sulfoniumgruppe.

En forbindelse oppnådd ifølge oppfinnelsen med formel I kan på i for seg kjent måte omdannes i en annen forbindelse med formel I.

Forbindelsen med^formel I kan videre fremstilles idet en forbindelse med formel hvori en av restene X og X^betyr en eventuelt funksjonell modifisert karbokygruppe og den annen betyr Hydrogen eller et salt herav, kondenseres intramolekulært og hvis ønsket, en dannet forbindelse med formel I overføres i en annen forbindelse med tf?ormel. I og/eller hvis ønsket et dannet salt overføres i den frie forbindelse eller i et annet salt og/eller en dannet forbindelse med formel I hvori R betyr Hydroxy overføres i et salt.

Funksjonelt modifiserte Karboxygrupper er ;eksempelvis Cyano- eller oxogruppeholdig funksjonelt modifiåerte

Carboxygrupper fremfor alt forestrete Karboxygrupper som Laver ealkoxycarbonyl , for eksempel Methoxy- eller Aethoxycarbo-nyl. Salter av forbindelse med formel IX er spesielt Alkalimetall-, som Natrium- eller Kaliumsalter, av forbindelser Formel VI, hvori X2, ,X og/eller -COORQer Carboxy.

Den intramolekulare kondensasjon foregår på vanlig måte eksempelvis termisk, for eksempel ved ca. 60 til 300°C, og/eller ved behandling med en base, for eksempel med et Al-kalimetallhydroxyd, -alkoholat, -amid eller -carboxylat som Natrium- eller Kaliumhydroxid, Natrriniunethanplat eller -met-hanolat, Natriumamid eller Lithiumdiisopropylamid eller Natriumacetat, hvis nødvendig i et inert oppløsningsmiddel for eksempel i Benzol, Toluol, en Xylol, Dimethylformamid eller Acetanhydrid.

I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten behandler man eksempelvis en forbindelse med formel VI hvori R betyr Hydrogen, X^forestret Carboxy og X^Hydrogen med et Alkalimetallaverealkanolat fortrinnsvis med Natrium-methanolat eller -ethanolat, i Benzol eller Toluol, i det man fortrinnsvis arbeider ved ca. 60 til 130°C for eksempel ved 80 - 100°C.

I en modifikasjon av denne fremgangsmåte kan man også gå ut/\?fra det tilsvarende Nitril, d.v.s. en forbindelse med formel VI hvori1 respektiv X^betyr Cyano. Derved fåes primært den tilsvarende forbindelse med formel som isolerbart mellomprodukt hvis exocycliske NH-gruppe hydroliseres under betingelsene for opparbeidelse til Oxo.

Utgangsstoffene formel VI kan såyidt ikke allerede er kjendt, fremstilles etter i for seg kjendte metoder.

Eksempelvis kan forbindelse med formel VI hvori X? betyr Hydrogen og X^betyr eventuelt forestret .Carboxy, fremstilles i det en forbindelse med formel

elier et Alkalimetall-, for eksempel Natriumsalt herav, på vanlig måte kondensieres med en Halogenoxaleddiksyreester, for eksempel med Bromoxaleddiksyreethylester, og hvis nød-vendig hydroliseres en forestrert Carboxygruppe X^til Carboxy. Forbindelse med formel VI hvori X^betyr eventuelt funksjonelt modifisert Carboxy. og X^ betyr Hydrogen, kan for eksempel fåes idet en forbindelse med.formel

eller et Alkalimetall-, for eksempel Natriumsalt herav, omsettes på vanlig måte med en Halogenpyrodruesyreester, for eksempel med'Brompyrodruesyreester.

Forbindelse med formel I kan videre fremstilles i-det i en forbindelse med formel

hvori betyr en i gruppen med formel -CO-COOR^overfør-

bar restoverføres X^i gruppen med formel -CO-COORq og hvis ønsket, overføres en dannet forbindelse med formel I

i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket over-føres et dannet salt i den fri forbindelse eller et annet salt og/eller en dannet forbindelse med formel I hvori X betyr Hydroxy til et salt.

Til grupper med formel -CO-COOR^overførbare rester er spesielt hydrolytisk, disse overførbare rester spesielt i Oxalogruppen hydrolyserbare rester for eksempel lav grupper med formel -CO-COORq forskjellig funksjonelt modifiserte Oxalorester. Slike rester er eksempelvis slike med formel - C( =X^) -COORQ-C(=0)-X6og i annen rekke - 6( =X^)- X^, hvori Xg betyr en funksjonelt modifisert Oxogruppe og X^betyr en fra eventuelt forestrete Carboxygruppe -COORq forskjellig funksjonelt modifisert Carboxygruppe. Funksjonelt modifiserte Oxogrupper er spesielt Thioxo- og fortrinnsvis substituerte, Iminogrupper, for eksempel Hydroxy- eller Phenylimino. Funksjonelt modifiserte Caboxygrupper Xg er spesielt Trihalogenmethylgrupper for eksempel Trichlorme-thyl. \

Hydrolyéen av de nevnte grupper i Oxalogrupper foregår eksempelvis i nærvær av sure eller i annen rekke basiske hydrolysemidler hvis nødvendig nærvær av ydderligere hjelpemidler for eksempel utgående fra forbindelser med formel IX, hvori X^betyr en gruppe -C(=X^) -COORQog X^betyr Thixo av Oxydasjonsmidler for eksempel Hypohalogenit-er som Natriumhypochlorid, eller Perforbindelser som Hydro-genperoxid. Sure hydrolysemidler er fortrinnsvis mineral-syrer som saltsyre eller svovelsyre. Basiske hydrolysemidler ervfortrinnsvis Alkalimetallhydroxider, for eksempel Natriumhydroxid, eller Ammoniumbaser, for eksempel Ammoni-umhydroxid.

I en foretrukket utførelsesform av overnevnte frem-gangsmåter hydrolyser:er man for eksempel en forbindelse med formel IX, hvori X, betyr en gruppe med formel -C(=NOH)-COOH eller -C(=N-Ar)-C00 H3N-Ar' idet Ar betyr en eventuelt med foreeksempel med lavere alkyl, Laverealkoxy, Halogen og/eller Nitro substituert Phenylrest, i nærvær av saltsyre i et vann-holdig oppløsningsmiddel, som vandig eddiksyre.

