KR100210879B1 - 퀴놀리논 유도체 및 전기 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유 하는 항알러지제 - Google Patents

퀴놀리논 유도체 및 전기 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유 하는 항알러지제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염 및 전기 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제, 및 7-니트로퀴놀리논 유도체를 제공한다:
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 서로 다른 기; 및, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기이다.

Description

[발명의 명칭]
퀴놀리논 유도체 및 전기 퀴놀리논 유도체를 유효성분으로 함유하는 항알러지제
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야]
본 발명은 알러지 질환에 대한 치료제 혹은 억제제로서 유용한 7-아미노퀴놀리논(7-aminoquinolinone) 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염, 전기 7-아미노퀴놀리논의 합성 중간체인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 전기 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제에 관한 것이다.
[종래의 기술]
본 발명의 화합물과 같이 산소원자가 3- 및 4- 위치에 직접 결합된 퀴놀리논 유도체에 관하여, 몇 개의 화합물이 하기 문헌에 개시되어 있다.
첫 번째로, [Monatsh. Chem., 98(1), pp. 100-104, 1967]에는 방향족환에 치환기가 부재하지만 퀴놀리논의 질소함유환의 3- 및 4- 위치에 치환기를 가지고 있는 퀴놀리논 화합물로서, 3-메톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-에톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논 및 3,4-디엑톡시-2(1H)-퀴놀리논의 적외선 흡수 스펙트럼 데이타가 개시되어 있다.
또한,[Monatsh. Chem., 99(6), pp. 2157-2166, 1968]에는 3,4-디에톡시-2(1H)-퀴놀리논 및 3,4-디히드록시-1-페닐-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
아울러, [Liebigs Ann. Chem., 9, pp. 1545-1551, 1973]에는 3,4-디히드록시-1-페닐-2(1H)-퀴놀리논 및 3,4-디아세톡시-1-페닐-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
더욱이, [Chem. Ber., 106, pp. 1537-1548, 1973]에는 3,4-디히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있고, [Z. Naturforsch., B; Anorg. Chem., Org. Chem., 33B(4), pp. 429-432, 1978]에는 3,4-디히드록시-1-페닐-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[Monatsh. Chem., 115(2), pp. 231-242, 1984]에는 3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-메톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-에톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-프로폭시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-트리플루오로아세톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-아세톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논, 3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[Phosphorus and sulfur, 21(1), pp. 47-52, 1984]에는 3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논 3-디메틸포스페이트, 3-히드록시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논 3-디메틸포스페이트, 3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논 3-디에틸포스페이트, 3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논 3-디이소프로필포스페이트 및 이러한 화합물들의 N-메틸치환 화합물들이 개시되어 있다.
[FEBS Lett., 246(1-2), pp. 113-116, 1989]에는 3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[Phytochemistry, 28(5), pp. 1517-1519, 1989)에는 Clausena anisata의 추출물로서 3,4-디메톡시-2(1H)-퀴놀리논 및 3,4-디메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논이 개시되어 있다.
퀴놀리논의 방향족환에 치환기를 가지고 있는 화합물로서, [Indian J. Chem., Sect., B, 15B(5), pp. 440-444, 1977]에는 chloroxylon swietenia DC.의 나무껍질로부터 수득한 화합물로서 8-메톡시-3,4-디메톡시-2(1H)-퀴놀리논, 8-메톡시-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 그의 메틸 에테르 및 8-메톡시-3,4-디메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논이 개시되어 있다.
또한, [Indian J. Chem., Sect. B, 22B(12), pp. 1254-1256, 1983]에는 8-메톡시-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 8-메톡시-3,4-디메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
아울러, [J. Heterocyclic Chem., 22, 1985]에는 3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 및 8-메톡시-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
[Journal of Natural Procudts, 58(4), pp. 574-576, 1995]에는 Eriostemon, gardneri로부터 수득한 성분으로서 8-메톡시-3,4-디히드록시-2(1H)-퀴놀리논이 개시되어 있다. 그러나, 전술한 바와 같이, 오직 메톡시기가 퀴놀리논 유도체의 방향족환의 치환기로서 공지되어 있다.
아울러, 미합중국 특허 제5,378,694호(WO 92/04,328 및 일본 특허공고(평) 제6-502,845호의 대응특허)에는 3-위치의 치환기로 카르보닐기, 4-위치의 치환기로 히드록실기 또는 알콕시기를 가지는 퀴놀리논 유도체 및 이러한 화합물들의 항바이러스 효과와 항고혈압 효과가 개시되어 있다.
더욱이, 미합중국 특허 제5,412,104호(WO 92/04327 및 일본 특허공고 (평) 제7-110,853호의 대응특허)에는 3-위치의 치환기로 카르보닐기를 포함하는 치환기, 4-위치의 치환기로 알콕시기, 카르보닐옥시기 또는 아미노기를 가지는 퀴놀리논 유도체 및 이러한 화합물들의 항바이러스효과가 개시되어 있다. 유럽특허 459,561 A2에는 3-위치의 치환기는 카르보닐기를 포함하는 치환기이고 4-위치의 치환기는 다양한 4-케톤인 2,4-디옥소테트라히드로퀴놀리논 유도체가 개시되어 있다.
유럽 특허공개 481,676 A1에는 3-위치의 치환기로 하나의 치환기를 가지는 방향족기, 4-위치의 치환기로 히드록실기를 가지는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있다. 미합중국 특허 제4,124,587호에는 3-위치의 치환기로 설피닐기(sulfinyl group), 4-위치의 치환기로 히드록실기를 가지는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있다. 그리고, 미합중국 특허 제4,127,574호에는 3-위치의 치환기로 설포닐기(sulfonyl group), 4-위치의 치환기로 히드록실기를 가지는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있다.
유럽 특허공개 685,466 A1에는 3-위치의 치환기로 설파이드기(sulfide group), 4-위치의 치환기로 히드록실기를 가지는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있다. 그리고, WO 96/04288에는 5,7-디메틸-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논 및 5,7-디클로로-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논이 개시되어 있다.
더욱이, 미합중국 특허 제5,179,107호 및 제5,190,956호에는 방향족환에 치환기를 가지고 산소원자가 3- 및 4-위치에 직접 결합된 매우 넓은 범위의 퀴놀리논 유도체가 간략히 개시되어 있다. 그러나, 전기 미합중국 특허에는 본 발명이 제공하는 화합물인 7-위치에 아미노기 또는 니트로기와 같은 치환기를 가지고 있는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있지 않다.
전기 미합중국 특허에는 3- 및 4-위치에 결합된 치환기가 동일한 치환기라는 특징을 가지고 있는 퀴놀리논 유도체가 개시되어 있으며, 전기 화합물이 항바이러스 효과가 있다는 사실이 개시되어 있으나, 본 발명의 목적인 7-위치에 아미노기를 가지고 있는 퀴놀리논 유도체 및 그들의 항알러지 효과는 개시되어 있지 않다.
한편, 오직 즉시형 알러지(immediate-type allergy:즉, I-형 알러지)에 효과가 있는 항알러지제는 많이 알려져 있으나, 지연형 알러지(delayed-type allergy)에 효과가 있는 항알러지제에 관하여는 거의 보고된 바가 없다. 그러나, 여러 가지 형의 알러지 질환 중에 지연형 알러지는 난치성 알러지 질환에 속하고, 지연형 알러지에 유용한 스테로이드가 임상적으로 사용된다.
스테로이드는 강한 치료효과를 나타내지만, 소화성 궤양, 감염에 대한 저항력 약화, 심리적 불안, 스테로이드성 당뇨, 다모증, 문페이스(moonface), 뼈가 물러지는 골다공증 및 비만과 같은 부작용을 가지고 있다. 이러한 이유 때문에, 스테로이드의 임상적인 사용은 엄격하게 제한되어야 하며 의사의 면밀한 감독을 필요로 한다.
따라서, 스테로이드는 우선적으로 가벼운 알러지성 피부질환에 대해 외부에서 약물처리하는 용도로 널리 사용되나, 일반적인 알러지 질환, 특히, 지연형 알러지에 대한 효과가 있을지라도 그들의 사용은 현재 엄격하게 제한되고 있다. 따라서, 즉시형과 지연형 알러지에 효과가 있으면서도 부작용이 거의 없는 약제의 개발이 요망되어 왔다.
상술하였듯이, 7-위치에 아미노기의 유도체를 가지는 퀴놀리논 유도체 및 전기 화합물의 합성 중간체인 7-니트로퀴놀리논 유도체는 알려져 있지 않다. 더욱이, 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용하는 염이 부작용이 거의 없으면서도 즉시형 및 지연형 알러지 질환에 효과가 있는 항알러지제를 제공한다는 사실도 알려져 있지 않다.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
본 발명의 목적은 신규한 니트로퀴놀리논 유도체, 전기 니트로퀴놀리논 유도체로부터 합성된 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 제공할 뿐만 아니라, 전기 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 매우 안전한 약제, 특히 즉시형 및 지연형 알러지 질환에 유용한 항알러지제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염의 알러지 질환에 대한 유효성분으로서의 용도를 제공하는 것이다. 더욱이, 본 발명은 상술한 항알러지제의 알러지 질환에 대한 약제로서의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 니트로퀴놀리논 유도체의 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염의 제조 또는 상술한 항알러지제의 제조를 위한 중간체로서의 용도를 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명자들은 많은 화합물들을 합성하고 그들의 의학적 효과와 안전성을 측정하였다. 그 결과, 본 발명자들은 방향족환에 치환기로 니트로기를 가지는 7-니트로퀴놀리논 유도체를 합성하는데 성공하고, 아울러 전기 화합물로부터 아미노기를 가지는 7-아미노퀴놀리논 유도체를 합성하는데 성공하였으며, 전기 7-아미노퀴놀리논 유도체가 항알러지제로서 매우 효과적이라는 사실을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
[발명의 구성 및 작용]
이하, 본 발명에 의한 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염, 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항아러지제 및 7-니트로퀴놀리논 유도체를 보다 구체적으로 설명하고자 한다.
(1) 하기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염:
Figure kpo00002
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 서로 다른 기; 및, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기이다.
(2) 전기 (1)에서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(3) 전기 (1)에서, R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생릭적으로 허용되는 염.
(4) 전기 (1)에서, R4와 R5는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(5) 전기 (1) 내지 (4)의 어느 하나에서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R4와 R5는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 또는 아랄킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(6) 전기 (5)에서, R2는 수소원자; 및, R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(7) 전기 (5)에서, R2는 아실기; 및, R3은 수소원자인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생릭적으로 허용되는 염.
(8) 전기 (5)에서, R2는 아실기; 및, R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(9) 전기 (5)에서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 수소원자인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(10) 전기 (5)에서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(11) 전기 (5)에서, R2와 R3은 서로 다른 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(12) 전기 (6) 내지 (11)의 어느 하나에서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(13) 전기 (12)에서, R5는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(14) 전기 (13)에서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기(cinnamoyl group)를 포함하는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(15) 전기 (14)에서, R5는 4-히드록시-3-메톡시시나모일기, 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(16) 전기 (1) 내지 (15)의 어느 하나의 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제.
(17) 하기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염:
Figure kpo00003
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 동일한 기; 및 R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기이다.
(18) 전기 (17)에서, R2와 R3은 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(19) 전기 (17)에서, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(20) 전기 (17) 내지 (19)의 어느 하나에서, R2와 R3은 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(21) 전기 (20)에서, R2와 R3은 수소원자인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(22) 전기 (20)에서, R2와 R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(23) 전기 (21)에서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(24) 전기 (22)에서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(25) 전기 (23)에서, R5는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(26) 전기 (24)에서, R5는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(27) 전기 (25)에서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기를 포함하는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(28) 전기 (26)에서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기를 포함하는 아실기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(29) 전기 (27)에서, R5는 4-히드록시-3메톡시시나모일기 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(30) 전기 (28)에서, R5는 4-히드록시-3-메톡시시나모일기, 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(31) 전기 (17) 내지 (30)중 어느 하나의 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제.
(32) 하기 일반식(II)의 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염:
Figure kpo00004
상기 식에서, R1은 수소원자 또는 알킬기; R2는 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기; 및, R3은 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기이다.
(33) 전기 (32)에서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(34) 전기 (32)에서, R2와 R3은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(35) 전기 (32) 내지 (34)의 어느 하나에서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 및, R2와 R3은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(36) 전기 (35)에서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 수소원자인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(37) 전기 (35)에서, R2는 아실기; 및, R3은 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 7-니트로퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
(38) 전기 (1) 내지 (15) 및 (17) 내지 (30) 중 어느 하나에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 항알러지제의 제조를 위한 용도.
(39) 전기 (1) 내지 (15) 및 (17) 내지 (30) 중 어느 하나에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 알러지 질환에 대한 유효성분으로서의 용도.
(40) 전기 (16) 및 (31) 중 어느 하나에 개시된 항알러지제의 알러지 질환에 대한 약제로서의 용도.
(41) 전기 (32) 내지 (37)중 어느 하나에 개시된 7-니트로퀴놀리논 유도체의 전기 (1) 내지 (15) 및 (17) 내지 (30)중 어느 하나에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적인 허용가능한 염 또는 전기 (16) 및 (31) 중 어느 하나에 개시된 항알러지제의 제조를 위한 중간체로서의 용도.
[발명의 바람직한 실시태양의 설명]
본 발명의 일반식(I) 및 (II)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 7-니트로퀴놀리논 유도체에서 R1은 수소원자 또는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다.
전기 알킬기의 특별한 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기 및 데실기가 있으며, 전기 알킬기는 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
아울러, 일반식(I)에서 R2와 R3은 수소원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기를 나타낸다. 아실기의 예로는 벤조일기 및 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기(propionyl group) 및 부티릴기(butyryl group)로 대표되는 알케노일(alkenoyl)기, 바람직하게는 알카노일기, 보다 바람직하게는 아세틸기가 있다. 전기 벤조일기는 치환기를 가질 수도 있으며, 그러한 예로는 p-히드록시벤조일기, p-메톡시벤조일기, 2,4-디히드록시벤조일기 및 2,4-비메톡시벤조일기가 있다.
알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기 및 데실기가 있으며, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예로는 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기 및 제라닐기(geranyl group)가 있으며, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
아울러, 일반식(I) 및 (II)에서 R4와 R5는 동일하거나 다를 수 있고, 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기(aralkyl group)를 나타내며, 예로는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 및 부티릴기로 대표되는 알케노일기, 벤조일기, 치환된 벤조일기 및 치환될 수 있는 시나모일기가 있다.
치환된 벤조일기의 예로는 p-히드록시벤조일기, p-메톡시벤조일기, 2,4-디히드록시벤조일기 및 2,4-디메톡시벤조일기가 있으며, 치환될 수 있는 시나모일기의 예로는 시나모일기, 2-히드록시시나모일기, 3-히드록시시나모일기, 4,-히드록시시나모일기, 3,4-디히드록시시나모일기, 4,-히드록시-3-메톡시시나모일기, 3-히드록시-4-메톡시시나모일기 및 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기가 있다.
일반식(I) 및 (II)에서 R4와 R5가 알킬기일 때, 알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기 및 데실기가 있으며, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예로는 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기 및 제라닐기가 있다. 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
아랄킬기의 예로는, 벤질기, p-메톡시벤질기 및 p-히드록시벤질기와 동일한 치환된 벤질기가 있다. 본 발명은 일반식(I) 및 (II)의 7-아미노퀴놀리논 유도체에서 치환기 R4와 R5가 동일한 기인 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 치환기 R4와 R5가 상술한 기로부터 선택되는 다른 치환기의 조합인 7-아미노퀴놀리논 유도체를 포함한다.
본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체합성을 위한 중요한 원료물질인 일반식(II)의 7-니트로퀴놀리논 유도체에서 R2는 수소원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기를 나타낸다. 아실기의 예로는 벤조일기와 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기 및 부티릴기로 대표되는 알케노일기(alkenoyl group) 바람직하게는, 알카노일기, 보다 바람직하게는 아세틸기가 있다. 벤조일기는 치환기를 가질 수도 있으며, 그 예로는 p-히드록시벤조일기, p-메톡시벤조일기, 2,4-디히드록시벤조일기 및 2,4-디메톡시벤조일기가 있다.