Utgangsstoffene med formel IX hvori X^betyr en gruppe med formel -C(=S)-COORq kan eksempelvis fremstilles idet en forbindelse med formel

kondenseres på vanlig måte med Rhodanin og kondensasjonspro-duktet hydrolyseres med fortynnede Alkalier, <f>or eksempel med 10$> i natronlut. Av en således dannede forbindelse med formel IX hvori X^betyr -C(=S)-COOH, kan deretter fåes ved vanlig omsetning med Hydroxylamin respektiv en forbindelse med formel H^N-Ar de foretrukkede utgangsstoffer, hvori X betyr en gruppe med formel -C(=NOH)-COOH respektiv -C(=NAr)-C00"H^N+ -Ar. Forbindelsen^ med formel X er på sin side tilgjenge-lig ved omsetning av forbindelser med formlene

Behandling av kondensasjonsproduktri første rekke med Kaliumcyanid og deretter med Ammoniumsulfid og ringslut-ning med svovelsyre.

Forbindelser oppnåelig ifølge oppfinnelsen kan

i

1 omdannes i hverandre.

i Således kan man i en forbindelse med formel I hvori ' Y betyr Hydroxy, fore , denne på vanlig måte for eksempel

methylere med Dimethylsulfat, eller acylere ved vanlig omsetning med et acylerende middel som et syreanhydrid eller syrehalogenid, for eksempel -chlorid, eller Keten til Acyloxy. Analog kan man omdanne forbindelsene med formel I hvori -OR betyr Hydroxy, for dette i og for seg kjendte foretringsfremgangsmåter i en foretret Hydroxygruppe fortrinnsvis til en eventuelt substituert Laverealkoxygruppe.

Videre kan man forestre Carboxy for eksempel raed behandling med et Dåazolaverealkan eller en alkohol som en eventuelt substituert laverealkanol i nærvær av en syre som en mineralsyre for eksempel klorhydrogensyre eller svovelsyre eller et egnet kondensasjonsmiddel som et dehydratiser-ende middel, for eksempel Dicyclohexylcarbodimid,eller for dannelsen av et Hydroxylaver ealkyl es t er, med e\ t Epoxylaverealkan, for eksempel Aethylenoxid, i en Carboxygruppe med i orme 1 -C(=0)-ORQ(Ib). Vid ere kan man omsette en forbindelse med formel I hvori en fri Karboxylgruppe med formel Ib foreligger i saltform, for eksempel i Alkalimetall - som Natrium-saltformeiji 1 med en reaksjonsdyktig ester av en alkohol

som eventuelt substituert Laverealkanol, for eksempel med en sterk syre som en tilsvarende Laverealkylhalogenid, for eksempel - chlorid,- bromid eller - jodid, eller ' Dilaverealkylsulfat, eller en forbindelse med formel I hvori en fri Carboxylgruppe av formel Ib foreligger en Anhydridform, fortrinnsvis som Haihogencarbonyl-, for eksempel Chlorcarbonyl-gruppe som man for eksempel kan få ved behandling av en forbindelse med formel I hvori -ORq betyr Hydroxy, med et Halo-generingsmiddel for eksempel Thd/onylklorid, med en evntuelt substituert metallaverealkanolat, som tilsvarende Alkalimetall-, for eksempel Natrium- eller Kaliumalkoholat, eller med en alkohol, som en eventuelt substituert Laverealkanol, hvis nødvendig i nærvær av en base, og således komme til forbindelse med formel I hvori -ORq betyr en som angiitifc foretret Hydroxygruppe. Derved kan et fdrestringsreagen substituenten foreligge i funksjonelt modifisert /form, og deretter frigjøres i en forbindelse med formel I hvori -ORq betyr substituert Laverealkoxy,,hvori substituenten foreligger i funksjonelt modifisert form. Således kan man som forestringsreagen for eksempel anvende 2,3-Epoxy-propylchlorid og i den

dannede ester hydrolysere 2,3- Epoxy-propylgrupperingen ef - terpå til den ønskede 2,3-Dihydroxy-propylgruppering.

I en forbindelse med formel I hvori -ORq betyr en foretret Hydroxygruppe, kan denne ved omforestring for eksempel ved behandling med en alkohol som en eventuell substituert Laverealkanol i nærvær av en egnet omforestringskataly-sator, som en eventuelt substituert alkalimetall-, for eksempel Natrium- eller Kalium-laverealkanolatforbindelse, omdannes i en annen foretret Hydroxygruppe.

I en forbindelse med formel I kan man overføre en forestret Carboxylgruppe med formel -C(=0)-ORq (lb), hvori Rq betyr 'foretret Hydroxygruppe på vanlig måte til en fri Karboxyl,gruppe med formel Ib, hvori RQbetyr Hydrogen, for eksempel ved Hydrolyse vanligvis i alkalisk medium, for eksempel ved behandling med vann i nærvær av et Alkalimetall- eller Jordalkalimetallhydroxid, for eksempel Natriumhydroxdld. Analog kan man også hydrolys/ere Acyloxy Y $il Hydroxy.

Videre kan i en forbindelse med formel I en phen-olisk Hydroxygruppe R^og/eller R^på i og for seg kjendJt i måte overføres i en Laverealkoxygruppe for eksempel ved behandling av Phenol-forbindelsen eller tilsvarende Phenolat som Alkalimetall-, for eksempel Natrium- eller Kaliumpheno-lat, med en reaksjonsdyktig<r>esl; fra en Laverealkanol, som en Laverealkylhalogenid eller Dilaverealkylsulfat, idet man åi anvendelse av den fri Phenolforbindelse arbeider i nærvær av et basisk middel som et Alkalimetall- lor eksempel Natrium- eller Kaliumkarbonat.

Dannede fri forbindelser kan på i og.for seg kjent måte overføres i salt, i syreaddisjonssalter bl. a. ved omsetning for eksempel av en oppløsning av den fri forbindelse i et egnet oppløsningsmiddel eller oppløsningsmiddelbland-ing med en syre, som en av de overnevnte syrer eller med en oppløsning herav, eller med en egnet Anioneutveksler, og i salter med baser bl. a. ved behandling med en base eller med et egnet salt.av en Carboxsylsyre vanligvis i nærvær av et opp-løsnings tr ekk eller fortynningsmiddel.

Dannede salter kan på i og for seg kjent måte omdannes i de fri forbindelser, syreaddisjonssalter for eksempel ved behandling med en base,for eksempel et. Alkalimetallhydroxid, et Metallcarbonat eller - hydrogen-carbonat eller Ammoniak,, samt med en egnet Anioneutveksler,

og salter med baser for eksempel ved behandling med et surt reagens, som en mineralsyre.