알킬기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기 및 데실기가 있다. 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예로는 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기 및 제라닐기가 있다. 알케닐기는 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
일반식(II)에서 R3은 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기를 나타낸다.
알킬기의 예로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, s-부틸기, n-펜틸기, 헥실기, 옥틸기 및 데실기가 있다. 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄이며, 예로는 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기 및 제라닐기가 있다. 알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄이고, 예로는 비닐기, 프로페닐기, 헥세닐기, 옥테닐기 및 제라닐기가 있으며, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자를 가지고 있다.
하기 화합물들은 본 발명의 화합물인 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체에 관한 구체적인 예이다.
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또한, 구체적인 예에는 전기 화합물들의 생리적으로 허용되는 염도 포함된다.
상술한 3 및/또는 4위치에 히드록시기를 가지고 있는 화합물의 경우에, 본 발명에서 사용되는 생리적으로 허용되는 염이란 상기 화합물들의 소듐염, 포태슘염, 마그네슘염, 칼슘염, 암모늄염, 비독성 아민염 등 비독성 알칼리 첨가염을 의미한다. 전기 생리적으로 허용되는 염은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 또한 본 발명에 포함된다. 3 및/또는 4위치에 히드록시기가 없는 화합물의 경우에, 생리적으로 허용되는 염이란 아미노기의 비독성 첨가염, 무기산염(예를 들면, 염산염 및 황산염), 인산염, 유기산염(예를 들면, 아세트산염, 프로피온산염, 숙신산염, 타르타르산염, 말산염, 푸마르산(fumaric acid)염 및 술폰산염(예를 들면, 메탄술폰산(methanesulfonic acid)염) 등을 의미한다.
전기 생리적으로 허용되는 염은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 일반식(II)의 7-니트로퀴놀리논 유도체는 본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체는 유도체 합성을 위한 중요한 중간체이며, 하기 화합물들은 구체적인 예이다.
Figure kpo00042
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본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염(이하, 본 발명의 화합물이라 한다)은 하기 검사예에서 보듯이, 즉시형 및 지연형 알러지 반응을 억제하는 기능 및 낮은 독성을 가지고 있으므로, 여러 가지 알러지 질환의 치료 또는 예방을 위한 항알러지제로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 알러지 질환이란 외부 또는 내부의 항원에 기인하는 생물학적 면역 메카니즘의 과도한 활성화에 의한 알러지 질환을 의미하며, 즉시형 천식, 지연형 천식, 기관지 천식, 소아 천식, 아토피성 피부염, 알러지성 피부염, 두드러기, 습진, 알러지성 결막염, 알러지성 비염, 건초열, 식품 알러지, 알러지성 위장염, 알러지성 대장염, 접촉성 피부염, 자가면역 질환 등을 포함한다.
본 발명의 화합물을 유효성분으로 함유하는 항알러지제는 경구적으로(복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로 (예를들면, 정맥주사, 피하주사, 경피흡수, 직장투약 등) 투약될 수 있으며, 전기 약제는 사용목적에 따라 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae)제, 분제, 설하 정제(sublingual tablet), 좌약제, 연고제, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 약물처리된 시럽제 등 여러 형태로 제조될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제는 부형제, 결합제, 붕괴제(disintegrator), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 안정제, 착색제 등 상기 형태의 약제에 관용되는 약제학적으로 수용되는 담체(carrier)를 사용하는 공지기술에 의해 제조된다.
상기 약제학적으로 수용되는 담체의 구체적인 예는 다음과 같다.
첫 번째로, 부형제로는 녹말 및 녹말 유도체(예를 들면, 덱스트린, 카르복시메틸녹말(carboxymethyl starch) 등), 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 당(예를 들면, 젖당, 설탕, 포도당 등), 규산(silicic acid) 및 규산염(예를 들면, 천연적으로 존재하는 규산알루미늄, 규산마그네슘 등), 탄산염(예를 들면, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 등), 수산화 아루미늄 마그네슘 등), 탄산염(예를 들면, 탄산 칼슘, 탄산 마그네슘, 탄산수소나트륨 등), 수산화 알루미늄 마그네슘, 합성 히드로탤사이트(hydrotalcite), 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세린 모노스테아레이트(glycerin monostearate) 또는 솔비탄 모노올레산(sorbitan nomooleic acid) 등이 있다.
결합제로는, 녹말 및 녹말 유도체(예를 들면, 알파 녹말, 덱스트린 등), 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 에틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 아라비아 고무, 트라가칸드 고무, 젤라틴, 당(예를 들면, 포도당, 설탕 등), 에탄올 또는 폴리비닐알코올 등이 있다.
붕괴제로는, 녹말 및 녹말 유도체(예를 들면, 카르복시메틸녹말, 히드록시프로필녹말 등), 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 결정, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등), 탄산염(예를 들면, 탄산칼슘, 탄산수소칼슘 등), 트라가칸드 고무, 젤라틴 또는 당 등이 있다.
윤활제로는, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 규산 및 규산염(예를 들면, 가벼운 규산무수물, 천연적으로 존재하는 규산알루미늄 등), 티타늄옥사이드, 인산수소칼슘, 건조 수산화알루미늄 겔, 맥로골(macrogol) 등이 있다.
방부제로는, p-히드록시벤조산염, 아황산염(예를 들면, 아황산나트륨, 피로아황산 나트륨(sodium pyrosulfites) 등), 인산염(예를 들면, 인산나트륨, 폴리인산칼슘, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨(sodium methaphosphate) 등), 알코올(예를 들면, 클로로부탄올, 벤질알코올 등), 벤즈알코늄클로라이드(benzalkonium chloride), 벤즈에토늄클로라이드(benzethonium chloride), 페놀, 크레졸, 염화크레졸, 디히드로아세트산, 디히드로아세트산나트륨, 글리세린 소르브산(sorbic acid) 또는 당 등이 있다.
항산화제로는, 아황산염(예를 들면, 아황산나트륨, 아황산수소나트륨 등), 롱갈라이트(rongalite), 에리토르브산(erythorbic acid), L-아스코르브산, 시스테인, 티오글리세롤(thioglycerol), 부틸히드록시아니졸(buthylhydroxyanisol), 디부틸히드록시톨루엔, 프로필갈산(propylgallic acid), 아스코크빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 또는 d1-α-토코페롤 등이 있다.
등장제로는, 염화나트륨, 질산나트륨, 질산칼륨, 덱스트린, 글리세린 또는 포도당 등이 있다.
완충제로는, 탄산나트륨, 염산, 붕산 또는 인산염(예를 들면, 인산수소나트륨) 등이 있다.
피막제로는, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 히드록시프로필셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 등), 쉘락(shellac), 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피리딘(예를 들면, 폴리-2-비닐피리딘, 폴리-2-비닐-5-에틸피리딘 등), 폴리비닐아세틸 디에틸아미노아세테이트, 폴리비닐알코올 프탈레이트, 메타크릴레이트(methacrylate), 메타크릴레이트 공중합체 등이 있다.
감미제로는, 당(예를 들면, 포도당, 설탕, 젖당 등), 소듐 사카린 또는 당알코올 등이 있다.
용해제로는, 에틸렌디아민, 니코틴아미드, 소듐 사카린, 구연산, 구연산염, 벤조산나트륨, 비누, 폴리비닐피롤리돈, 폴리솔베이트(polysolvate), 솔비탄(sorbita) 지방산 에스테르, 글리세린, 플로필렌 글리콜 또는 벤질알코올 등이 있다.
기제로는, 지방(예를 들면, 라아드 등), 식물성 기름(예를 들면, 올리브유, 참기름 등), 동물성 기름, 라놀린산(lanolin acid), 광유(petrolatum), 파라핀, 왁스, 수지(resin), 벤토나이트(bentonite), 글리세린, 글리콜유 또는 고급알코올(예를 들면, 스테아릴알코올, 세탄올(cetanol) 등이 있다.
분산제로는, 아라비아 고무, 트리가칸드 고무, 셀룰로오스 유도체(예를 들면, 메틸셀룰로오스 등), 스테아르산 폴리에스테르, 솔비탄 세스퀴올레산염(sorbitan sesquioleate), 모노스테아르산알루미늄, 알기산나트륨(sodium alginate), 폴리솔베이트, 또는 솔비탄 지방산 에스테르 등이 있다.
마지막으로, 안정제로는 아황산염(아황산수소나트륨 등), 질소 또는 이산화탄소 등이 있다.
전기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 0.01 내지 100중량%의 농도로 포함된다.
본 발명의 항알러지제의 투여량은 치료되는 사람 등 각 온형동물의 종류, 각 질환의 정도 및 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 그러나, 일반적으로 경구투여의 경우에는 체중 1kg 당 하루에 유효성분 0.01 내지 50mg, 바람직하게는 0.01 내지 10mg이 투여될 수 있고, 비경구투여의 경우에는 체중 1kg당 하루에 유효성분 0.01 내지 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 5mg이 투여될 수 있다.
상술한 일일 투여량은 한 번에 또는 나누어서 사용될 수 있으며, 질환의 정도 및 의사의 판단에 따라 임의로 변화될 수 있다.
본 발명의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 7-니트로퀴놀리논 유도체의 제조공정은 다음과 같다.
일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 일반식(II)의 7-아미노퀴놀리논 유도체의 합성을 위한 유용한 중간체인 7-니트로퀴놀리논 유도체는 예를 들면, 하기 반응 공정에 따라 하기방법에 의해 제조될 수 있으며, R1내지 R5는 상술한 일반식(I) 및 (II)에서 개시된 것과 동일한 치환기를 나타낸다.
Figure kpo00059
첫 번째 공정으로서, 4-니트로안트라닐산(4-nitroanthranilic acid)을 아세틸화하여 화합물(2)를 합성하는데, 반응은 아세트산무수물 또는 아세틸클로라이드와 같은 통상적인 아세틸화제를 사용하여 실시하며, 반응온도는 0 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 100℃이고, 반응시간은 사용되는 아세틸화제 및 반응온도에 따라 변하는데, 대개 0.5 내지 3시간이다. 전기 아세틸화 반응은 반응 촉지제가 없어도 진행될 수 있으나, 염기, 바람직하게는 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등이 촉진제로서 사용될 수도 있다.
그런 다음, 두 번째 공정으로 전기 공정에서 수득한 화합물(2)를 알킬화제로서 할로겐화알칸을 사용하여 알킬화하는데, 사용되는 염기의 바람직한 예로는 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 무기염, 소듐 에톡사이드, 포태슘 t-부톡사이드 등과 같은 알코올레이트 염기 및 소듐히드라이드(sodium hydride)가 있다. 전기 알킬화 반응은 용매에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 60℃의 온도로 일반적으로 1 내지 5시간 동안 실시되며, 용매의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨한, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 용매, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드 용매가 있다. R1이 수소인 경우에는, 하기 환화반응이 상기 알킬화 반응을 거치지 않고 실시될 수 있다.
이어, 세 번째 공정으로 전기 공정에서 수득한 화합물(3)을 환화하여, 화합물(4)를 합성하는데, 반응은 화합물(3)을 유기용매에서 염기로 처리하여 실시하며, 사용되는 염기의 바람직한 예로는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 포태슘 t-부톡사이드 등과 같은 알코올레이트 염기, 소듐 히드라이드, 포태슘 히드라이드, 리듐 이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸시릴)아미드(lithium bis(trimethylsilyl)amide) 등이 있다. 전기 환화 반응은 용매에서 -50 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도로 일반적으로 1 내지 5시간 동안 실시되며, 용매의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소, 메탄올, 에탄올 등과 같은 알코올 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 용매, N,N-디메틸포름아미드 등과 같은 아미드 용매가 있다.
그런 다음, 네 번째 공정으로, 전기 공정에서 수득한 화합물(4)를 3-위치에서 아실옥실화(acyloxylation) 반응을 실시하여 산화하며, 사용되는 산화제의 바람직한 예로는 요오드벤젠 디아세테이트 등이 있다. 전기 산화 반응에서, 희망하는 화합물은 유기산에서 요오드벤제 디아세테이트와 반응시켜 직접 합성할 수 있을 뿐만 아니라, 중간체로서 분리된 요오드늄(iodium) 화합물을 유기산을 처리하여 합성할 수도 있다.
그런 다음, 화합물(5)에 R2기와 R3기를 도입하기 위하여, R2기가 수소원자인 경우에는, 탈아실화(deacylation) 반응을 통상적인 가수분해 방법으로 실시하고, R2기와 R3기가 수소원자가 아닌 경우에는, 바람직한 보호기(protecting group)의 도입 후에 알킬화 반응 또는 알케닐화 반응을 실시한 다음, 보호기를 제거하는 반응(deprotection reaetion)을 실시하여 일반식(II)의 화합물을 제조하는데, 사용되는 보호기의 바람직한 예로는 히드록시 보호기, 예를 들면 메톡시메틸기가 있다.
이어, 전기 공정에서 제조된 화합물(6)의 니트로기를 환원하여 화합물(7)을 합성하고, 알킬화 반응, 알케닐화 반응 또는 알랄킬화 반응을 실시하여 일반식(I)의 화합물인 화합물(8)을 제조한다. 전기 알킬화 반응, 알케닐화 반응 또는 알랄킬화 반응에서, 화합물(7)이 3- 또는 4-위치에 히드록시기를 가지는 경우에는, 전기 화합물에 바람직한 히드록시 보호기를 도입할 수 있다. 전기 환원 반응은 유기용매에서 급속촉매를 사용하여 수소분위기에서 수소화함으로써 실시된다. 금속촉매의 예로는 팔라듐, 백금 등이 있으며, 전기 화합물에 대해 1 내지 10중량%로 사용되며, 전기 환원 반응은 가압하 또는 대기압하에서 0 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃의 온도로 일반적으로 1 내지 5시간 동안 실시하는데, 주석 및 아연 같은 금속을 사용하여 실시할 수도 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 설명하고자 한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
[참고예 1]
(에틸 2-아세틸아미노-4-니트로벤조에이트(화합물 1)]
에틸 4-니트로안트라닐레이트(ethyl 4-nitroanthranilate) 4.45g(21.2mmol
) 및 아세트산무수물 9ml의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하고 감압하여 농축한 후, 디클로메탄 및 헥산으로 결정하여 4.98g의 화합물 1을 제조하였다.(수율 93%)
Figure kpo00060
[참고예 2]
(에틸 2-아세틸메틸아미노-4-니트로벤조에이트(화합물 2)]
에틸 2-아세틸아미노-4-니트로벤조에이트 1.34g(5.4mmol)을 DMF 15ml에 용해시킨 용액에 소듐 히드라이드(60% 순도, 5.5mmol) 220mg을 얼음조(ice bath)에서 냉각시켜 가며 가한 후 15분 동안 교반하였다. 그런 다음, 요오드화메탄 1.50g(10.7mmol)을 가하고 40분동안 교반한 후, 벤젠과 물을 가하여 벤젠으로 추출하고, 유기층을 감압하 농축한 다음, 에틸아세테이트와 헥산으로 결정화하여 1.16g의 화합물 2를 제조하였다.(수율 81%)
Figure kpo00061
[참고예 3]
[7-니트로-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 3)]
에틸 2-아세틸메틸아미노-4-니트로벤조에이트 1.48g(5.6mmol)을 DMF 9ml에 용해시킨 용액에 소듐 히드라이드(60% 순도, 5.5mmol) 220mg을 얼음조(ice bath)에서 냉각시켜 가며 가한 후 밤새도록 교반하였다. 그런 다음, 물 20ml를 가하고 4N-HCl로 산성화한 후, 침전물을 여과하고 건조하여 0.96g의 화합물 3을 제조하였다.(수율 78%)
Figure kpo00062
[실시예 1]
[7-니트로-3-아세톡시-4-히드로시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 4)]
7-니트로-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 9.72g(44.2mmol)을 디크롤로메탄 50ml에 용해시킨 용액에 요오드벤젠 디아세테이트 14.0g(43.5mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과액을 감압하 건조하여 페닐요오드늄염, 14.90g을 수득하였다. 전기 염을 아세트산 150ml에 가하고 70℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 감압하 농축하고 디클로로메탄으로 세척하여 화합물(4) 6.98g을 제조하였다.(수율 56%)
Figure kpo00063
[실시예 2]
[7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 5)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 1.50g(5.4mmol)을 DMF 15ml에 용해시킨 용액에 포태슘 카보네이트 1.12g(8.1mmol)과 요오드화메탄 0.76g(5.4mmol)을 가하고 상온에서 3시간 동안 교반한 후, 벤젠과 물을 가하여, 벤젠으로 추출하고 유기층을 감압하 농축하여 조생성물을 수득하였다. 이 조생성물을 실리카겔을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(용리액은 헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 0.68g의 화합물 5를 제조하였다.(수율=43%)
Figure kpo00064
[실시예 3]
[7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 6)]
7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 0.95g(3.3mmol)과 10% 팔라듐 탄소 95mg을 THF 20ml에 용해시킨 용액을 상온에서 3시간동안 수소기체하 교반하였다. 그런 다음, 수소기체를 질소기체로 치환시키고 여과한 후 여과액을 감압하 농축하고, 실리카겔을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(용리액은 헥산/에틸아세테이트=1/2)로 정제하여 0.75g의 화합물 6을 제조하였다.(수율=87%)
Figure kpo00065
[실시예 4]
[7-니트로-3,4-디히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 7)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 2.56(9.2mmol)을 메탄올 50ml에 용해시킨 용액에 소듐 메톡사이드(10.1mmol) 545mg을 메탄올 2.5ml에 용해시킨 용액을 얼음조에서 냉각시켜 가며 가하고 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, Amberlyst 4.4g을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후 여과하고, 여과액을 감압하 농축한 다음, THF와 헥산으로 결정화하여 1.75g의 화합물 7을 제조하였다.(수율=81%)