Dannede salter kan på i og for seg kgent måte over-føres i andre salter, syreaddisjonssålter, for eksempel ved behandling med en Anioneutveksler 'eller ved behandling av et salt av en uorganisk syre med et egnet metallsalt som et Natrium-, Barium- eller sølvsalt av ei syre i et egnet oppløs-ningsmiddel hvori et dannét uorganisk salt er uoppløselig og dermed utskiller seg fra reaksjonsblandingen.

Forbindelsen innbefattende deres salter,kan også fåes i form av deres hydrater eller inneslutter det til Kri-stallåsasjon anvendt oppløsningsmiddel."'

på grunn av det snevre forhold mellom de nye for-

i

bindelser i fri form og i form av deres salter er i det fore-gående og følgende med fri forbindelse eller deres salter og-så eventuelt og forstå de tilsvarende salter respektiv fri forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra på et eller annet fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjen-nomføré de manglende fremgangsmåtetrinn, eller i det et ut-gangsstof f dannes under reaksjonsbetingelsene, eller anvendes i form av et derivat,herav eventuelt av et salt.

Ved fremgangsmåten ifølge /oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til i innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører likeledes farmasøytiske preparater som inneholder forbindelse med formel I eller farma-søytisk, anvendbare salter herav. Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til enteral, som oral eller rektal,samt parenteral administrering til varmblodsdyr, som inneholder den jBarmakologiske virksomme stoff alene eller sammen med farmasøytisk anvendbart bærematerial. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblodstypen, aldri når den individuelle tilstand samt applikasjonsmåten.

De nye farmasøytiske preparater inneholder for eksempel fra ca. 10$ til ca. 95$, fortrinnsvis fra ca. 20 fo

til ca. 90$ av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparat-

er er for eksempel slike i for inhalasjon eller insufflasjon egnet for som Aerosol - eller sprayform, eller i dos-is enhetsf ormer som dragéer, tabletter, kapsler, suppositorer, videre ampuller.

De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved på vanlig blande- granulering- dragering-oppløsning- eller lyo-filiseringfremgangsmåter. Således kan man få farmasøytiske preparater til oral anvendelse idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding, og forarbeider blandingen respektiv granu-latet hvis ønsket eller nødvendig etter tilsetning av egnede hjelpestoffer til tabletter eller dragéfcjerner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker for eksempel Lactose, Saccharose, Mannit eller Sorbit, Cellulosepreparater og/eller Calciumfosfater, for eksempel Tricalciumfosfat eller Calciumhydrogensulfat, videre bindemidler som stivelsesklister for eksempel mais- hvete- ris-eller potetstivelsesklister, gelatiner, tragakanth, methyli-cellulose og/eller polyvinylpyrrolidon og/eller hvis ønsket," sprengmidler som overnevnte stivelser, videre Carboxymethyl-stivelse, tverrnettdannet Polyvinylpyrrolidon, Agar, Algin-syre eller et salt herav, som Natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke vennings- regulerings- og smøremidler, for eksempel kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller calsiumstearat og/eller Polyethylenglykol. Dragékjerner utstyres med egnede eventuelt mavesaftresistente overbrekk idet man blant annet anvender konsen-trerte sukk eropplø sning er som eventuelt inneholder arabisk gummi, talkum, polyvinylporrolidon, polyethylenglykol og/eller Titandioxid,. lakkoppløsningér i egnede organiske oppløsnings» midler eller oppløsningsmiddelblandinger eller for fremstilling av mavesaftresistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater som Acetylcellulosephtalat eller Hydroxy-propylmethylc ellulos ephthalat. Til tabletten eller dragéoAter-trekkene kan det settes fargestoffer eller pigmenter, for eksempel til identifisering eller til karakterisering av forskjellig virksomme stoffdoser.

Ydderligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikkapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin av et mykningsmiddel som glyeerol eller sorbitol. Stikkaplslene kan inneholde det virksomme stoff i form av et Granulat, for eksempel i blanding med fyllstoffer som lakto-se bindemidler som stivelser og/eller glidemidler som talkum eller magnesiumtearat, og eventuelt av stabilisatorer.

I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst eller substandert i egnede væsker, som fete oljer, para-finolje eller flytende polyethylenglykoler idet eventuelt kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer det for eksempel i betraktning Suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en Suppositoriegrunnmasse. Som Suppositoriegrunnmasse egner det seg for eksempel naturlig eller syntetiske Triglycerider, Barafinhydrokarboner, Polyethylenglykoler eller høyere Alk-anoler. Videre kan det, også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse) som grunnmassestoff kan det for eksempel komme på tale flytende Triglycerider, Polyethylenglykoler eller Parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i før-ste rekke vannlige oppløsninger et virksomt stoff i vannopp-løselig form, for eksempel et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktige injeksjonssusp ensjoner idet man anvender egnede lipofil-oppløsningsmidler eller bærere, som fete oljer, for eksempel Sesamolje, eller syntetiske fettsyreester for eksempel Aet-hyloleat eller Triglycerider, eller vannlige injeksjonssus-pensjoner som inneholder viskositetsøkende stoffer, for eksempel Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit og/eller Dextran og eventuelt også stabilisatorer.

Inhalasjon- respektiv insufflasjonspreparater for behandling av luftveien ved nasal eller buccal administrering av for eksempel insufflasjonskapsler, som muliggjør å insuf-flere de virksomme stoff i form av et pudder med åndedrettet eller aerosoler eller spray, som kan fordele det farmakolog-iske virksomme stoff i form av et pudder eller i form av i dråper av en oppløsning eller suspensjon. Preparater med pudderfordelene egenskaper inneholder foruten det virksomme stoff, vanligvis hj ejbpemidler, ilnsuf las jonskapsler for eksempel faste bærestoffer som Lactose og Aerosol- respektiv spraytilberedninger, for eksempel en flytende drivgass med et kokepunkt under værelsestemperatur, samt, hvis ønsket ydderligere bærestoffer som flytende eller faste ikke-ioniske eller anioniske overflateaktive midler og/eller faste fortynningsmidler. Preparater hvori det farmakologisk virksomme stoff foreligger i oppløsning, inneholder foruten dette, et egnet drivmiddel, videre, hvis nødvendig et ekstra oppløsningsmiddel og/eller en stabilisator. Foruten driv-gassen kan det også anvendes trykkluft, idet denne kan frembringes ved hjelp av en egnet komprimeringstrekk og avspen-ningsinnretning etter behov.

Farmasøytiske preparater for topisk og lokal anvendelse er for eksempel for behandlingen av hud lotioner pg kremer, som inneholder en flytende eller halvfast olje i vann- eller vann i oljeemulsjon, og salver (idet slike fortrinnsvis inneholder et konserveringsmiddel),for behandling av øynene øyendråper, som inneholder den aktive forbindelse

i vanndeiigy ol j eoppløsning og øyensalver som< fortrinnsvis fremstilles i steril form, for behandling av nesen pudder,

aerosoler og sprays (tilsvarende de overnevnte for behandling av luftveiene), samt grove pudderep som administreres ved hurtiginhalering gjennom neseborene, og nesedråper som inneholder den aktive forbindelse i stanndelig olj eoppløsning, eller for lokal behandling av munnen sugetabletter som inneholder den aktive forbindelse i en vanligvis av sukker og gummiarabikum eller Tragant dannet masse som kan være tilsatt smaksstoffer, som pastiller som inneholder det aktive stoff i en enert masse, for eksempel av gelatin og glyserol eller sukker og gummiarabicum.

Oppfinnelsen vedrører likeledes anvendelsen av de nye forbindelser med formel I og salter herav som farmakologisk aktive forbindelser spesielt som antiallergika, fortrinnsvis i form av farmasøytiske preparater. Den daglige dose, som et varmblodsdyr av ca. 70 kg. administreres ut-gjøres fra ca. 200 mg. til ca. 1200 mg.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.

Eksempel 1

a) 10,6 g 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl oppløses i 150 ml Aethanol. Ved 50°C tildrypper man

deretter 6,8g Piperidin i 30 ml. Aethanol og hplder oppløs?, ningen en time ved 50<G>C. Man fortynnerisvann til 600 ml. tilsetter 45. ml. konsentrert saltsyre, frafiltrerer råproduktet og renser det på den under punkt c omtalte måte. Etter pm-krystallisering fra methanol smelter • 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-gly©:xylsyre ved 195-197°C.

Samme produkt lar seg også oppnå ifølge nedenståen-de fremgangsmåtevariant b eller c. b) 7,8 g 2-Carboxychlormethylen-1,5,6-trimethylind-oxyl i 50 ml. is eddik blandes langsomt med 5,4 g Guanidin-carbonat. Man omrører deretter oppløsningen i 24 timer ved 60°C, fortynner med isvann og renser det utskilte råprodukt på den under punkt c omtalte måte. c) En blanding av 5,0 g 2-Carboxychlormethylen 1,5, 6-trimethyl-indoxyl i 26 ml..Dimethylsulf oxid og 4 ml. vann omrøres en time ved 70°C, blandes med 100 ml vann og omrør-es 30 min. ved 65°C. Man avkjøler og frafiltrerer de utskilte krystaller. Man vasker krystallene med 50 ml. koldt vann og oppløser dem i en blanding av 300 ml. vann og 20 ml. 30$ i Natronlut. Oppløsningen filtreres gjennom et schicht "Hyflo". Man gjør filtratet kongosurt med konsentrert saltsyre frafiltrerer de utskilte krystaller vasker det med 100 ml. vann og oppløser dem i 30 ml. 2-n. Natronlut. Den vanlige alkali-ske oppløsning filtereres gjennom et schicht "Hyflo".

Man gjør filtratet surt med 2-normal saltsyre og frafiltrerer de mørkere krystaller av smeltepunkt 194-196 °C. Etter om-krystalliseringenfra Methanol smelter3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glycolsyre ved 195-497°C.

Utgangsmateriale kan fremstilles som følger;

I en med en HCl-Avledning utstyrt rørkolbe has 60 ml. 1,2-Dichlorethan og 40 g pulverisert vannfri AlCl^(0,3 Mol) og avkjøles med et externt is/Methanol-bad til 0°C. Deretter tildryppes iwed00-3°C i løpet av 20 minutter 13,5 S (0,1 Mol) N-Methyl-3,4-dimethyl-anilin, (nydestill ert) og den dannede suspensjon omrøres ved denne temperatur i 30 min. Nu tilsetter man i småporsjoner 16,7 S (0,1 Mol) Dichlormaleinsyreanhydrid (95$ ig) og omrøre reaksjonsblandingen i 20 timer ved 20-25°C. Deretter heller man den bdanriede mørke-grønne oppløsningenpå ca. 500 g is, omrører i 30 min. og fra-dekanterer den vanlige fase. Til det oljeaktige Residus setter man 10 ml. eddiksyreethylester hvorpå det danner seg viiolette krystaller. Etter f raf il triering og tørkning får man 2«Car.boxychlormethylen-1 , 5 , 6-trimethyl-indoxyl i form av vio-lette krystaller av smeltepunkt over 220°C, som kan videreomsettes uten ydderligere rensning.

Eksempel 2

20,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl omsettes i 280 ml Aethanol med 13,6 g Piperidin i løpet, av 3 timer ved 50°C under omrøring og fortynnes deretter med is og vann til 750 ml.Etter tilsetning av 50 ml. konsentrert saltsyre frafUtreres produktet oppløses i 800 ml. vann under tilsetning av 50 ml. 30$ Natronlut og oppløsningen klares ved filtrering. Filtratet gjøres kongosurt med saltsyre, med utskilte 5,6 Dimethyl-3-hydroxyrindolyl-2-glyoxylsyre frafiltreres og vaskes med vann og tørkes. Det viser etter omkrystallisering fra iseddik et smeltepunkt på 238°C under spaltning.

Det samme produkt lar seg også fremstille på føl-gende måte: 5,0 g 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl i 42 ml. Dimethylsulfoxid og 8 ml. vann holdes under omrøring i 16 timer ved 75°C,blandes deretter med 150 ml. vann og filtreres. Produktet oppløses i 300 ml. vann under tilsetning av 20 ml. 30$ ig natronlut, klares ved filtrering og filtrat gjøres kongosurt ved tilsetning av saltsyre. Det utskilte råprodukt renses som omtalt under punkt a.

Utgangsmateriale kan fremstilles som følger:

I en med en HCl-avledning utstyrt rørkolbe ass. 200 ml. 1,2-Dichlorethan og 350 g pulverisert vannfri AlCl^

(2,625 Mol) og avkjøles med et yddere isbad til 0°C. Deretter tilsetter man 0-10°C i løpet av ca. 30 min. under omrøring 100 g.(0,6l Mol) 3,4-Dimethylacetanilid i 200 ml.