Figure kpo00066
[실시예 5]
[7-아미노-3,4-디히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 8)]
7-니트로-3,4-디히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 화합물 8을 제조하였다.(수율=67%)
Figure kpo00067
[실시예 6]
[7-메틸아미노-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 9)]
7-아미노-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 0.95g(3.6mmol)을 DMF 20ml에 용해시킨 용액에 포태슘 카보네이트 0.55g(4.0mmol)과 요오드화메탄 0.56g(4.0mmol)을 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후, 물을 가하고 톨루엔으로 추출한 다음, 유기층을 감압하 농축하고 실리카겔을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(용리액은 헥산/에틸아세테이트=1/1)로 정제하여 0.45g의 화합물 9를 제조하였다.(수율=45%)
Figure kpo00068
[실시예 7]
[7-메틸아미노-3-히드록시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 10)]
7-메틸아미노-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-니틀-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 10을 제조하였다.(수율=75%)
Figure kpo00069
[실시예 8]
[7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 11)]
7-니트로-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 화합물 11을 제조하였다.(수율=61%)
Figure kpo00070
[실시예 9]
[7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 12)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 화합물 12를 제조하였다.(수율=41%)
Figure kpo00071
[실시예 10]
[7-니트로-3-히드록시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 13)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-2(1H)=퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 13을 제조하였다.(수율=79%)
Figure kpo00072
[실시예 11]
[7-아미노-3-히드록시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 14)]
7-니트로-3-히드록시-4-메톡시(2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 화합물 14를 제조하였다.(수율=66%)
Figure kpo00073
[실시예 12]
[7-아미노-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 15)]
7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 화합물 15를 제조하였다.(수율=66%)
Figure kpo00074
[실시예 13]
[7-부틸아미노-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논(화합물 16)]
7-아미노-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논과 요오드화부틸을 7-아미노-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논과 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 6과 동일한 방법으로 화합물 16을 제조하였다.(수율=75%)
Figure kpo00075
[실시예 14]
[7-부틸아미노-3-히드록시-4-메톡시(2(1H)-퀴놀리논(화합물 17)]
7-부틸아미노-3-아세톡시-4-메톡시-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 화합물 17을 제조하였다.(수율=84%)
Figure kpo00076
[실시예 15]
[7-니트로-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 18)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 3.2g(11.5mmol)을 THF 64ml에 용해시킨 용액에 트리에틸아민 1.87g(18.5mmol)을 가하고 클로로메틸 메틸 에테르 1.89g(23.0mmol)을 적하하여 상온에서 1시간동안 교반한 후 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 합성하였다. 전기공정에서 합성한 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 7-니트로-3-히드록시-4-메톡시메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 합성하였다. 그런 다음, 실시예 2와 동일한 방법으로 메틸화하여, 7-니트로-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 수득하였다. 마지막으로, 전기 공정에서 수득한 7-니트로-3-메톡시-4-메톡시메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 메탄올 40ml에 용해시킨 용액에 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 0.22g을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 유기층을 감압하 농축하고 THF와 헥산으로 결정화하여 1.45g의 화합물 18을 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00077
[실시예 16]
[7-아미노-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 19)]
7-니트로-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 화합물 19를 제조하였다.(수율=78%)
Figure kpo00078
[실시예 17]
[7-아미노-3-아세톡시-4-에톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 20)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화에탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 20을 제조하였다.(수율=56%)
Figure kpo00079
[실시예 18]
[7-아미노-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 21))]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15 및 3과 동일한 방법으로 화합물 21을 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00080
[실시예 19]
[7-아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 22)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화옥탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15 및 3과 동일한 방법을 화합물 22를 제조하였다.(수율=47%)
Figure kpo00081
[실시예 20]
[7-아미노-3-히드록시-4-헥실옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 23)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2,3 및 4와 동일한 방법으로 화합물 23을 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00082
[실시예 21]
[7-옥틸아미노-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 24)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 아미노기의 알킬화제로서 요오드화옥탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3,6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 24를 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00083
[실시예 22]
[7-디메틸아미노-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 25)]
7-니트로-3-아세틸-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3, 6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 25를 제조하였다.(수율=45%)
Figure kpo00084
[실시예 23]
[7-메틸아미노-3-히드록시-4-옥틸옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 26)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 요오드화옥탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 3 및 6과 동일한 방법으로 화합물 26을 제조하였다.(수율=58%)
Figure kpo00085
[실시예 24]
[8-헥실아미노-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 27)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3, 6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 27을 제조하였다.(수율=48%)
Figure kpo00086
[실시예 25]
[7-부틸아미노-3-히드록시-4-헥실옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 28)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 요오드화부탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 3 및 6과 동일한 방법으로 화합물 28을 제조하였다.(수율=52%)
Figure kpo00087
[실시예 26]
[7-메틸아미노-3-(2-프로페닐옥시)-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 29)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 알릴 브로마이드(allyl bromide)을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15와 동일한 방법으로 7-니트로-3-(2-프로페닐옥시)-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 제조하였다. 전기 화합물의 스펙트럼 데이타는 다음과 같다.