Aethylenclalorid og deretter i løpet av 10 min. 102 g (0,61 Mol) fast Dichlormaleinsyreanhydrid (95$)• Etter 30 min. ut-røring ved 20-25°C omrøres reaksjonsblandingen ennu i 22 timer ved 40°C. Reaksjonsblandingen innføres deretter i en blanding av vann og is (Sluttvolum ca. 3-4 liter). Deretter av-dekanderes vannet, og det brungule,seige residus utrøres med 1000 ml. eddiksyreethylester og frasuges. Sugegodset tørkes ved 50 o C i vakuumtørkeskap. Man får 165,5 g av et gult prod<*>ukt. Dette blandes med 600 ml. 10$ig vandig NaOH og avkjøles med is således at reaksjonstemperaturen ikke går over 32°C. Etter 5 1/2 times omrøring ved 20-25°C oppvarmes reaksjonsblandingen i løpet av en time til 40°C. Etter gjentatt avkjøling til 20-25°C frasuges den dannede rød suspensjon. De derved dannede rød|krystaller tørkes etter god vaskning med vann forsiktig ved 40°C i vakuum. Moderluten innstilles med konsentrert HC1 til ph 1, og den dannede rød utfelling frasuges. Etter grundig vasking med vann tørkes sugegodset og forenes med hovedmengden. Man får 2-Carboxychlormethylen-5,6-Dime-thyl-indoxyl, som kan videreomsettes direkte.

Analog måte vil man når det gåes ut fra N,3-Dimethylacetanilid over 2-Carboxychlormethylen-1,6-dimethyl-indoxyl få 1 , 6-Dimethyl-3-'hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyre og smeltepunkt over 150°C.

Eksempel 3

En oppløsning av 7,0 g 5,6-Dimethyl-2-( -methoxycarbonyl- piperidino-methylen)-indoxyl i 80 ml. 10$-ig svovelsyre omrøres 30 minutter ved 60°C og avkjøles. De utskilte krystaller frafUtreres, og vaskes med 20 ml. vann og tørkes under 0,01 torr ved 40° C. Etter omkrystallisering fra Methanol smelte 5»6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyox-sylsyremethylesteren, ved 188-192°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:

251,5 g (1,0 Mol) 2-Carboxychlormethylen-5,6-dimethylindoxyl suspenderes i 300 ml. vann innstilles med konsentrert Natronlut og Pjj7 . Deretter tilsetter man i løpet av 60timer 378 g (3,0 Mol) Dimethylsulfat ved 20-25°C, idet PH-verdien kontrollert av en P^-stat holdes ved tildrypning

av 10$ sodaoppløsning på 6,8-7,2. Etter 20 timers omrøring

ved P„ 6,8-7,2. Etter 20 timers omrøring ved B„ 6,8-7,2

ti ti

frafiltreres suspensjonen og vaskes godt med vann og tørkes v ed 60 C/100 t orr. Derved fremkommer 5 > 6-Dimethyl-2,-methoxy-carbonchlormethylen-indoxyl i røde krystaller som smelter ved 208-210°C. Omkrystallisering fra iseddik hever smelte-punktet til 215-218°C.

Til en suspensjon av 98,0 g 5»6-Dimethyl-2-methoxy-carbonchlormethylen-indoxyl i 1500 ml. Aethanol dryp-pes under omrøring ved værelsestemperatur 79»7ml. Pipi-ridin. Man omrører 30 min. ved værelsestemperatur deretter 18 timer ved 60°C og inndamper til.under nedsatt trykk til tørrhet.'Residuet blander man med 200 ml. vann og 1000 ml. eddiksyreethylester, gjennomryster godt,adskiller den organiske fase og vasker den igjen med 100 ml. vann. Derpå tør-kes og ved Magnesiumsulfat inndampes under nedsatt trykk til tørrhet. Det krystallinske residus chromatograferer man på 2000 g Silicagel. De med hver gang 1000 ml. Eter eluerte fraksjoner 17-23 inneholder det rene 5»6-Dimethyl-2--methoxycarbonyl-cC-piperidino-methylen)-indoxyl. Disse fraksjoner renses og utdrives med 100 ml. eter. Det utkrystallis serte produkt smelter ved<7>0-1 7 3°C •

Eksempel h

Analog eksempel 3 kan man når det gåes ut fra 2-Carboxychlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl over 2-Meth-oxycarbonylchlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl av smeltepunkt over 220°C og 2 ( ca—Methoxycarbonyl-cL-piperidino-methylen)-5,6-trimethylen-indoxyl av smeltepunkt l66-l68°Cfå 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolylr2-glyoxylsyremethyester og smeltepunkt 200-202° C.

Eksempel 5

En oppløsning av J2 g (0,114 Mol) 2-Methoxycarbo-nylchlormethylen-1,5»6-trimethyl-indoxyl i 100 ml. Aethanol av sin kolbeog i løpet av 30 min. tildryppes en opp-løsning av 19»2 g(o,228 Mol) Piperidin i 50 ml. Aethanol ved 20-25°C. Under mørkerød oppløsning omrøres deretter i h ti-ri mer ved 20-25°C. Deretter tildrypper man under isavkjøling i løpet av 30 min. 200 ml. 10$ -ig vandig svovelsyre og lar det utrøre 1 time ved 20-25°C. Den mørkebrune suspensjon frasuges, vaskes med vann og tørkes ved 60°C og 100 torr. Man får 25,7 g sorteaktige krystaller av 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremethylester som dessuten inneholder få forurensninger. Omkrystallisering fra eddiksyreethylester med aktivkull tilsetning gir gulgrønne krystaller av smeltepunkt 169-171°C.

Utgangsmaterialer kan fåes analog eksempel 3 når det gåes ut fra 2-Carboxychlormethylen-1,5»6-trimethyl-indoxyl (ved fremstillingen se eksempel i). Ved smelter omkrystal-lisert fra eddikester ved 134-136°C.