Figure kpo00088
전기 공정에서 합성한 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3 및 6과 동일한 방법으로 화합물 29를 제조하였다.(수율=49%)
Figure kpo00089
[실시예 27]
[7-메틸아미노-3-프로닐옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 30)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 프레닐 브로마이드(prenyl bromide)을 알릴 브로마이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 26과 동일한 방법으로 화합물 30을 제조하였다.(수율=64%)
Figure kpo00090
[실시예 28]
[7-메틸아미노-3-제라닐옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 31)]]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 제라닐 브로마이드(geranyl bromide)을 알릴 브로마이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 26과 동일한 방법으로 화합물 31을 제조하였다.(수율=58%)
Figure kpo00091
[실시예 29]
[7-아미노-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 32)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 15 및 3과 동일한 방법으로 화합물 32을 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00092
[실시예 30]
[7-아미노-3-히드록시-4-부틸옥시-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논(화합물 33)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화부탄을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 33을 제조하였다.(수율=46%)
Figure kpo00093
[실시예 31]
[7-아미노-3-히드록시-4-데실옥시-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논(화합물 34)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-프로필-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화데칸을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2 및 3과 동일한 방법으로 화합물 34를 제조하였다.(수율=46%)
Figure kpo00094
[실시예 32]
[7-디메틸아미노-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 35)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3, 6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 35를 제조하였다.(수율=45%)
Figure kpo00095
[실시예 33]
[7-디메틸아미노-3-히드록시-4-메톡시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 36)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 3 및 6과 동일한 방법으로 화합물 36을 제조하였다.(수율=47%)
Figure kpo00096
[실시예 34]
[7-메틸아미노-3-프레닐옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 37)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 프레닐 브로마이드를 알릴 브로마이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 26과 동일한 방법으로 화합물 37을 제조하였다.(수율=57%)
Figure kpo00097
[실시예 35]
[7-메틸아미노-3-히드록시-4-프레닐옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 38)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 알킬화제로서 프레닐 브로마이드(prenyl bromide)를 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2, 3 및 6과 동일한 방법으로 화합물 38을 제조하였다.(수율=47%)
Figure kpo00098
[실시예 36]
[7-아세틸아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 39)]
7-아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 1.50g(4.7mmol)을 피리딘 15ml에 용해시킨 용액에 아세트산무수물 0.48g(4.7mmol)을 얼음조에서 냉각시켜 가며 가한 후 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 수득한 혼합물을 물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 4N-HCl로 세척하고 감압하 농축한 다음, 실리카겔을 이용하는 칼럼 크로마토그래피(용리액은 헥산/에틸아세테이트-2;1)로 정제하여 1.30g의 화합물 39을 제조하였다.(수율=67%)
Figure kpo00099
[실시예 37]
[7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 40)]
7-아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 1.50g(4.7mmol)을 피리딘 15ml에 용해시킨 용액에 4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일클로라이드 1.33g(4.7mmol)을 얼음조에서냉각시켜 가며 가한 후 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, 수득한 혼합물을 물에 가하고 에틸아세테이트로 추출한 후, 유기층을 4N-HCl로 세척하고 감압하 농축한 다음, 실리카겔을 이용한 칼럼 크로마토그래피(용리액은 디클로로메탄/에틸아세테이트=2/1)로 정제하여 1.70g의 화합물 40을 제조하였다.(수율=64%)
Figure kpo00100
[실시예 38]
[7-(3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 41)]
7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 1.20g(2.11mmol)을 메탄올 15ml에 용해시킨 용액에 소듐 메톡사이드 0.46g(8.4mmol)을 얼음조에서 냉각시켜 가며 가한 후 1시간동안 교반하였다. 그런 다음, Amberlyst 1.8g을 가하고 상온에서 1시간동안 교반한 후 여과하고, 여과액을 감압하 농축한 다음, THF와 헥산으로 결정화하여 0.79g의 화합물 41을 제조하였다.(수율=71%)
Figure kpo00101
[실시예 39]
[7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 42)]
7-아미노-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37과 동일한 방법으로 화합물 42를 제조하였다.(수율=62%)
Figure kpo00102
[실시예 40]
[7-(4-히드록시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 43)]
7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 38과 동일한 방법으로 화합물 43을 제조하였다.(수율=74%)
Figure kpo00103
[실시예 41]
[7-(4-아세톡시-3-메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 44)]
4-아세톡시-3-메톡시시나모일클로라이드를 4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일클로라이드 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 37과 동일한 방법으로 화합물 44를 제조하였다.(수율=58%)
Figure kpo00104
[실시예 42]
[7-(4-히드록시-3-메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 45)]
7-(4-아세톡시-3-메톡시시나모일아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 7-(4-아세톡시-3,5-디메톡시시나모일아미노)3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 38과 동일한 방법으로 화합물 45를 제조하였다.(수율=74%)
Figure kpo00105
[실시예 43]
[7-(2-프로페닐아미노)-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 46)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 아미노기의 알킬화제로서 알릴 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3,6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 46을 제조하였다.(수율=37%)
Figure kpo00106
[실시예 44]
[7-벤질아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 47)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 아미노기의 알킬화제로서 벤질 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3,6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 47을 제조하였다.(수율=45%)
Figure kpo00107
[실시예 45]
[7-프레닐아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 48)]
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 아미노기의 알킬화제로서 프레닐 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3, 6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 48을 제조하였다.(수율=54%)
Figure kpo00108
[실시예 46]
[7-벤조일아미노-3-옥틸옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 49)
7-니트로-3-아세톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 아미노기의 알킬화제로서 벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3,6 및 15와 동일한 방법으로 화합물 49를 제조하였다.(수율=68%)
Figure kpo00109
[실시예 47]
[7-아미노-3-메톡시-4-벤조일옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 50)]
7-니트로-3-메톡시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 1.00g(4.00mmol)을 피리딘 7ml에 용해시킨 용액에 벤조일 클로라이드 0.675g(4.80mmol)을 가하고 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 수득한 혼합물을 2N-HCl 45ml에 가하고 에틸아세테이트 25ml로 추출한 후, 유기층을 물 20ml로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압하 농축하여 7-니트로-3-메톡시-4-벤조일옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 합성하였다. 전기 공정에서 합성된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법을 환원하여 화합물(50)을 제조하였다.(수율=56%)
Figure kpo00110
[실시예 48]
[7-아미노-4-부톡시-3-헥실옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 51)]
7-니트로-3-헥실옥시-4-히드록시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 사용하여, 요오드화헥산을 요오드화메탄 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 7-니트로-4-부톡시-3-헥실옥시-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논을 합성하였다. 그런 다음, 전기 공정에서 합성된 화합물을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3과 동일한 방법으로 니트로기를 환원하여 화합물 51을 제조하였다.(수율=57%)
Figure kpo00111
[검사예 1]
[쥐에서의 급성독성 검사]
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 아미노퀴놀리논 유도체의 낮은 독성을 확인하기 위하여, 다음과 같은 방법으로 급성독성 검사를 실시하였다.
[방법]
각각의 아미노퀴놀리논 유도체(화합물 6.8∼10, 14∼17, 19∼51)를 수컷의 ICR 쥐(체중은 20-25g이고, 한 군 당 5마리의 쥐를 대상으로 하였다)에 1000 내지 2000mg/kg의 투여량으로 식도음(esophageal sound)을 사용하여 강제 경구투여하였다.
그런 다음, 전기 쥐를 7일동안 케이지에 가두고, 일반적인 증상을 관찰하여 죽은 쥐의 수를 측정하였다. 치사량(LD50:mg/kg)은 투여 후 7일째 되는 날의 사망률로부터 외삽(外揷)하였다.
그 결과, 모든 화합물의 LD50은 1000mg/kg 이상으로 나타났으며, 본 발명의 화합물인 아미노퀴놀리논 유도체는 매우 낮은 독성을 가짐을 명백히 알 수 있었다.
[검사예 2]
[쥐에서의 동종의 피동적 피부 아나필락시스(homologous passive cutaneous anaphylaxis:PCA)반응에 대한 효과]
본 발명자들은 본 발명의 화합물인 아미노퀴놀리논 유도체가 항알러지 효과를 가지고 있다는 것을 증명하기 위하여, 항알러지제에 대한 통상적인 적격심사인 PCA반응에 의해 다음과 같이 약리학적 검사를 실시하였다. 이 실험의 동물 모델은 즉시형 알러지 반응, 즉, 항원-항체 반응에 의해 알러지 질환을 가지고 있다.
[방법]
수컷의 위스터(wistar) 주(생후 9주)에 디니트로페닐레이티드 아스카리스(DNP-As:dinitrophenylated ascaris)에 대한 항혈청 0.05ml를 탈모된 등피부 위의 두 위치에서 피내(皮內)투여하였다. 48시간 경과후에, 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁된 아미노퀴놀리논 유도체(피검화합물)을 전기동물에 100mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. 다시 1시간 경과후에, 트리니트로페닐레이티드 아스카리스(TNP-As) 1mg 및 에반스 블루(Evans Blue) 5mg을 용해시킨 염수(saline) 1ml를 전기 동물의 꼬리 정맥에 주사하여, 아나필락시스(anaphylaxis)를 유도하였다. 아나필락시스의 유도 30분 후에, 전기동물을 에테르로 마취하고, 출혈에 의해 사망시킨 다음, 등피부를 벗겼다. 염료의 누출을 등피부의 내피(inside surface)에 있는 푸른 점의 직경(최단직경과 최장직경의 평균)을 측정하여 평가하였다. 부형제 대조군으로서, 0.5% 메틸셀룰로오스 용액만을 경구투여하고, 양성 대조군으로서, 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁된 트라닐라스트(Tranilast)를 피검화합물군과 동일한 방법으로 200mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. PCA반응의 억제율(%)을 식 1에 따라 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다. 각 실험군은 5마리의 쥐를 대상으로 하였다.
본 실험 조건에서, 부형제 대조군에 비해 40% 이상 PCA 반응을 억제시킨 화합물을 즉시형 알러지에 대해 명백히 효과적인 것으로 고려하였다.
Figure kpo00112
식 1에서, A:부형제 대조군에서 염료의 누출
B:피검화합물군 또는 양성 대조군에서 염료의 누출
Figure kpo00113
상기 표 1에서 보듯이, 아미노퀴놀리논 유도체의 억제율(%)은 40 내지 60%이므로, 아미노퀴놀리논 유도체는 트라닐라스트와 동등한 항알러지 효과를 가지고 있음을 알 수 있었다. 전기 실험결과로부터 본 발명의 화합물인 아미노퀴놀리논 유도체가 즉시형 천식, 건초열 및 아토피성 피부염등에 유용한 항알러지제임을 명백히 알 수 있었다.
[검사예 3]
[쥐에서의 피크릴 클로라이드(picryl chloride)에 의해 유도된 접촉성 피부염에 대한 효과]
본 발명자들은 본 발명의 화합물인 아미노퀴놀리논 유도체가 지연성 과민증을 억제한다는 것을 증명하기 위하여, 통상적인 실험용 접촉성 피부염 모델을 사용하여 다음과 같은 방법으로 약리학적 검사를 실시하였다. 전형적인 지연형 과민증 모델인 전기 실험용 동물 모델은 주로 세포성 면역반응에 의해 유발된 알러지 질환을 가지고 있다(참조:Immunology, Vol. 15, p. 405-416, 1968). 지연형 과민증은 스테로이드에 의해 억제되지만, 공지된 항알러지제에 의하여는 효과가 없다.
[방법]
투여 전날 탈모된 쥐의 복부피부에 피크릴 클로라이드 7mg을 포함하는 아세톤 0.1ml을 투여하여 쥐를 면역시켰다. 7일 경과후에, 귀의 두께를 다이알 두께 측정기(dial thichkness gauge)를 이용하여 측정하고, 왼쪽 귀의 각 피부면에 1% 피크릴클로라이드 올리브유 용액 5ml를 칠하여 처리하였다. 처리 24시간 후에, 왼쪽 귀의 두께를 측정하였고, 또한 처리 12시간 후에 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁된 본 발명의 화합물(피검화합물)을 20mg/kg의 투여량으로 강제 경구투여하였다. 부형제 대조군으로서, 0.5% 메틸셀룰로오스만을 경구투여하였으며, 양성대조군으로서, 스테로이드 호르몬인 프레드니솔론(prednisolone)을 10mg/kg의 투여량으로 경구투여하고, 음성대조군으로서, 트라닐라스트를 200mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. 부형제 대조군에서 두께의 증가에 대한 억제율(%)을 식 2 및 식 3에 의해 계산하고, 그 결과를 표 2에 나타내었다. 본 실험조건에서, 부형제 대조군에 비해 30% 이상 귀의 팽창을 억제시킨 화합물을 지연형 과민증에 대해 명백히 효과적인 것으로 고려하였다.
Figure kpo00114
식 2에서, A:처리 24시간 후의 귀의 두께
B:처리 전 귀의 두께
Figure kpo00115
식 3에서, C:부형제군에서의 증가율(%)
D:피검화합물군, 양성 대조군에서의 증가율(%)
Figure kpo00116
피검화합물이 부형제 대조군에 비해 40 내지 55%만큼 효과적으로 귀의 팽창을 억제하는 것으로 관찰되었다. 다수의 아미노퀴놀리논 유도체가 프레드니솔론(억제율:53%)과 동등한 효과를 가지고 있었다. 대조적으로, 알러지질환에 광범위하게 사용되는 트라닐라스트는 지연형 과민증을 억제하지 못했다. 전기 결과로부터 본 발명의 화합물인 아미노퀴놀리논 유도체가 지연형 과민증에 대해 매우 뛰어나 억제효과를 가지고 있으며, 지연형 천식 등과 같은 심각한 알러지 질환에 대한 항알러지제로서 매우 유용하다는 것을 알 수 있었다.
[검사예 4]
[기니아픽(guinea pi)의 즉시형 및 지연형 천식 모델에 대한 효과]
천식은 전형적인 알러지 질환이며, 본 발명자들은 본 발명의 화합물 21,41 및 46이 즉시형 및 지연형 천식 반응을 억제한다는 것을 증명하기 위하여, 기니아픽을 실험용 천식 모델로 하여 다음과 같이 약리학적 검사를 실시하였다.
[방법]
수컷인 하틀린 기니아픽(hartley guinea pig)을 하루에 10분식 에어로솔화된(aerosolized) 오브알부민(OVA:ovalbumin, 염수에 현탁된 1% 용액)에 노출시켜 8번 민감화시켰다. 에어로솔은 초단파 분무기(NE-U12, Omuron Inc.)에 의해 발생시켰다. 마지막 민감화 후 1주 경과한 다음, 전기 동물에 오브알브민(염수에 현탁된 2% 용액)을 5분 동안 흡입시켜 처리하였다. 전기 동물을 처리 1시간 전과 4시간 전에 메티라폰(metyrapone) 10mg/kg으로 정맥주사하고, 처리하기 30분 전에 피릴아민(pyrilamine)을 10mg/kg으로 복강내로 투여하였다. 의식이 있는 동물의 기도(airway) 저항을 처리 1분, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 23 및 24시간 후에 PULMOS-1(Medical Interface Project Station, Inc.)로 1분동안 측정하였다. 0.5% 메틸셀룰로오스용액에 현탁된 화합물 21, 41 및 46(피검화합물)을 처리 1시간 전 및 3시간 후에 5, 10 및 20mg/kg의 투여량으로 경구투여하였다. 양성 대조군으로서, 프레드니솔론을 처리 2시간 및 16시간 전에 10mg/kg의 투여량으로 경구투여하였으며, 부형제 대조군으로는 0.5%메틸셀룰로오스만을 경구투여하였다.
즉시형 및 지연형 천식 반응에 대한 화합물의 효과는 처리 1분 후의 기도저항의 변화율(%) 및 처리 4시간 후와 8시간 후 사이의 기도저항 변화율(%)에 대한 반응 곡선 아래의 면적에 의해 각각 측정하였다. 즉시형 및 지연형 천식 반응에 대한 화합물의 억제율(%)을 하기 식 4에 의해 계산하고, 그 결과를 표 3에 나타내었다. 각 실험군은 8마리의 기니아픽을 대상으로 하였다.
Figure kpo00117
식 4에서, A:부형제 대조군에서 기도저항의 변화율
B:피검화합물군 또는 양성 대조군에서 기도저항의 변화율
Figure kpo00118
상기 표 3에서 보듯이, 아미노퀴놀리논 유도체는 프레드니솔론과 동등하거나 뛰어난 항천식 효과를 가지고 있었다. 따라서, 아미노퀴놀리논 유도체는 즉시형 및 지연형 천식을 억제하는 매우 높은 효과를 가짐을 알 수 있었다.
[제제화 예 1]
[5% 분제]
Figure kpo00119
화합물 6, 7 내지 10 및 14 내지 17의 분제 제조공정은 다음과 같다.
본 발명이 화합물의 결정을 모르타르로 분쇄하고 젖당과 충분히 혼합하였다. 그런 다음, 수득한 혼합물을 막자로 분쇄하여 화합물 6,7 내지 10 및 14 내지 17의 분제를 제조하였다.
[제제화 예 2]
[10% 분제]
Figure kpo00120
화합물 19 내지 30을 사용하는 것을 제외하고는, 제제화 예 1과 동일한 방법으로 화합물 19 내지 30의 10% 분제를 제조하였다.
[제제화 예 3]
[10% 과립제]
Figure kpo00121
화합물 31 내지 39의 과립제 제조공정은 다음과 같다.
본 발명의 화합물을 동일한 양의 녹말과 혼합하고 모르타르로 분쇄한 다음 젖당 및 나머지 녹말과 혼합하였다. 그런 다음, 젤라틴 30mg을 정제수 1ml와 혼합하고, 가열하여 용해시킨 후, 냉각시키고 교반하며 에탄올 1ml와 혼합하여 젤라틴 용액을 제조하였다. 그런 다음, 상기 공정에서 수득한 혼합물과 젤라틴 용액을 혼합하고, 반죽한 다음 과립화하고 건조하여 화합물 31 내지 39의 과립제를 제조하였다.