Eksempel 6

Analog til eksempel 5 kan man når det gåes ut fra 1- Aethyl-2-carboxychlormethylen-5,6-dimethyl-indoxyl av smeltepunkt 1 30°C under spaltning, som kan få:es analog til den i eksempel 1 og 2 omtalte fremgangsmåte for fremstilling av det der anvendte 2-Carboxychlormethylen-indoxyl over i 1-Aethyl-5,6-dimethyl-2-methoxycarbonylchlormethylen-indoxyl

og smeltepunkt 110-111°C (fra eddikester) få 1-Aethyl-5,6-dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethylester og smeltepunkt 142-143°C (fra Cyclohexan).

Eksempel 7

Analog til eksempel 5 kan man når det gåes ut fra 2- Carboxycklormethylen-1,5,6-trimethyl-indoxyl-over 2-Aethoxy-carbonylchlormethylen-1,5,6-trimihyl-indoxyl av smeltepunkt 9 3_94°C få 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-ethylester av smeltepunkt 126-127°C (fra Cyclohexan).

Eksempel 8

En oppløsning av 3,0 g 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indoxyl-2-glyoxylsyremethylester i 200 ml. Methanol blandes med 2 3 ml. av den ene normalen og den andre i Natriumhydroxyd-oppløsning og omrøres 20 timer ved værelsestemperatur. Deretter inndampes suspensjonen til tørrhet under nedsatt trykk ved kO°C. Residum oppløser man i 300 ml. vann. Den vandige oppløsning surgjøres med 30 ml. 2-normal saltsyre og den utskilte mørkerøde suspensjon ekstraheres med 700 ml. eddiksyreethylester. Deretter ryster man den organiske fase med 100 ml. 0, 5-nortnal Natriumbicarbonatoppløsning idet Natriumsalt av 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-glyox-ylsyre utskiller seg som orange krystaller. Produktet frafiltreres og tørkes under 0,01 torr ved 60°C. Det inneholder et Mol krystallvann og smelte ved 235°C under spaltning. Etter omkrystallisering Tra Methanol smelter "det ved Zjk-235°C

Analog kan man når det gåes ut fra 1,5 g 5,6-Dimet-hyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethylester få Natriumsalt av 5»6-Dimethyl-3-hydrOxy-indolyl-2-glyoxylsyre og smeltepunkt 265°C under spaltning samt når det gåes ut fra 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyre dets Natriumsalt, smeltepunkt over 250°C.

Eksempel 9

Oppløsning av 1,0 g av Natriumsalt av 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre i 10 ml. absolutt Dimethylformamid blandes under omrøring ved værelsestemperatur med 0,5 g Dimethylsulfat. Oppløsningen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, blandes igjen med 0,5 g Dimethyl-sulf at og omrøres 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter fortynner man oppløsningen med 100 ml. vann, frafiltrerer de^utskilte krystaller og oppløser dem i 100 ml. eddiksyreethylester. Oppløsningen ekstraheres med 20 ml. vann, deretter 2 ganger med høer gang 10 ml. Natriumbicarbonatoppløsning og igjen med 20 ml. vann, tørkes over Magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet under nedsatt trykk. Reside krys-talliserer man fra eddiksyreethylester. 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremethylester smelter ved 169-1717<*>0.

På analog måte kan man når det gåes ut fra 0,8 g av Natriumsalt av 5»6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2glyoxyl-syre få 5»6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethyl ester og smeltepunkt 188-192°C (fra Methanol).

Eksempel 10

Analog som eksempel 1-9 kan det videre fremstilles: 5-Aethyl-3-hydroxy-1-methyl-indolyl-2-glyoxylsyre og dens Methylest er,

1.5- Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyre og dens Methylester,

6-Aethyl-3-hydroxy-1-methyl-indolyl-2-glyoxylsyre og dens Methylester,

1.6- Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethyl-ester,

1,6-Dimethyl-3-pivaloyloxy-indolyl-2-glyoxylsyre

og dens Methylester,

^-Hydroxy-^-oxo-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxyl-syrebutylester,

5,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyrebutyl-ester,

3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsyre,

3-Hydroxy-1-methyl-5,6-trimethylen-indolyl-2-gly-oxylsyremethylester og

3-Acetoxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre.

Eksemepl 11

2 g (0,0066 Mol) 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremethylester omrøres i 35 ml. av Acetanhydrid med 0,2 g vannfri Natriumacetat i en time ved 100 6C. Etter av-kjøling adskilles Natriumacetatet og den brune oppløsning inndampes. Omkrystallisering fra Cyclohexan gir. blågule krystaller av 3- Acetoxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-methylester av smeltepunkt 153-154°C.

Eksempel 12

5 g 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxyl-syremethylester blandes i hO ml. Aethylenglykol under Nitrogen me 2,8 g vannfri Natriumkarbonat og omrøres i 1 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen avkgøles til værelsestemperatur og blandes med 100 ml. eddiksyremethylester. Deretter tilsettes 50 ml. 10$-ig svovelsyre, hvorpå 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-(2-hydroxyethyl)-esteren faller ut. Denne frafiltreres og omkrystalliseres fra Toluol. Man

får gulorange nåler av smeltepunkt 154-156°C.

Idet man erstatter Aethylenglykol i den tilsvarende mengde av den angjeldende alkohol, kan man.

— i

videre fremstille 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-gly-oxylsyre-neopentylester, smeltepunkt 115-117°G» 3-Hydroxy-1,5>6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-n-octylester, smeltepunkt 65-67°C og 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyox-sylsyre-isopropylester, smeltepunkt 154-156°C.

Eksempel 13

En suspensjon av 15,75 g 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre i 1500 ml. Aceton blandes under omrør-ing dråpevis med en oppløsning av 9,51 g Triethanolamin i 70 ml. Aceton. Den orange oppløsning inndampes under 11 Torr til et volum på ca. 50 ml. De utskilte krystaller frafiltreres, ettervaskes med litt Aceton og oppløses i 80 ml. varm Aethanol. Ved oppløsningens avkjøling krystalliseres Triet-hanolminsaltet av 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-gly-oxylsyre. Krystallene frafiltreres, smeltepunkt 132-134°C.

Eksempel l4

Analog til eksempel 3 vil man av 1,2 g 2-(<£X-Met-hoxycarbonat- ct-piperidinomethylen)-5,6-trimethylen-indoxyl få 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsyremethyl-ester, av smeltepunkt 198-202°C (fra Aethylacetat). Utgangsmateriale kan fremstilles som følger: Analog ; til eksempel 2 vil man eksempelvis av 10,5 g 6-Acetamido-indan og 10,2 g Dichlormaleinsyreanhydrid få 2-Carbdxychlormethylen-5,6-trimethylen-indoxyl, smeltepunkt 200°C (Spaltning etter omkrystallisering fra iseddik).