[제제화 예 4]
[5mg 정제]
Figure kpo00122
화합물 40 내지 51의 정제 제조공정은 다음과 같다. 유효성분 5mg을 함유하는 정제를 제조하기 위해, 상기 조성물 함량의 200배가 사용되었다. 즉, 결정형태의 본 발명의 화합물 100mg을 모르타르로 분쇄하고, 젖당 및 녹말과 혼합한 다음, 10% 녹말페이스트와 혼합하고 반죽한 다음 과립화하였다. 건조 후에, 전기 공정에서 수득한 과립을 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 통상적인 방법으로 정제화하여 화합물 40 내지 51의 정제를 제조하였다.
[제제화 예 5]
[20mg 정제]
Figure kpo00123
화합물 40 내지 43의 정제 제조공정은 다음과 같다. 유효성분 20mg을 함유하는 정제를 제조하기 위해, 상기 조성물 함량의 10배가 사용되었다. 즉, 히드록시프로필셀룰로오스 6g을 적당량의 에탄올에 용해시키고 젖당 94g과 혼합한 다음, 반죽하였다. 어느 정도 건조한 다음, No. 60메쉬를 통과시켜 수득한 과립을 5% 히드록시프로필셀룰로오스/젖당으로 사용하였다. 그런 다음, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 1:4의 비율로 혼합하여 스테아르산염/활석으로 사용하였다. 이어, 본 발명의 화합물, 6% 히드록시셀룰로오스/젖당, 스테아르산염/활석 및 감자 녹말을 충분히 혼합하고 통상적인 방법으로 정제화하여 화합물 40 내지 43의 정제를 제조하였다.
[제제화 예 6]
[25mg 정제]
Figure kpo00124
화합물 21, 22 및 30 내지 32의 정제 제조공정은 다음과 같다. 유효성분 25mg을 함유하는 정제를 제조하기 위해, 상기 조성물 함량의 10배가 사용되었다. 즉, 결정형태의 본 발명의 화합물 250mg을 모르타르로 분쇄하고, 젖당과 충분히 혼합하였다. 상기 공정에서 수득한 혼합물에 적당한 양의 정제수를 가한 카르복시메틸녹말을 가하고 반죽한 다음 과립화하였다. 건조 후에, 전기 공정에서 수득한 과립을 활석 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 통상적인 방법으로 정제화하여, 화합물 21, 22 및 30 내지 32의 정제를 제조하였다.
[제제화 예 7]
[10mg 캡슐제]
Figure kpo00125
화합물 31 내지 39의 캡슐 제조공정은 다음과 같다. 제제화 예 3과 동일한 방법을 과립을 제조하고, 100mg씩 포장하여 화합물 31 내지 39의 캡슐을 제조하였다.
[제제화 예 8]
[0.5% 연고제]
Figure kpo00126
화합물 21 및, 30 및 41 내지 44의 연고 제조공정은 다음과 같다. 유효성분 0.5%를 함유하는 연고를 제조하기 위해, 상기 조성물 함량의 10배가 사용되었다. 즉, 본 발명의 화합물과 약간의 액체 파라핀을 충분히 혼합하고, 모르타르로 분쇄하여, 분산액으로 사용하였다. 그런 다음, 광유 앨범을 액체 파라핀과 가열에 의해 혼합하여 기체를 제조하였다. 전기 분산액을 조금씩 기제에 가하고 충분히 반죽하여 균질화하여, 화합물 21, 30 및 41 내지 44의 연고를 제조하였다.
[발명의 효과]
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 신규한 니트로퀴놀리논 유도체, 니트로퀴놀리논 유도체로부터 제조되는 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염을 제공한다. 본 발명의 아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염은 낮은 독성을 가지고, 즉시형 및 지연형 알러지 질환의 치료 및 예방에 뛰어난 항알러지제, 특히 종래의 항알러지제로는 효과적으로 치료할 수 없는 지연형 알러지에 매우 효과적인 뛰어난 항알러지제이다.
본 발명이 실시예를 참고로 하여 상세히 설명되었을지라도, 본 발명의 요지와 그의 범위를 벗어나지 않고 여러 가지 변화와 개량이 가능하다는 것은 본 발명의 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 분명할 것이다.

Claims (41)

  1. 하기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염:
    Figure kpo00127
    상기 식에서, R1은 수소원자 또는 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 서로 다른 기; 및, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생릭적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R4와 R5는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 어느 한 항에 있어서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R4와 R5는 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기 또는 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, R2는 수소원자; 및, R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  7. 제5항에 있어서, R2는 아실기; 및, R3은 수소원자인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생릭적으로 허용되는 염.
  8. 제5항에 있어서, R2는 아실기; 및, R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  9. 제5항에 있어서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 수소원자인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  10. 제5항에 있어서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  11. 제5항에 있어서, R2와 R3은 서로 다른 기이면서, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  12. 제6항 내지 제11항의 어느 한 항에 있어서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, R5는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기를 포함하는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  15. 제14항에 있어서, R5는 4-히드록시-3-메톡시시나모일기, 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제.
  17. 하기 일반식(I)의 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염:
    Figure kpo00128
    상기 식에서, R1은 수소원자 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; R2와 R3은 각각 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기로부터 선택되는 동일한 기; 및 R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 알킬기, 알케닐기 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기이다.
  18. 제17항에 있어서, R2와 R3은 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  19. 제17항에 있어서, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  20. 제17항 내지 제19항의 어느 한 항에 있어서, R2와 R3은 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R4와 R5는 각각 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기로부터 선택되는 서로 다르거나 동일한 기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  21. 제20항에 있어서, R2와 R3은 수소원자인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  22. 제20항에 있어서, R2와 R3은 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  23. 제21항에 있어서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  24. 제22항에 있어서, R4는 수소원자; 및, R5는 수소원자, 아실기, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 또는 아랄킬기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  25. 제23항에 있어서, R5는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  26. 제24항에 있어서, R5는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  27. 제25항에 있어서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기를 포함하는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  28. 제26항에 있어서, R5는 치환기를 가질 수 있는 시나모일기를 포함하는 아실기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  29. 제27항에 있어서, R5는 4-히드록시-3메톡시시나모일기 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  30. 제28항에 있어서, R5는 4-히드록시-3-메톡시시나모일기, 또는 3,5-디메톡시-4-히드록시시나모일기인 것을 특징으로 하는 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적으로 허용되는 염.
  31. 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항의 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 항알러지제.
  32. 하기 일반식(II)의 7-니트로퀴놀리논 유도체:
    Figure kpo00129
    상기 식에서, R1은 수소원자 또는 알킬기; R2는 수소원자, 알킬기, 아실기 또는 알케닐기; 및, R3은 수소원자, 알킬기 또는 알케닐기이다.
  33. 제32항에 있어서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 것을 특징으로 하는 7-니트로퀴놀리논 유도체.
  34. 제32항에 있어서, R2와 R3은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-니트로퀴놀리논 유도체.
  35. 제32항 내지 제34항의 어느 한 항에 있어서, R1은 수소원자, 또는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기; 및, R2와 R3은 동일하거나 다르고, 각각 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-니트로퀴놀리논 유도체.
  36. 제35항에 있어서, R2는 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기; 및, R3은 수소원자인 것을 특징으로 하는 7-니트로퀴놀리논 유도체.
  37. 제35항에 있어서, R2는 아실기; 및, R3은 수소원자, 1 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 2 내지 10개의 탄소원자를 가지고 있는 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기인 것을 특징으로 하는 7-니트로퀴놀리논 유도체.
  38. 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 항알러지제의 제조를 위한 용도.
  39. 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 또는 그의 생리적으로 허용되는 염의 알러지 질환에 대한 유효성분으로서의 용도.
  40. 제16항 및 제31항 중 어느 한 항에 개시된 항알러지제의 알러지 질환에 대한 약제로서의 용도.
  41. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 개시된 7-니트로퀴놀리논 유도체의, 제1항 내지 제15항 및 제17항 내지 제30항 중 어느 한 항에 개시된 7-아미노퀴놀리논 유도체 및 그의 생리적인 허용가능한 염의 제조, 또는 제16항 및 제31항 중 어느 한 항에 개시된 항알러지제의 제조를 위한 중간체로서의 용도.
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