Analog til eksempel 3 vil man av 6,0 g 2-carboxychlormethylen-5,6-trimethylen få 2-Methoxycarbonylchlormet-hylen-5,6-trimethylen-indoxyl, smeltepunkt 183-184°C ( fra Aethylacetat).

En suspensjon av 5,5 g 2-Methoxycarbonylchlor-methylen-5,6-trimethylen-indoxyl i 28 ml. Methanol omrøres etter tilsetning av 3,74 g Piperidin under innføring av Nitrogen i løpet av 18 timer ved 60°C. En mørkerød oppløsning blandes deretter med is og vann. Den utskilte olje ekstraheres med 50 ml. Aethylacetat. Man vasker Aethylacetatuttrek-ket med 10 ml. vann, tørker over Magnesiumsulfat og inndamper det under 11 Torr til tørrhet. Residuet, en olje, chromatograf er er man]5å 180 g Silicagel. Fraksjonene 1-3,

av en med hver 200 ml. Ether, inneholder inneholder utgangsmaterial. Fraksjone 4-7i, eluert med ether, inneholder det rene 2- (cx -Methoxycarbonyl- CC-piperidino-methylen) -5, 6-tri-methylen-indoxyl, smeltepunkt 160-162°C (fra ether).

Eksempel 15

1 g 1,5»6-Trimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxyl-_ syremethylester oppslemmes i 30 ml. 10$-ig Natriumcarbonat-oppløsning og omrøres med k ml. Dimethylsulfat i 2k timer ved værelsestemperatur. Den utfeldte 1,5»6-trimethyl-3-methoxy-indolyl-2-glyoxylsyremethyIester, frafiltreres og om-krystalliserers fra Cyclohexan. Den smelter ved 141-143°C.

Eksempel 16

Tabletter, inneholdene 0,1 g virksomt stoff, for eksempel 3-Hydroxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremet-hylester, fremstilles som følger:

Det virksomme stoff blandes med en del av hvete-stivelsen med Lactosen og den kolloidale Kiselsyre og blandingen drives1 gjennom en sikt. En ydderligere del av hvete-stivelsen forklistres med fem ganger vannmengden på vannbad og den overnevnte pulverblanding knas med detterklister inntil det,er dannet en svak plastisk masse. Den plastiske masse trykkes gjennom en sikt av ca. 3mm maskevidde, tørker og det tørre granulat drives igjen gjennom en sikt. Derpå til-blandes resterende hvetestivelse, tålkum og magnesiumstearat og den dannede blanding presses til tabletter av 0,25 g.

Eksempel 17

En til innhalasjon egnet, ca 2$-ig vandig oppløsning av etbi fri form av Natriumsalte vannoppløselig virksomt stoff ifølge oppfinnelsen kan for eksempel fremstilles i følgende sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoff oppløses under tilsetning av den aquimolekulare mengde 2normale-Natronlut i nydestillert vann. Deret.ter tilsettes stabilisatoren og konserveringsmid-delet. Etter .fullstendig oppløsning av alle komponenter opp-fylles den ! dandede oppløsning til 100 ml., fylles i flasker og disse lukkes gasstett.

Eksempel 18

Til insufflasjon egnede ca. 25 mg av et virksomt stoff ifølge oppfinnelsen inneholdende kapsler kan for eksempel fremstilles ifølgende sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoff og Lactosen blandes godt. Det dannede pulver blir deretter siktet og fylt i porsjoner på hver gang 50 mg i 1000 gelatinkapsler.

Eksempel 19

. Analog måte som i eksemplene 13-15 kan det frem stilles tilsvarende farmasøytiske preparater inneholdene en annen av de i eksemplene 1-12 omtalte forbindelser med den generelle formel il.

Pat entkrav

Fremgangsmåte til fremstilling av nye 3-Hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyrederivate med den generelle formel I

hvori Y betyr eventuelt foretret eller acylert Hydroxy, R betyr Hydrogen eventuelt substituert Laverealkyl eller Cycloalkyl og -ORq betyr eventuelt foretret Hydroxy, og hvori enten R^betyr Laverealkyl, Laverealkoxy, Cycloalkyl, Hydroxy, Phenoxy, Halogen eller Nitro, R^ betyr Laverealkyl, Laverealkoxy eller Hydroxy og R^og R^betyr uavhengig av hverandre Hydrogen eller Laverealkyl,idet minst en av restene R.j R^, R^og R^betyr 5- og/eller 6-stilling bundet Laverealkyl, eller R^og R^betyr sammen to naboplasserte Karbonatomer bundet Alkylen, med 3 til 5 kjedekarbonatomer og R^og R^betyr Hydrogen daint deres salter kaa r a k t - erisert ved at en forbindelse med den generelle formel

hvori R,RQ, R^, R^, R^og R^åv den angitte betydnng, X<*>betyr en Oniumgruppe og X ? betyr Anionresten av en syre, eller et salt herav hydrolyseres, eller

en forbtimdelse med formel

hvori en av restene X,-, og X^ betyr en eventuelt funksjonelt modifisert Carboxygruppe og den andre betry Hydrogen eller et salt herav kondenseres intramolekulært eller

i en forbindelse med formel

hvori X^betyr en til Oxalogruppen overførbar rest, overfø-res X^til Oxalogruppen i og hvis ønsker overføres en dannet forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket, overføres en dannet fri forbindelse i et salt eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt. 2©Fremgangsmåte ifølge kæcav :1.karakterisert vedat den fri valens av Oniumgruppen X<®>i et utgangsmaterial ifølge formel II går ut fra det positivt'ladede Heteroatom. 3. Fremgangsmåte ifølge kiav 1 eller 2karakterisert vedat en Oniumgruppe XV er en Ammoniumgruppe. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2karakterisert vedat en Oniumgruppe X<®>er en Sulfo-niumgrupp e. 5. Fremgangsmåte ifølge jet av kravene 1-4karakterisert vedat Hydrolysen gjennomføres i surt medium. ' -' 6. Fremgangsmåte ifølge krav 1karakterisert vedat det gåes ut fra en forbindelse med formel VI,hvori R betyr Hydrogen, X^ betyr forestret Carboxy

og X^betyr Hydrogen.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1karakterisert vedat det Hydrolys:er:es en forbindelse med formel IX hvori X^betyr en gruppe med formel -C(=X^)-COORQ, -C(=0)-X6eller -C(=X )-X6' og X^betyr en funksjonelt modifisert Oxogruppe og X^ betyr en fra gruppen -COORQforskjell-lig funksjonelt modifisert Carboxygruppe. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 7«karakterisert vedat det gåes ut fra en forbindelse med formel IX, hvori X^betyr en gruppe med formel -C(=S)-COOH eller -C(=NAr)-COO H^N-Ar og Ar betyr en eventuelt substituert Ph:enyl. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8karakterisert vedat Hydrolysen gjennomføres i surt medium. 10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 9karakterisert vedat man går ut fra en på et eller annet fremgangsmåtetrinn som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende fremgangsmåtetrinn. 11. Fremgangsmåte ifølge krav 1-10karakterisert vedat man danner et utgangsstoff under reak-sjonsbetingelsen eller anvender de/i form av et Derivat. 12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles forbindelse med den generelle formel I ifølge krav 1, hvori R og R^uavhengig av hverandre betyr Hydrogen, Laverealkyl med inntil k Karbonatomer, Hydroxylaverealkyl med til og med h Karbonatomer, hvori Hydroxy er bundet i 2- og/eller 3-stilling, eller Laverealkoxylaverealkyl med til og med 7 Karbonatomer, hvori Laverealkoxygruppen er bundet til 2- eller 3-stilling, og hvori enten R^betyr Laverelakyl med til og med 4 Karbonatomer, C^-C^-Cycloalkyl, Hydroxy, Laverealkoxy med til og med h Karbonatomer, Halogen og atomnummer til og med 35 eller Nitro, og R2, R^og R^uavhengig av hverandre betyr Hydrogen eller Laverealkyl med til og med h Karbonatomer, idet minst en av restene R^, R^, R^og R^betyr 5- og/eller 6-stilling bundet Laverealkyl med inntil h Karbonatomer eller R^ og R^danner sammen i 5»6-stilling bundet rettlinjet Alkylen med 3 til 5 Karbonatomer, og R^og R^betyr \

Hydrogen samt salter av overnevnte forbindelser spesielt tilsvarende farmasøytiskeanvendbare salter.

13-Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles forbindelse med formel

hvori Y betyr Hydroxy eller C^-C^-Alkanoyloxy, R. og R^betyr uavhengig av hverandre Hydrogen eller Laverealkyl med til ogf med h Karbonatomer, for eksempel Methyl eller Aethyl, Hydroxy-laverealkyl med tiib og med h Karbonatomer, hvori Hydroxy er bundet i 2- og/eller 3-stilling,for eksempel 2-Hydroxyethyl

eller 2,3-Di-hydroxy-propyl, eller Laverealkoxy-laverealkyl med til og med h Karbonatomer, hvori Laverealkoxygruppen er bundet i 2-eller 3-stilling, for eksempel 2-MeMioxyethyl, og hvori enten en av restene R~og RQbetyr Laverealkyl med til

og med h Karbonatomer, for eksempel Methyl, en av de gjenbli-vne rester Rg, R^og Rg betyr Hydrogen Laverealkyl med til og med h Karbonatomer for eksempel Methyl, Halogen med atomnummer til og med 35 for eksempel Chlor, Laverealkoxy med til og med h Karbonatomer, for eksempel Methoxy , Hydroxy eller Nitro, og den tredje av resten Rg, R^, og Rg betyr Hydrogen eller Laverealkyl med til og med k karbonatomer,for eksempel Methyl,eller Rg g betyr Hydrogen og R^og Rg sammen Alky-i:en med 3 eller k k j edekarbonatomer, for eksempel 1 , 3-Propylen, samt salter av overnevnte forbindelse,spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1-11karakterisert vedat det fremstilles forbindelse med den generelle formel Ia ifølge krav 13»hvori Y betyr Hydroxy, R^

og R^betyr i første rekkerhver Hydrogen eller Laverealkyl med til og med h Karbonatomer, for eksempel Methyl eller , Aethyl, eller i annen rekke"Hydroxylaverealkyl med til og

med. k Karbonatomer hvori Hydroxy er bundet i 2- og/eller 3-stilling, for eksempel 2-Hydroxyethyl eller 2,3-Dihydroxy-propyl, eller Laverealkoxylaverealkyl med tifl> og med k Karbonatomer hvori Laverealkoxygruppen er bundet i 2-eller 3-stilling, for eksempel Methoxy ethyl, og hvori Rg, R,-, og Rg betyr Hydrogen eller Methyl eller R^, og Rg betyr sammen 1,3-Propylen eller 1,4,Butylen, idet minst en av restene R~og Rg er forskjellig fra Hydrogen, samt salter av overnevnte forbindelse spesielt tilsvarende farmasøytisk anvendbare salter.

15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles forbindelse med den generelle formel Ia ifølge krav 13»hvori Y betyr Hydroxy, R^betyr Hydrogen eller Laverealkyl med inntil k Karbonatomer som Methyl eller Aethyl, R betyr Laverealkyl

med inntil k Karbonatomer som Methyl eller Aethyl, Rg betyr Hydrogen og minst en av restene R,,, og Rg betyr Laverealkyl med inntil k Karbonatomer som Methyl, og den andre betyr eventuelt Hydrogen eller R^og Rg betyr sammen 3- til 4-leddet Laverealkylen, som 1,3-Propylen og farmasøytisk anvendbare salter herav.

16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - Ilkar-akterisert ved at det fremstilles 3-Hydroxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremethylester. 17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles 1-Aethyl-5,6-dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethylester. 18. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyremethylester. 19»Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 -11karakterisert vedat det fremstilles 5»6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyremethylest er. 20. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-5,6-trimethylén-indolyl-2-glyoxylsyremethylester. 21. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-11karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5»6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre eller detsZNatriumsalt. 22. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 5»6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyre eller dets Natriumsalt. 23. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 1,6-Dimethyl-3-hydroxy-indolyl-2-glyoxylsyre eller dets Natriumsalt. 2h. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-5,6-trimethylen-indolyl-2-glyoxylsyre eller dets Natriumsalt. 25. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5»6-trimeth<y>l-indol<y>l-2-<g>l<y>ox<y>ls<y>re/(<2>-h<y>drox<y>aeth<y>l) - est er<.>26. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyreneopentylester. 27. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5,6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-n-octylester. 28. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1 - 11,karakterisert vedat det fremstilles 3-Hydroxy-1,5» 6-trimethyl-indolyl-2-glyoxylsyre-isopropylester.